專利名稱：2-溴-6-氟萘的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種2-溴-6-氟萘的制備方法c
背景技術(shù)：
2-溴-6-氟萘是合成一類煙酸受體競爭藥物的中間體，EP1809284報(bào)道了該類 藥物可用于治療腎病患者的脂質(zhì)異常，可有效降低血漿低密度脂蛋白LDL，VLDL，同時(shí)提高 高密度脂蛋白 HDL 的水平。Bioorganic & MedicinalChemistry (2000)，8 (8)，1925-1930 以及(2005)，13(9) ,3117-3126，Tetrahedron :Asymmetry (2002), 13 (10), 1073-1081 以及 (2004)，15 (22)，3601-3608報(bào)道了以2-溴6-氟萘為基本原料合成的一種吡咯類鎮(zhèn)痛藥，對(duì) 慢性疼痛的治療有顯著作用。JP 2001019649和EP 952135 (A1)報(bào)道了用2-溴-6-氟萘合 成液晶活性組分的方法，加入該組分的液晶有高度的分散性并易于成晶，且此類液晶可以 大幅降低極限電壓并同時(shí)具備極高的響應(yīng)能力。由于2-溴-6-氟萘具有很大的雙折射因 子且分子的極性很小，因此可用于源矩陣驅(qū)動(dòng)顯示。文獻(xiàn)報(bào)道的方法中，2-溴6-氟萘的合成共有5步，有兩種合成路線，路線1為 路線2為 其中6-溴-2-萘酚或1，6-二溴-2-萘酚的氨解都需要在高壓下進(jìn)行且收率不高， 重氮鹽的生成中使用價(jià)格十分昂貴的六氟磷酸，因此不僅工藝復(fù)雜，設(shè)備要求也較高，而且 合成成本也非常高。Journal of the American Chemstry，1967，89，386-390，J. Org. Chem. ,1960,25,214-215 以及 Bioorg. Med. Chem.，2005，8，1925-1930 報(bào)道了 以 6-溴-2-萘胺為初始原料 的合成方法，6-溴-2-萘胺在鹽酸介質(zhì)中與亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化反應(yīng)，然后加入六氟磷酸 使生成六氟磷酸重氮鹽，重氮鹽徹底干燥后，進(jìn)行熱分解，得到產(chǎn)物2-溴-6-氟萘，收率 55% -65%。而中國專利申請(qǐng)CN101565352A公開了一種2_氟萘的制備方法。該方法包括了 (1)將2-萘酚與對(duì)甲苯磺酰氯(或?qū)妆交撬?反應(yīng)生成對(duì)甲苯磺酸-2-萘酯；(2)將(1) 得到的對(duì)甲苯磺酸-2-萘酯與無機(jī)氟化物在叔胺雙齒配體與金屬銅的催化下，在質(zhì)子惰性 的高沸點(diǎn)溶劑中反應(yīng)制得。但該發(fā)明需要在高溫下進(jìn)行反應(yīng)，在反應(yīng)條件下，所使用的無 機(jī)氟化物對(duì)設(shè)備的腐蝕相當(dāng)嚴(yán)重，因此對(duì)設(shè)備的要求十分苛刻。此外該方法采用的是芳環(huán) 上的親核取代反應(yīng)，當(dāng)6-位上有較活潑的溴取代基存在時(shí)，也易發(fā)生取代，因此不能適合 2_溴-6-氟萘的合成。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種2-溴-6-氟萘的制備方法，該方法以價(jià)格低廉的吐氏酸為出發(fā)原料，經(jīng)過溴化_脫溴、重氮化、熱裂解三步得到目標(biāo)產(chǎn)物2-溴-6-氟萘，合成路線 短、條件溫和、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，所的產(chǎn)品純度高且質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明的上述技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案得以實(shí)施的一種2-溴-6-氟萘的制備方法，該方法包括以下步驟(1)將吐氏酸在酸性介質(zhì)中溴化得到1，6_二溴-2-萘胺，加入還原性金屬粉末，在 酸性介質(zhì)中加熱反應(yīng)得到6-溴-2-萘胺；(2)使步驟(1)獲得的6-溴-2-萘胺在酸性介質(zhì)中與亞硝酸、亞硝酸酯或亞硝酸 鹽反應(yīng)得到重氮鹽，加入氟硼酸或其鹽或者氟磷酸或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，得到6-溴-2-萘胺的 氟硼酸重氮鹽或者氟磷酸重氮鹽；(3)將步驟⑵獲得的氟硼酸重氮鹽或者氟磷酸重氮鹽進(jìn)行加熱分解，得到 2_溴-6-氟萘。本發(fā)明的合成路線如下 吐氏酸是染料工業(yè)廣泛使用的重要中間體，原料易得且價(jià)格十分低廉。吐氏酸在 醋酸介質(zhì)中與液溴作用，在萘環(huán)1-位磺基被溴取代的同時(shí)，在6-位發(fā)生溴化反應(yīng)。本反應(yīng) 未見任何專利或?qū)W術(shù)論文發(fā)表，是一個(gè)新的發(fā)現(xiàn)。溴化生成的1，6-二溴-2-萘胺不經(jīng)分離 直接與金屬錫粉反應(yīng)得到6-溴-2-萘胺，簡化了操作，且收率十分滿意。氟硼酸是國內(nèi)廣泛生產(chǎn)和應(yīng)用的基本化工原料，與六氟磷酸相比，具有價(jià)格低廉 且易得的優(yōu)勢(shì)，因此，本發(fā)明采用氟硼酸制備重氮鹽。雖然用氟硼酸制備的重氮鹽在后續(xù)的 裂解反應(yīng)中收率較低，但因?yàn)榉鹚崤c六氟磷酸的價(jià)格懸殊，用氟硼酸的方法仍具有一定 的成本優(yōu)勢(shì)。作為優(yōu)選的方案，步驟(1)所述的酸性介質(zhì)為磷酸、硫酸或者是含6個(gè)以下碳 原子的直鏈或支鏈飽和羧酸，上述各種酸的質(zhì)量濃度范圍為60% -100%，優(yōu)選范圍為 80% -100%。該濃度的酸性環(huán)境有利于反應(yīng)的進(jìn)行。作為優(yōu)選的方案，步驟⑵所述的酸性介質(zhì)為磷酸、硫酸、鹽酸或者是含6個(gè)以下 碳原子的直鏈或支鏈飽和羧酸，所述的酸與6-溴-2-萘胺的摩爾比范圍為2-6 1，優(yōu)選范 圍為2-3 1。重氮化反應(yīng)必須在酸性介質(zhì)下進(jìn)行，酸與6-溴-2-萘胺的摩爾比理論摩爾 比為2 1，應(yīng)當(dāng)過量，但過量太多則導(dǎo)致成本上升。作為優(yōu)選的方案，步驟(1)所述的還原性金屬粉末為還原鐵粉、金屬鎳粉、還原鋅 粉、金屬銅粉或金屬錫粉。上述金屬粉末所使用的量與6-溴-2-萘胺用量的摩爾比范圍為 0. 5-3 1，優(yōu)選范圍為 1-1. 5 1。作為優(yōu)選的方案，步驟(1)中溴化反應(yīng)的溫度為50-100°C，優(yōu)選范圍為60_80°C ； 脫溴反應(yīng)的溫度為50-100°C，優(yōu)選范圍為60-80°C。作為優(yōu)選的方案，步驟(2)中重氮化反應(yīng)的溫度為-10-10°C，優(yōu)選溫度范圍 為-2-5°C ；成鹽反應(yīng)的溫度為0-30°C，優(yōu)選范圍為10-20°C。作為優(yōu)選的方案，步驟(2)成鹽反應(yīng)中氟硼酸或其鹽或者氟磷酸或其鹽的用量為 6-溴-2-萘胺用量的1. 5-3倍范圍(摩爾比)，優(yōu)選范圍為1. 5-2倍。作為優(yōu)選的方案，步驟(3)中重氮鹽的熱分解溫度為120-180°C，優(yōu)選范圍為 130-150°C。溫度在130°C以上重氮鹽才能順利分解，溫度過高則分解過快且容易發(fā)生碳化， 因此最適的溫度范圍為130-150°C。作為優(yōu)選的方案，步驟(3)中重氮鹽的熱分解在惰性介質(zhì)中進(jìn)行。更為優(yōu)選的方 案是，所述的惰性介質(zhì)為12-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷烴，或沸點(diǎn)在250-300°C范圍的有 機(jī)硅油。在惰性介質(zhì)中可以很平穩(wěn)地進(jìn)行熱分解。作為優(yōu)選的方案，步驟(3)得到2-溴-6-氟萘經(jīng)有機(jī)溶劑溶解并過濾后，得到的 液體經(jīng)減壓蒸餾的方法得到純品。減壓蒸餾可以降低蒸餾溫度。綜上所述，本發(fā)明所采用的方法，合成過程只有三步，路線簡單，而且不需要高壓 條件，重氮鹽的生成使用了價(jià)廉易得的氟硼酸，具備工業(yè)化生產(chǎn)的基礎(chǔ)。


圖1是本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的2-溴-6-氟萘的1H-NMR譜圖。
具體實(shí)施例方式以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例；這些實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的補(bǔ)充和說明， 但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1 (1)6-溴-2-萘胺的合成在一個(gè)配有滴液漏斗、溫度計(jì)、攪拌裝置和回流冷凝管的2000ml三口燒瓶中，加 入1100ml冰醋酸和57.47g(0. 25mol)吐氏酸，啟動(dòng)攪拌，并加熱至70°C使吐氏酸溶解。通 過滴液漏斗滴加80g(0. 5mol)液溴，滴加過程中保持反應(yīng)物的溫度在70-72°C之間，大約1 小時(shí)滴加完畢。滴加完畢后升溫至回流，并繼續(xù)在回流狀態(tài)下攪拌1. 5小時(shí)使反應(yīng)完全。反 應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合物的溫度降低至65°C，加入29. 8g(0. 251mol)金屬錫粉和340ml質(zhì)量 濃度為35%的鹽酸，然后將反應(yīng)混合物的溫度升至回流，并在回流下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。反應(yīng) 結(jié)束后，減壓蒸餾回收冰醋酸。殘余物中加入1250ml熱甲醇，攪拌至固體全部溶解。反應(yīng) 物在攪拌下冷卻至室溫(約20°C )析出白色的結(jié)晶。抽濾，固體用少量甲醇洗滌，抽干，得 到38. 3g白色6-溴-2-萘胺固體，收率67%，HPLC分析純度99. 5%。(2) 6-溴-2-萘胺氟硼酸重氮鹽的合成在一個(gè)配有滴液漏斗、溫度計(jì)、攪拌裝置的2000ml三口燒瓶中，加入38. 3g步驟 (1)得到的6-溴-2-萘胺(0. 172mol)、650ml水和94ml濃鹽酸(1. 03mol)，啟動(dòng)攪拌并加熱 至6-溴-2-萘胺鹽酸鹽完全溶解至形成透明清澈的溶液。然后在冰鹽浴中冷卻至_5°C，此 時(shí)有白色的6-溴-2-萘胺鹽酸鹽以細(xì)結(jié)晶形式析出。通過滴液漏斗滴加由14.78g亞硝酸 鈉(0. 214mol)和100ml水組成的溶液。滴加過程中控制反應(yīng)物的溫度在0°C以下，滴加過 程中6-溴-2-萘胺鹽酸鹽結(jié)晶逐漸溶解，最后形成黃色透明溶液。反應(yīng)終點(diǎn)用碘化鉀_淀 粉試紙檢測，試紙顯藍(lán)色并且30秒內(nèi)不退色即為反應(yīng)終點(diǎn)。滴加完畢后繼續(xù)在0°C以下攪 拌30分鐘，然后在劇烈攪拌下通過滴液漏斗滴加57ml 40%市售氟硼酸溶液，滴加過程中 立即產(chǎn)生太量白色固體。滴加完畢后繼續(xù)攪拌30分鐘使結(jié)晶完全，用布氏漏斗減壓抽濾， 得到的固體用195ml乙醇洗滌，再次減壓抽濾，用195ml乙醚洗滌濾餅，然后減壓抽濾，所得 固體在真空下干燥24小時(shí)，得到43. 06g 6-溴-2-萘胺氟硼酸重氮鹽(收率78% )。⑶2-溴6_氟萘的合成將一個(gè)裝有回流冷凝管和冷凝管頂端裝有尾氣吸收裝置的250ml三口燒瓶用油 浴升溫至135°C，先加入10g步驟(2)得到的重氮鹽，加入后重氮鹽立即熔化分解并冒出三 氟化硼氣體，燒瓶內(nèi)出現(xiàn)淺黃色油狀液體。待基本無氣泡冒出時(shí)，分批加入剩余的重氮鹽， 分4批共加入43.06g 6-溴-2-萘胺氟硼酸重氮鹽。最后一次加入后繼續(xù)攪拌30分鐘。反 應(yīng)物冷卻至室溫，加入136ml60-90°C石油醚和136ml甲苯，攪拌5分鐘，用裝有少量硅膠的 布氏漏斗過濾，得到幾乎無色的溶液。溶液在減壓下回收石油醚和甲苯，剩余物在5mmHg壓 力下減壓蒸餾，接收130-135°C餾分。蒸出物凝固后得到白色2-溴6-氟萘固體17g，收率 為56. 4%，HPLC檢測產(chǎn)物純度99. 6%，產(chǎn)品2-溴6-氟萘的1H-NMR譜圖如圖1所示。實(shí)施例2 按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同的是，步驟(3)中的重氮鹽的熱分解在沸點(diǎn)為 250-300 °C范圍內(nèi)的有機(jī)硅油中進(jìn)行，得到的產(chǎn)品收率為56. 9 %，HPLC檢測純度99.5%。實(shí)施例3:
按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同的是，步驟(3)中的重氮鹽的熱分解在液體石蠟 (C16-C20正構(gòu)烷烴)中進(jìn)行，得到的產(chǎn)品收率為58. 4%,HPLC檢測純度99. 7%。實(shí)施例4 按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同的是，步驟(3)中的重氮鹽的熱分解溫度控 制在130-150°C范圍內(nèi)，采用常壓蒸餾的方法，得到的產(chǎn)品收率為49.8%，HPLC檢測純度 99. 0%。實(shí)施例5 按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同的是，步驟(2)中加入34. 75g質(zhì)量濃度為50% 的氟硼酸，使得氟硼酸與6-溴-2-萘胺的摩爾比為1 1.5。最后得到的產(chǎn)品收率為 52. 6%, HPLC 檢測純度 99. 5%。實(shí)施例6 按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同的是，步驟(2)中加入69. 5g質(zhì)量濃度50%的 氟硼酸，使得氟硼酸與6-溴-2-萘胺的摩爾比為1 3。最后得到的產(chǎn)品收率為55.4%， HPLC檢測純度99.0%。實(shí)施例6 按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同的是，步驟(2)中，重氮化反應(yīng)的溫度控制 在-2-5°C范圍，成鹽反應(yīng)的溫度控制在25°C左右。最后得到的產(chǎn)品收率為52. 7%，HPLC檢 測純度99.8%。實(shí)施例7:按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同的是，步驟(2)中的金屬錫粉改成還原鐵粉，還 原鐵粉與6-溴-2-萘胺的摩爾比為1 1。最后得到的產(chǎn)品收率為56.8%，HPLC檢測純 度 99. 8%。實(shí)施例8 按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同的是，步驟(2)中的金屬錫粉改成金屬銅粉，還 原鐵粉與6-溴-2-萘胺的摩爾比為1.5 1。最后得到的產(chǎn)品收率為59. 1%，HPLC檢測 純度99.8%。實(shí)施例9 按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同的是，步驟(2)中的氟硼酸改成氟磷酸，氟磷酸 的摩爾量為6-溴-2-萘胺的2倍，得到氟磷酸重氮鹽經(jīng)步驟(3)的熱分解，最后得到產(chǎn)品， 收率為57.8%, HPLC檢測純度98. 9%0實(shí)施例10 按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同的是，步驟(2)中的氟硼酸改成氟硼酸鈉，氟硼 酸鈉的摩爾量為6-溴-2-萘胺的3倍。最后得到的產(chǎn)品收率為51.8%，HPLC檢測純度 99. 1%。實(shí)施例11 按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同的是，步驟(1)中的冰醋酸改成質(zhì)量濃度為60% 的磷酸溶液1100ml。最后得到的產(chǎn)品收率為53. 1%,HPLC檢測純度99. 3%。實(shí)施例12 按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同的是，步驟(1)中的冰醋酸改成丙酸溶液1100ml。最后得到的產(chǎn)品收率為53. 5%，HPLC檢測純度99. 4%。實(shí)施例13 按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同的是，步驟(2)中的濃鹽酸改成質(zhì)量濃度為的 98%的市售濃硫酸54. 25ml。最后得到的產(chǎn)品收率為58. 9%，HPLC檢測純度99. 6%。實(shí)施例14 按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同的是，步驟(2)中的金屬錫粉改成金屬鎳粉，金 屬鎳粉與6-溴-2-萘胺的摩爾比為0.5 1。最后得到的產(chǎn)品收率為50.6%，HPLC檢測 純度98.8%。實(shí)施例15 按實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同的是，步驟(2)中的金屬錫粉改成還原鋅粉，還 原鋅粉與6-溴-2-萘胺的摩爾比為3 1。最后得到的產(chǎn)品收率為52. 1%，HPLC檢測純 度 98. 9%。另外，步驟(2)中的金屬錫粉也可以是其他具有還原性的任一種金屬粉末， 該金屬粉末所使用的量與6-溴-2-萘胺用量的摩爾比范圍為0.5-3 1，優(yōu)選范圍為 1-1. 5 1。本發(fā)明中所描述的具體實(shí)施例僅是對(duì)本發(fā)明精神作舉例說明。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng) 域的技術(shù)人員可以對(duì)所描述的具體實(shí)施例做出各種各樣的修改或補(bǔ)充或采用類似的方式 替代，但并不會(huì)偏離本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書所定義的范圍。盡管對(duì)本發(fā)明 已做出了詳細(xì)的說明并引證了一些具體實(shí)例，但是對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說，只要不離 開本發(fā)明的精神和范圍可作各種變化或修正是顯然的。
權(quán)利要求
一種2-溴-6-氟萘的制備方法，該方法包括以下步驟(1)將吐氏酸在酸性介質(zhì)中溴化得到1，6-二溴-2-萘胺，加入還原性金屬粉末，在酸性介質(zhì)中加熱反應(yīng)得到6-溴-2-萘胺；(2)使步驟(1)獲得的6-溴-2-萘胺在酸性介質(zhì)中與亞硝酸、亞硝酸酯或亞硝酸鹽反應(yīng)得到重氮鹽，加入氟硼酸或其鹽或者氟磷酸或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，得到6-溴-2-萘胺的氟硼酸重氮鹽或者氟磷酸重氮鹽；(3)將步驟(2)獲得的氟硼酸重氮鹽或者氟磷酸重氮鹽進(jìn)行加熱分解，得到2-溴-6-氟萘。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)所述的酸性介質(zhì)為磷酸、硫酸或 者是含6個(gè)以下碳原子的直鏈或支鏈飽和羧酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)所述的酸性介質(zhì)為磷酸、硫酸、 鹽酸或者是含6個(gè)以下碳原子的直鏈或支鏈飽和羧酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)所述的還原性金屬粉末為還原 鐵粉、金屬鎳粉、還原鋅粉、金屬銅粉或金屬錫粉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中，溴化反應(yīng)的溫度為50-100°C， 脫溴反應(yīng)的溫度為50-100°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟⑵中，重氮化反應(yīng)的溫度 為-10-10°C，成鹽反應(yīng)的溫度為0-30°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)的成鹽反應(yīng)中，氟硼酸或其鹽或 者氟磷酸或其鹽與6-溴-2-萘胺的摩爾比為1 1.5-3。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中重氮鹽的熱分解溫度為 120-180°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟(3)中重氮鹽的熱分解 在惰性介質(zhì)中進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述的惰性介質(zhì)為12-20個(gè)碳原子的直 鏈或支鏈烷烴，或沸點(diǎn)在250-300°C范圍的有機(jī)硅油。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種2-溴-6-氟萘的制備方法，該方法以價(jià)格低廉的吐氏酸為出發(fā)原料，經(jīng)過溴化-脫溴、重氮化、熱裂解三步得到目標(biāo)產(chǎn)物2-溴-6-氟萘，所得產(chǎn)品純度高且質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明所采用的方法，合成過程只有三步，路線簡單，反應(yīng)條件溫和，而且不需要高壓條件，重氮鹽的生成使用了價(jià)廉易得的氟硼酸，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
文檔編號(hào)C07C17/00GK101870636SQ20101016309
公開日2010年10月27日 申請(qǐng)日期2010年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月1日
發(fā)明者劉加庚, 林峰 申請(qǐng)人:大唐(杭州)醫(yī)藥化工有限公司