專利名稱：N-{[(1r,4s,6r)-3-(2-吡啶基羰基)-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-4-基]甲基}-2-雜芳基胺衍 ...的制作方法
N- {[ (1R，4S，6R) -3- (2-吡啶基羰基)-3-氮雜雙環(huán)[4. 1 ■ 0] 庚-4-基]甲基}-2_雜芳基胺衍生物及其用途 本發(fā)明涉及N- {[ (1S，4S，6S) -3- (2-吡啶基羰基)_3_氮雜雙環(huán)[4. 1. 0]庚_4_基] 甲基}-2_雜芳基胺衍生物及其作為藥物的用途。許多醫(yī)學(xué)上顯著的生物學(xué)過(guò)程受到參與涉及G-蛋白和/或第二信使的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的蛋白的調(diào)節(jié)。編碼人7-跨膜G-蛋白偶聯(lián)神經(jīng)肽受體食欲肽-1 (HFGAN72)的多肽和多核苷酸已經(jīng)被鑒定并公開于EP875565、EP875566和WO 96/34877。編碼第二人食欲肽受體，食欲肽-2 (HFGANP)的多肽和多核苷酸已經(jīng)被鑒定且描述于EP893498。編碼對(duì)于食欲肽-1受體例如食欲肽_A(Lig72A)為配體的多肽的多肽和多核苷酸公開于EP849361。食欲肽配體和受體體系自從其被發(fā)現(xiàn)以來(lái)已經(jīng)被充分的表征了(參見例如 Sakurai, T.等人(1998)Cell，92 第 573-585 頁(yè)；Smart 等人(1999)British Journal of Pharmacology 128 第 1-3 頁(yè)；Willie 等人(2001)Ann. Rev. Neurosciences 24 第 429-458 頁(yè)；Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 第 171—181 頁(yè)；Ohno 禾口 Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29第70-87頁(yè))。從這些研究中，可以清楚地看到食欲肽和食欲肽受體在哺乳動(dòng)物中起很多重要的生理作用，且開辟對(duì)于開發(fā)多種如下描述的疾病和病癥新的治療方法的可能性。實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明中樞給藥配體食欲肽-A在4小時(shí)期間于自由喂養(yǎng)的大鼠中刺激食物攝取。該增加比接受載體的對(duì)照大鼠大約高4倍。這些數(shù)據(jù)表明食欲肽-A可為食欲的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑(Sakurai, T.等人(1998) Cell，92 第 573-585 頁(yè)；Peyron 等人(1998) J. Neurosciences 18 第 9996-10015 頁(yè)；Willie 等人(2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 第 429-458頁(yè))。因此，食欲肽-A受體的拮抗劑可用于治療肥胖和糖尿病。在其支持論據(jù)中， 已經(jīng)表明食欲肽受體拮抗劑SB334867在大鼠中有效地降低了欣然進(jìn)食(hedonic eating) (White等人(2005)P印tides 26第2231-2238頁(yè))，以及也在大鼠中減弱了高脂肪顆粒的自我給藥(Nair 等人(2008)British Journal of Pharmacology,網(wǎng)上公開于 2008 年 1 月 28 日)。對(duì)于治療肥胖和其他進(jìn)食障礙尋求新的治療方法是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。根據(jù)WHO定義，于西方社會(huì)中，在39例研究中，平均35%的患者超重，且另外的22%臨床型肥胖。據(jù)估計(jì)在美國(guó)5. 7%的總的醫(yī)療保健費(fèi)用是因?yàn)榉逝衷斐傻?。約85%的II型糖尿病患者為肥胖。對(duì)于所有的糖尿病患者飲食和運(yùn)動(dòng)是重要的。在西方國(guó)家中診斷的糖尿病發(fā)病率通常為5%，且據(jù)估計(jì)有相等數(shù)量的未被診斷的患者。肥胖和II型糖尿病的發(fā)病率在上升，表明當(dāng)前治療的不足，其或者是無(wú)效的或者具有毒性危險(xiǎn)包括心血管作用。使用磺?；寤蛞葝u素治療糖尿病可造成低血糖，而二甲雙胍引起GI副作用。已經(jīng)表明對(duì)于II型糖尿病的藥物治療不能降低該疾病的長(zhǎng)期并發(fā)癥。胰島素敏化劑對(duì)于很多糖尿病是有用的，然而它們并不具有抗肥胖作用。除了在食物攝取中具有作用之外，食欲肽體系也在睡眠和失眠中涉及到。大鼠睡眠/EEG研究已經(jīng)表明當(dāng)在正常睡眠期開始時(shí)給藥時(shí)，中樞給藥食欲肽-A(食欲肽受體的激動(dòng)劑)造成了在喚醒上的劑量相關(guān)的增加，很大程度上其代價(jià)為異相睡眠和慢波睡眠 2 的減少(Hagan 等人(1999) Proc. Natl. Acad. Sci. 96 第 10911-10916 頁(yè))。食欲肽體系在睡眠和失眠中的作用已經(jīng)明確確立(Sakurai (2007)Nature Reviews Neuroscience 8 第 171-181 頁(yè)；Ohno 和 Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 第 70-87 頁(yè)； Chemelli 等人(1999)Cell 98 第 437-451 頁(yè)；Lee 等人(2005)J. Neuroscience 25 第 6716-6720 頁(yè)；Piper 等人(2000) European J Neuroscience 12 第 726-730 頁(yè)，以及 Smart 禾口 Jerman (2002) Pharmacology and Therapeutics 94 第 51—61 頁(yè))。因此，食欲月太受體的拮抗劑可用于治療睡眠障礙包括失眠。使用食欲肽受體拮抗劑如SB334867在大鼠中(參見例如Smith等人(2003) Neuroscience Letters 341第256-258頁(yè))以及更多的最近在犬類和人類(Brisbare-Roch 等人(2007) Nature Medicine 13(2)第 150-155 頁(yè))中的研究進(jìn)一步支持了該論點(diǎn)。此外，最近的研究已經(jīng)表明食欲肽拮抗劑在治療激發(fā)性疾病(motivational disorders),如與尋覓獎(jiǎng)賞行為相關(guān)的疾病(disorders related to reward seeking behaviours)例如藥物成癮和物質(zhì)濫用(Borgland 等人(2006)Neuron 49(4)第 589-601 頁(yè)；Boutrel 等人(2005)Proc. Natl. Acad. Sci. 102 (52)第 19168-19173 頁(yè)；Harris 等人 (2005) Nature 437 第 556-559 頁(yè))中的作用。國(guó)際專利申請(qǐng) W099/09024、W099/58533、W000/47577 和 W000/47580 公開了苯基脲衍生物以及W000/47576公開了喹啉基肉桂酰胺衍生物，作為食欲肽受體拮抗劑。 W005/118548公開了取代的1，2，3，4_四氫異喹啉衍生物作為食欲肽拮抗劑。W001/96302,ff002/44172,ff002/89800,ff003/002559,ff003/00256Uff003/03299U W003/037847,ff003/04171Uff008/03825Uff009/003993,ff009/003997 和 W009/124956 均公開環(huán)狀胺衍生物。W008/038251公開了 3_氮雜-雙環(huán)[3. 1. 0]己烷衍生物作為食欲肽拮抗劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)^{[(15，45，6幻-3-(2-吡啶基羰基)-3-氮雜雙環(huán)[4. 1.0]庚_4_基]甲基}_2_雜芳基胺衍生物具有有利的性質(zhì)，包括，例如高效用、良好的腦穿透性和良好的生物利用度。 該性質(zhì)使得這些N- {[ (1S，4S，6S) -3- (2-吡啶基羰基)_3_氮雜雙環(huán)[4. 1. 0]庚-4-基]甲基}-2_雜芳基胺衍生物成為非常有吸引力的可能藥物，其可用于預(yù)防或治療肥胖，包括II 型(非胰島素依賴型)糖尿病人中觀察到的肥胖、睡眠障礙、焦慮、抑郁癥、精神分裂癥、藥物依賴(drug dependency)或強(qiáng)迫行為。另外，這些化合物可用于治療中風(fēng)(stroke)，尤其是缺血性中風(fēng)或出血性中風(fēng)，和/或阻斷催吐響應(yīng)，即，用于治療惡心和嘔吐。因此，本發(fā)明提供式⑴化合物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Het被鹵代CV4烷基取代。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Het被三氟甲基取代。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Het為吡啶基。
5.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Het為嘧啶基。
6.權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Het為被三氟甲基或氰基取代的吡啶基。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m為0且η為0。
8.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m為1且η為0。
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為CH3。
10.權(quán)利要求1至6，8或9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、嘧啶基、嘮二唑基J惡唑基、異囔唑基、噻唑基、三唑基、咪唑基、 吡唑啉基、噠嗪基、吡嗪基或吡啶基。
11.權(quán)利要求10的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為嘧啶基。
12.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Het為被三氟甲基取代的吡啶基，m為1，η為0，R1為CH3且R2為嘧啶基。
13.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Het為被三氟甲基取代的吡嗪基，m為1，η為0，R1為CH3且R2為嘧啶基。
14.式⑴化合物，其選自N- [ ((1S，4S，6S) -3- {[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環(huán)[4. 1. 0] 庚-4-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶胺；N- [ ((1S，4S，6S) -3- {[3-(乙氧基)_6_甲基-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環(huán)[4. 1. 0] 庚-4-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶胺；N- [ ((1S，4S，6S) -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)_2_吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環(huán) [4. 1. 0]庚-4-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶胺；N- [ ((1S，4S，6S) -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)_2_吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環(huán) [4. 1. 0]庚-4-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-吡嗪胺；N- [ ((1S，4S，6S) -3- {[6-甲基-3- (1H-吡唑-1-基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環(huán) [4. 1. 0]庚-4-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-吡嗪胺；和N-[ ((IS, 4S，6S) -3- {[6-甲基-3- (2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環(huán)[4. 1. 0]庚-4-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-吡嗪胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)限定的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療。
16.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)限定的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療其中需要人食欲肽受體的拮抗劑的疾病或病癥。
17.權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述疾病或病癥為睡眠障礙、 抑郁癥或心境障礙，焦慮癥，物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病或進(jìn)食障礙。
18.權(quán)利要求17的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述疾病或病癥為睡眠障礙。
19.權(quán)利要求18的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述睡眠障礙選自睡眠失調(diào)， 如原發(fā)性失眠(307. 42)、原發(fā)性睡眠過(guò)度(307. 44)、發(fā)作性睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780. 59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307. 45)和未另外指明的睡眠失調(diào)(307. 47)；原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠，如惡夢(mèng)障礙(307. 47)、夜驚癥(307. 46)、夢(mèng)游癥(307. 46)和未有另外指明的異態(tài)睡眠(307.47)；與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過(guò)度(307.44)；—般內(nèi)科疾病導(dǎo)致的睡眠障礙， 尤其是與疾病如神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、下肢不寧綜合征、心臟病和肺病相關(guān)的睡眠疾??； 以及物質(zhì)引起的睡眠障礙，包括亞型失眠型、睡眠過(guò)度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暫停和時(shí)差綜合征。
20.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療其中需要人食欲肽受體的拮抗劑的疾病或病癥的藥物中的用途。
21.權(quán)利要求20的用途，其中所述疾病或病癥為睡眠障礙、抑郁癥或心境障礙、焦慮癥、物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病或進(jìn)食障礙。
22.權(quán)利要求21的用途，其中所述疾病或病癥為睡眠障礙。
23.權(quán)利要求22的用途，其中所述睡眠障礙選自睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、 原發(fā)性睡眠過(guò)度(307. 44)、發(fā)作性睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780. 59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未另外指明的睡眠失調(diào)(307.47)；原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠， 如惡夢(mèng)障礙(307. 47)、夜驚癥(307. 46)、夢(mèng)游癥(307.46)和未有另外指明的異態(tài)睡眠 (307.47)；與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過(guò)度(307.44)；—般內(nèi)科疾病導(dǎo)致的睡眠障礙，尤其是與疾病如神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、下肢不寧綜合征、心臟病和肺病相關(guān)的睡眠疾?。灰约拔镔|(zhì)引起的睡眠障礙，包括亞型失眠型、睡眠過(guò)度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暫停和時(shí)差綜合征。
24.在需要的患者中治療其中需要人食欲肽受體的拮抗劑的疾病或病癥的方法，其包括向所述患者給藥有效量的權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)限定的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述疾病或病癥為睡眠障礙、抑郁癥或心境障礙、焦慮癥、物質(zhì)關(guān)聯(lián)疾病或進(jìn)食障礙。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述疾病或病癥為睡眠障礙。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述睡眠障礙選自睡眠失調(diào)，如原發(fā)性失眠(307.42)、 原發(fā)性睡眠過(guò)度(307. 44)、發(fā)作性睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780. 59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未另外指明的睡眠失調(diào)(307.47)；原發(fā)性睡眠障礙，如異態(tài)睡眠， 如惡夢(mèng)障礙(307. 47)、夜驚癥(307. 46)、夢(mèng)游癥(307.46)和未有另外指明的異態(tài)睡眠 (307.47)；與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關(guān)的失眠(307.42)和與其它精神障礙相關(guān)的睡眠過(guò)度(307.44)；—般內(nèi)科疾病導(dǎo)致的睡眠障礙，尤其是與疾病如神經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛、下肢不寧綜合征、心臟病和肺病相關(guān)的睡眠疾??；以及物質(zhì)引起的睡眠障礙，包括亞型失眠型、睡眠過(guò)度型、異態(tài)睡眠型和混合型；睡眠性呼吸暫停和時(shí)差綜合征。
28.藥物組合物，其包括a)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)限定的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及b) —種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及N-{[(1S，4S，6S)-3-(2-吡啶基羰基)-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚-4-基]甲基}-2-雜芳基胺衍生物及其作為藥物的用途。
文檔編號(hào)C07D401/12GK102300858SQ200980155924
公開日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2009年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月2日
發(fā)明者埃米利亞諾.卡斯蒂格利奧尼, 弗朗西斯卡.帕沃尼, 戴維.阿曼蒂尼, 朱塞普.阿爾瓦羅, 羅馬諾.蒂法比奧 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司