專利名稱：布地奈德的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地指一種布地奈德的制備方法。
背景技術(shù)：
布地奈德是一種具有高效局部抗炎作用的非鹵代化糖皮質(zhì)激素，主要用于哮喘或 過敏性鼻炎治療，是九十年代國際水平的新藥，由瑞典阿斯特拉公司率先生產(chǎn)。臨床實驗證 明，布地奈德具有的抗炎活性是氫化可的松的1000倍，卻很少產(chǎn)生皮質(zhì)激素類藥物的全身 性副作用，具有使用時劑量小、療效高、副作用小的特點，更為突出的是可適用于兒童，這是 在皮質(zhì)激素類藥物中難能可貴的優(yōu)良品質(zhì)，因而成為臨床治療嚴(yán)重性哮喘和過敏性鼻炎的 首選藥。布地奈德有R和S兩種構(gòu)型，R構(gòu)型抗炎效果要比S構(gòu)型的高兩到三倍，其它藥代 動力學(xué)特性也比S構(gòu)型的好。歐洲藥典對于其比例的要求為S型為41 50%。關(guān)于布地奈德的合成工藝，現(xiàn)有公開文獻(xiàn)報道均是以醋酸潑尼松為起始原料。歐 洲專利EP0164636公開了一種16，17縮醛孕甾烷衍生物的制備方法，包含了制備化合物16， 17 a - 二羥亞丁基-11 ^,21- 二羥基孕甾-1，4_ 二烯-3，20-酮的實例，特別舉例說明了按 此方法合成布地奈德可以獲得更高比例的活性異構(gòu)體，與已知方法相比其經(jīng)濟(jì)效益顯著， 但是此專利只是說明了由16 a -羥基潑尼松龍經(jīng)過一步反應(yīng)制備布地奈德的方法，沒有公 開布地奈德重要中間體16 a -羥基潑尼松龍的制備方法及如何控制反應(yīng)條件使得產(chǎn)品布 地奈德異構(gòu)體的R和S兩種構(gòu)型比例能符合歐洲藥典的要求。申請?zhí)枮?00810016414. 8， 名稱為“布地奈德的一種新的制備方法”的中國發(fā)明專利申請文件公開了以醋酸潑尼松為 原材料，經(jīng)過酯化、氧化、還原等步驟制備布地奈德的方法，該制備方法具有反應(yīng)步驟簡單 的特點，其制備路線如下
3 但是，因反應(yīng)物的選擇和反應(yīng)條件設(shè)置的原因，該制備方法中部分中間體的制備 反應(yīng)速度緩慢且產(chǎn)品收率低，導(dǎo)致其最終產(chǎn)品摩爾收率僅為12%左右，而且該制備方法存 在工業(yè)化成本高和對環(huán)境污染大的問題，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是要提供一種布地奈德的制備方法，該制備方法的原 料易得、反應(yīng)條件易于控制、產(chǎn)品收率高、污染小。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明布地奈德的制備方法，以潑尼松龍為起始原料，包 括以下步驟1)將潑尼松龍與醋酐進(jìn)行酯化反應(yīng)，得中間體11，17，21_三乙酰氧基-1，4_孕甾 二烯-3，20-二酮；2)將所述中間體11，17，21_三乙酰氧基-1，4_孕甾二烯-3，20_ 二酮在堿或堿金 屬鹽作催化劑條件下進(jìn)行脫脂反應(yīng)，得中間體11，21_ 二乙酰氧基_1，4，16-孕甾三烯-3， 20- 二酮；3)將所述中間體11，21_ 二乙酰氧基-1，4，16-孕甾三烯-3，20_ 二酮在酸性溶液 作催化劑條件下與高錳酸鉀進(jìn)行氧化反應(yīng)，得中間體16 a，17 a - 二羥基-11，21_ 二乙酰氧 基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮；4)將所述中間體16a，17a-二羥基-11，21_ 二乙酰氧基-1，4_孕甾二烯-3， 20- 二酮在堿性物質(zhì)作催化劑條件下與醇進(jìn)行酯交換反應(yīng)，得中間體16 a -羥基潑尼松龍；5)將所述中間體16 a-羥基潑尼松龍與正丁醛進(jìn)行縮合反應(yīng)，得布地奈德。
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本發(fā)明的優(yōu)選實施方案為步驟1)所述的酯化反應(yīng)是在4-甲氨基吡啶作催化劑條件下進(jìn)行的；酯化反應(yīng)的 溫度控制在80 100°C。步驟2)所述的堿或堿金屬鹽為氫氧化鉀、氫氧化鈉、醋酸鉀或醋 酸鈉中任意一種。步驟3)所述的氧化反應(yīng)中使用過量的高錳酸鉀與中間體11，21_ 二乙酰 氧基-1，4，16-孕留三烯-3，20- 二酮進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢再加入適量亞硫酸鈉還原過量高 錳酸鉀；所述的酸性溶液為乙酸、甲酸、硫酸或硫酸鎂中的任意一種。步驟4)所述的醇為甲 醇或乙醇；所述堿性物質(zhì)為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、醋酸鉀或叔丁醇鉀中的任 意一種。步驟5)所述的縮合反應(yīng)是在用二氯甲烷、乙腈、正庚烷或異辛烷中的一種或幾種 作反應(yīng)介質(zhì)條件下進(jìn)行的；所述的縮合反應(yīng)是在對甲苯磺酸做催化劑條件下進(jìn)行的。以下就本發(fā)明的制備工藝進(jìn)行分析說明本發(fā)明采用的起始原料潑尼松龍本身就是一種原料藥，在市場上非常易得，價格 低廉且質(zhì)量有保證。由于化學(xué)反應(yīng)在溶液中進(jìn)行速度更快，故步驟1)先將潑尼松龍(相對分子量為 360. 5)溶于二甲基甲酰胺等有機(jī)溶劑后再與醋酐反應(yīng)。選用4-甲氨基吡啶作催化劑能有 效提高酯化反應(yīng)的收率，縮短反應(yīng)時間。酯化反應(yīng)的溫度控制在80 100°C范圍能提高反 應(yīng)速率保證在較短時間內(nèi)反應(yīng)完全。根據(jù)薄層跟蹤測得本步驟中原料反應(yīng)完全約需2 3h的較短時間。反應(yīng)完成將反應(yīng)液降至室溫后倒入冰水中，經(jīng)靜置、抽濾、水洗、干燥即得 中間體I (11，17，21-三乙酰氧基-1，4-孕甾二烯-3，20- 二酮)，中間體I的相對分子量為 486.5。步驟2)中，將中間體I加入盛有二甲基甲酰胺等有機(jī)溶劑的反應(yīng)器，充分?jǐn)嚢枞?解后再加入適量催化劑，攪拌升溫反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度在100 120°c范圍能加快反應(yīng)速率 并避免因溫度過高導(dǎo)致產(chǎn)物分解。所述催化劑選用氫氧化鉀、氫氧化鈉、醋酸鉀或醋酸鈉中 的任意一種，能加快該步反應(yīng)的速率并有效減少副反應(yīng)發(fā)生。根據(jù)薄層跟蹤測得本步驟中 原料反應(yīng)完全約需3 5h的較短時間。反應(yīng)完后再將反應(yīng)液倒入冰水中，經(jīng)靜置、抽濾、水 洗、干燥得中間體II (11，21 - 二乙酰氧基-1，4，16-孕甾三烯-3，20- 二酮)，中間體II的相 對分子量為426. 5。步驟3)中，將中間體II加入盛有丙酮等有機(jī)溶劑的反應(yīng)器攪拌溶解完全后降溫 至-10 0°C，再加入酸性溶液催化劑。然后將稍過量的高錳酸鉀用丙酮等有機(jī)溶劑和水溶 解，降溫至-10 o°c后勻速滴加入反應(yīng)器中。該步控制-10 o°c較低的反應(yīng)溫度可以減 少副反應(yīng)的發(fā)生并保證反應(yīng)安全進(jìn)行。反應(yīng)完全約需0. 5 lh，再加適量亞硫酸鈉溶液還 原過量的高錳酸鉀，再過濾，濾液濃縮出丙酮后加水析晶，經(jīng)靜置、抽濾、水洗、干燥得中間 體III (16 a，17 a - 二羥基-11，21_ 二乙酰氧基，4_孕甾二烯_3，20- 二酮)，中間體III 的相對分子量為460. 5。步驟4)中，將中間體III加入盛有甲醇或乙醇的反應(yīng)器，攪拌使其溶解后再降溫 至-10 0°C，然后加入堿性物質(zhì)催化劑，攪拌反應(yīng)2 5h即能反應(yīng)完全。反應(yīng)完全后用冰 乙酸調(diào)節(jié)PH值至中性，將反應(yīng)液負(fù)壓濃縮后冷卻析晶，抽濾，干燥即得中間體IV(16a_羥 基潑尼松龍)，中間體IV的相對分子量為376. 5。本步驟通過中間體III與醇的酯交換反 應(yīng)代替常規(guī)的水解反應(yīng)，方便的脫掉保護(hù)基團(tuán)，能提高反應(yīng)產(chǎn)率。本發(fā)明在上述四步反應(yīng)中，通過先將潑尼松龍11、17和21位的羥基酯化，再通過
5催化脫去17位酯形成雙鍵，然后用高錳酸鉀氧化達(dá)到引入16位羥基的目的，如此設(shè)置路線 的優(yōu)點在于使用酯基作為保護(hù)基，使11和21位羥基不被高錳酸鉀氧化，減少副產(chǎn)物的發(fā) 生，能提高反應(yīng)產(chǎn)物收率。步驟5)中，將中間體IV溶于有機(jī)溶劑，然后將正丁醛和催化劑對甲苯磺酸加入反 應(yīng)器，攪拌，反應(yīng)溫度控制在20 25°C，薄層跟蹤原料反應(yīng)完全需3 5h，再加飽和碳酸氫 鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的PH值至中性以終止反應(yīng)。將反應(yīng)液倒入冰水中靜置、抽濾、水洗、干 燥得布地奈德粗品。將布地奈德粗品用醇溶解、抽濾，濾液濃縮，冷卻析晶，干燥得布地奈德 精品，布地奈德的相對分子量為430. 5。本步驟中選用對甲苯磺酸作催化劑以及選用二氯甲 烷、乙腈、正庚烷、異辛烷中作為反應(yīng)介質(zhì)，能較好的控制布地奈德粗品S型產(chǎn)品的比例，使 最終產(chǎn)品的構(gòu)型中S型占41 50%，符合歐洲藥典的要求。本發(fā)明工藝路線通過在反應(yīng)中添加合適的催化劑和適當(dāng)控制反應(yīng)條件，實現(xiàn)加快 各步驟中的反應(yīng)速率和提高中間體產(chǎn)品的收率。根據(jù)反應(yīng)摩爾收率=產(chǎn)物的摩爾數(shù)/起 始物的摩爾數(shù)的計算方式，中間體II的摩爾收率能提高到94%，中間體III的摩爾收率能 提高到94. 8%的較高收率水平，中間體IV的摩爾收率可達(dá)74%，利用本發(fā)明方法制備布地 奈德，產(chǎn)品的總摩爾收率可達(dá)45%左右，且質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。同時本發(fā)明各步反應(yīng)條 件溫和易于控制，能耗低，產(chǎn)品收率高、污染小，并且反應(yīng)原料易得，生產(chǎn)成本低。本發(fā)明的工藝流程如下
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明布地奈德的制備方法作進(jìn)一步的詳細(xì)說明
實施例11)將100g的潑尼松龍(折合為0. 277mol)、400ml 二甲基甲酰胺、220ml醋酐、 2g4-甲氨基吡啶加入反應(yīng)器，攪拌升溫并控溫80°C反應(yīng)，薄層跟蹤原料反應(yīng)完全約需 2. 5h，后反應(yīng)液降至室溫，將反應(yīng)液倒入6L冰水中，靜置2h，抽濾，水洗，干燥得淺中間 體1(11，17，21-三乙酰氧基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮)的黃色固體124.8g(折合為 0. 257mol)。本步反應(yīng)的摩爾收率收率為92.8%。2)將124. 8g中間體I、二甲基甲酰胺487ml、醋酸鉀62. 5g加入反應(yīng)器，攪拌升溫 至100°C，保溫反應(yīng)，薄層跟蹤原料反應(yīng)完全約需4h，反應(yīng)液降至室溫，將反應(yīng)液倒入1L冰 水中，靜置，抽濾，水洗，干燥得中間體II (11，21 - 二乙酰氧基-1，4，16-孕甾三烯-3，20- 二 酮)的黃色固體102. 5g(折合為0. 24mol)，本步反應(yīng)的摩爾收率收率為93. 4%。3)將102. 5g中間體II、丙酮4L加入反應(yīng)器，攪拌使其溶解后降溫至_5°C，加催 化劑甲酸10. 25g攪拌均勻。將45g高錳酸鉀(過量)用2L丙酮和700ml水溶解后降溫 至_5°C后勻速滴入反應(yīng)器中并攪拌，保持反應(yīng)溫度_5°C，約lh滴完。加500ml重量百分 比為10%亞硫酸鈉水溶液終止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮出丙酮后，加1L水析晶，靜置，抽濾，水 洗，干燥得中間體III (16 a，17 a - 二羥基-11，21- 二乙酰氧基_1，4_孕甾二烯-3，20- 二 酮)的淺黃色固體104g(折合為0. 226mol)，本步反應(yīng)的摩爾收率收率為94. 2%。4)將104g中間體III、1. 5L甲醇加入反應(yīng)器，攪拌溶解后降溫至-10 0°C。加 重量百分比為1 %氫氧化鈉甲醇溶液300ml，控溫0°C以下反應(yīng)2h，用冰乙酸調(diào)節(jié)PH值至中 性，反應(yīng)液負(fù)壓濃縮后冷卻析晶2h，抽濾，干燥得中間體IV (16 a -羥基潑尼松龍)的淺黃色 固體61g(折合為0. 162mol)，本步反應(yīng)的摩爾收率為71. 7%。5)將61g中間體IV，乙腈240ml，對甲苯磺酸18g，正丁醛30ml加入反應(yīng)器，啟動 攪拌，控溫20 25V反應(yīng)，薄層跟蹤原料反應(yīng)完全約需5h，加飽和碳酸氫鈉溶液60ml終止 反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入2L冰水中，靜置，抽濾，水洗，干燥得類白色布地奈德粗品66g，將布地 奈德粗品用600ml甲醇溶解，抽濾，濾液濃縮至小體積，冷卻析晶，抽濾，干燥得布地奈德精 品52. 8g(折合為0. 127mol)，本步驟中的摩爾收率為78. 4%。本實施例選用100g的潑尼松龍(折合為0. 277mol)作為反應(yīng)物制備得到布地奈 德精品52. 8g(折合為0. 127mol)，總的摩爾收率為45. 8%。同時，我們對最終的布地奈德樣品按照歐洲藥典的檢測方法進(jìn)行HPLC檢測，布地 奈德的含量約為99%，其中R和S兩種構(gòu)型中S型的異構(gòu)體比例約為43%，完全符合歐洲 藥典的質(zhì)量要求。實施例21)將80g潑尼松龍(折合為0. 222mol)、300ml 二甲基甲酰胺、170ml醋酐、2g的 4-甲氨基吡啶加入反應(yīng)器，攪拌升溫，控溫100°C反應(yīng)，薄層跟蹤原料反應(yīng)完全約需2h，反 應(yīng)液降至室溫，將反應(yīng)液倒入5L冰水中，靜置1.6h，抽濾，水洗，干燥得淺中間體1(11，17， 21-三乙酰氧基-1，4-孕甾二烯-3，20- 二酮)的黃色固體99. 7g(折合為0. 205mol)，本步 反應(yīng)的摩爾收率收率為92. 3%。2)將99. 7g中間體I、二甲基甲酰胺400ml、醋酸鈉45g加入反應(yīng)器，攪拌升溫至 120°C，保溫反應(yīng)，薄層跟蹤原料反應(yīng)完全約需3h，反應(yīng)液降至室溫，將反應(yīng)液倒入700ml冰 水中，靜置，抽濾，水洗，干燥得中間體II (11，21- 二乙酰氧基-1，4，16-孕甾三烯-3，20- 二酮)的黃色固體81.6g(折合為0. 191mol)，本步反應(yīng)的摩爾收率為93.2%。3)將81. 6g中間體II、丙酮3. 0L加入反應(yīng)器，攪拌使其溶解后降溫至-10°C，加乙 酸8. 16g攪拌均勻。將36g高錳酸鉀(過量)用1. 6L丙酮和500ml水溶解后降溫至-10°C 后勻速滴入反應(yīng)器中，保持反應(yīng)溫度-10°C，約lh滴完。加400ml重量百分比為10%亞硫 酸鈉水溶液終止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮出丙酮后，加800ml水析晶，靜置，抽濾，水洗，干燥得 中間體III (16 a，17 a - 二羥基-11，21- 二乙酰氧基_1，4_孕甾二烯-3，20- 二酮)的淺黃 色固體83. 2g(折合為0. 181mol)，本步反應(yīng)的摩爾收率為94. 8%。4)將83. 2g中間體III、乙醇1L加入反應(yīng)器，攪拌溶解后降溫至-10 0°C。加重 量百分比為1 %氫氧化鉀的乙醇溶液240ml，控溫0°C以下反應(yīng)5h，用冰乙酸調(diào)節(jié)PH值至中 性，反應(yīng)液負(fù)壓濃縮后冷卻析晶2. 5h，抽濾，干燥得中間體IV (16 a -羥基潑尼松龍)的淺黃 色固體50. 4g (折合為0. 134mol)，本步反應(yīng)的摩爾收率為74%。5)將50. 4g中間體IV，異辛烷200ml，對甲苯磺酸16g，正丁醛30ml加入反應(yīng)器， 啟動攪拌，控溫25°C反應(yīng)，薄層跟蹤原料反應(yīng)完全約需5h，加飽和碳酸氫鈉溶液50ml終止 反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入1600ml冰水中，靜置，抽濾，水洗，干燥得類白色布地奈德粗品55. 2g。 將布地奈德粗品用500ml甲醇溶解，抽濾，濾液濃縮至小體積，冷卻析晶，抽濾，干燥得布地 奈德精品44g(折合為0. 102mol)，本步反應(yīng)的摩爾收率為76. 1%。本實施例選用80g潑尼松龍(折合為0. 222mol)作為反應(yīng)物制備得到布地奈德精 品44g(折合為0. 102mol)，總的摩爾收率為45. 9%。同時，我們對最終的布地奈德樣品按照歐洲藥典的檢測方法進(jìn)行HPLC檢測，布地 奈德的含量約為99%，其中R和S兩種構(gòu)型中S型的異構(gòu)體比例約為45%，完全符合歐洲 藥典的質(zhì)量要求。實施例31)將150g潑尼松龍(折合為0.416mol)、600ml 二甲基甲酰胺、350ml醋酐、3g 的4-甲氨基吡啶加入反應(yīng)器，攪拌升溫，控溫100°C反應(yīng)，薄層跟蹤原料反應(yīng)完全約需3h， 反應(yīng)液降至室溫，將反應(yīng)液倒入8L冰水中，靜置2h，抽濾，水洗，干燥得淺中間體I (11，17， 21-三乙酰氧基-1，4-孕甾二烯-3，20- 二酮)的黃色固體187. 2g(折合為0. 385mol)，本 步反應(yīng)的摩爾收率為92.5%。2)將187. 2g中間體I、二甲基甲酰胺700ml、氫氧化鉀95g加入反應(yīng)器，攪拌升 溫至110°C，保溫反應(yīng)，薄層跟蹤原料反應(yīng)完全約需5h，反應(yīng)液降至室溫，將反應(yīng)液倒入 1000ml冰水中，靜置，抽濾，水洗，干燥得中間體II (11，21- 二乙酰氧基_1，4，16-孕甾三 烯-3，20- 二酮)的黃色固體154. 2g(折合為0. 362mol)，本步反應(yīng)的摩爾收率為94%。3)將154. 2g中間體II、丙酮6L加入反應(yīng)器，攪拌使其溶解后降溫至0°C以下，加 硫酸鎂15. 4g攪拌均勻。將65g高錳酸鉀(過量)用3L丙酮和1L水溶解后降溫至0°C以 下后勻速滴入反應(yīng)器中，保持反應(yīng)溫度_5°C，約0. 5h滴完。加800ml重量百分比為10%亞 硫酸鈉水溶液終止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮出丙酮后，加1L水析晶，靜置，抽濾，水洗，干燥得 中間體III (16 a，17 a - 二羥基-11，21- 二乙酰氧基_1，4_孕甾二烯-3，20- 二酮)的淺黃 色固體156g(折合為0. 339mol)，本步反應(yīng)的摩爾收率為93. 6%。4)將156g中間體III、甲醇2. 25L加入反應(yīng)器，攪拌溶解后降溫至-10 0°C。加 重量百分比為叔丁醇鉀的甲醇溶液400ml，控溫0°C以下反應(yīng)1. 5h，再用冰乙酸調(diào)節(jié)PH值至中性，反應(yīng)液負(fù)壓濃縮后冷卻析晶5h，抽濾，干燥得中間體IV (16 a -羥基潑尼松龍)的 淺黃色固體91. 5g(折合為0. 243mol)，本步反應(yīng)的摩爾收率為71. 7%。5)將91. 5g中間體IV，二氯甲烷350ml，對甲苯磺酸28g，正丁醛50ml加入反應(yīng)器， 啟動攪拌，控溫20°C反應(yīng)，薄層跟蹤原料反應(yīng)完全約需8h，加飽和碳酸氫鈉溶液100ml終止 反應(yīng)，再將反應(yīng)液倒入2000ml冰水中，靜置，抽濾，水洗，干燥得類白色布地奈德粗品101g， 將布地奈德粗品用800ml甲醇溶解，抽濾，濾液濃縮至小體積，冷卻析晶，抽濾，干燥得布地 奈德精品82. 8g(折合為0. 192mol)，本步反應(yīng)的摩爾收率為79%。本實施例選用150g潑尼松龍(折合為0. 416mol)作為反應(yīng)物制備得到布地奈德 精品82. 8g(折合為0. 192mol)，總的摩爾收率為46. 2% 0同時，我們對最終的布地奈德樣品按照歐洲藥典的檢測方法進(jìn)行HPLC檢測，布地 奈德的含量約為99%，其中R和S兩種構(gòu)型中S型的異構(gòu)體比例約為46%，完全符合歐洲 藥典的質(zhì)量要求。實施例41)將120g潑尼松龍(折合為0. 333mol)、500ml 二甲基甲酰胺、280ml醋酐、2. 5g 的4-甲氨基吡啶加入反應(yīng)器，攪拌升溫，控溫80°C反應(yīng)，薄層跟蹤原料反應(yīng)完全約需2. 5h， 反應(yīng)液降至室溫，將反應(yīng)液倒入6L冰水中，靜置1.5h，抽濾，水洗，干燥得淺中間體1(11， 17，21-三乙酰氧基-1，4-孕甾二烯-3，20- 二酮)的黃色固體149. 8g (折合為0. 308mol)， 本步反應(yīng)的摩爾收率為92. 4%。2)將149. 8g中間體I、二甲基甲酰胺550ml、氫氧化鈉80g加入反應(yīng)器，攪拌升溫 至120°C，保溫反應(yīng)，薄層跟蹤原料反應(yīng)完全約需3h，反應(yīng)液降至室溫，將反應(yīng)液倒入800ml 冰水中，靜置，抽濾，水洗，干燥得中間體II (11，21-二乙酰氧基_1，4，16-孕甾三烯-3， 20- 二酮)的黃色固體123. 2g(折合為0. 289mol)，本步反應(yīng)的摩爾收率為93. 8%。3)將123. 2g中間體II、丙酮5L加入反應(yīng)器，攪拌使其溶解后降溫至0°C以下，加 硫酸10g攪拌均勻。將52g高錳酸鉀(過量)用2. 5L丙酮和1L水溶解后降溫至0°C以下 后勻速滴入反應(yīng)器中，保持反應(yīng)溫度_5°C，約0. 5h滴完。加650ml重量百分比為10%亞硫 酸鈉水溶液終止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮出丙酮后，加1L水析晶，靜置，抽濾，水洗，干燥得中 間體III (16 a，17 a - 二羥基-11，21- 二乙酰氧基_1，4_孕甾二烯-3，20- 二酮)的淺黃色 固體124. 4g(折合為0. 270mol)，本步反應(yīng)的摩爾收率為93. 4%。4)將124. 4g中間體III、乙醇2. 0L加入反應(yīng)器，攪拌溶解后降溫至-10 0°C。 加重量百分比為2%碳酸鉀的乙醇溶液350ml，控溫0°C以下反應(yīng)1. 5h，再用乙酸調(diào)節(jié)PH值 至中性，反應(yīng)液負(fù)壓濃縮后冷卻析晶2h，抽濾，干燥得中間體IV (16 a -羥基潑尼松龍)的淺 黃色固體73. 6g(折合為0. 195mol)，本步反應(yīng)的摩爾收率為72. 2%。5)將73. 6g中間體IV，正庚烷300ml，對甲苯磺酸24g，正丁醛40ml加入反應(yīng)器， 啟動攪拌，控溫20°C反應(yīng)，薄層跟蹤原料反應(yīng)完全約需7h，加飽和碳酸氫鈉溶液100ml終止 反應(yīng)，再將反應(yīng)液倒入1500ml冰水中，靜置，抽濾，水洗，干燥得類白色布地奈德粗品86g， 將布地奈德粗品用800ml乙溶解，抽濾，濾液濃縮至小體積，冷卻析晶，抽濾，干燥得布地奈 德精品67. 4g(折合為0. 157mol)，本步反應(yīng)的摩爾收率為80. 5%。本實施例選用120g潑尼松龍(折合為0 333mol)作為反應(yīng)物制備得到布地奈德 精品67. 4g(折合為0. 157mol)，總的摩爾收率為47. 1%。
同時，我們對最終的布地奈德樣品按照歐洲藥典的檢測方法進(jìn)行HPLC檢測，布地 奈德的含量約為99%，其中R和S兩種構(gòu)型中S型的異構(gòu)體比例約為50%，完全符合歐洲 藥典的質(zhì)量要求。實施例51)將90g的潑尼松龍(折合為0. 250mol)、350ml 二甲基甲酰胺、200ml醋酐、
1.9g4-甲氨基吡啶加入反應(yīng)器，攪拌升溫并控溫80°C反應(yīng)，薄層跟蹤原料反應(yīng)完全約需
2.5h，后反應(yīng)液降至室溫，將反應(yīng)液倒入5. 5L冰水中，靜置2h，抽濾，水洗，干燥得淺中間 體1(11，17，21-三乙酰氧基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮)的黃色固體112.6g(折合為 0. 231mol)。本步反應(yīng)的摩爾收率收率為92. 4%。2)將112. 6g中間體I、二甲基甲酰胺450ml、氫氧化鉀55g加入反應(yīng)器，攪拌升 溫至10(TC，保溫反應(yīng)，薄層跟蹤原料反應(yīng)完全約需4. 5h，反應(yīng)液降至室溫，將反應(yīng)液倒入 1L冰水中，靜置，抽濾，水洗，干燥得中間體II (11，21- 二乙酰氧基-1，4，16-孕甾三烯-3， 20- 二酮)的黃色固體92. 5g(折合為0. 217mol)，本步反應(yīng)的摩爾收率收率為93. 9%。3)將92. 5g中間體II、丙酮3. 5L加入反應(yīng)器，攪拌使其溶解后降溫至_5°C，加 催化劑甲酸9. 5g攪拌均勻。將42g高錳酸鉀(過量)用2L丙酮和650ml水溶解后降溫 至_5°C后勻速滴入反應(yīng)器中并攪拌，保持反應(yīng)溫度_5°C，約lh滴完。加450ml重量百分 比為10%亞硫酸鈉水溶液終止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮出丙酮后，加1L水析晶，靜置，抽濾，水 洗，干燥得中間體III (16 a，17 a - 二羥基-11，21- 二乙酰氧基_1，4_孕甾二烯-3，20- 二 酮)的淺黃色固體92. 6g(折合為0. 201mol)，本步反應(yīng)的摩爾收率收率為92. 6%。4)將92. 6g中間體III、1. 2L乙醇加入反應(yīng)器，攪拌溶解后降溫至-10 0°C。加 重量百分比為1 %醋酸鉀的乙醇溶液280ml，控溫0°C以下反應(yīng)2h，用冰乙酸調(diào)節(jié)PH值至中 性，反應(yīng)液負(fù)壓濃縮后冷卻析晶2h，抽濾，干燥得中間體IV (16 a -羥基潑尼松龍)的淺黃色 固體54. 2g(折合為0. 144mol)，本步反應(yīng)的摩爾收率為71.6%。5)將54. 2g中間體IV，乙腈200ml，對甲苯磺酸16. 5g，正丁醛27ml加入反應(yīng)器，啟 動攪拌，控溫20 25°C反應(yīng)，薄層跟蹤原料反應(yīng)完全約需5. 5h，加飽和碳酸氫鈉溶液55ml 終止反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入2L冰水中，靜置，抽濾，水洗，干燥得類白色布地奈德粗品58. 7g， 將布地奈德粗品用550ml甲醇溶解，抽濾，濾液濃縮至小體積，冷卻析晶，抽濾，干燥得布地 奈德精品47. 6g(折合為0. lllmol)，本步驟中的摩爾收率為77. 1%。本實施例選用90g的潑尼松龍(折合為0. 250mol)作為反應(yīng)物制備得到布地奈德 精品47. 6g(折合為0. lllmol)，總的摩爾收率為44. 4%。同時，我們對最終的布地奈德樣品按照歐洲藥典的檢測方法進(jìn)行HPLC檢測，布地 奈德的含量約為99%，其中R和S兩種構(gòu)型中S型的異構(gòu)體比例約為41%，完全符合歐洲 藥典的質(zhì)量要求。
權(quán)利要求
一種布地奈德的制備方法，以潑尼松龍為起始原料，包括以下步驟1)將潑尼松龍與醋酐進(jìn)行酯化反應(yīng)，得中間體11，17，21-三乙酰氧基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮；2)將所述中間體11，17，21-三乙酰氧基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮在堿或堿金屬鹽作催化劑條件下進(jìn)行脫脂反應(yīng)，得中間體11，21-二乙酰氧基-1，4，16-孕甾三烯-3，20-二酮；3)將所述中間體11，21-二乙酰氧基-1，4，16-孕甾三烯-3，20-二酮在酸性溶液作催化劑條件下與高錳酸鉀進(jìn)行氧化反應(yīng)，得中間體16α，17α-二羥基-11，21-二乙酰氧基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮；4)將所述中間體16α，17α-二羥基-11，21-二乙酰氧基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮在堿性物質(zhì)作催化劑條件下與醇進(jìn)行酯交換反應(yīng)，得中間體16α-羥基潑尼松龍；5)將所述中間體16α-羥基潑尼松龍與正丁醛進(jìn)行縮合反應(yīng)，得布地奈德。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布地奈德的制備方法，其特征在于步驟1)所述的酯化反應(yīng) 在4-甲氨基吡啶作催化劑條件下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的布地奈德的制備方法，其特征在于步驟1)所述的酯化 反應(yīng)的溫度控制在80 100°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布地奈德的制備方法，其特征在于步驟2)所述的堿或堿金 屬鹽為氫氧化鉀、氫氧化鈉、醋酸鉀或醋酸鈉中的任意一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或4任一項所述的布地奈德的制備方法，其特征在于步驟3)所 述的氧化反應(yīng)中使用過量的高錳酸鉀與中間體11，21- 二乙酰氧基_1，4，16-孕甾三烯-3， 20- 二酮進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢再加入適量亞硫酸鈉還原過量的高錳酸鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布地奈德的制備方法，其特征在于步驟3)所述的酸性溶液 為乙酸、甲酸、硫酸或硫酸鎂中的任意一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布地奈德的制備方法，其特征在于步驟4)所述的醇為甲醇 或乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布地奈德的制備方法，其特征在于步驟4)所述堿性物質(zhì)為 氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、醋酸鉀或叔丁醇鉀中的任意一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4、6、7或8中任一項所述的布地奈德的制備方法，其特征在于 步驟5)所述的縮合反應(yīng)是在用二氯甲烷、乙腈、正庚烷、異辛烷中的一種或幾種作為反應(yīng) 介質(zhì)條件下進(jìn)行的。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的布地奈德的制備方法，其特征在于步驟5)所述的縮合反 應(yīng)是在對甲苯磺酸做催化劑條件下進(jìn)行的。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種布地奈德的制備方法。該方法以潑尼松龍為起始原料，依次經(jīng)過與醋酐進(jìn)行酯化反應(yīng)、在堿或堿金屬鹽作催化劑條件下進(jìn)行脫脂反應(yīng)、酸性環(huán)境下與高錳酸鉀進(jìn)行氧化反應(yīng)、堿性環(huán)境下與醇類進(jìn)行酯交換反應(yīng)以及與正丁醛進(jìn)行縮合反應(yīng)等步驟制備得到布地奈德。該制備方法通過在反應(yīng)中添加合適的催化劑和適當(dāng)控制反應(yīng)條件，從而實現(xiàn)加快各步驟中的反應(yīng)速率和提高中間體產(chǎn)品的收率，并且產(chǎn)品質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。同時本發(fā)明各步反應(yīng)條件溫和易于控制，能耗低，產(chǎn)品收率高、污染小，并且反應(yīng)原料易得，生產(chǎn)成本低。
文檔編號C07J71/00GK101863952SQ20101016702
公開日2010年10月20日 申請日期2010年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月30日
發(fā)明者殷超, 秦貴友 申請人:湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司