專利名稱：抗氧化劑炎癥調(diào)節(jié)劑:具有飽和c環(huán)的齊墩果酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。更加具體而言，其涉及用于治療和預(yù)防疾病， 如氧化應(yīng)激和炎癥相關(guān)的那些疾病的化合物和方法。II.相關(guān)技術(shù)描述許多嚴(yán)重的和頑固的人疾病與炎性過程失調(diào)有關(guān)，包括疾病例如癌癥、動脈粥樣硬化和糖尿病，傳統(tǒng)上它們不被視為炎性病。類似地，自身免疫病例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、 銀屑病和多發(fā)性硬化涉及受累組織中的炎性過程的不適當(dāng)和慢性活化，這源于免疫系統(tǒng)中的自身對非自身識別和應(yīng)答機(jī)制的功能障礙。在神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病和帕金森病中，神經(jīng)損傷與小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和促炎蛋白例如可誘導(dǎo)一氧化氮合酶(iNOS)水平的提高相關(guān)。炎癥的一個方面是炎癥性前列腺素，例如前列腺素E的產(chǎn)生，前列腺素E的前體由環(huán)加氧酶(C0X-2)產(chǎn)生。在發(fā)炎的組織中發(fā)現(xiàn)高水平的C0X-2。由此，已知C0X-2的抑制減少了炎癥的許多癥狀，并且許多重要的抗炎性藥物(例如布洛芬和塞來昔布)通過抑制 C0X-2活性起作用。然而，最近的研究已經(jīng)證明，一類環(huán)戊烯酮前列腺素(例如15-脫氧前列腺素J2，又名PGJ2)在刺激炎癥的消退中起作用。C0X-2還與環(huán)戊烯酮前列腺素的產(chǎn)生相關(guān)。因此，抑制C0X-2可干擾炎癥的完全消退，潛在地促進(jìn)了活化免疫細(xì)胞在組織中的保留并且導(dǎo)致慢性的“smoldering”炎癥。這種效果可能導(dǎo)致長時間階段使用選擇性C0X-2 抑制劑的患者中心血管病發(fā)病率增加。另一類重要的抗炎藥皮質(zhì)類固醇具有許多不良副作用并且常常不適于慢性使用。較新的基于蛋白質(zhì)的藥物，例如抗TNF單克隆抗體已經(jīng)證明對于治療某些自身免疫病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是有效的。然而，這些化合物必須通過注射施用， 不是在所有的患者中有效并且可能具有嚴(yán)重的副作用。在許多嚴(yán)重形式的炎癥中(例如膿毒病、急性胰腺炎)，目前的藥物是無效的。此外，當(dāng)前可得到的藥物有代表性地不具有顯著的抗氧化特性，并且不能有效減少與活性氧簇和相關(guān)分子如過氧亞硝酸鹽過多產(chǎn)生相關(guān)的氧化應(yīng)激。因此，急迫需要具有抗氧化和抗炎性特性的改善的治療劑。已經(jīng)證明一系列合成的齊墩果酸三萜系化合物類似物是細(xì)胞炎性過程，例如在小鼠巨噬細(xì)胞中的可誘導(dǎo)一氧化氮合酶(iNOS)和0 -2被正^^的誘導(dǎo)的抑制劑。見Honda 等(2000a) ；Honda等(2000b)，和Honda等(2002)，它們?nèi)客ㄟ^參考并入本文。例如，其中之一 2-氰基-3，12-二氧齊墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯(CDDO-Me)當(dāng)前在臨床試驗中用于多種炎癥相關(guān)的病癥，包括癌癥和糖尿病腎病。這些分子的藥理學(xué)是復(fù)雜的，因為已經(jīng)證明它們影響多個蛋白質(zhì)靶標(biāo)的功能并且由此調(diào)整與氧化應(yīng)激、細(xì)胞周期控制和炎癥相關(guān)的若干個重要細(xì)胞信號途徑(例如Dinkova-Kostova等，Ahmad等，2006 ；Ahmad等， 2008;Liby等)的功能。鑒于已知齊墩果酸衍生物的生物學(xué)活性譜不同并且考慮到可以用具有強(qiáng)抗氧化和抗炎性效應(yīng)的化合物治療的疾病的廣泛多樣性，希望合成用于治療或預(yù)防疾病的新候選物。

發(fā)明內(nèi)容
本公開提供具有抗氧化和抗炎性特性的新化合物、其制造方法和其使用方法。由下面一般式或特定式涵蓋的或特別命名的化合物在本申請中被稱為“本發(fā)明的化合物”、 “本公開的化合物”、“本齊墩果酸衍生物”。在一些方面中，本公開提供了下式化合物
權(quán)利要求
1.下式化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，進(jìn)一步地定義為
3.權(quán)利要求2的化合物，進(jìn)一步地定義為
4.權(quán)利要求3的化合物，進(jìn)一步地定義為
5.權(quán)利要求4的化合物，進(jìn)一步地定義為其中 Ra是氫、羥基、鹵素或氨基；或烷基(C ≤ 8)、烯基(C ≤ 8)、炔基(C ≤ 8)、芳基 (C ≤ 8)、芳烷基 (C ≤ 8)、雜芳基 (C ≤ 8)、雜芳烷基 (C ≤ 8)、 烷氧基 (c ≤ 8) 烯氧基 (c ≤ 8) 炔氧基 (C ≤ 8) 芳氧基 (C≤ 8)芳烷氧基(C ≤8) 雜芳氧基 (C≤ 8) 雜芳烷氧基(C ≤ 8)酰氧基(c ≤ 8)烷氨基(c ≤ 8)烷氧基氨基(C ≤ 8二烷氨基 (C ≤ 8)烯基氨基(C ≤ 8)、 炔基氨基 (C ≤ 8)、芳基氨基(C ≤ 8)、芳烷基氨基(C ≤ 8)、雜芳基氨基 (C ≤ 8)、 雜芳烷基氨基(C ≤ 8)、酰胺基(C≤8)或者這些基團(tuán)的任一的取代形式； X是ORb或NRbR。，其中Rb和I 。各獨(dú)立地是氫或羥基；烷基 (C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8)、芳烷基 (C ≤ 8)、?；?(C ≤ 8)、烷氧基 (C ≤ 8)、芳氧基(C ≤ 8)、酰氧基(C ≤ 8)、燒氨基(C ≤ 8) 、芳基氨基(C ≤ 8) 、酰胺基(C ≤ 8)或者這些基團(tuán)的任一的取代形式；或可體內(nèi)轉(zhuǎn)化成氫的取代基；前提條件是當(dāng)結(jié)合至Rb的原子是雙鍵的部分時，則Rb不存在，進(jìn)一步的前提條件是當(dāng) Rb不存在時，則結(jié)合至Rb的原子是雙鍵的部分；和 R2是氰基、羥基、鹵素或氨基；或氟烷基 (C ≤ 8)、烯基(C ≤ 8)、炔基(C ≤ 8)、芳基 (C ≤ 8)、 雜芳基(C ≤ 8)、?；?(C ≤ 8)、烷氧基(C ≤ 8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤ 8)、芳基氨基(C《8)、酰胺基以8)或者這些基團(tuán)的任一的取代形式；
6.權(quán)利要求5的化合物，進(jìn)一步地定義為
7.權(quán)利要求6的化合物，進(jìn)一步地定義為其中Ra是烷氧基(α_4)、烷氨基(α_4)、烷氧基氨基(α_4)、二烷氨基fc2_4)或者這些基團(tuán)的任 -的取代形式；或其可藥用鹽、酯、水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、前體藥物或旋光異構(gòu)體。
8.權(quán)利要求6的化合物，進(jìn)一步地定義為
9.權(quán)利要求6的化合物，進(jìn)一步地定義為
10.權(quán)利要求6的化合物，進(jìn)一步地定義為
11.權(quán)利要求1的化合物，進(jìn)一步地定義為
12.權(quán)利要求1的化合物，進(jìn)一步地定義為
13.權(quán)利要求2的化合物，進(jìn)一步地定義為
14.權(quán)利要求2的化合物，進(jìn)一步地定義為
15.權(quán)利要求3的化合物，進(jìn)一步地定義為-X是ORb或NRbR。，其中Rb和Rc。各獨(dú)立地是 氫； 其中^ (C € 8)、 芳基 (C € 8)、(C € 8)、StS (C ( 8) 或者這些基團(tuán)的任一的取代形式；或可體內(nèi)轉(zhuǎn)化成氫的取代基；前提條件是當(dāng)結(jié)合至Rb的原子是雙鍵的部分時，則Rb不存在，進(jìn)一步的前提條件是當(dāng) Rb不存在時，則結(jié)合至Rb的原子是雙鍵的部分；和 R2是氰基、羥基、鹵素或氨基；或12X是ORb、NRbRc或SRb，其中Rb和R。各獨(dú)立地是 氫；^ (C € 8)、 芳基 (C € 8)、(C € 8)、StS (C ( 8) 或者這些基團(tuán)的任一的取代形式；或可體內(nèi)轉(zhuǎn)化成氫的取代基；前提條件是當(dāng)結(jié)合至Rb的原子是雙鍵的部分時，則Rb不存在，進(jìn)一步的前提條件是當(dāng) Rb不存在時，則結(jié)合至Rb的原子是雙鍵的部分； R1是氫、氰基、羥基、鹵素或氨基；或^ (C 實(shí) 8)、feS1 (C 實(shí) 8)、(C 實(shí) 8)、77 (C 實(shí) 8)、77^ (C 實(shí) 8)、^77 (C 實(shí) 8)、^77^ (C 實(shí) 8)、 1 (0^8)^ (0^8)^^7 - (C 實(shí) 8))1(c ^ 8) > ^MS (C ^ 8)SMS (c ^ 8) > Ijt 1 S(C^8)或者這些基團(tuán)的任一的取代形式； R2是氰基、羥基、鹵素或氨基；或III^ (C 實(shí) 8)、feS1 (C 實(shí) 8)、(C 實(shí) 8)、7 " (C 實(shí) 8)、^77 (C 實(shí) 8)、SitS1 (C 實(shí) 8)、^ ! (C 實(shí) 8)、芳氧基(《8)、酰氧基(《8)、烷氨基(K 8)、芳基氨基(《8)、酰胺基以8)或者這些基團(tuán)的任一的取代形式；和R4是烷基(κ 或取代烷基(κ ；或其可藥用鹽、酯、水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、前體藥物或旋光異構(gòu)體。
16.權(quán)利要求15的化合物，進(jìn)一步地定義為
17.權(quán)利要求3的化合物，進(jìn)一步地定義為
18.
19.下式化合物
20.下式化合物氫、氰基、羥基、鹵素或氨基；或^tS1 (C 實(shí) 8)、feS1 (C 實(shí) 8)、^S1 (C 實(shí) 8)、77 (C 實(shí) 8)、77^ (C 實(shí) 8)、^77 (C 實(shí) 8)、^77^ (C 實(shí) 8)、 1 (0^8)^ (0^8)^^7 - (C 實(shí) 8))1(c ^ 8) > ^MS (C ^ 8)SMS (c ^ 8) > Ijt 1 S(C^8)或者這些基團(tuán)的任一的取代形式；R'是羥基、烷氧基 (C ^ 12)、 取代烷氧基 (C <12)、 芳氧基 (C <12)、 取代芳氧基 (C ^ 12)、 芳烷氧基 (C ^ 12)、 取代芳烷氧基 (C <12)、 酰氧基 (C ^ 12) 或取代酰氧基 (C ^ 12)；或其鹽、酯、水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z是單鍵。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z是-0-。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z是-NH-。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-3、13、14和19-23任一項的化合物，其中Y是氰基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-3、13、14和19-23任一項的化合物，其中Y是-C(0)Ra。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-3、13、14和19-25任一項的化合物，其中X是0Rb。
27.權(quán)利要求沈的化合物，其中Rb不存在。
28.權(quán)利要求沈的化合物，其中Rb是氫。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-3、13、14和19-25任一項的化合物，其中X是NRb。
30.權(quán)利要求四的化合物，其中Rb是羥基。
31.權(quán)利要求25的化合物，其中Ra是羥基。
32.權(quán)利要求25的化合物，其中民是烷氧基(“6)、芳氧基(“8)、芳烷基氧基或者這些基團(tuán)的任一的取代形式。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中Ra是烷氧基(時
34.權(quán)利要求32的化合物，其中Ra是烷氧基(cl-5)或取代烷氧基(α_5)。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中Ιζ是烷氧基fc2_4)或取代烷氧基(。2_4)。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中Ra是烷氧基(cl-4>或取代烷氧基(α_4)。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中Ra是烷氧基(cl-2)或取代烷氧基(α_2)。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中Ra是甲氧基。
39.權(quán)利要求25的化合物，其中Ra是氨基。
40.權(quán)利要求25的化合物，其中Ra是烷氨基to_6)、烷氧基氨基(α_6)、芳基氨基綱、芳 ^(Cl-8) ^―^ (C2-8) 或者這些基團(tuán)的任一的取代形式。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中Ιζ是烷氨基(C2-e)或取代烷氨基(。2_6)。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中Ra是烷氨基( _ 。
43.權(quán)利要求40的化合物，其中Ra是烷氨基(α_5)、二烷氨基(。2_6)或這些基團(tuán)任一個的取代形式。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中Ra是烷氨基(。2_4)、二烷氨基(。2_5)或這些基團(tuán)任一個的取代形式。
45.權(quán)利要求43的化合物，其中Ιζ是烷氨基(cl-4)或取代烷氨基(α_4)。
46.權(quán)利要求45的化合物，其中Ιζ是烷氨基(時
47.權(quán)利要求46的化合物，其中Ιζ是甲基氨基或乙基氨基。
48.權(quán)利要求43的化合物，其中Ιζ是取代烷氨基(cl-3)。
49.權(quán)利要求48的化合物，其中Ra是2，2，2-三氟乙氨基。
50.權(quán)利要求25的化合物，其中民是烷基(C1-5)、 芳基雜芳烷基 (C ^ 8) 或者這些基團(tuán)的任一的取代形式。
51.權(quán)利要求25的化合物，其中Ra是雜芳基(cl-8)或取代雜芳基(α_8)。
52.權(quán)利要求51的化合物，其中Ra是咪唑基。
53.權(quán)利要求25的化合物，其中Ra是-H。
54.根據(jù)權(quán)利要求1-3、15、17、19和20任一項的化合物，其中R1是-H、-OH或-F。
55.權(quán)利要求M的化合物，其中R1是-H。
56.根據(jù)權(quán)利要求1-5和13-17任一項的化合物，其中&是-CN。
57.根據(jù)權(quán)利要求1-5和13-17任一項的化合物，其中&是氟烷基(K8)。
58.根據(jù)權(quán)利要求57的化合物，其中&是-CF3。
59.根據(jù)權(quán)利要求1-5和13-17任一項的化合物，其中&不是氟烷基(K8)。
60.根據(jù)權(quán)利要求1-5和13-17任一項的化合物，其中&是取代?；鵷o-)。
61.根據(jù)權(quán)利要求60的化合物，其中R2是_C(= 0)NHS( = 0)2CH3。
62.根據(jù)權(quán)利要求1、2、13和14的任一項的化合物，其中民是氫或乙?；?。
63.根據(jù)權(quán)利要求1、2、13和14的任一項的化合物，其中民不存在。
64.根據(jù)權(quán)利要求1_3、13和15任一項的化合物，其中R4是甲基。
65.根據(jù)權(quán)利要求1_3、13和15任一項的化合物，其中R4是羥甲基。
66.根據(jù)權(quán)利要求1和2的任一項的化合物，其中&和R7每一個是氫。
67.權(quán)利要求1的化合物，其中&和&每一個是氫。
68.權(quán)利要求1的化合物，其中Rltl和R11每一個是甲基。
69.權(quán)利要求20的化合物，其中R'是乙酰氧基。
70.權(quán)利要求20的化合物，其中R'是羥基。
71.根據(jù)權(quán)利要求1和11任一項的化合物，其中&是烷基fcl_5)、芳基雜芳烷基(K8)或者這些基團(tuán)的任一的取代形式。
72.權(quán)利要求71的化合物，其中&是烷基(C1_4)或其取代形式。
73.權(quán)利要求72的化合物，其中&是烷基或其取代形式。
74.權(quán)利要求73的化合物，其中&是烷基(cl-2)或其取代形式。
75.權(quán)利要求6的化合物，進(jìn)一步定義為
76.權(quán)利要求75的化合物，進(jìn)一步定義為
77.權(quán)利要求6的化合物，進(jìn)一步定義為
78.權(quán)利要求77的化合物，進(jìn)一步定義為
79.權(quán)利要求7的化合物，進(jìn)一步定義為
80.權(quán)利要求79的化合物，進(jìn)一步定義為
81.權(quán)利要求7的化合物，進(jìn)一步定義為
82.權(quán)利要求81的化合物，進(jìn)一步定義為
83.權(quán)利要求6的化合物，其中化合物是
84.權(quán)利要求83的化合物，進(jìn)一步定義為
85.權(quán)利要求8的化合物，其中化合物是
86.權(quán)利要求85的化合物，進(jìn)一步定義為
87.權(quán)利要求7的化合物，進(jìn)一步定義為
88.權(quán)利要求87的化合物，進(jìn)一步定義為
89.權(quán)利要求6的化合物，進(jìn)一步定義為
90.權(quán)利要求89的化合物，進(jìn)一步定義為
91.權(quán)利要求6的化合物，其中化合物是
92.權(quán)利要求91的化合物，進(jìn)一步定義為
93.權(quán)利要求6的化合物，進(jìn)一步定義為
94.權(quán)利要求四的化合物，進(jìn)一步定義為
95.權(quán)利要求94的化合物，進(jìn)一步定義為或其可藥用鹽，并且基本上無它的其它旋光異構(gòu)體。
96.權(quán)利要求18的化合物，進(jìn)一步定義為或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體。
97.或其可藥用鹽，并且基本上無它的其它旋光異構(gòu)體。
98.權(quán)利要求96的化合物，進(jìn)一步定義為或其可藥用鹽，并且基本上無它的其它旋光異構(gòu)體。
99.權(quán)利要求96的化合物，進(jìn)一步定義為
100.權(quán)利要求16的化合物，進(jìn)一步定義為
101.權(quán)利要求100的化合物，進(jìn)一步定義為
102.權(quán)利要求14的化合物，其中化合物是
103.權(quán)利要求102的化合物，進(jìn)一步定義為
104.權(quán)利要求11的化合物，進(jìn)一步定義為
105.權(quán)利要求2的化合物,進(jìn)一步定義為
106.權(quán)利要求12的化合物，進(jìn)一步定義為
107.權(quán)利要求12的化合物，進(jìn)一步定義為
108.權(quán)利要求12的化合物，進(jìn)一步定義為或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體。
109.權(quán)利要求12的化合物，進(jìn)一步定義為
110.權(quán)利要求22的化合物，進(jìn)一步定義為
111.權(quán)利要求23的化合物，進(jìn)一步定義為
112.選自下列的化合物
113.權(quán)利要求19的化合物，進(jìn)一步定義為
114.權(quán)利要求113的化合物，進(jìn)一步定義為
115.權(quán)利要求19的化合物，進(jìn)一步定義為
116.權(quán)利要求20的化合物，進(jìn)一步定義為
117.權(quán)利要求116的化合物，進(jìn)一步定義為
118.根據(jù)權(quán)利要求1-74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107 和 109 任一項的化合物，其中化合物是可藥用鹽的形式。
119.根據(jù)權(quán)利要求1_74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、 115和116任一項的化合物，其中化合物不是鹽。
120.根據(jù)權(quán)利要求1_74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、 115和116任一項的化合物，其中化合物是水合物。
121.根據(jù)權(quán)利要求1_74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、 115和116任一項的化合物，其中化合物不是水合物。
122.根據(jù)權(quán)利要求1_74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、 115和116任一項的化合物，其中化合物是溶劑化物。
123.根據(jù)權(quán)利要求1_74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、 115和116任一項的化合物，其中化合物不是溶劑化物。
124.根據(jù)權(quán)利要求1-7和13-20任一項的化合物，其中化合物是其酯。
125.權(quán)利要求124的化合物，其中酯來自化學(xué)式中羥基與生物素羧酸基的縮合反應(yīng)。
126.根據(jù)權(quán)利要求1-7和13-20任一項的化合物，其中化合物不是其酯。
127.根據(jù)權(quán)利要求1_74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、115和116任一項的化合物，其中化合物作為立體異構(gòu)體混合物存在。
128.根據(jù)權(quán)利要求1_74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、 115和116任一項的化合物，其中化合物主要作為單一立體異構(gòu)體存在。
129.權(quán)利要求1-112的化合物，其中化合物對于抑制巨噬細(xì)胞中IFN-γ-誘導(dǎo)的NO產(chǎn)生是有效的，此外其中化合物具有小于0. 2 μ M的IC5tl值。
130.藥物組合物，包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-112任一項的化合物和可藥用載體。
131.權(quán)利要求130的藥物組合物，其中組合物適用于通過選自經(jīng)口、脂肪內(nèi)、動脈內(nèi)、 關(guān)節(jié)內(nèi)、顱內(nèi)、真皮內(nèi)、病灶內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、直腸內(nèi)、鞘內(nèi)、氣管內(nèi)、瘤內(nèi)、臍內(nèi)、陰道內(nèi)、靜脈內(nèi)、囊泡內(nèi)、玻璃體內(nèi)、經(jīng)脂質(zhì)體、局部地、經(jīng)黏膜、經(jīng)口、腸胃外、經(jīng)直腸、結(jié)膜下、皮下、舌下、經(jīng)局部、經(jīng)頰、經(jīng)皮、經(jīng)陰道、在乳劑內(nèi)、在脂質(zhì)組合物內(nèi)、通過導(dǎo)管、通過灌洗、通過連續(xù)灌注、通過灌注、通過吸入、通過注射、通過局部遞送、通過局部輸注、直接浸浴靶細(xì)胞或其任何組合的途徑施用。
132.權(quán)利要求131的組合物，其中組合物配制成用于經(jīng)口遞送。
133.權(quán)利要求132的組合物，其中組合物配制成硬膠囊或軟膠囊、片劑、糖漿劑、混懸劑、扁囊劑或酏劑。
134.權(quán)利要求132的組合物，其中組合物制備成固體分散劑。
135.權(quán)利要求133的組合物，其中軟膠囊是明膠膠囊。
136.權(quán)利要求132的組合物，還包含保護(hù)涂層。
137.權(quán)利要求132的組合物，還包含延緩吸收的試劑。
138.權(quán)利要求132的組合物，還包含增強(qiáng)溶解度或分散性的試劑。
139.權(quán)利要求130的組合物，其中化合物分散于脂質(zhì)體、水包油型乳劑或油包水型乳劑。
140.治療方法，包括向受試者施用藥物有效量的權(quán)利要求1-112任一項的化合物。
141.權(quán)利要求140的方法，其中受試者是人。
142.權(quán)利要求140的方法，還包括鑒定需要治療的受試者。
143.治療受試者癌癥的方法，包括向受試者施用藥物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-112任一項的化合物。
144.權(quán)利要求143的方法，其中癌癥是癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤或精原細(xì)胞瘤。
145.權(quán)利要求143的方法，其中癌癥是膀胱、血液、骨、腦、乳腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)腸、 子宮內(nèi)膜、食道、泌尿生殖道、頭、喉、肝、肺、頸、卵巢、胰腺、前列腺、脾、小腸、大腸、胃或睪丸癌癥。
146.權(quán)利要求143的方法，其中受試者是靈長類動物。
147.權(quán)利要求143的方法，其中受試者是人。
148.權(quán)利要求143的方法，還包括鑒定需要治療的受試者。
149.權(quán)利要求148的方法，其中受試者具有癌癥家族史或病人歷史。
150.權(quán)利要求143的方法，其中受試者具有癌癥的癥狀。
151.權(quán)利要求143的方法，其中化合物局部施用。
152.權(quán)利要求151的方法，其中化合物通過直接瘤內(nèi)注射或者注射入腫瘤脈管系統(tǒng)施用。
153.權(quán)利要求143的方法，其中化合物全身施用。
154.權(quán)利要求153的方法，其中化合物靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或經(jīng)口施用。
155.權(quán)利要求143的方法，其中化合物通過在離體清除過程中與腫瘤細(xì)胞接觸而施用。
156.權(quán)利要求143的方法，其中方法包括a)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性；b)殺死腫瘤細(xì)胞；c)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡d)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化；或e)抑制腫瘤細(xì)胞的生長。
157.權(quán)利要求156的方法，其中腫瘤細(xì)胞是白血病細(xì)胞。
158.權(quán)利要求156的方法，其中腫瘤細(xì)胞是膀胱癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、胰癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、睪丸癌細(xì)胞、腦癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、淋巴癌細(xì)胞、皮膚癌細(xì)胞、腦癌細(xì)胞、骨癌細(xì)胞或軟組織癌細(xì)胞。
159.權(quán)利要求143的方法，還包括選自施用藥物有效量第二藥物、放射療法、基因療法和手術(shù)的治療。
160.權(quán)利要求159的方法，還包括(1)在腫瘤細(xì)胞與第二藥物接觸之前使腫瘤細(xì)胞與化合物接觸，(2)在腫瘤細(xì)胞與化合物接觸之前使腫瘤細(xì)胞與第二藥物接觸，或(3)同時使腫瘤細(xì)胞與化合物和第二藥物接觸。
161.權(quán)利要求159的方法，其中第二藥物是抗生素、抗炎藥、抗腫瘤藥、抗增生藥、抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)藥或免疫抑制藥。
162.權(quán)利要求159的方法，其中第二藥物是烷基化劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞骨架破壞劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、組蛋白-去乙酰化酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、異戊二烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、或酪氨酸激酶抑制劑。
163.權(quán)利要求159的方法，其中第二藥物是5-氮雜胞苷、5-氟尿嘧啶、9-順式-視黃酸、放線菌素D、阿利維A酸、全反式視黃酸、安那霉素、阿西替尼、belinostat、貝伐單抗、蓓薩羅丁、博舒替尼、白消安、卡培他濱、碳鉬、卡莫司汀、CD437、西地尼布、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、順鉬、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、達(dá)沙替尼、柔紅霉素、地西他濱、多西他塞、多拉司他汀-10、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素、表柔比星、埃羅替尼、表鬼臼毒素、表鬼臼毒素、 吉非替尼、吉西他濱、吉妥單抗奧唑米星、六甲密胺、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、伊立替康、異維甲酸、伊沙匹隆、拉帕替尼、LBH589、羅莫司丁、氮芥、美法侖、巰嘌呤、甲氨蝶呤、 絲裂霉素、米托蒽醌、MS-275、來那替尼、尼羅替尼、亞硝基脲、草酸鉬、紫杉醇、普卡霉素、丙卡巴胼、司馬沙尼、司莫司汀、丁酸鈉、苯乙酸鈉、鏈脲佐菌素、辛二酰苯胺異羥肟酸、舒尼替尼、他莫昔芬、替尼泊苷、噻替派、硫鳥嘌呤、拓?fù)涮婵?、TRAIL、曲妥珠單抗、維甲酸、曲古抑菌素A、丙戊酸、戊柔比星、凡德他尼、長春堿、長春新堿、長春地辛或長春瑞濱。
164.治療或預(yù)防受試者中具有炎性成分的疾病的方法，包括向受試者施用藥物有效量的權(quán)利要求1-112中任一項的化合物。
165.權(quán)利要求164的方法，其中疾病是狼瘡或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
166.權(quán)利要求164的方法，其中疾病是炎癥性腸病。
167.權(quán)利要求166的方法，其中炎癥性腸病是克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎。
168.權(quán)利要求164的方法，其中具有炎性成分的疾病是心血管病。
169.權(quán)利要求164的方法，其中具有炎性成分的疾病是糖尿病。
170.權(quán)利要求169的方法，其中糖尿病是1型糖尿病。
171.權(quán)利要求169的方法，其中糖尿病是2型糖尿病。
172.權(quán)利要求169的方法，其中所述方法還有效治療一種或多種糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。
173.權(quán)利要求172的方法，其中并發(fā)癥選自肥胖、高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、中風(fēng)、外周血管病、高血壓、腎病、神經(jīng)病、肌壞死、視網(wǎng)膜病變和代謝綜合征(X綜合征)。
174.權(quán)利要求164的方法，其中具有炎性成分的疾病是代謝綜合征(X綜合征)。
175.權(quán)利要求164的方法，其中具有炎性成分的疾病是皮膚疾病。
176.權(quán)利要求175的方法，其中施用是局部或口服施用。
177.權(quán)利要求175的方法，其中皮膚疾病是銀屑病、痤瘡或特應(yīng)性皮炎。
178.治療或預(yù)防受試者中心血管病的方法，包括向受試者施用藥物有效量的權(quán)利要求 1-112任一項的化合物。
179.權(quán)利要求178的方法，其中心血管病是動脈粥樣硬化、心肌病、先天性心臟病、充血性心力衰竭、心肌炎、風(fēng)濕性心臟病、瓣膜病、冠狀動脈病、心內(nèi)膜炎或心肌梗死。
180.權(quán)利要求178的方法，還包括施用藥物有效量的第二藥物。
181.權(quán)利要求180的方法，其中第二藥物是降膽固醇藥、降血脂藥、鈣通道阻滯劑、降壓藥或HMG-CoA還原酶抑制劑。
182.權(quán)利要求181的方法，其中第二藥物是氨氯地平、阿司匹林、依澤替米貝、非洛地平、拉西地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平或尼群地平。
183.權(quán)利要求181的方法，其中第二藥物是阿替洛爾、布新洛爾、卡維地洛、可樂定、多沙唑嗪、噴哚拉明、拉貝洛爾、甲基多巴、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、酚芐明、酚妥拉明、 吲哚洛爾、哌唑嗪、普萘洛爾、特拉唑嗪、噻嗎洛爾或妥拉唑啉。
184.權(quán)利要求180的方法，其中第二藥物是他汀類。
185.權(quán)利要求184的方法，其中他汀是托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀。
186.治療或預(yù)防受試者中神經(jīng)變性疾病的方法，包括向受試者施用藥物有效量的權(quán)利要求1-112的任一項的化合物。
187.權(quán)利要求186的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病選自帕金森病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化(MQ、亨廷頓病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥。
188.權(quán)利要求187的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病是阿爾茨海默病。
189.權(quán)利要求187的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病是MS。
190.權(quán)利要求189的方法，其中MS是原發(fā)進(jìn)展型、復(fù)發(fā)-緩和型、繼發(fā)進(jìn)展型或進(jìn)展復(fù)發(fā)型。
191.權(quán)利要求189的方法，其中治療抑制受試者腦或脊髓中神經(jīng)元脫髓鞘。
192.權(quán)利要求191的方法，其中治療抑制炎癥性脫髓鞘。
193.權(quán)利要求189的方法，其中治療抑制受試者腦或脊髓中神經(jīng)元軸突橫斷。
194.權(quán)利要求189的方法，其中治療抑制受試者腦或脊髓中神經(jīng)突橫斷。
195.權(quán)利要求189的方法，其中治療抑制受試者腦或脊髓中神經(jīng)元凋亡。
196.權(quán)利要求189的方法，其中治療刺激受試者腦或脊髓中神經(jīng)元軸突的髓鞘再生。
197.權(quán)利要求189的方法，其中治療恢復(fù)MS發(fā)作后喪失的功能。
198.權(quán)利要求189的方法，其中治療預(yù)防新的MS發(fā)作。
199.權(quán)利要求189的方法，其中治療預(yù)防源于MS發(fā)作的殘疾。
200.權(quán)利要求189的方法，其中受試者是靈長類動物。
201.權(quán)利要求200的方法，其中靈長類動物是人。
202.治療或預(yù)防受試者中特征在于iNOS基因過表達(dá)的疾病的方法，包括向受試者施用藥物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-112任一項的化合物。
203.抑制受試者細(xì)胞中IFN-γ-誘導(dǎo)的一氧化氮產(chǎn)生的方法，包括向所述受試者施用藥物有效量的權(quán)利要求1-112任一項的化合物。
204.治療或預(yù)防受試者中特征在于C0X-2基因過表達(dá)的疾病的方法，包括向受試者施用藥物有效量的權(quán)利要求1-112任一項的化合物。
205.治療受試者中腎/腎臟疾病(RKD)、胰島素抵抗、糖尿病、內(nèi)皮功能障礙、脂肪肝疾病或心血管病(CVD)的方法，包括向所述受試者施用藥物有效量的權(quán)利要求1-112任一項的化合物。
206.權(quán)利要求205的方法，其中所述方法治療RKD。
207.權(quán)利要求206的方法，其中RKD是糖尿病腎病(DN)。
208.權(quán)利要求206的方法，其中RKD源自毒性損傷。
209.權(quán)利要求208的方法，其中毒性損傷源自顯像劑或藥物。
210.權(quán)利要求209的方法，其中藥物是化學(xué)治療劑。
211.權(quán)利要求206的方法，其中RKD源自缺血/再灌注損傷。
212.權(quán)利要求206的方法，其中RKD源自糖尿病或高血壓。
213.權(quán)利要求206的方法，其中RKD源自自身免疫病。
214.權(quán)利要求206的方法，其中RKD是慢性RKD。
215.權(quán)利要求206的方法，其中RKD是急性RKD。
216.權(quán)利要求205的方法，其中受試者已經(jīng)經(jīng)歷或者正在經(jīng)歷透析。
217.權(quán)利要求205的方法，其中受試者已經(jīng)經(jīng)歷腎移植或者是進(jìn)行腎移植的候選人。
218.權(quán)利要求205的方法，其中所述方法治療RKD和胰島素抵抗。
219.權(quán)利要求218的方法，其中所述方法治療RKD、胰島素抵抗和內(nèi)皮功能障礙。
220.權(quán)利要求205的方法，其中所述方法治療RKD和糖尿病。
221.權(quán)利要求205的方法，其中所述方法治療胰島素抵抗。
222.權(quán)利要求205的方法，其中所述方法治療糖尿病。
223.權(quán)利要求222的方法，其中所述方法還有效治療一種或多種糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。
224.權(quán)利要求223的方法，其中并發(fā)癥選自肥胖、高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、中風(fēng)、外周血管病、高血壓、腎病、神經(jīng)病、肌壞死、視網(wǎng)膜病變和代謝綜合征(X綜合征)。
225.權(quán)利要求224的方法，其中并發(fā)癥是代謝綜合征(X綜合征)。
226.權(quán)利要求222的方法，其中糖尿病源自胰島素抵抗。
227.權(quán)利要求205的方法，其中所述方法治療RKD和內(nèi)皮功能障礙。
228.權(quán)利要求205的方法，其中所述方法治療RKD和心血管病。
229.權(quán)利要求205的方法，其中所述方法治療CVD。
230.權(quán)利要求229的方法，其中CVD源自內(nèi)皮功能障礙。
231.權(quán)利要求205的方法，其中所述方法治療內(nèi)皮功能障礙。
232.權(quán)利要求231的方法，其中所述方法治療內(nèi)皮功能障礙和胰島素抵抗。
233.權(quán)利要求205的方法，其中所述方法治療脂肪肝疾病。
234.權(quán)利要求233的方法，其中脂肪肝疾病是非酒精性脂肪肝疾病。
235.權(quán)利要求233的方法，其中脂肪肝疾病是酒精性脂肪肝疾病。
236.權(quán)利要求233的方法，其中所述方法治療脂肪肝疾病和一種或多種下列病癥腎/ 腎臟疾病(RKD)、胰島素抵抗、糖尿病、內(nèi)皮功能障礙和心血管病(CVD)。
237.根據(jù)權(quán)利要求205-236任一項的方法，還包含鑒定需要治療所列的疾病、功能障礙、抵抗或病癥中任一種的受試者。
238.根據(jù)權(quán)利要求205-236任一項的方法，其中受試者具有所列疾病、功能障礙、抵抗或病癥任一種的家族史或病人歷史。
239.根據(jù)權(quán)利要求205-236任一項的方法，其中受試者具有所列疾病、功能障礙、抵抗或病癥任一的癥狀。
240.改善受試者中腎小球濾過率或肌酸酐清除率的方法，包括向受試者施用藥物有效量的權(quán)利要求1-112任一項的化合物。
241.根據(jù)權(quán)利要求140-240任一項的方法，其中藥物有效量是每日25mg至500mg劑量的化合物。
242.根據(jù)權(quán)利要求140-240任一項的方法，其中藥物有效量是每日劑量為每kg體重 0. I-IOOOmg的化合物。
243.權(quán)利要求M2的方法，其中每日劑量是0.15-20mg化合物每kg體重。
244.權(quán)利要求M3的方法，其中每日劑量是0.20-10mg化合物每kg體重。
245.權(quán)利要求M4的方法，其中每日劑量是0.40-3mg化合物每kg體重。
246.根據(jù)權(quán)利要求140-240任一項的方法，其中藥物有效量以單次劑量/天施用。
247.根據(jù)權(quán)利要求140-240任一項的方法，其中藥物有效量以兩次或兩次以上劑量/ 天施用。
248.試劑盒，包含權(quán)利要求1-112任一項的化合物；和說明書，其包含選自下列的一種或一種以上形式的信息指示化合物所施用至的疾病狀態(tài)、化合物的儲存信息、劑量信息和關(guān)于如何施用化合物的說明。
249.根據(jù)權(quán)利要求M8的試劑盒，其中試劑盒包含多次劑量形式的化合物。
250.制品，包含權(quán)利要求1-112任一項的化合物；和包裝材料。
251.根據(jù)權(quán)利要求250的制品，其中包裝材料包含用于容納化合物的容器。
252.根據(jù)權(quán)利要求251的制品，其中容器包含標(biāo)簽，所述標(biāo)簽指示選自下列的一種或多種信息化合物所施用至的疾病狀態(tài)、化合物的儲存信息、劑量信息和關(guān)于如何施用化合物的說明。
253.根據(jù)權(quán)利要求250的制品，其中制品包含多次劑量形式的化合物。
254.制造下式所定義靶化合物的方法
全文摘要
本發(fā)明提供，但不限于具有下式的新的齊墩果酸衍生物其中變量如文中所定義。還提供包含此類化合物的藥物組合物、試劑盒和制品、用于制造所述化合物的方法和中間體、以及使用所述化合物和組合物的方法。
文檔編號C07J63/00GK102164941SQ200980123309
公開日2011年8月24日 申請日期2009年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月18日
發(fā)明者劉曉峰, 埃里克·安德森, 江昕, 麥琳·維斯尼克 申請人:里亞塔醫(yī)藥公司