專利名稱：作為dgat1抑制劑的雜芳基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療?；鵆oA-二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶I(DGATl)介導(dǎo)的障礙(例如 代謝障礙)的化合物。本發(fā)明同樣提供治療此類障礙的方法，以及用于治療的化合物和組 合物等。
背景技術(shù)：
盡管甘油三酯(也稱作“三酸甘油酯”)對(duì)正常生理機(jī)能起必需作用，但是過(guò)量的 甘油三酯積聚會(huì)導(dǎo)致肥胖，特別是當(dāng)這種情況出現(xiàn)在非脂肪組織中時(shí)，肥胖與胰島素抗性 有關(guān)。肥胖會(huì)增加許多普通和嚴(yán)重病癥的風(fēng)險(xiǎn)，所述病癥包括冠心病、高血壓、血脂異常、動(dòng) 脈粥樣硬化、II型糖尿病、中風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、限制性肺病、睡眠呼吸暫停癥、特定類型的癌癥 和炎癥。肥胖的治療標(biāo)準(zhǔn)方法為限制卡路里以及增加鍛煉。然而，此類途徑很少成功，因此， 需要藥物治療來(lái)糾正這些代謝障礙。因此這些病癥的潛在治療方法包括抑制甘油三酯的合成。二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶G3GAT)為在甘油三酯生物合成的最后步驟中進(jìn)行催化的 酶。DGAT催化1，2-二?；视秃椭觉；?CoA的偶合，生成輔酶A和甘油三酯。已鑒定 的顯示DGAT活性的兩種酶為DGAT1 (酰基coA-二?；视王；D(zhuǎn)移酶1) [Cases等，Proc. Natl. Acad. Sci. 1998,95 :13018-13023]和 DGAT2(酰基 coA- 二?；视王；D(zhuǎn)移酶 2) [Cases 等，J. Biol. Chem. 2001，276 :38870-38876]。DGATl和DGAT2不具有顯著的蛋白序列同源性。然而重要的是，敲除DGATl的 小鼠免于高脂肪飲食誘導(dǎo)的增重以及胰島素抗性[Smith等，Nature Genetics 2000,25 87-90]。敲除DGATl的小鼠的表型表明DGATl抑制劑可以用于治療肥胖以及與肥胖相關(guān)的 并發(fā)癥[Smith 等，Nature Genetics 2000，25 :87-90]。因此，人們需要抑制DGATl活性的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)式⑴化合物可以用于抑制DGATl活性。因此，在本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Q獨(dú)立為(；_6亞烷基、Cp6雜亞烷基、C2_6亞鏈烯基、C2_6雜亞鏈烯基、0、S、NR8或-C(0)-， 其中R8為H或任選取代的Cp6烷基；并且R7b為任選取代的C3,環(huán)烷基、C3_10雜環(huán)烷基、C6_14芳基或含有5-13個(gè)環(huán)成員的雜芳基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中s= 1并且r = 1。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中s= 1并且r = 0。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為H或任選取代的Cp6烷基。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為任選取代的C1,烷基、C1,雜烷 基、-(Alkb) g-C3_10 環(huán)烷基、-(Alkb) g-C3_10 雜環(huán)烷基、C2_1(1 鏈烯基、C2_1(1 雜鏈烯基、-(Alkb) g-C3_1Q 環(huán)烯基、-(Alkb) g-C3_1(1 雜環(huán)烯基、C2_10 炔基、C2_1(1 雜炔基、-(Alkb)g-C6_14 芳基、-(Alkb)g-雜 芳基(其中雜芳基含有5-13個(gè)環(huán)成員)。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R3為任選取代的C1,烷基、C1,雜烷基、-(Alkb)g-C3,環(huán) 烷基、-(Alkb)g-C3,雜環(huán)烷基、-(Alkb)g-C6_14芳基、-(Alkb)g-雜芳基(其中雜芳基含有5、6、9或10個(gè)環(huán)成員)。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為H或任選取代的Cp6烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R4為H。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2獨(dú)立為H或任選取代的Cp6烷基 或 _(Alk。)h_ 苯基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R1和R2獨(dú)立為任選取代的Cp6烷基，或R1為任選取代 的Cp6烷基并且R2為任選取代的-(Alke)h-苯基。
12.權(quán)利要求10或權(quán)利要求11的化合物，其中Alke為任選取代的Cp6亞烷基并且h=1。
13.權(quán)利要求10的化合物，其中R1和R2均為甲基。
14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為H或任選取代的Cp6烷基或Cp6雜烷基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R5為H。
16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其中R1和R4—起形成任選取代的C3_5亞烷基、 C3-S亞鏈烯基、c3_5雜亞烷基或c3_5雜亞鏈烯基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R1和R4—起形成任選取代的C3_5亞烷基。
18.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2—起形成任選取代的C2_8亞烷基、C2_8亞鏈烯基、C2_8雜亞烷基或C2_8雜亞鏈烯基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R1和R2—起形成任選取代的C2_8亞烷基或C2_8雜亞烷基。
20.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其中R1和R5—起形成任選取代的C2_4亞烷基、 c2_4亞鏈烯基、c2_4雜亞烷基或c2_4雜亞鏈烯基。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R1和R5—起形成任選取代的C2_4亞烷基。
22.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物，其中除了A以外的基團(tuán)上的任選的取代基 獨(dú)立為鹵素、三鹵代甲基、三鹵代乙基、-NO2、-CN、-NH6烷基)20_、-CO2H, -CO2CV6烷 基、-S03H、-SOC卜6 烷基、-SO2CV6 烷基、-SO3CV6 烷基、-OC ( = 0) OC1^6 烷基、_C( = 0)H、-C(= 0) CV6 烷基、-OC ( = 0) Cp6 烷基、=0、-N(Cp6 烷基)2、-c( = 0)NH2、-C ( = 0) N(C1-J5 烷 基)2、-N(C1^6 烷基)C( = 0)0(0^ 烷基)、-Nd6 烷基)C( = 0)Ν((ν6 烷基)2、-OC( = 0) N((V6 烷基)2、-Nd6 烷基)C( = 0)Cp6 烷基、-C( = S)N(C1^6 烷基)2、-N((V6 烷基)C(= S) CV6 烷基、-SO2N (Cp6 烷基)2、-N (C1^6 烷基)SO2Ch6 烷基、-N (Cp6 烷基)C (=幻 N (Cp6 烷 基)2、-Nd6烷基)SO2N((V6烷基)2、-CV6烷基、-CV6雜烷基、_C3_6環(huán)烷基、_C3_6雜環(huán)烷 基、-c2_6鏈烯基、-c2-6雜鏈烯基、-C3_6環(huán)烯基、-c3_6雜環(huán)烯基、-c2_6炔基、-c2-6雜炔基、-Zu-CV6 烷基、-zu-c3_6環(huán)烷基、-zu-c2_6鏈烯基、-zu-c3_6環(huán)烯基或-zu-c2_6炔基，其中Zu獨(dú)立為0、S、NH或N (C1-J5烷基)。
23.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物，其中A為任選取代的含有5個(gè)環(huán)成員的雜芳基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中A為
25.權(quán)利要求M的化合物，其中A為
26.權(quán)利要求23的化合物，其中A為
27.權(quán)利要求23的化合物，其中A為
28.權(quán)利要求23的化合物，其中A為
29.權(quán)利要求23的化合物，其中A為
30.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物，其中A為任選取代的含有6個(gè)環(huán)成員的雜芳基。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中A為
32.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物，其中A為任選取代的含有10個(gè)環(huán)成員的雜芳基。
33.權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)的化合物，其中除了Rltla和Rltlb之外A上的任何任選取 代基獨(dú)立為鹵素、三鹵代甲基、三鹵代乙基、-NO2, -CN、-N+(C1^6燒基)20_、-CO2H, -CO2C1^6烷 基、-S03H、-SOC卜6 烷基、-SO2CV6 烷基、-SO3CV6 烷基、-OC ( = 0) OC1^6 烷基、-c( = 0)H、-C(= 0) CV6 烷基、-OC ( = 0) Cp6 烷基、=0、-N(Cp6 烷基)2、-c( = 0)NH2、-C ( = 0) N(C1-J5 烷 基)2、-N(C1^6 烷基)C( = 0)0(0^ 烷基)、-Nd6 烷基)C( = 0)Ν((ν6 烷基)2、-OC( = 0) N((V6 烷基)2、-Nd6 烷基)C( = 0)Cp6 烷基、-C( = S)N(C1^6 烷基)2、-N((V6 烷基)C(= S) CV6 烷基、-SO2N (Cp6 烷基)2、-N (C1^6 烷基)SO2Ch6 烷基、-N (Cp6 烷基)C (=幻 N (Cp6 烷 基)2、-Nd6烷基)SO2N((V6烷基)2、-CV6烷基、-CV6雜烷基、_C3_6環(huán)烷基、_C3_6雜環(huán)烷 基、-c2_6鏈烯基、-c2-6雜鏈烯基、-C3_6環(huán)烯基、-c3_6雜環(huán)烯基、-c2_6炔基、-c2-6雜炔基、-Zv-CV6 烷基、-zv-c3_6環(huán)烷基、-zv-c2_6鏈烯基、-zv-c3_6環(huán)烯基或-zv-c2_6炔基，其中Zv獨(dú)立為0、S、NH或N (C1-J5烷基)。
34.權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)的化合物，其中除了被Rltla和/或Rltlb取代外A為未取代的。
35.權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)的化合物，其中a+b之和>0。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中a和b獨(dú)立為0-2，前提是a+b之和=1或2。
37.權(quán)利要求35的化合物，其中a= 1并且b = 0。
38.權(quán)利要求35的化合物，其中a+b之和=2。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中a= 1并且b = 1。
40.權(quán)利要求38的化合物，其中a= 0并且b = 2。
41.權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)的化合物，其中Q為-CH2-、0、S、NR8或-C(0)-。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中Q為-CH2-、0或-C(0)-。
43.權(quán)利要求1-42中任一項(xiàng)的化合物，其中R7a為H或任選取代的C1,烷基、C1,雜烷
44.權(quán)利要求43的化合物，其中R7b為任選取代的C3,雜環(huán)烷基或苯基。
45.式(II)的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物
46.式(III)的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物基、C3_10環(huán)烷基、C3_1(1雜環(huán)烷基或苯基。
47.式(IV)的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物
48.用于治療的權(quán)利要求1-47中任一項(xiàng)的化合物。
49.藥用組合物，該藥用組合物含有權(quán)利要求1-47中任一項(xiàng)的化合物以及與之組合的 藥學(xué)上可接受的賦形劑。
50.治療DGATl介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要 求1-47中任一項(xiàng)的化合物。
51.權(quán)利要求50的化合物，其中所述DGATl介導(dǎo)的疾病或病癥為糖耐量受損、II型糖 尿病或肥胖。
52.用于治療DGATl介導(dǎo)的疾病或病癥的權(quán)利要求1-47中任一項(xiàng)的化合物。
53.權(quán)利要求52的化合物，其中所述DGATl介導(dǎo)的疾病或病癥為糖耐量受損、II型糖 尿病或肥胖。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，在式(I)中，A為任選取代的雜芳基。所述化合物可以用于治療由?；鵦oA-二酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶1(DGAT1)所介導(dǎo)的疾病，例如代謝障礙。本發(fā)明也提供了治療此類疾病的方法以及用于此類治療的化合物和組合物。
文檔編號(hào)C07D213/75GK102119047SQ200980131154
公開日2011年7月6日 申請(qǐng)日期2009年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月15日
發(fā)明者B·王, C·J·福斯特, 中島勝正, 郭英信 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司