專利名稱：聯(lián)芳基氨基四氫化萘類的制作方法
聯(lián)芳基氨基四氫化萘類本發(fā)明涉及新的5-氨基-5，6，7，8-四氫-萘基氧基)-乙酸類，它們的制備， 含有它們的藥物組合物和它們作為CRTH2拮抗劑的用途。前列腺素D2(P⑶2)是由激活的肥大細(xì)胞產(chǎn)生的主要前列腺素類激素并且已經(jīng)牽 連于變應(yīng)性疾病如變應(yīng)性哮喘和特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)理。在T-輔助(T-helper)型細(xì)胞 (CRTH2)上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體-同源分子是前列腺素&受體中的一種并且在涉及變 應(yīng)性炎癥的效應(yīng)細(xì)胞如T輔助2型(Th2)細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞上表達(dá)(Nagata 等，F(xiàn)EBS Lett 459 195-199，1999)。已經(jīng)顯示介導(dǎo)Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的 PGD2-刺激的趨化性(Hirai 等，J Exp Med 193 :255-261,2001) 此外，CRTH2 介導(dǎo)嗜酸性 粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)和脫粒(Gervais 等，J Allergy Clin Immunol 108 :982_988，2001)，誘 導(dǎo)Th2細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的生成(Xue等，J Immunol 175 :6531-6536)，以及提高組胺由 嗜堿細(xì)胞的釋放(Yoshimura-Uchiyama等，Clin Exp Allergy 34 :1沘3_1四0)。編碼 CRTH2 的基因的序列變體，這些變體不同地影響其mRNA穩(wěn)定性，顯示出與哮喘有關(guān)(Huang等，Hum Mol Genet 13，269H697，2004)。表達(dá)CRTH2的循環(huán)T細(xì)胞的數(shù)量增加也已經(jīng)與特應(yīng)性皮 炎的嚴(yán)重性相關(guān)聯(lián)(Cosmi等，Eur J Immunol 30，四72_2979，2000)。這些發(fā)現(xiàn)表明，CRTH2 在變應(yīng)性疾病中起促炎作用。因此，CRTH2的拮抗劑被認(rèn)為可用于治療病癥如哮喘、變應(yīng)性 炎癥、C0PD、變應(yīng)性鼻炎和特應(yīng)性皮炎。本發(fā)明涉及式I化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其是(R)-對(duì)映異構(gòu)體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中A，B，Q和W是碳。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中A是氮，并且B，Q和W是碳。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中W是氮，并且A，B和Q是碳。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中B是氮，并且A，Q和W是碳。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q是氮，并且A，B和W是碳。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中A和B是氮，并且Q和W是碳。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中A和Q是氮，并且B和W是碳。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中W和B是氮，并且A和Q是碳。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中W和Q是氮，并且A和B是碳。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的化合物，其中X是直接鍵。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的化合物，其中X是氧。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1是氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1是甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任何一項(xiàng)的化合物，其中在含B和Q的環(huán)上，X連接到3或 4位并且R2連接到5位。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中在含A和W的環(huán)上，R3,R4和 R5中的至少一個(gè)是連接到10位的氫并且余下的兩個(gè)R基團(tuán)連接到9和11位。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2選自由以下各項(xiàng)組成的組(1)氫；(2)溴；(3)氯；(4)甲基；和(5)三氟甲基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3，R4和R5相互獨(dú)立地選自由以 下各項(xiàng)組成的組(1)氫；(2)鹵素；(3)硝基；(4)任選被鹵素或羥基取代的低級(jí)烷基；(5)任選被鹵素取代的低級(jí)烷氧基；(6)低級(jí)烷?；?；和(7)氨基甲?；?，低級(jí)烷基氨基羰基或低級(jí)二烷基氨基羰基；和(8)低級(jí)烷基磺?；虻图?jí)環(huán)烷基磺酰基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3，R4和R5相互獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組(1)氫；(2)氟或氯；(3)硝基；(4)異丙基或叔丁基；(5)甲氧基；(6)乙?；?7)氨基甲?；缓?8)甲基磺?；蛞一酋；?。
21.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自由以下各項(xiàng)組成的組[(R) -5- (4'-甲基-聯(lián)苯-4-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[5- (3-苯氧基-苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[5-(聯(lián)苯-3-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[5- (4-苯氧基-苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[5- (6-苯氧基-吡啶-3-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[(R) -5-(4'-氟-聯(lián)苯-4-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[(R) -5- (4'-甲氧基-聯(lián)苯-4-磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[(R) -5-(4'-氯-聯(lián)苯-4-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (4 ‘-乙?；?聯(lián)苯-4-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[(R) -5- (4'-甲基-聯(lián)苯-3-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (4-苯氧基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； {(R) -5- [4- (2-氯-苯氧基)-苯磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[5-溴-6- (2-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{(R)-5_[3-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氫-萘基氧 基}_乙酸；{5-[5-溴-6- (2-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{5-[5-溴-6- (2-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{5-[5-溴-6- (3-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{5-[5-溴-6-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[5-溴-6- (4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[5-溴-6- (4-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{5-[5-溴-6- (3-異丙基-苯氧基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[5-溴-6- (4-異丙基-苯氧基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[5-溴-6- (4-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[5-溴-6-(3，4- 二甲基-苯氧基)_吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8_四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{5-[5-溴-6-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8_四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{5-[5-溴-6- (4-乙基-苯氧基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基 氧基}-乙酸；{5-[5-溴-6-(3，5- 二甲基-苯氧基)_吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8_四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；[5- (5-溴-6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；{5-[5-溴-6-(茚滿-5-基氧基)_吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘基氧基}-乙酸；[5- (5-溴-6-間甲苯氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氫-萘基氧基]-乙酸；[5- (5-溴-6-鄰甲苯氧基-吡啶-3-磺?；被?-5，6，7，8-四氫-萘基氧基]-乙酸；[5- (5-溴-6-對(duì)甲苯氧基-吡啶-3-磺?；被?-5，6，7，8-四氫-萘基氧基]-乙酸；{5-[5-溴-6- (4-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；(5- {5-溴-6- [4- (2-羥基-乙基)-苯氧基]-吡啶-3-磺?；被鶀 -5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基)_乙酸；{(R) -5-[5-氯-6- (4-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{(R) -5-[5-溴-6- (4-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{(R) -5-[5-溴-6- (4-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{(R) -5-[5-溴-6- (2-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{(R) -5-[5-溴-6- (3-氯-苯氧基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{(R) -5-[5-溴-6- O-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；[(R) -5- (5-溴-6-苯氧基-吡啶-3-磺?；被?-5，6，7，8-四氫-萘基氧基]-乙酸；{(R)-5-[3-氯-4-(3-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；KR)-5-[3-氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；被鵠-5，6，7，8-四氫-萘基氧 基}_乙酸；{(R)-5_[3-氯-4-(2-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氫-萘基氧 基}_乙酸；{(R)-5_[3-氯-4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-苯磺?；被鵠-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{(R)-5_[3-氯-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯磺?；被鵠-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；[(R) -5- (3-氯-4-苯氧基-苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； {(R)-5-[2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{(R)-5-[2-氯-4-(2-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8_四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{(R)-5-[2-氯-4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯磺?；被鵠-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；[(R) -5- (2-氯-4-苯氧基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； {(R)-5-[2-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺?；被鵠-5，6，7，8-四氫-萘基氧 基}_乙酸；{(R)-5-[2-氯-4-(3-氯-苯氧基)-苯磺?；被鵠-5，6，7，8_四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{(R) -5-[4- (4-氟-苯氧基)-3-三氟甲基-苯磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{(R) -5-[4- (2-氯-苯氧基)-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{(R)-5-[4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-3-三氟甲基-苯磺?；被鵠-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；{(R)-5-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-三氟甲基-苯磺?；被鵠-5，6，7，8_四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；[(R) -5- (4-苯氧基-3-三氟甲基-苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；{(R) -5-[4- (4-氯-苯氧基)-3-三氟甲基-苯磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{(R) -5-[4- (3-氯-苯氧基)-3-三氟甲基-苯磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[4- (4-氟-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；[(R) -5-(2'-氯-聯(lián)苯-4-磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； {5-[4- (2-氟-吡啶-3-基)-苯磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[4- (6-氟-吡啶-3-基)-苯磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[4- (5-氟-吡啶-3-基)-苯磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[4- (6-甲基-吡啶-3-基)-苯磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[4- (6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[4- (3-甲基-吡啶-2-基)-苯磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[4- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[4- (5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)_苯磺?；被鵠-5，6，7，8_四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{5-[4- (2-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{5-[4-(5-甲磺?；?吡啶-3-基)_苯磺?；被鵠-5，6，7，8_四氫-萘基氧 基}_乙酸；{5-[4- (6-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{5-[4- O-甲基-吡啶-3-基)-苯磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；[5-(2'-氯-聯(lián)苯-4-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [5-(3'-氯-聯(lián)苯-4-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [5-(4'-氯-聯(lián)苯-4-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (4‘-羥基-聯(lián)苯-4-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (3 ‘-乙?；?聯(lián)苯-4-磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[(R)-5-(2'，3' -二氯-聯(lián)苯-4-磺?；被?-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙7-5-(2'，5' -二甲氧基-聯(lián)苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8_四氫-萘-1-基氧I;-5-(2'，6' -二甲氧基-聯(lián)苯-4-磺?；被?-5，6，7，8_四氫-萘-1-基氧I;-5-(2'，5' -二氯-聯(lián)苯-4-磺?；被?-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙 -5-(2' ,5' - 二甲基-聯(lián)苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8_四氫-萘-1-基氧I;-5- (4‘- 二甲基氨基甲?；?聯(lián)苯-4-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基 乙酸；-5-(2'，3' -二甲氧基-聯(lián)苯-4-磺?；被?-5，6，7，8_四氫-萘-1-基氧I;-5-(5'-氯-2'-甲基-聯(lián)苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧I;-5- (3 ‘ - 二甲基氨基甲酰基-聯(lián)苯-4-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基 乙酸；-5-(2,4' - 二甲基-聯(lián)苯-4-磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙-5-(2,3' - 二甲基-聯(lián)苯-4-磺?；被?-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙-5-(2,2' - 二甲基-聯(lián)苯-4-磺?；被?-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙-5- (4'-氯-2-甲基-聯(lián)苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氫-萘基氧基]-乙-5-(4'-乙氧基-2-甲基-聯(lián)苯-4-磺?；被?-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 駿；-5-(4'-甲氧基_2，3'，5'-三甲基-聯(lián)苯-4-磺?；被?-5，6，7，8_四 1-基氧基]-乙酸；-5-(3',4' -二氯-2-甲基-聯(lián)苯-4-磺?；被?-5，6，7，8-四氫-萘-1-基 乙酸；-5- (3 ‘-硝基-聯(lián)苯-4-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸; -5-(2'，4' -二氯-聯(lián)苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙-5-(4'-甲基-3'-硝基-聯(lián)苯-4-磺?；被?-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧I;-5- (3 ‘-甲硫基-聯(lián)苯-4-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙-5-(3'-叔丁基-5'-甲基-聯(lián)苯-4-磺?；被?-5，6，7，8-四氫-萘-1-基 二酸；8[(R 基]-乙 [(R 基]-乙 [(R酸；[(R 基]-乙 [(R 氧基]-[(R 基]-乙 [(R 基]-乙 [(R 氧基]-[(R酸；[(R酸；[(R酸；[(R酸；[(R 基]-乙 [(R 氫-萘-[(R 氧基]-[(R [(R酸；[(R 基]-乙 [(R酸；[(R氧基]-[(R)-5-(3'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-磺?；被?-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[(R) -5- (3 ‘-異丙基-聯(lián)苯-4-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；{(R) -5-[5- (3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺?；被鵠-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基}_乙酸；[(R)-5-(5'-氟-3'-甲氧基-聯(lián)苯-4-磺?；被?-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基]-乙酸；{(R) -5-[5- (3-異丙基-苯基)-吡啶-2-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；[(R) -5- (3 ‘-異丙氧基-聯(lián)苯-4-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；{(R)-5-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氫-萘基氧 基}_乙酸；[(R) -5- (3'-甲基-聯(lián)苯-4-磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5-(3'-氯-聯(lián)苯-4-磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (3'-甲基-聯(lián)苯-3-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (3 ’ -異丙基-聯(lián)苯-3-磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[(R)-5-(2'，3' - 二甲基-聯(lián)苯-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8_四氫-萘-1-基氧 基]-乙酸；[(R)-5-(4'-甲氧基_3'，5' - 二甲基-聯(lián)苯-3-磺酰基氨基)-5，6，7，8_四 氫-萘-1-基氧基]-乙酸；{5-[5-(3-三氟甲基-苯基)_吡啶-2-磺?；被鵠-5，6，7，8_四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；(5- {5-[3- (2-羥基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺?；被鶀 _5，6，7，8-四氫-萘-1-基 氧基)-乙酸；{5- [5- (3-乙氧基-苯基)-吡啶-2-磺?；被鵠-5，6，7，8-四氫-萘基氧基}-乙酸；{5-[5- (4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{5-[6-(2-三氟甲基-苯基)_吡啶-3-磺?；被鵠-5，6，7，8_四氫-萘基氧 基}_乙酸；{5-[6- (4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{5-[4- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[4- (5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-苯磺酰基氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；[5- ([2，3 ‘]聯(lián)吡啶-5-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸; {5-[6- (3-氰基-苯基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[4- 甲基-吡啶-2-基)-苯磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[5- (2-氯-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5- [5- (3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-磺?；被鵠-5，6，7，8-四氫-萘基氧基}-乙酸；{5-[5- (4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5- [6- (3-乙氧基-苯基)-吡啶-3-磺?；被鵠-5，6，7，8-四氫-萘基氧基}-乙酸；{5-[6- (5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[6- (3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[6- (2-氯-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[6-(3-氯-4-氟-苯基)_吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{5-[6- (3-氟-苯基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[6- (4-氯-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[6- (4-氟-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[6- (2-氟-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[6- (4-氟-3-甲基-苯基)-吡啶-3-磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{5-[6-(3-三氟甲基-苯基)_吡啶-3-磺酰基氨基]_5，6，7，8_四氫-萘-1-基氧 基}_乙酸；{5- [6- (4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺?；被鵠-5，6，7，8-四氫-萘基氧基}-乙酸；(5- {6-[3- (2-羥基-乙基)-苯基]-吡啶-3-磺?；被鶀 _5，6，7，8-四氫-萘-1-基 氧基)-乙酸；[5- (6-間甲苯基-吡啶-3-磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R)-5-(3'-甲亞磺?；?聯(lián)苯-4-磺酰基氨基)-5，6，7，8_四氫-萘基氧 基]-乙酸；[(R) -5- (3 ‘-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-磺?；被?-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；((R)--5-{[3-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-EP基-氨基}-5，6，7，8_四氫-萘-1.-基氧基)--乙酸；((R)--5-{[3-氯-4-(2-氯-苯氧基)-苯磺?；鵠-EP基-氨基}-5，6，7，8_四氫-萘-1.-基氧基)--乙酸；((R)--5-{[3-氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-E戸基-氨基}-5，6，7，8_四氫-萘-1-基氧基)--乙酸；((R)--5-{[5-(3-異丙基-苯基)-吡唆-2-磺酰基]_甲基_-氨基}-5，6，7，8_四氫-萘-1.-基氧基 )--乙酸；{(R)--5-[甲基_(5-間甲苯基-吡啶-2-磺?；?_氨基]-5,6,7,8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；((R)-5_{[5-(2，3-二甲基-苯基)-吡啶-2-磺?；鵠-甲基-氨基}-5，6，7，8_四 氫-萘-1-基氧基)_乙酸；((R) -5- {[5- (3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺?；鵠-甲基-氨基} _5，6，7， 8-四氫-萘-1-基氧基)_乙酸；((R)-5-{[3-(4-氯-苯磺?；?-5-三氟甲基-苯磺?；鵠-甲基-氨基}-5，6，7，8-四 氫-萘-1-基氧基)_乙酸；和((R)-5_{[3-(4-氟-苯磺?；?-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8_四 氫-萘-1-基氧基)_乙酸。
22.權(quán)利要求21的化合物的藥用鹽。
23.權(quán)利要求21的化合物的藥用酯。
24.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和 藥用載體。
25.一種化合物，所述化合物選自由以下各項(xiàng)組成的組[5- (4-吡啶-4-基-苯磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； {544-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-苯磺?；被鵠-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[4- (2-氟-吡啶-4-基)-苯磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5-[4- O-甲基-吡啶-4-基)-苯磺?；被鵠_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；{5- [4- (2，6- 二氟-吡啶-4-基)-苯磺?；被鵠-5，6，7，8-四氫-萘基氧基}-乙酸；[5- (6-噻吩-3-基-吡啶-3-磺?；被?_5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸； 和其任何藥用鹽或酯。
26.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至21或25中任何一項(xiàng)的化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至21或25中任何一項(xiàng)的化合物，其用于治療和/或預(yù)防可用 CRTH2受體拮抗劑治療的疾病。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至21或25中任何一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用 于治療性和/或預(yù)防性治療可用CRTH2受體拮抗劑治療的疾病。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的用途，其中所述疾病是哮喘，慢性阻塞性肺病，變應(yīng)性炎 癥，變應(yīng)性鼻炎或特應(yīng)性皮炎。
30.如上定義的發(fā)明，特別是關(guān)于所述新化合物、中間體、藥物、用途和方法的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥用鹽和酯，其中R1-R5，A，B，Q，W和X在詳細(xì)描述的說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中定義。另外，本發(fā)明涉及制備和使用式(I)化合物以及含有這樣的化合物的藥物組合物的方法。式(I)化合物是CRTH2受體的拮抗劑并且可用于治療與該受體有關(guān)的疾病和病癥如哮喘。
文檔編號(hào)C07C311/20GK102149677SQ200980131487
公開(kāi)日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2009年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月15日
發(fā)明者保羅·吉萊斯皮, 張振山, 昀宏英, 林泰安, 羅伯特·阿蘭·小古德諾爾, 蘇松塞, 讓-巴普蒂斯特·布朗克, 費(fèi)利伯茲·菲羅厄茲尼亞, 賀耘, 陳力 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司