專(zhuān)利名稱(chēng)：生物活性酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物，其為神經(jīng)肽Y TO受體的配體，并因此有用于治療與心境 (mood)、應(yīng)激(stress)、認(rèn)知、壓力(stress)和癡呆有關(guān)的病癥。
背景技術(shù)：
神經(jīng)肽Y(NPY)是在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)的36個(gè)氨基酸的神經(jīng)肽。這種肽是胰多肽家族的成員，所述家族還包括胰多肽(PP)和肽YY(PYY)。此外，NPY的生物學(xué)效應(yīng)是通過(guò)其與受體的相互作用來(lái)介導(dǎo)的，所述受體屬于G蛋白偶合受體的超家族。目前，已經(jīng)克隆了五種 NPY 受體亞型Y1 (D. Larhammar 等人 J. Biol. Chem.，1992， 267，10935-10938) ；Y2 (C. Gerald 等人 J. Biol. Chem.，1995，270，26758-26761) ；Y4 (J. Bard 等人 J. Biol. Chem.，1995，270，26762-26765) ；Y5 (C. Gerald 等人 J. Biol. Chem.，1995，270， 26758-26761)；和 y6 (P. Gregor 等人 J. Biol. Chem.，1996，271，27776-27781)。除了 y6 亞型(已經(jīng)顯示其在小鼠和兔子中表達(dá)，但不在大鼠和靈長(zhǎng)類(lèi)中表達(dá))之外，所有這些受體亞型在一些物種中表達(dá)。已經(jīng)基于藥理學(xué)數(shù)據(jù)提議Y3亞型。然而33亞型仍未被克隆，并且它的存在仍待充分確立。NPY發(fā)揮許多生理學(xué)效應(yīng)?；趧?dòng)物研究，顯然在NPY及其受體與病癥(例如抑郁、 焦慮和肥胖癥)之間存在促成關(guān)系。例如，顯示NPY表達(dá)對(duì)能量狀態(tài)敏感，同時(shí)給予NPY降低能量消耗。NPY的另一種顯著能力是劇烈地刺激攝食(S. Kalra等人Endocr. Rev.，1999， 20，68-100)。還顯示NPY TO受體是對(duì)NPY誘導(dǎo)的食物攝入負(fù)責(zé)的受體亞型(C. Gerald等人 Nature，1996，382，168-171)。文獻(xiàn)中確立了 NPY與心境障礙(例如抑郁癥和焦慮癥)之間的聯(lián)系。例如，經(jīng)受慢性輕度應(yīng)激的大鼠表現(xiàn)出興趣缺失，這是臨床抑郁癥的特征(P. Willner等人，Eur. J. Pharmacol.，1997，340，121-132)；它們還在下丘腦中含有升高水平的NPY mRNA，并伴隨在海馬中的 NPY mRNA 水平降低(V. Sergeyev 等人，Psychopharmacology, 2005,178， 115-124)。通過(guò)各種抗抑郁藥來(lái)逆轉(zhuǎn)與慢性輕度應(yīng)激相關(guān)的行為變化(P. Willner等人 Eur. J. Pharmacol.，1997，340，121-132)。在抗抑郁藥治療的一個(gè)研究中，用西酞普蘭治療的大鼠顯示海馬NPY受體結(jié)合的水平提高，而在NPY樣免疫反應(yīng)性方面沒(méi)有變化(H. Husum 等人，Neuropsychopharmacology, 2001, 2,183-191)；相反地，電抽搐休克引起海馬NPY樣免疫反應(yīng)性水平提高，而在NPY受體結(jié)合方面沒(méi)有變化。這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明，NPY的異常水平在抑郁疾病中發(fā)揮一定作用，而且能夠調(diào)節(jié)NPY和/或NPY受體功能(尤其在邊緣區(qū)域)的藥劑有用于治療抑郁癥。TO是在邊緣區(qū)域表達(dá)的NPY受體(M. Wolak等人J Comp. Neurol., 2003,22,285-311 ；和 K. Nichol 等人 J. Neurosci.，1999，19，10295-10304)。相應(yīng)地，因此預(yù)測(cè)，能夠調(diào)節(jié)TO受體功能的藥劑有用于治療抑郁癥。焦慮癥的動(dòng)物模型也顯示出NPY的異常水平。在一個(gè)實(shí)例中，母嬰分離 (maternally separated)的大鼠在整個(gè)成年階段顯示焦慮和抑郁表型(R. Huot， Psychopharmacology, 2001,158, 366-73)；它們還在下丘腦中含有升高水平的NPY樣免疫反應(yīng)性，并伴隨海馬和皮質(zhì)中的NPY樣免疫反應(yīng)性水平減少(P. Jimenez-Vasquez，BrainRes.Dev. ,2001,26, 149-152 ；H. Husum 禾口 A.Mathe, Neuropsychopharmacology, 200227 756-64 ；以及 H. Husum 等人，Neurosci Lett.，2002，333，127-130)。在第二個(gè)實(shí)例中，經(jīng)受恐懼條件反射(fear conditioning)的大鼠顯示焦慮樣行為增加；它們還在下丘腦、扁桃體和伏核中含有升高水平的NPY，并伴隨額皮質(zhì)中NPY水平降低。通過(guò)恐懼條件反射產(chǎn)生的行為變化可以通過(guò)用抗焦慮藥治療來(lái)逆轉(zhuǎn)。在恐懼條件反射的一個(gè)研究中，焦慮樣行為和 NPY表達(dá)的改變都可以通過(guò)用地西泮治療來(lái)逆轉(zhuǎn)(R. Krysiak等人，Neuropeptides, 2000, 34，148-57)。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步說(shuō)明，NPY在焦慮中發(fā)揮一定作用，而且能夠尤其在邊緣區(qū)域調(diào)節(jié)NPY和/或受體的功能的藥劑有用于治療焦慮癥。TO是在邊緣區(qū)域表達(dá)的NPY受體 (M. Wolak 等人，J. Comp. Neurol.，2003，22，285-311 ；禾口 K. Nichol 等人，J. Neurosci.，1999， 19，10295-10304)。相應(yīng)地，因此預(yù)測(cè)，能夠調(diào)節(jié)TO受體功能的藥劑有用于治療焦慮癥。一些小組公開(kāi)了 NPY TO受體和與破壞晝夜節(jié)律有關(guān)的睡眠障礙之間的聯(lián)系 (nexus) 0這種關(guān)系基于下列發(fā)現(xiàn)在對(duì)NPY應(yīng)用的響應(yīng)中，NPY TO受體在下丘腦的交叉上核(SCN)中介導(dǎo)重要的生理學(xué)響應(yīng)。例如，WO 99/05911和WO 05/30208公開(kāi)了這種聯(lián)系， 并且提議使用NPY TO受體配體來(lái)治療睡眠障礙。相應(yīng)地，預(yù)期式I化合物可以用于治療睡眠障礙(包括原發(fā)性失眠)。制藥工業(yè)的目標(biāo)還在于作為用于治療認(rèn)知損害(cognitive impairment)/功能障礙(dysfunction)病癥的潛在療法的NPY TO受體拮抗劑。例如，NPY TO受體拮抗劑 (MK-0557)目前在臨床試驗(yàn)中用于治療患有精神分裂癥的患者的認(rèn)知損害。在這種指示 (indication)的支持中，WO 03/51356提議，NPY TO受體拮抗作用可用于治療癡呆。相應(yīng)地，預(yù)期式I化合物可以用于治療認(rèn)知損害/功能障礙病癥，例如與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知損害(CIAS)；精神分裂癥；癡呆；自閉癥；ADHD ；和阿爾茨海默病。還預(yù)期本發(fā)明化合物治療精神分裂癥的正性和負(fù)性方面(positive and negative aspects)；癡呆；自閉癥；ADHD ； 和阿爾茨海默病。WO 02/28393公開(kāi)了在患有酒精中毒的患者中減少自我給予 (self-administration)酒精的方法，其包括給予NPY TO受體拮抗劑。相應(yīng)地，預(yù)期式I化合物可以用于治療物質(zhì)依賴(lài)/濫用病癥，例如酒精中毒以及煙堿和可卡因成癮。此外，預(yù)期式I化合物可以用于治療代謝病癥，例如異常脂肪血癥；高脂血癥；胰島素低敏感性；高血糖癥；代謝綜合征；和糖尿病。已顯示，NPY表達(dá)對(duì)能量狀態(tài)敏感，同時(shí)，給予NPY減少能量消耗，NPY的另一種顯著能力是劇烈地刺激攝食(S. Kalra等人，Endocr. Rev.，1999，20，68-100)。還已顯示， NPY TO受體是對(duì)NPY誘導(dǎo)的食物攝入負(fù)責(zé)的受體亞型(C. Gerald等人，Nature，1996，382， 168-171)。相應(yīng)地，預(yù)計(jì)式I化合物可以用于治療進(jìn)食障礙，例如貪食癥；神經(jīng)性貪食；狂食障石尋(binge eating disorder)；禾口夜食障石尋(night eating disorder)。鞘內(nèi)給藥和ICV給藥之后，和在直接輸注到具體腦區(qū)域中之后，已經(jīng)在大鼠和小鼠兩者中顯示了 NPY的鎮(zhèn)痛樣效應(yīng)。這些研究已使用了“脊髓”疼痛模型或“棘上”模型。 已將TO受體亞型的牽涉與慢性疼痛病癥相聯(lián)系(Woldbye等人，Brain Research, 2007, 49-55)。相應(yīng)地，預(yù)期式I化合物可以用于治療慢性疼痛病癥，例如神經(jīng)病性疼痛；神經(jīng)痛；偏頭痛；纖維肌痛；IBS ；慢性疲勞綜合征；慢性緊張型頭痛；慢性下背痛(chronic low back pain)；肌筋膜疼痛和慢性骨關(guān)節(jié)炎。
另外，預(yù)期帕金森病中的認(rèn)知和心境損害的治療可以是式I化合物的指示目標(biāo) (indication target)。式I化合物還可以用于治療與沖動(dòng)性和攻擊有關(guān)的病癥。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供作為NPY TO受體的配體的化合物。相應(yīng)地，本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用鹽其中R1是苯基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中所述苯基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基任選被一個(gè)或更多個(gè)R4取代；其中R2 是 C「C7 烷基、C「C7 烷氧基、MKC1-C7 烷基)、(CH2)vOC(O)CfC7 烷基、C3-C7 環(huán)烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、批嗪基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噁唑基、 呋喃基或吡唑基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、 咪唑基、異噁唑基、呋喃基和吡唑基任選被一個(gè)或更多個(gè)R5取代；其中R3是H或C1-C7烷基，或其中R3可以與R2結(jié)合形成任選被C1-C4烷基取代的 C1-C4亞烷基；其中R4是C1-C7烷基A-C7全氟烷基；C(O)C1-C7烷基；或任選被一個(gè)或更多個(gè) C1-C7烷基、C1-C7全氟烷基、C1-C7烷氧基或鹵素取代的苯基；其中R5是C1-C7烷基、C1-C7全氟烷基、C1-C7烷氧基或鹵素；其中A 是 CH、COH 或 N ；其中X 是 C(O)、CO2 或 S(O)2 ；其中每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地是H或C1-C7烷基，或其中Ra和Rb可以結(jié)合形成C3-C7環(huán)燒基；其中每個(gè)Re獨(dú)立地是H或C1-C7烷基；其中每個(gè) m 禾口 ν 獨(dú)立地是 1 至 4 的整數(shù)(an integer from 1 to 4 inclusive)； 和其中 η 是 0 至 2 的整數(shù)(an integer from 0 to 2 inclusive)。在本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案中，所述化合物選自實(shí)驗(yàn)部分中所公開(kāi)的具體化合物之
ο此外，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供制備藥物組合物的方法，其包括將治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽混 本發(fā)明提供治療患有心境障礙的對(duì)象(subject)的方法，其包括給予該對(duì)象治療有效量的式I化合物。另外，本發(fā)明進(jìn)一步提供治療患有焦慮癥的對(duì)象的方法，其包括給予
式I該對(duì)象治療有效量的式I化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供治療患有認(rèn)知障礙的對(duì)象的方法，其包括給予該對(duì)象治療有效量的式I化合物。另外，本發(fā)明涉及如式I中所定義的化合物在制備藥物中的用途，該藥物有用于治療心境障礙。本發(fā)明涉及如式I中所定義的化合物在制備藥物中的用途，該藥物有用于治療焦慮癥。本發(fā)明進(jìn)一步提供如式I中所定義的化合物在制備藥物中的用途，該藥物有用于治療認(rèn)知障礙。在本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案中，方法或用途選自發(fā)明詳述中所提到的具體病癥之一。發(fā)明詳述在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"C1-C7烷基”指具有1至7個(gè)碳原子(carbon atoms inclusive) 的直鏈或支鏈飽和烴。此類(lèi)取代基的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、正戊基和正己基。類(lèi)似地，術(shù)語(yǔ)“直鏈或支鏈C1-C4烷基”指具有1至4個(gè)碳原子的飽和烴。此類(lèi)取代基的例子包括但不限于甲基、乙基和正丁基。同樣，術(shù)語(yǔ)"C1-C7烷氧基”指具有1至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烷氧基，其中氧上具有開(kāi)放化合價(jià)(open valency)。此類(lèi)取代基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和正庚氧基。術(shù)語(yǔ)“ C3-C6環(huán)烷基”指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。本文使用的術(shù)語(yǔ)"C1-C7全氟烷基”指具有1至7個(gè)碳原子、被一個(gè)或更多個(gè)氟原子取代的直鏈或支鏈飽和烴。此類(lèi)取代基的例子包括但不限于三氟甲基、五氟乙基、1-氟乙基、1，2- 二氟乙基和3，4- 二氟庚基。類(lèi)似地，術(shù)語(yǔ)“直鏈或支鏈C1-C4氟烷基”指具有1至 4個(gè)碳原子、每個(gè)碳原子被一個(gè)或更多個(gè)氟原子取代的飽和烴。本文使用的術(shù)語(yǔ)“心境障礙”包括重癥抑郁障礙；輕度抑郁癥；心境惡劣 (dysthymia)；環(huán)性氣質(zhì)；雙相抑郁癥；抑郁NUD ；和抑郁性肥胖癥。此外，“重癥抑郁障礙” 進(jìn)一步分為憂郁癥或非典型抑郁癥。本文使用的術(shù)語(yǔ)“焦慮癥”包括恐慌癥；廣場(chǎng)恐怖癥；社交恐怖癥(又名社交焦慮癥)；強(qiáng)迫癥；和廣泛性焦慮癥。本文使用的術(shù)語(yǔ)“應(yīng)激相關(guān)的障礙(stress-related disorders) ”包括急性應(yīng)激障礙；適應(yīng)障礙；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；衰竭性抑郁(exhaustion depression)；和例如手術(shù)和發(fā)熱病癥之后的應(yīng)激。本文使用的術(shù)語(yǔ)“睡眠障礙”包括原發(fā)性失眠和與晝夜節(jié)律紊亂相關(guān)的障礙。本文使用的術(shù)語(yǔ)“認(rèn)知損害/功能障礙”包括與精神分裂癥、癡呆、自閉癥、ADHD和阿爾茨海默病有關(guān)的認(rèn)知損害。此外，“癡呆”進(jìn)一步分為年齡進(jìn)行性癡呆(age preceding dementia)或 AIDS 癡呆。本文使用的術(shù)語(yǔ)“物質(zhì)依賴(lài)/濫用，，包括酒精、煙堿和可卡因成癮。本文使用的術(shù)語(yǔ)“代謝病癥”包括異常脂肪血癥；高脂血癥；胰島素低敏感性；超重/肥胖癥；高血糖癥；代謝綜合征；和糖尿病。本文使用的術(shù)語(yǔ)“慢性疼痛病癥”包括神經(jīng)病性疼痛；神經(jīng)痛；偏頭痛；纖維肌痛； IBS ；慢性疲勞綜合征；慢性緊張型頭痛；慢性下背痛；肌筋膜疼痛和慢性骨關(guān)節(jié)炎。
本文使用的化合物的“治療有效量”表示足以治愈、減輕或部分阻止給定疾病及其并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)的量。將足以實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)的量定義為“治療有效量”。用于每一目的的有效量取決于疾病或損傷的嚴(yán)重性以及對(duì)象的體重和一般狀態(tài)。應(yīng)理解，可以使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)， 通過(guò)構(gòu)建數(shù)值矩陣，并試驗(yàn)矩陣中的不同點(diǎn)，來(lái)實(shí)現(xiàn)適當(dāng)劑量的確定，這都在受過(guò)訓(xùn)練的醫(yī)生的普通技術(shù)范圍之內(nèi)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療”("treatment" and" treating")表示用于對(duì)抗病況 (例如疾病或病癥)目的而對(duì)患者的管理和護(hù)理。該術(shù)語(yǔ)意欲包括對(duì)患者所遭受的給定病況的治療的完整范圍(full spectrum)，例如，給予活性化合物，以減輕癥狀或并發(fā)癥；延遲疾病、病癥或病況的進(jìn)展；減輕或緩解癥狀和并發(fā)癥；和/或治愈或消除疾病、病癥或病況； 以及預(yù)防病況，其中預(yù)防應(yīng)理解用于對(duì)抗疾病、病況或病癥的目的而管理和護(hù)理患者，包括給予活性化合物，以預(yù)防癥狀或并發(fā)癥的發(fā)作。盡管如此，預(yù)防性(預(yù)防)治療和治療性 (治愈)治療是本發(fā)明的兩個(gè)單獨(dú)方面。待治療的患者是哺乳動(dòng)物，尤其是人。另外，在下面更詳細(xì)地解釋本發(fā)明的各方面，但本說(shuō)明書(shū)無(wú)意是其中可以實(shí)施本發(fā)明的所有不同方式或可以加入到本發(fā)明中的所有特征的詳細(xì)目錄。因此，下列說(shuō)明書(shū)意欲舉例說(shuō)明本發(fā)明的一些實(shí)施方案，而不是窮舉地規(guī)定其所有的置換(permutation)、組合和變化。本發(fā)明進(jìn)一步提供下列實(shí)施方案在一個(gè)實(shí)施方案中，X是C(O)。在一個(gè)實(shí)施方案中，X是C02。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X是S (0) 2。在又一個(gè)實(shí)施方案中，X是CO2或S (0) 2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)R4取代的苯基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)R4取代的吡唑基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)R4取代的[1，3]吡唑基。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)R4取代的咪唑基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)R4取代的異噁唑基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)R4取代的[1，3，4]噁二唑基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)R4取代的[1，3，4]噻二唑基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)R4取代的吡啶基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是嘧啶基或吡嗪基，其中所述嘧啶基和吡嗪基任選被一個(gè)或更多個(gè)R4取代。在又一個(gè)實(shí)施方案中，A是CH ;n是1。在一個(gè)實(shí)施方案中，A是N ;n是1或2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A是COH ;n是1。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是C3-C6環(huán)烷基；R3是H或C1-C4烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是C1-C7烷氧基、MKC1-C4烷基)或(CH2)vC(O)C1-C4烷基； R3是H或C1-C4烷基；ν是1或2。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是C1-C4烷基；R3是H或C1-C4烷基。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，R2與R3結(jié)合形成C2-C4亞烷基。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，R2與R3結(jié)合形成亞甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是任選被一個(gè)或更多個(gè)R5取代的苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基任選被一個(gè)或更多個(gè)R5取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是任選被一個(gè)或更多個(gè)R5取代的吡啶基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是任選被一個(gè)或更多個(gè)R5取代的嘧啶基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是任選被一個(gè)或更多個(gè)R5取代的吡嗪基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是任選被一個(gè)或更多個(gè)R5取代的三嗪基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是四唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噁唑基和吡唑基，其中所述四唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噁唑基和吡唑基任選被一個(gè)或更多個(gè)R5取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是任選被一個(gè)或更多個(gè)R5取代的四唑基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是任選被一個(gè)或更多個(gè)R5取代的噻唑基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是任選被一個(gè)或更多個(gè)R5取代的噁唑基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是任選被一個(gè)或更多個(gè)R5取代的咪唑基。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，R2是任選被一個(gè)或更多個(gè)R5取代的異噁唑基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是任選被一個(gè)或更多個(gè)R5取代的吡唑基。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；其中m是0或1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ra和Rb結(jié)合形成C3-C7環(huán)烷基；其中m是0或1。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Re獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；其中m是0或1。在一個(gè)實(shí)施方案中，R4是任選被一個(gè)或更多個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟或氯取代的苯基。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，R4是C1-C4烷基或C1-C4全氟烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R5是C1-C4烷基、氟或氯?？伤幱名}本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的鹽(通常是可藥用鹽)。此類(lèi)鹽包括可藥用酸加成鹽。酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸以及有機(jī)酸的鹽。合適的無(wú)機(jī)酸的代表性例子包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。合適的有機(jī)酸的代表性例子包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、 苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、雙亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、乙二胺四乙酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、茶堿乙酸、以及8-鹵代茶堿(例如8-溴茶堿等)。 可藥用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸加成鹽的進(jìn)一步例子包括列于S. M. Berge等人，J. Pharm. Sci.，1977， 66，2中的可藥用鹽。此外，本發(fā)明化合物可以未溶劑化形式以及與可藥用溶劑(例如水、乙醇等)的溶劑化形式存在。通過(guò)已知方法可以將外消旋形式拆分為旋光對(duì)映體，例如通過(guò)用光學(xué)活性酸來(lái)分離其非對(duì)映體鹽，通過(guò)用堿處理來(lái)釋放光學(xué)活性胺化合物。此類(lèi)非對(duì)映體鹽的分離可以例如通過(guò)分級(jí)結(jié)晶來(lái)實(shí)現(xiàn)。適合于該目的的旋光活性酸可以包括但不限于d-或1-酒石酸、 扁桃酸(madelic acid)或樟腦磺酸。用于將外消旋體拆分為旋光對(duì)映體的另一種方法基于色譜(在光學(xué)活性基質(zhì)上)。也可以通過(guò)以下方式來(lái)拆分本發(fā)明化合物形成并色譜分離非對(duì)映體衍生物與手性衍生化試劑(例如手性烷化或酰化試劑)，然后將手性助劑裂解。 可以應(yīng)用任意上述方法，將本發(fā)明化合物本身的旋光對(duì)映體拆分，或拆分合成中間體的旋光對(duì)映體，然后可通過(guò)本文所描述方法將其轉(zhuǎn)化為光學(xué)拆分的最終產(chǎn)物(其是本發(fā)明的化合物)?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于拆分旋光異構(gòu)體的另外方法。此類(lèi)方法包括 J. Jaques, A. Collet 禾口 S. Wilen 在 Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley and Sons,New York, 1981)中討論的那些方法。光學(xué)活性化合物還可以由光學(xué)活性原料來(lái)制備。藥物組合物本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物組合物，其包含治療有效量的式I化合物和可藥用載體。 本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含治療有效量的實(shí)驗(yàn)部分中所公開(kāi)的具體化合物之一和可藥用載體。可以單獨(dú)給予本發(fā)明化合物，或給予其與可藥用載體或賦形劑的組合，以單劑量或多劑量形式給予。按照常規(guī)技術(shù)(例如Remington :The Science and Practice of Pharmacy (第 19 版，Gennaro 編，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995)中公開(kāi)的那些技術(shù))，本發(fā)明的藥物組合物可以與可藥用載體或稀釋劑以及任何其它已知的佐劑和賦形劑一起配制。可以將藥物組合物具體配制，用于通過(guò)任何合適途徑給藥，例如口服、直腸、經(jīng)鼻、 肺部、局部(包括經(jīng)口腔和舌下)、透皮、腦池內(nèi)、腹腔內(nèi)、陰道和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))途徑。應(yīng)理解，所述途徑取決于待治療對(duì)象的一般狀況和年齡、待治療病癥的性質(zhì)、和活性成分。用于口服給藥的藥物組合物包括固體劑型，例如膠囊劑、片劑、糖衣丸(dragees)、 丸劑、糖錠(lozenges)、散劑和顆粒劑。適當(dāng)時(shí)，可以用包衣(例如腸溶衣)來(lái)制備該組合物，或可以按照本領(lǐng)域眾所周知的方法將它們進(jìn)行配制，以便提供控制釋放(例如持續(xù)釋放或延長(zhǎng)釋放)的活性成分。用于口服給藥的液體劑型包括溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。用于胃腸外給藥的藥物組合物包括無(wú)菌水性或非水性可注射溶液、分散液、混懸液或乳液；以及無(wú)菌粉末，在使用之前將其重構(gòu)于無(wú)菌可注射溶液或分散液中。其它合適的給藥形式包括但不限于栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼劑和植入物。典型的口服劑量范圍是大約0.001至大約100mg/kg體重/天。典型的口服劑量范圍還是大約0. 01至大約50mg/kg體重/天。典型的口服劑量進(jìn)一步為大約0. 05至大約 10mg/kg體重/天。通常以一個(gè)或更多個(gè)劑量給予口服劑量，典型地，每天1至3個(gè)劑量。確切劑量取決于給藥的頻率和模式，所治療對(duì)象的性別、年齡、體重和一般狀況，所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性，待治療的任何伴發(fā)疾病，以及對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的其它因素。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，制劑還可以存在于單位劑型中。就舉例說(shuō)明而言，用于口服給藥的典型單位劑型可以含有大約0. 01至大約lOOOmg，大約0. 05至大約 500mg,或大約大約0. 5至大約200mg。對(duì)于胃腸外途徑，例如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)和類(lèi)似的給藥途徑，典型劑量約為用于口服給藥所使用的劑量的一半的數(shù)量級(jí)。本發(fā)明還提供制備藥物組合物的方法，其包括將治療有效量的式I化合物和可藥用載體混合。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在上述方法中使用的化合物是在實(shí)驗(yàn)部分中所公開(kāi)的具體化合物之一。本發(fā)明化合物通常作為游離物質(zhì)或作為其可藥用鹽來(lái)使用。一個(gè)實(shí)例是具有游離堿的效用的化合物的酸加成鹽。當(dāng)式I化合物含有游離堿時(shí)，通過(guò)用摩爾當(dāng)量的可藥用酸處理式I游離堿的溶液或懸浮液，按常規(guī)方式制備此類(lèi)鹽。合適的有機(jī)和無(wú)機(jī)酸的代表性例子如上所述。對(duì)于胃腸外給藥，可以使用式I化合物在無(wú)菌水溶液、丙二醇水溶液、維生素E水溶液或芝麻或花生油中的溶液。如果需要的話，應(yīng)將此類(lèi)水溶液進(jìn)行合適地緩沖，并且首先使液體稀釋劑與足夠的鹽水或葡萄糖等滲。水溶液尤其適合于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹腔內(nèi)給藥。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，可以容易地將式I化合物并入已知的無(wú)菌水性介質(zhì)中。合適的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無(wú)菌水溶液和各種有機(jī)溶劑。固體載體的例子包括乳糖、石膏粉(terra alba)、蔗糖、環(huán)糊精、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低級(jí)烷基醚。液體載體的例子包括但不限于糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。類(lèi)似地，載體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域已知的任何持續(xù)釋放物質(zhì)，例如單獨(dú)的或與蠟混合的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。 然后，以適合于所公開(kāi)的給藥途徑的各種劑型，容易地給予由式I化合物和可藥用載體組合形成的藥物組合物。通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域已知的方法，制劑可以方便地存在于單位劑型中。適合于口服給藥的本發(fā)明制劑可作為離散單位(例如膠囊或片劑)存在，各自含有預(yù)定量的活性成分，并任選含有合適的賦形劑。此外，可口服利用的制劑可以是散劑或顆粒劑形式、在水性或非水性液體中的溶液或混懸劑形式、或水包油型或油包水型液體乳劑形式。如果固體載體用于口服給藥，則可將制劑壓片，以粉末或顆粒形式置于硬明膠膠囊中，或者它可以是錠劑(troche)或糖錠的形式。固體載體的量可以寬泛地變化，但每個(gè)劑量單位為大約25mg至大約lg。如果使用液體載體，則制劑可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊或無(wú)菌可注射液體(例如水性或非水性液體混懸劑或溶液)的形式。病癥的治療如上所述，式I化合物是NPY Y5受體的配體。本發(fā)明提供治療患有心境障礙的對(duì)象的方法，其包括給予該對(duì)象治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明提供治療患有認(rèn)知障礙的對(duì)象的方法，其包括給予該對(duì)象治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供治療患有肥胖癥的對(duì)象的方法，其包括給予該對(duì)象治療有效量的本發(fā)明化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述對(duì)象是人。此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在制備藥物中的用途，所述藥物有用于治療抑郁癥。另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在制備藥物中的用途，所述藥物有用于治療焦慮癥。本發(fā)明進(jìn)一步提供本發(fā)明化合物在制備藥物中的用途，所述藥物有用于治療肥胖癥。從之后的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)，將更好地了解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地理解，具體方法和其中討論的結(jié)果僅僅是本發(fā)明的舉例說(shuō)明，在后面的權(quán)利要求中更充分地描述本發(fā)明。此外，方案1-6中描述的變量與發(fā)明概述中所敘述的變量一致。一個(gè)實(shí)施方案涉及治療患有心境障礙的對(duì)象的方法，其包括給予該對(duì)象治療有效量的式I化合物。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，所述心境障礙是重癥抑郁障礙；輕度抑郁癥；心境惡劣；環(huán)性氣質(zhì)；雙相抑郁癥；和抑郁癥NUD ；或抑郁性肥胖癥。另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療患有焦慮癥的對(duì)象的方法，其包括給予該對(duì)象治療有效量的式I化合物。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，心境焦慮是恐慌癥；廣場(chǎng)恐怖癥；社交恐怖癥(又名社交焦慮癥)；強(qiáng)迫癥；和廣泛性焦慮癥。又一個(gè)實(shí)施方案涉及治療患有應(yīng)激相關(guān)的障礙的對(duì)象的方法，其包括給予該對(duì)象治療有效量的式I化合物。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，所述應(yīng)激相關(guān)的病癥是急性應(yīng)激障礙；適應(yīng)障礙；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；衰竭性抑郁(exhaustion depression)；或例如手術(shù)和發(fā)熱病癥之后的應(yīng)激。另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療患有睡眠障礙的對(duì)象的方法，其包括給予該對(duì)象治療有效量的式I化合物。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，所述睡眠障礙包括原發(fā)性失眠或與晝夜節(jié)律紊亂相關(guān)的障礙。又一個(gè)實(shí)施方案涉及治療患有認(rèn)知損害/功能障礙病癥的對(duì)象的方法，其包括給予該對(duì)象治療有效量的式I化合物。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，所述認(rèn)知損害/功能障礙是與精神分裂癥、癡呆、自閉癥、ADHD或阿爾茨海默病有關(guān)的認(rèn)知損害。此外，“癡呆”進(jìn)一步分為年齡進(jìn)行性癡呆或AIDS癡呆。另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療患有物質(zhì)依賴(lài)/濫用病癥的對(duì)象的方法，其包括給予所述對(duì)象治療有效量的式I化合物。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，所述物質(zhì)依賴(lài)/濫用病癥是酒精、 煙堿或可卡因成癮。一個(gè)實(shí)施方案涉及治療患有代謝病癥的對(duì)象的方法，其包括給予該對(duì)象治療有效量的式I化合物。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，所述代謝病癥是異常脂肪血癥；高脂血癥；胰島素低敏感性；超重/肥胖癥；高血糖癥；代謝綜合征；或糖尿病。另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療患有慢性疼痛病癥的對(duì)象的方法，其包括給予該對(duì)象治療有效量的式I化合物。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，所述慢性疼痛病癥是神經(jīng)病性疼痛；神經(jīng)痛；偏頭痛；纖維肌痛；IBS ；慢性疲勞綜合征；慢性緊張型頭痛；慢性下背痛；肌筋膜疼痛或慢性骨關(guān)節(jié)炎。實(shí)驗(yàn)部分一般方法無(wú)水溶劑購(gòu)自Aldrich Chemical Company，并且直接使用(used as received)。在 Bruker Avance 400 光譜儀和 / 或 300MHz (Varian)上測(cè)量 NMRi普，用 CDC13、 DMS0-d6或⑶30D作為溶劑?；瘜W(xué)位移(δ)以ppm表示，偶合常數(shù)(J)以Hz表示，裂解模式(splitting patterns)描述如下:s =單峰；d =雙峰；t =三重峰；q =四重峰；sept = 七重峰；br =寬峰；m =多重峰；dd =雙二重峰；dt =雙三重峰；td =三雙重峰；dq =雙四重峰。除非另作說(shuō)明，否則使用電噴霧電離(ESMS，Micromass Platform II或Quattro Micro)或Waters ZQ質(zhì)譜(帶有Agilent 1100 HPLC系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有使用DAD/UV的自動(dòng)取樣器和Waters ELSD檢測(cè)系統(tǒng)和hertsil 0DS-3柱)獲得質(zhì)譜。對(duì)于LC-MS測(cè)定，使用兩種方法方法A :C18柱，中性pH，20%至90%乙腈/水(含有0. 2%甲酸銨)；或方法B C8柱，中性pH，10%至90%乙腈/水(含有0. 2%甲酸銨)。在某些情況中，通常通過(guò)提及代表性的試劑(例如堿或溶劑)來(lái)描述制備本發(fā)明化合物的方法。所指出的特定試劑是代表性的，但不是窮舉的，并且不以任何方式限制本發(fā)明。應(yīng)注意，方案6描述了在合成本發(fā)明化合物期間的選擇性保護(hù)基的使用。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠選擇用于特定反應(yīng)的適當(dāng)保護(hù)基。此外，在如下所述的合成式I化合物的合成方法中，對(duì)于取代基(例如氨基、酰胺基、羧酸和羥基)，可能有必要引入保護(hù)和脫保護(hù)策略。此類(lèi)基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)的方法為本領(lǐng)域所熟知，并且可以在T.Green等人， Protective Groups in Organic Synthesis(1991，第2片反，John Wiley & SonsiNew York) 中找到。式I化合物的制備方案權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是C(O)。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X是C02。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X是S(0)2。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)R4取代的苯基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)R4取代的吡啶基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)R4取代的[1，3]吡唑基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是嘧啶基或吡嗪基，其中所述嘧啶基或吡嗪基任選被一個(gè)或更多個(gè)R4取代。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中A是CH;其中η是1。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中A是N;其中η是1或2。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是C3-C6環(huán)烷基；其中R3是H或C1-C4烷基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是C1-C7烷氧基、MKC1-C4烷基)或(CH2)vC(O)C1-C4 烷基；其中R3是H或C1-C4烷基；其中ν是1或2。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R2與R3結(jié)合形成亞甲基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是任選被一個(gè)或更多個(gè)R5取代的苯基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基任選被一個(gè)或更多個(gè)R5取代。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是四唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噁唑基和吡唑基，其中所述四唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噁唑基和吡唑基任選被一個(gè)或更多個(gè)R5取代。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；其中m是0或1。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra和Rb結(jié)合形成C3-C7環(huán)烷基；其中m是0或1。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中每個(gè)Re獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；其中m是0或1。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是任選被一個(gè)或更多個(gè)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟或氯取代的苯基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是C1-C4烷基或C1-C4全氟烷基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是C1-C4烷基、氟或氯。
23.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
24.治療患有認(rèn)知障礙的對(duì)象的方法，其包括給予權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及生物活性酰胺，其是NPY Y5受體的配體。本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明化合物和可藥用載體。本發(fā)明還提供治療患有某些病癥的對(duì)象的方法，其包括給予該對(duì)象一定量的本發(fā)明化合物。此外，本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療患有某些病癥的對(duì)象。
文檔編號(hào)C07D413/14GK102272120SQ200980153769
公開(kāi)日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2009年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月7日
發(fā)明者J·彼得森, M·薩比奧, 吳凌云, 陳建安, 陳斌 申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司