專利名稱：制備注射用磷霉素鈉的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及制備注射用磷霉素鈉的新方法。
背景技術(shù)：
磷霉素鈉[(-)_順-1，2-環(huán)氧丙基磷酸鈉](以下簡(jiǎn)稱磷霉素鈉)是一種新 型廣譜抗菌素，其PH在9 10. 5之間，為減小臨床使用上對(duì)血管的刺激，消除不良反 應(yīng)，需向其中加入一定比例的檸檬酸，使pH在6. 5 8. 5之間，形成注射用磷霉素鈉。 IR 2S_ (-)-順-1，2-環(huán)氧丙基磷酸-R- ( + ) - α -苯乙胺鹽(以下簡(jiǎn)稱左磷右胺鹽或者左 鹽)是Glamkowski法化學(xué)合成磷霉素鈉過程中的一種重要的中間體。注射用磷霉素鈉的生 產(chǎn)過程主要包括如下3個(gè)步驟1)生產(chǎn)磷霉素鈉無菌粉左鹽與氫氧化鈉的水溶液反應(yīng)生 成磷霉素鈉與右旋-α -苯乙胺，將反應(yīng)混合物靜置后，分層，下層為磷霉素鈉的水溶液(以 下簡(jiǎn)稱鈉鹽液)，經(jīng)活性炭脫色，除菌過濾，加入到一定比例的經(jīng)脫色、除菌過濾的無水乙醇 中，析出磷霉素鈉結(jié)晶，過濾分離，用一定比例的經(jīng)脫色、除菌過濾的無水乙醇洗滌濾餅，然 后干燥，得到磷霉素鈉無菌粉；2)生產(chǎn)檸檬酸無菌粉檸檬酸溶于水后，經(jīng)活性炭脫色，除 菌過濾，降溫析出結(jié)晶，過濾分離，干燥，得到檸檬酸無菌粉；3)生產(chǎn)注射用磷霉素鈉將磷 霉素鈉無菌粉與一定比例的檸檬酸無菌粉混合均勻，即得到注射用磷霉素鈉。上述方法中存在如下6個(gè)方面的缺陷(1)耗能高生產(chǎn)檸檬酸無菌粉的脫色、重 結(jié)晶、固液分離、干燥、包裝容器滅菌過程都要耗能，采用機(jī)械方式將磷霉素鈉和檸檬酸混 合過程也要耗能；(2)生產(chǎn)周期長(zhǎng)按GMP (藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)要求，磷霉素鈉無菌粉、 檸檬酸無菌粉及注射用磷霉素鈉都要有14天的無菌檢驗(yàn)期，即生產(chǎn)周期最短需要28天；質(zhì)量控制難度大上述3個(gè)步驟的無菌操作，導(dǎo)致產(chǎn)品被污染的幾率增加，使產(chǎn)品質(zhì)量 控制難度增大；(4)生產(chǎn)區(qū)域過大生產(chǎn)檸檬酸無菌粉、將磷霉素鈉無菌粉與檸檬酸無菌粉 混合過程都需要占用相當(dāng)大的生產(chǎn)區(qū)域，而且必需是無菌控制區(qū)，檢驗(yàn)周期長(zhǎng)亦需要較大 的儲(chǔ)存區(qū)域；(5)在產(chǎn)資金占用多由于生產(chǎn)周期過長(zhǎng)，造成在產(chǎn)資金過多；(6)生產(chǎn)成本 高上述5個(gè)方面的缺陷都導(dǎo)致注射用磷霉素鈉的生產(chǎn)成本過高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備注射用磷霉素鈉的新方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)方法耗 能高、生產(chǎn)周期長(zhǎng)、質(zhì)量控制難度大、生產(chǎn)區(qū)域過大、在產(chǎn)資金占用多及生產(chǎn)成本高的缺陷。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)
本發(fā)明所述的一種制備注射用磷霉素鈉的新方法，包括以下步驟
1)在攪拌情況下，向蒸餾水中加入氫氧化鈉，控制過程溫度不超過45°c，繼續(xù)攪拌，將 溫度控制在10 15°C，加入左鹽，升溫到36 39°C，保溫，其中所述左鹽與蒸餾水的質(zhì)量 比為1 0. 75，左鹽與氫氧化鈉折純的質(zhì)量比為1 0. 2905 0. 2945 ；
2)將步驟1)得到的料液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，在室溫下靜置、分層，收集下層的鈉鹽液；
3)在室溫下，一邊攪拌，一邊向鈉鹽液中滴加檸檬酸飽和溶液，加入活性炭繼續(xù)攪拌，脫色、過濾，其中所述左鹽與檸檬酸折純的質(zhì)量比為1 :0. 015，左鹽與活性炭的質(zhì)量比為 1 0. 04 ；
4)將步驟3)得到的濾液除菌過濾后，在攪拌的情況下，滴加到裝有經(jīng)脫色、除菌過濾 的62士 2°C的無水乙醇三頸瓶中，保溫，有結(jié)晶析出，過濾分離固液混合物，用62 士 2°C的經(jīng) 脫色、除菌過濾的無水乙醇洗滌濾餅，得注射用磷霉素鈉濕品，其中所述左鹽與結(jié)晶用無 水乙醇的質(zhì)量比為1 :19. 2，左鹽與洗滌用無水乙醇的質(zhì)量比為1 :2. 4 ；
5)將所述的注射用磷霉素鈉濕品在真空度為0.08 0. 09MPa、55 60°C條件下干燥 至恒重，得注射用磷霉素鈉。本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)
1、工藝簡(jiǎn)單，操作方便將現(xiàn)有技術(shù)中三步無菌操作變?yōu)橐徊綗o菌操作，簡(jiǎn)化了工藝和 操作過程。2、節(jié)能不再單獨(dú)生產(chǎn)檸檬酸無菌粉，也不再需要固體混料過程，消除了相應(yīng)各步 驟的能耗。3、生產(chǎn)周期短由于不再單獨(dú)生產(chǎn)磷霉素鈉無菌粉和檸檬酸無菌粉，僅注射用磷 霉素鈉需要進(jìn)行無菌檢驗(yàn)，因此檢驗(yàn)周期由原來的28天減少到14天，使生產(chǎn)周期縮短14 天。4、減小了質(zhì)量控制的難度由于無菌控制點(diǎn)位數(shù)量的減少，從而使質(zhì)量控制的難 度大幅度減小。5、節(jié)約生產(chǎn)區(qū)域，提高資源利用率由于取消了生產(chǎn)檸檬酸無菌粉、磷霉素鈉無菌 粉和檸檬酸無菌粉混合的過程，不再需要與其相應(yīng)的生產(chǎn)區(qū)域，檢驗(yàn)區(qū)域也隨之減小，使廠 房資源的利用率得到提高。6、減少在產(chǎn)資金由于生產(chǎn)周期的縮短，減少了在產(chǎn)資金，提高了資金周轉(zhuǎn)率。7、減低生產(chǎn)成本上述節(jié)能、縮短生產(chǎn)周期、減少質(zhì)量控制難度、節(jié)約生產(chǎn)區(qū)域及 減少在產(chǎn)資金等都在降低生產(chǎn)成本上得以體現(xiàn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
在裝有攪拌器的三頸瓶中，加入15g蒸餾水，開動(dòng)攪拌，加入5. 89g氫氧化鈉，過程中控 制溫度不超過45°C，然后降溫至10 15°C，加入20g左鹽(為折干后量)，過程中控制溫度在 10 15°C，之后升溫至36 39°C，保溫1小時(shí)，將物料移至分液漏斗中，在室溫下靜置1小 時(shí)，分層，將下層(鈉鹽液)收集到裝有攪拌器的三頸瓶中，開動(dòng)攪拌，在室溫下向其中滴加 溶解有0. 3g檸檬酸的飽和水溶液，然后向其中加入0. Sg活性炭，繼續(xù)攪拌20分鐘，然后過 濾，將濾液除菌過濾后滴加入開動(dòng)攪拌的裝有384g、62士2°C的經(jīng)脫色、除菌過濾的無水乙 醇的三頸瓶中，滴加完畢后，保溫45分鐘，析出結(jié)晶，過濾分離固液混合物，用48g、62士2°C 的經(jīng)脫色、除菌過濾的無水乙醇洗滌濾餅，然后將濕品在真空度為0. 08 0. 09MPa、溫度為 55 60°C條件下干燥至恒重，得注射用磷霉素鈉。實(shí)施例2:
在裝有攪拌器的三頸瓶中，加入15g蒸餾水，開動(dòng)攪拌，加入5. 81g氫氧化鈉，過程中控 制溫度不超過45°C，加畢降溫至10 15°C，加入20g左鹽(為折干后量)，過程中控制溫度在10 15°C，加畢升溫至36 39°C，保溫1小時(shí)，將物料移至分液漏斗中，在室溫下靜置 1小時(shí)，分層，將下層(鈉鹽液)收集到裝有攪拌的三頸瓶中，開動(dòng)攪拌，在室溫下向其中滴加 溶解有0. 3g檸檬酸的飽和水溶液，然后向其中加入0. Sg活性炭，繼續(xù)攪拌20分鐘，然后過 濾，將濾液除菌過濾后滴加入開動(dòng)攪拌的裝有384g、62士2°C的經(jīng)脫色、除菌過濾的無水乙 醇的三頸瓶中，滴加完畢后，保溫45分鐘，析出結(jié)晶，過濾分離固液混合物，用48g、62士2°C 的經(jīng)脫色、除菌過濾的無水乙醇洗滌濾餅，然后將濕品在真空度為0. 08 0. 09MPa、溫度為 55 60°C條件下干燥至恒重，得注射用磷霉素鈉。實(shí)施例3: 在裝有攪拌器的三頸瓶中，加入15g蒸餾水，開動(dòng)攪拌，加入5. 85g氫氧化鈉，過程中控 制溫度不超過45°C，加畢降溫至10 15°C，加入20g左鹽(為折干后量)，過程中控制溫度 在10 15°C，加畢升溫至36 39°C，保溫1小時(shí)，將物料移至分液漏斗中，在室溫下靜置 1小時(shí)，分層，將下層(鈉鹽液)收集到裝有攪拌的三頸瓶中，開動(dòng)攪拌，在室溫下向其中滴加 溶解有0. 3g檸檬酸的飽和水溶液，然后向其中加入0. Sg活性炭，繼續(xù)攪拌20分鐘，然后過 濾，將濾液除菌過濾后滴加入開動(dòng)攪拌的裝有384g、62士2°C的經(jīng)脫色、除菌過濾的無水乙 醇的三頸瓶中，滴加完畢后，保溫45分鐘，析出結(jié)晶，過濾分離固液混合物，用48g、62士2°C 的經(jīng)脫色、除菌過濾的無水乙醇洗滌濾餅，然后將濕品在真空度為0. 08 0. 09MPa、溫度為 55 60°C條件下干燥至恒重，得注射用磷霉素鈉?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》(2010年版二部)注射用磷霉素鈉項(xiàng)規(guī)定的注射用磷霉素 鈉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及按規(guī)定檢驗(yàn)方法對(duì)本發(fā)明各實(shí)施例產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果如下表
權(quán)利要求
一種制備注射用磷霉素鈉的新方法，其特征在于，包括以下步驟1)在攪拌情況下，向蒸餾水中加入氫氧化鈉，控制過程溫度不超過45℃，繼續(xù)攪拌，將溫度控制在10～15℃，加入左鹽，升溫到36～39℃，保溫，其中所述左鹽與蒸餾水的質(zhì)量比為10.75，左鹽與氫氧化鈉折純的質(zhì)量比為10.2905～0.2945；2)將步驟1)得到的料液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，在室溫下靜置、分層，收集下層的鈉鹽液；3)在室溫下，一邊攪拌，一邊向鈉鹽液中滴加檸檬酸飽和溶液，再加入活性炭繼續(xù)攪拌，脫色、過濾；4)將步驟3)得到的濾液除菌過濾后，在攪拌的情況下，滴加到裝有經(jīng)脫色、除菌過濾的62±2℃的無水乙醇的三頸瓶中，保溫，有結(jié)晶析出，過濾分離固液混合物，用62±2℃的經(jīng)脫色、除菌過濾的無水乙醇洗滌濾餅，得注射用磷霉素鈉濕品；5)將所述的注射用磷霉素鈉濕品干燥至恒重，得注射用磷霉素鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備注射用磷霉素鈉的新方法，其特征在于在步驟3)中， 左鹽與檸檬酸折純的質(zhì)量比為1 :0. 015，左鹽與活性炭的質(zhì)量比為1 :0. 04。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備注射用磷霉素鈉的新方法，其特征在于在步驟4)中， 左鹽與結(jié)晶用無水乙醇的質(zhì)量比為1 :19. 2，左鹽與洗滌用無水乙醇的質(zhì)量比為1 :2. 4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的制備注射用磷霉素鈉的新方法，其特征在于在步 驟5)中，所述干燥條件是真空度為0. 08 0. 09MPa以及溫度為55 60°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備注射用磷霉素鈉的新方法，包括以下步驟1)在攪拌情況下，向蒸餾水中加入氫氧化鈉，繼續(xù)攪拌，加入左鹽，保溫；2)將步驟1)得到的料液靜置、分層，收集下層的鈉鹽液；3)向鈉鹽液中滴加檸檬酸飽和溶液，加入活性炭繼續(xù)攪拌，過濾除炭；4)將步驟3)得到的濾液除菌過濾后，滴加到裝有經(jīng)脫色、除菌過濾的無水乙醇的三頸瓶中，保溫，有結(jié)晶析出，過濾分離固液混合物，用經(jīng)脫色、除菌過濾的無水乙醇洗滌濾餅，得注射用磷霉素鈉濕品；5)將所述的注射用磷霉素鈉濕品干燥至恒重，得注射用磷霉素鈉。本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)工藝簡(jiǎn)單，操作方便；節(jié)能；減小了質(zhì)量控制的難度；節(jié)約生產(chǎn)區(qū)域，提高資源利用率；減少在產(chǎn)資金；減低生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)C07F9/655GK101845059SQ20101019411
公開日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2010年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月8日
發(fā)明者張慶武 申請(qǐng)人:張慶武