專利名稱：取代的環(huán)己烯酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，更特別地涉及一種通式(I)的旋光性環(huán)己烯酮衍生物 的制備方法， 其中R1和R2如下定義。
背景技術(shù)：
旋光性環(huán)己烯酮衍生物是合成各種更復(fù)雜化合物的有用的中間體或結(jié)構(gòu)單元，所 述更復(fù)雜化合物如類固醇或大環(huán)酮，已知它們是如某些C14、C15或C163-甲基環(huán)烯酮那樣的 有用的麝香味香料。盡管這一事實，盡我們所知，現(xiàn)有技術(shù)僅報道了極少由非手性二酮或醇醛加合物 制備旋光性環(huán)己烯酮衍生物的方法。專利申請WO 2005/077875和WO 2007010483中，描述了手性氨基醇鹽的用途以及
非手性二酮或非手性醇醛加合物作為起始原料的用途。另——文獻(xiàn)(# JiL C. Agami et al. in Bulletin de la Societe Chimique de France, 1987, 358)中，報道了催化量的左旋脯氨酸(仲氨基酸)用于獲得類似于本發(fā)明之 一的環(huán)己烯酮。然而，如下面將進(jìn)一步示出的，實施例中的所述方法在用于本發(fā)明的基體中 時是無效的。因此，本發(fā)明的目的是提供一種可供選擇的并有效的制備大量通式(I)旋光性環(huán) 己烯酮的方法。

發(fā)明內(nèi)容
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了旋光性化合物(I)可以使用某些氨基酸衍生物以催化方式促進(jìn) 反應(yīng)來制備。因此，本發(fā)明的第一目的是制備通式(I)化合物的方法， 其中星號意思是所述化合物(I)是旋光體的形式；R1各自分開時是相同的，并表示非強(qiáng)制取代的非手性C"直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷 基、烯基或炔基，或者，所述兩個R1合起來表示非強(qiáng)制取代的直鏈(2-(12烷二基、烯二基或炔二基；R2表示非強(qiáng)制取代的非手性CV7直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或烯基，或非強(qiáng)制取代的 苯基或芐基；
該方法通過使用一種反應(yīng)體系來處理通式(II)或(III)之一的酮而進(jìn)行， 所述反應(yīng)體系包括 -至少一種旋光性伯氨基酸的鹽，或 -至少一種旋光性伯氨基酸，或 它們的混合物，
(III)其中星號、R1和R2具有以上表示的含義，化合物(II)可以是其立體異構(gòu)體、非對 映異構(gòu)體中的任一種形式或是它們混合物的形式。根據(jù)本發(fā)明的一個特定實施方案，兩個R1合起來表示非強(qiáng)制取代的直鏈C6-C12烷
二基或烯二基。根據(jù)本發(fā)明一個特定實施方案，R2表示非手性CV3直鏈或支鏈、或C5_6環(huán)狀的烷基 或烯基，或苯基或芐基。更特別地，所述R2可以表示甲基或苯基。如上提到的，R1和R2可以被例如一個或兩個基團(tuán)取代。作為非限制性實例，所述
基團(tuán)是Cu烷基、烷氧基或環(huán)烷基。理解的是根據(jù)以上實施方案，相應(yīng)的酮(II)或(III)的R1和R2具有相同的含義。但是，在根據(jù)本發(fā)明另一個實施方案，酮(II)用作起始原料的情況下，所述化合 物具有通式(II，)或(II”)，
(II")其中OH和R2取代基是反式相對構(gòu)型，星號.意思是所述化合物(II”)是旋光體。所述化合物(I)的特定實施方案的實例是⑶-14-甲基-二環(huán)[9.4.0]十五 碳-1(11)-烯-12-酮或(R)-14-甲基-二環(huán)[9. 4. 0]十五碳_1 (11)-烯_12_酮或所述立 體異構(gòu)體的旋光性混合物，起始酮是3-甲基-1，5-環(huán)十五烷二酮。另一實施方案中，所述化 合物⑴是15-甲基二環(huán)[10. 4. 0]十六碳-1 (12)-烯-13-酮，起始酮是3-甲基-1，5-環(huán) 十六烷二酮。
本發(fā)明的方法還用于制備旋光性13-甲基二環(huán)[8. 4. 0]十四碳-1 (10)-烯_11_酮 或15-甲基二環(huán)[10. 4. 0]十六碳-1 (12)-烯-13-酮，它們分別是制備已知的麝香成分 3-甲基-5-環(huán)十四烯-1-酮或3-甲基-5-環(huán)十六烯-1-酮的中間體。執(zhí)行本發(fā)明方法所需要的反應(yīng)體系包括如上預(yù)期的旋光性伯氨基酸的鹽形態(tài)或 者旋光性伯氨基酸，或者是它們的混合物。此處“旋光性伯氨基酸”的意思是α -氨基酸，其中氨基是NH2基團(tuán)，并且其中所述 氨基酸具有100% 5%之間的對映體過量(e. e.)。通常，具有更高e. e.的旋光性伯氨基酸或鹽提供的化合物(I)具有更高的e. e.。 因此，根據(jù)本發(fā)明的特定實施方案，所述發(fā)明方法中使用了具有至少50%或甚至至少90% e.e.的旋光性伯氨基酸。所述旋光性伯氨基酸的鹽可以是羧酸鹽或銨鹽的形態(tài)。特別地，所述鹽可以是以 下通式的化合物， 其中R3表示包含3 7個氮和/或氧原子的C6-C11烴基或非強(qiáng)制地包含1 4個 例如氧、氮、硫、磷、鹵素和/或硒的雜原子的C1-C16烴基；以及M 表示-堿金屬陽離子或C4-C15季銨，η是1；-堿土金屬陽離子，η是2；或-鑭系元素或(III)族(即，Y、Sc、La)陽離子，η是3。特別地，所述基團(tuán)R3可以是天然存在氨基酸或其衍生物的殘基，換言之，所述鹽衍 生自天然氨基酸。根據(jù)本發(fā)明的一個特定實施方案，R3可以表示非強(qiáng)制地包含一、二或三個氧、氮和 /或硫原子的C1-Cltl烴基。根據(jù)本發(fā)明的一個特定實施方案，R3可以表示以下基團(tuán)之一-通式(C6H3(NO2) 2) NH (CH2) 4 的基團(tuán)；-直鏈、支鏈或環(huán)狀的C1-C7烷基或烯基；-(CH2)cR4基團(tuán)，其中c是1或2，R4表示COOR5或CON(R5)2, R5表示氫原子或芐基 或C1-C5烷基或烯丙基；-CH2R6基團(tuán)，R6表示包含三個如氧、氮和/或硫的雜原子的C3-C9雜環(huán)；-CH2OR5或CH(OR5) CH3基團(tuán)，R5具有以上提供的含義；-CH2 (CH2) CR7，R7 是 NHC (NH) NH2、CH2N(R5)2, N(R5) 2 或 CH(NH2) COOR5 基團(tuán)，c 禾口 R5 具 有以上提供的含義；-(CH2)。C6H5_VR5，V基團(tuán)，其中R5，表示R5基團(tuán)、硝基、NR52基團(tuán)或OR5基團(tuán)或鹵離子， ν是0、1或2，c和R5具有以上提供的含義；或
-(CH2)cS(O)a(Q)bR8基團(tuán)，其中a和b表示0或1，Q是0或NH，R8表示氫原子、R5基 團(tuán)、三苯甲基基團(tuán)或(CH2) d(C6H5_vR5，v)基團(tuán)，d是0或1，其中v、c及R5’具有以上提供的含 義；根據(jù)本發(fā)明的一個特定實施方案，所述R3基團(tuán)表示_直鏈、支鏈或環(huán)狀的C3-C7烷基，如異丙基、異丁基、仲丁基或環(huán)己基甲基；-(CH2)。R4 基團(tuán)，其中 c 是 1 或 2，R4 表示 COOH 或 CONH2 ；-CH2R6 基團(tuán)，R6 是 C3H3N2 或 C8H6N 雜環(huán)基團(tuán)；-CH2 (CH2) CR7, R7 是 NHC (NH) NH2, CH2NH2 基團(tuán)，c 具有以上提供的含義；-(CH2)。C6H5_VR5，v基團(tuán)，其中R5，表示R5基團(tuán)、硝基或OR5基團(tuán)，ν是0、1或2，R5表 示氫原子或甲基或芐基，c具有以上提供的含義；- (CH2) 2S (0) 2R9 或(CH2) 2S (0) (NH) R9，其中 R9 表示 C「C5 烷基；或-(CH2)cSR8基團(tuán)，其中R8表示氫原子、甲基或CH2(C6H5_vR5，v)基團(tuán)，其中v、c及R5， 具有以上提供的含義。根據(jù)本發(fā)明的一個特定實施方案，M是堿金屬陽離子、Ba2+、C6-C10季銨、La3+。根據(jù)另一個實施方案，所述M可以有利地選自Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Ba2+、La3+或 (C6H5CH2) (Me)3N+O或者，所述鹽可以是以下通式的化合物， 其中R3與通式(III)中的含義相同，以及X 表示-硝酸根、硫酸氫根、碳酸氫根、鹵離子、CcrC18磺酸根、CcrC24硼酸根、C2_C18膦酸根 或磷酸根或亞膦酸根、或C1-C12單羧酸根，m是1 ；或-硫酸根、碳酸根或C2-C12雙羧酸根，m是2，-或通式為HvPO3(3_v)-的陰離子，ν是0、1、2或3。根據(jù)本發(fā)明的一個特定實施方案，X是Cl^Ctl-C7磺酸根、BF4_、B (C6H5)4_、(R4O)2P (0) 0_、R42P(O)CT或R4P(O) (OH) 0_，其中R4表示C「C7烴基、C「C6單羧酸根、C2-C6雙羧酸根或 ΗΡ0,。根據(jù)另一個實施方案，所述X可以有利地選自CF3S03_、nC18H3(1S03_、HS04_、CH3C02_、 C1CH2C(V、樟腦磺酸根、C6H5SOp MeC6H5SOp BF廠、(C6H5O)2P (0) (BuO)2P (0) (C6H5)2P (0) 0_、(tBu) P (OH) 20_、(C6H5) P (OH) 20_、C1-C3 烷基羧酸根、CF3C00_、(CF3SO3) 2N_、草酸根或鄰苯二 甲酸根。氨基酸鹽可以用預(yù)先形成的鹽的形態(tài)或其可以在使用前原位形成，例如通過將伯 氨基酸和陽離子M或陰離子X的適當(dāng)?shù)柠}預(yù)先混合，這些鹽例如M的堿式鹽或X的酸式鹽。所述陽離子M或X的鹽的典型實例由此后的實施例提供。反應(yīng)體系還可以包括旋光性伯氨基酸，即通式R3CH(NH2)COOH的化合物，其中R3優(yōu) 選具有與以上相同的含義。如上提到的，通式(III)或(IV)的鹽可以由通式R3CH(NH2)COOH的化合物得到。 作為用于產(chǎn)生通式(III)或(IV)的鹽，或作為反應(yīng)體系的組分的所述旋光性伯氨基酸的非 限制性實例，可以列舉以下的物質(zhì)作為非限制性實例苯丙氨酸、半胱氨酸及其S取代衍生物(例如苯基半胱氨酸、芐基半胱氨酸或三苯 甲基半胱氨酸)、酪氨酸及其0取代衍生物(例如0-甲基酪氨酸或0-芐基酪氨酸)、二甲 氧基苯丙氨酸、對-NO2-苯丙氨酸、色氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、甲硫氨酸砜/亞砜或還有丁 硫氨酸砜亞胺(buthionine sulfoximine)、天冬酰胺或賴氨酸；所述氨基酸是旋光體的形式。根據(jù)本發(fā)明的一個特定實施方案，反應(yīng)體系包括-至少一種旋光性伯氨基酸的鹽；以及-非強(qiáng)制選擇的至少一種旋光性伯氨基酸。根據(jù)本發(fā)明的一個特定實施方案，當(dāng)旋光性伯氨基酸鹽與旋光性伯氨基酸一起使 用時，那么所述酸是相同的，例如，R3基團(tuán)對于兩種化合物是相同的。根據(jù)本發(fā)明的一個特定實施方案，僅使用一種氨基酸鹽以及非強(qiáng)制選擇的一種氨基酸。根據(jù)本發(fā)明方法的特定實施方案，使用通式(III)的氨基酸鹽?？梢詫⑿庑圆被岬柠}(氨基酸鹽)或旋光性伯氨基酸(氨基酸)以相對于 起始原料(II)或(III)的大范圍濃度加入到反應(yīng)介質(zhì)中。所述量可以是化學(xué)計量，或者高 于化學(xué)計量或者甚至是催化量，即亞化學(xué)計量的用量。作為氨基酸鹽總用量值范圍的非限制性實例，相對于起始酮(II)或(III)，可以 列舉0 3摩爾當(dāng)量。優(yōu)選地，旋光性伯氨基酸的鹽的總濃度將為0. 05 1. 5摩爾當(dāng)量。 甚至更精確的，根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，氨基酸鹽總濃度將為0. 1 1. 0摩爾當(dāng)量。不 用說所述氨基酸鹽的最佳濃度將取決于該鹽的種類和反應(yīng)的預(yù)期時間。類似地，作為氨基酸總濃度值的非限制性實例，相對于起始酮(II)或(III)，可以 列舉0. 0 3摩爾當(dāng)量。優(yōu)選地，旋光性伯氨基酸總濃度將為0. 05 1. 0摩爾當(dāng)量。甚至更精確的，根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，氨基酸總濃度相對于氨基酸鹽總濃 度將為0. 1 10摩爾當(dāng)量。而且，不用說所述氨基酸的最佳濃度將取決于氨基酸的種類和反應(yīng)的預(yù)期時間。本發(fā)明方法的副產(chǎn)品是水。根據(jù)本發(fā)明的一個特定實施方案，該方法可以在除去 水的手段存在下進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，該方法在所述除水裝置存在下進(jìn) 行。此處“除水手段”的意思是一種能夠俘獲在反應(yīng)期間形成的水的化合物或物質(zhì) (化學(xué)手段)、或能夠從反應(yīng)介質(zhì)中除去水的任意實驗條件(物理手段)。換言之，所述手段 可以從反應(yīng)介質(zhì)中除去在反應(yīng)期間形成的水，其既可以通過化學(xué)機(jī)制(例如吸收機(jī)制或通 過化學(xué)反應(yīng)的手段)也可以通過物理機(jī)制(例如普通蒸餾或共沸蒸餾)。典型地，有用的化學(xué)手段的非限制性實例是
i)堿金屬或堿土金屬氫化物，如NaH、KH、CaH2, LiH、MgH2 ；ii)能夠與水形成籠形包合物(clathrate)的反應(yīng)介質(zhì)不可溶的無機(jī)材料，例如 無水沸石，優(yōu)選4或5 A型，或無水MgS04、Na2SO4, Na2O, CaCl2或MgCl2 ；或iii)能夠與水反應(yīng)形成非酸性化合物的有機(jī)材料，例如原酸酯、N-甲基-N-三甲 基甲硅烷基_三氟乙酰胺或1-三甲基_甲硅烷基咪唑?？梢詫⒒瘜W(xué)除水手段以大范圍用量加入到反應(yīng)介質(zhì)中，加入量取決于除水手段的 確切種類。通常，可以觀察到所應(yīng)用除水手段的量越高、或越有效，其對于該方法越好。但 是，加入量超過俘獲所有理論上可以形成的水理論上需要量的三倍，不提供任何明顯的附 加收益。相同原因還適用于使用物理除水手段時。本發(fā)明方法可以在溶劑的存在下進(jìn)行。所述溶劑必須是與反應(yīng)物化學(xué)相容的，并 不使催化體系失活。合適的溶劑是有機(jī)質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑，它們有與實驗條件相適應(yīng)的沸點(diǎn)。這類溶 劑的非限制性實例是C3-C9醚、酯、酰胺、芳烴、直鏈或支鏈或環(huán)狀的烴、氯化溶劑及其混合 物。更優(yōu)選的，該溶劑是C4-C6醚例如THF、2-甲基-THF、或二氧雜環(huán)己烷，C3-C6酰胺，例如 DMF或N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、甲苯、對二甲苯、N-甲基嗎啉、tetronic、環(huán)丁砜、DMS0、 四乙二醇二甲醚及其混合物。任何本發(fā)明方法的實施方案中，進(jìn)行本發(fā)明方法的溫度為10°C 150°C，優(yōu)選 20°C 100°C。當(dāng)然本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以選擇優(yōu)選的溫度作為起始和最終產(chǎn)物和/或最 后溶劑的熔點(diǎn)和沸點(diǎn)的函數(shù)。
具體實施例方式實施例現(xiàn)在將通過如下實施例進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明所有實施方案，其中縮寫具有本領(lǐng) 域的通常含義，溫度以攝氏度(°c)表示；NMR光譜數(shù)據(jù)在⑶Cl3中對于1H或13C分別采用 360MHz或400MHz機(jī)器記錄，化學(xué)位移δ關(guān)于作為標(biāo)準(zhǔn)物的TMS以ppm表示，以Hz表達(dá)偶 合常數(shù)J。實施例1旋光性14-甲基-二環(huán)「9. 4. 01十五碳-1(11)-烯-12-酮的制備 a) 一般程序在反應(yīng)容器中，通過在60 70°C真空(8mbar)下在0. 5ml的DMSO中攪拌旋光性 伯氨基酸和陽離子M或陰離子X的適當(dāng)?shù)柠}18小時以原位形成催化體系。然后在0. 7ml 的DMSO中加入250mg的3-甲基-1，5-環(huán)十五烷二酮。計算DMSO存在的總量以在反應(yīng)開始時保持起始二酮的濃度在0. 1 1M。在60°C真空(Smbar)下攪拌反應(yīng)混合物，接著GC。為了使反應(yīng)停止，采用水或飽 和NH4Cl水溶液對混合物進(jìn)行水解。在采用二乙醚萃取水層之后，有機(jī)層用MgSO4進(jìn)行干 燥并過濾。在真空下除去溶劑，殘余物通過快速分離色譜或通過球?qū)η?bulb to bulb)蒸 餾進(jìn)行純化，得到預(yù)期產(chǎn)物，即(S)-14-甲基-二環(huán)[9.4.0]十五碳-1(11)-烯-12-酮或 (R)-14-甲基-二環(huán)[9. 4. 0]十五碳-1(11)-烯-12-酮或所述立體異構(gòu)體的旋光性混合 物，這由氨基酸的構(gòu)型而定。1H-NMR 1. 04 (d, J = 6. 1, 3H)，1. 18-1. 46 (m, 10H)，1. 50-1. 75 (m，4H)， 1. 97-2. 15 (m, 3H)，2. 30-2,40 (m, 3H)，2. 41-2. 56 (m, 3H)。13C-NMR 21. 3,23. 5,24. 6,25. 1,25. 3,25. 5,26. 0,26. 2,26. 6,29. 7,32. 3,38. 3， 46. 7，136. 3，158. 2，199. 7。所得結(jié)果示于表1。最終產(chǎn)物的產(chǎn)率和e. e.與所用催化體系的關(guān)系 * 氨基酸、陽離子M或陰離子X的鹽以及起始二酮直接在60°C真空下的DMSO中反 應(yīng)a)催化體系包括旋光性伯氨基酸的鹽形態(tài)以及旋光性伯氨基酸的混合物b)旋光性伯氨基酸1)相對于起始二酮加入的摩爾當(dāng)量的數(shù)值2)以天數(shù)計的反應(yīng)持續(xù)時間3)通過GC測定的4)通過將最終產(chǎn)物與過量的LiAlH4在干THF中反應(yīng)測定的。水解、過濾并在Et2O 中萃取后，所得烯丙醇用手性柱(CHIRASIL DEX DB)通過GC分析以確定所得烯丙醇的對映 體過量5)反應(yīng)在2. 4ml的DMSO中進(jìn)行6)反應(yīng)在NMP中進(jìn)行7)在催化體系原位形成(在60°C真空下)后，反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行8)氨基酸、陽離子M的鹽以及起始二酮直接在60°C的DMSO中反應(yīng)9)反應(yīng)在 Agami 等描述的條件(參見 Bulletin de la Societe Chimique deFrance, 1987，358)下進(jìn)行，但在室溫的DMF中10)反應(yīng)使用不是伯氨基酸的氨基酸進(jìn)行，但是用本發(fā)明的程序?qū)嵤├?旋光件15-甲某二環(huán)「10. 4. 01 +六碳(12)-烯-13-酮的制各 a) —般程序在反應(yīng)容器中，通過在60°C真空(8mbar)下在0. 13ml的DMSO中攪拌旋光性伯氨 基酸和陽離子M或陰離子X的適當(dāng)?shù)柠}18小時以原位形成催化體系。冷卻到40°C后，在 0. Iml的DMSO中加入50mg的3-甲基_1，5-環(huán)十六烷二酮。計算DMSO存在的總量以在反 應(yīng)開始時保持起始二酮的濃度在0. 1 1M。在40°C真空(Smbar)下攪拌反應(yīng)混合物，接著GC。為了使反應(yīng)停止，采用水或飽 和NH4Cl水溶液對混合物進(jìn)行水解。在采用二乙醚萃取水層之后，有機(jī)層用MgSO4進(jìn)行干燥 并過濾。在真空下除去溶劑，殘余物通過快速分離色譜或通過球?qū)η蛘麴s進(jìn)行純化，得到預(yù) 期產(chǎn)物，即⑶-15-甲基-二環(huán)[10. 4. 0]十六碳-1 (12)-烯-13-酮或(R)-15-甲基-二 環(huán)[10. 4. 0]十六碳-1(12)-烯-13-酮或所述立體異構(gòu)體的旋光性混合物，這由氨基酸的 構(gòu)型而定。1H-NMR 2. 47-2. 20 (m, 6H), 2. 14-1. 99 (m, 3H)，1. 69-1. 37 (m, 14H)，1. 27-1. 21 (m, 2H)，1. 02 (d, J = 5. 1，3H)。13C-NMR 199. 8，158. 5，135. 1,46. 5,38. 9,31. 9,29. 8,27. 0,26. 3,25. 7,25. 5， 25. 1,24. 2,23. 0,22. 8,22. 0,21. 2。所得結(jié)果示于表2。MA 最終產(chǎn)物的產(chǎn)率和e. e.與所用氨基酸的關(guān)系 %氨基酸、陽離子M或陰離子X的鹽以及起始二酮直接在60°C真空下的DMSO中反
應(yīng)。 ** 氨基酸、陽離子M或陰離子X的鹽以及起始二酮直接在40°C真空下的DMSO中 反應(yīng)。a)、b)、l)、2)、3)及4)如實施例1中所釋。實施例3旋光性14-甲基-二環(huán)「9. 4. 01十五碳-1(11)-烯-12-酮的制備a) 一般程序在反應(yīng)容器中，通過在60°C下在16ml的DMSO中攪拌旋光性伯氨基酸和陰離子X 的適當(dāng)?shù)柠}以原位形成催化體系。然后在IOml的DMSO中加入4g的(11RS，14RS)-1-羥 基-14-甲基-二環(huán)[9.4.0]十五碳-12-酮。計算DMSO存在的總量以在反應(yīng)開始時保持 起始酮的濃度在0. 1 1M。在60°C下攪拌反應(yīng)混合物，接著GC。為了使反應(yīng)停止，采用水或飽和NH4Cl水溶液對混合物進(jìn)行水解。在采用二乙醚萃取水層之后，有機(jī)層用MgSO4進(jìn)行干燥并過濾。在 真空下除去溶劑，殘余物通過快速分離色譜或通過球?qū)η蛘麴s進(jìn)行純化，得到預(yù)期產(chǎn)物，即 (S)-14-甲基-二環(huán)[9.4.0]十五碳-1(11)-烯-12-酮或(R)-14-甲基-二環(huán)[9.4.0] 十五碳-1 (11)-烯-12-酮或所述立體異構(gòu)體的旋光性混合物，這由氨基酸的構(gòu)型而定。1H-NMR 1. 04 (d, J = 6. 1, 3H)，1. 18-1. 46 (m, 10H)，1. 50-1. 75 (m，4H)， 1. 97-2. 15 (m, 3H)，2. 30-2,40 (m, 3H)，2. 41-2. 56 (m, 3H)。13C-NMR 21. 3,23. 5,24. 6,25. 1,25. 3,25. 5,26. 0,26. 2,26. 6,29. 7,32. 3,38. 3， 46. 7，136. 3，158. 2，199. 7。所得結(jié)果示于表3。最終產(chǎn)物的產(chǎn)率和e. e.與所用氨基酸的關(guān)系 a)、b)、l)、2)、3)及4)如實施例1中所釋。實施例4旋光性3- 丁基-5-甲基-2-丙基-2-環(huán)己烯酮的制備 在反應(yīng)容器中，通過在0. 3ml的DMSO中攪拌旋光性伯氨基酸和陰離子X或陽離 子M的適當(dāng)?shù)柠}以原位形成催化體系。然后在0. 3ml的DMSO中加入50mg的7-甲基-5， 9-十三烷二酮。計算DMSO存在的總量以在反應(yīng)開始時保持起始二酮的濃度在0. 1 lmol/ L0在25°C下攪拌反應(yīng)混合物，接著GC。為了使反應(yīng)停止，采用水或飽和NH4Cl水溶 液對混合物進(jìn)行水解。在采用二乙醚萃取水層之后，有機(jī)層用MgSO4進(jìn)行干燥并過濾。在 真空下除去溶劑，殘余物通過快速分離色譜進(jìn)行純化，得到預(yù)期產(chǎn)物，即(S)-3-丁基-5-甲 基-2-丙基-2-環(huán)己烯-1-酮或(R)-3- 丁基-5-甲基-2-丙基-2-環(huán)己烯-1-酮或所述 立體異構(gòu)體的旋光性混合物，這由氨基酸的構(gòu)型而定。1H-NMR 0. 89 (t, J = 7. 7，3H)，0. 94 (t，J = 7. 2，3H)，1. 02 (d，J = 6·2，3Η)， 1. 27-1. 49 (m, 6H)，1. 98-2. 13 (m, 3H)，2. 17-2. 29 (m, 4H)，2. 33 (d, J= 15. 3，1H)，2. 45 (d, J =14. 4，1H)。13C-NMR 14. 0，14. 3,21. 2,22. 9,23. 0,27. 0,29. 8,30. 1,34. 7,39. 1,46. 2，135. 0， 158. 3，199.5。所得結(jié)果示于表4。MA 最終產(chǎn)物的產(chǎn)率和e. e.與所用氨基酸的關(guān)系
18
a)、b)、l)、2)、3)及4)如實施例1中所釋。5)反應(yīng)在 Agami 等描述的條件(參見 Bulletin de la Societe Chimique de France, 1987，358)下進(jìn)行，但在室溫的DMF中CSA=龍腦烯磺酸實施例5旋光性13-甲基-二環(huán)「8. 4. O]十四碳－1(10)-烯－11－酮的制備 在反應(yīng)容器中，通過在60°C真空(8mbar)下在0. 15ml的DMSO中攪拌旋光性伯氨 基酸和陽離子M或陰離子X的適當(dāng)?shù)柠}18小時以原位形成催化體系。然后在0. 15ml的 DMSO中加入50mg的3-甲基_1，5-環(huán)十四烷二酮。計算DMSO存在的總量以在反應(yīng)開始時 保持起始二酮的濃度在0. 1 1M。在60°C真空(Smbar)下攪拌反應(yīng)混合物，接著GC。為了使反應(yīng)停止，采用水或飽和NH4Cl水溶液對混合物進(jìn)行水解。在采用二乙醚萃取水層之后，有機(jī)層用MgSO4進(jìn)行干燥 并過濾。在真空下除去溶劑，殘余物通過快速分離色譜或通過球?qū)η蛘麴s進(jìn)行純化，得到預(yù) 期產(chǎn)物，即⑶-13-甲基-二環(huán)[8.4.0]十四碳-1(10)-烯-11-酮或(R)-13-甲基-二環(huán) [8. 4. 0]十四碳-1 (10)-烯-11-酮或所述立體異構(gòu)體的旋光性混合物，這由氨基酸的構(gòu)型 而定。1H-NMR 1. 05(d，J = 6. 2，3H)，1. 14-1. 50 (m, 10H)，1. 56-1. 8(m，2H)，1. 71-1. 80 (m, 2H)，1. 94-2. 20 (m, 3H)，2. 44-2. 55 (m, 4H)。13C-NMR 21. 1,21. 3,21. 4,23. 4,25. 5,25. 7,25. 8,27. 1,29. 7,32. 7,38. 0,46. 7， 134. 8，158. 4，199. 5。所得結(jié)果示于表5。最終產(chǎn)物的產(chǎn)率和e. e.與所用氨基酸的關(guān)系 a)、b)、l)、2)、3)及4)如實施例1中所釋。實施例6旋光性3- 丁基-5-苯基-2-丙基-2-環(huán)己烯酮的制備
子M的適當(dāng)?shù)柠}以原位形成催化體系。然后在0. 3ml的DMSO中加入50mg的7-苯基-5， 9-十三烷二酮。計算DMSO存在的總量以在反應(yīng)開始時保持起始二酮的濃度在0. 1 lmol/ L0在25°C下攪拌反應(yīng)混合物，接著GC。為了使反應(yīng)停止，采用水或飽和NH4Cl水溶 液對混合物進(jìn)行水解。在采用二乙醚萃取水層之后，有機(jī)層用MgSO4進(jìn)行干燥并過濾。在 真空下除去溶劑，殘余物通過快速分離色譜進(jìn)行純化，得到預(yù)期產(chǎn)物，即(S)-3-丁基-5-苯 基-2-丙基-2-環(huán)己烯-1-酮或(R) -3- 丁基-5-苯基-2-丙基-2-環(huán)己烯-1-酮或所述 立體異構(gòu)體的旋光性混合物，這由氨基酸的構(gòu)型而定。1H-NMR 0. 93 (t, J = 7. 4，6H)，1. 33-1. 55 (m, 6H)，2. 24-2. 36 (m, 4H)，2. 52-2. 74 (m, 4H)，3. 18-3. 27 (m, 1H)，7. 22-7. 27 (m, 3H)，7. 31-7. 36 (m, 2H)。
13C-NMR 13. 9，14. 3,22. 9,23. 0,27. 2,27. 4,34. 7,38. 7,40. 5,44. 7，126. 7，126. 8， 128. 7，135. 3，143. 7，158. 1，198. 7。所得結(jié)果示于表6。最終產(chǎn)物的產(chǎn)率和e. e.與所用氨基酸的關(guān)系 a)、b)、l)、2)、3)及4)如實施例1中所釋。實施例7旋光件2-乙基-5-甲基-3-丙基-2-環(huán)己烯-1-酮的制備 在反應(yīng)容器中，通過在0. 3ml的DMSO中攪拌旋光性伯氨基酸和陰離子X或陽離 子M的適當(dāng)?shù)柠}以原位形成催化體系。然后在0. 3ml的DMSO中加入50mg的6-甲基-4， 8-十一烷二酮。計算DMSO存在的總量以在反應(yīng)開始時保持起始二酮的濃度在0. 1 lmol/ L0在25°C下攪拌反應(yīng)混合物，接著GC。為了使反應(yīng)停止，采用水或飽和NH4Cl水溶 液對混合物進(jìn)行水解。在采用二乙醚萃取水層之后，有機(jī)層用MgSO4進(jìn)行干燥并過濾。在 真空下除去溶劑，殘余物通過快速分離色譜進(jìn)行純化，得到預(yù)期產(chǎn)物，即(S)-2-乙基-5-甲 基-3-丙基-2-環(huán)己烯-1-酮或(R)-2-乙基-5-甲基-3-丙基-2-環(huán)己烯-1-酮或所述 立體異構(gòu)體的旋光性混合物，這由氨基酸的構(gòu)型而定。1H-NMR 0. 92 (t, J = 7. 8，3H)，0. 97 (t，J = 7. 2，3H)，1. 03 (d，J = 5.9，3H)， 1. 45-1. 58 (m, 2H)，1. 98-2. 13 (m, 3H)，2. 20-2. 37 (m, 5H)，2. 45 (d, J = 14. 4，1H)。13C-NMR 14. 1，14. 3，18. 3,21. 2,29. 8,36. 7,39. 0,46. 2，136. 6，157. 6，199. 3。所得結(jié)果示于表7。最終產(chǎn)物的產(chǎn)率和e. e.與所用氨基酸的關(guān)系
22 a)、b)、l)、2)、3)及4)如實施例1中所釋。實施例8旋光件(-)-(3S,9Z)-3-甲基-2,3,4, 5,6, 7,8,11,12,13-十氫-IH-苯并環(huán)H 碳烯-1-酮的制備 a) 一般程序在反應(yīng)容器中，在60°C下在0.5ml的DMSO中使氨基酸、陽離子M或陰離子X的鹽 和起始二酮(10Z)-3-甲基-10-環(huán)十五烯-1，5-二酮直接反應(yīng)。在60°C真空(Smbar)下攪拌反應(yīng)混合物，接著GC。為了使反應(yīng)停止，采用水或飽 和NH4Cl水溶液對混合物進(jìn)行水解。在采用二乙醚萃取水層之后，有機(jī)層用MgSO4進(jìn)行干燥 并過濾。在真空下除去溶劑，殘余物通過快速分離色譜或球?qū)η蛘麴s進(jìn)行純化，得到預(yù)期產(chǎn) 物，即順式_(S)-3-甲基-2,3,4,5,6,7,8,11，12，13-十氫-IH-苯并環(huán)i^一碳烯酮或 所述立體異構(gòu)體的旋光性混合物，這由氨基酸的構(gòu)型而定。
順式_ 13C-NMR 21. 3,22. 9,24. 9,26. 3,27. 8,29. 6,29. 8,30. 3,32. 8,38. 1,46. 5，131. 7， 132. 5，160. 5，199. 9。所得結(jié)果示于表8。最終產(chǎn)物的產(chǎn)率和e. e.與所用催化體系的關(guān)系 a)、b)、l)、2)、3)及4)如實施例1中所釋。實施例9旋光件(3R或 3S,9E)-3-甲基-2, 3,4, 5,6, 7,8,11,12,13-十氫-IH-苯并環(huán)H 碳烯-1-酮的制備 a) —般程序在反應(yīng)容器中，在60°C真空下在0. 5ml的DMSO中使氨基酸、陽離子M或陰離子X 的鹽和起始二酮(10E)-3-甲基-10-環(huán)十五碳烯-1，5-二酮直接反應(yīng)。在60°C真空(Smbar)下攪拌反應(yīng)混合物，接著GC。為了使反應(yīng)停止，采用水或飽 和NH4Cl水溶液對混合物進(jìn)行水解。在采用二乙醚萃取水層之后，有機(jī)層用MgSO4進(jìn)行干燥 并過濾。在真空下除去溶劑，殘余物通過快速分離色譜或球?qū)η蛘麴s進(jìn)行純化，得到預(yù)期產(chǎn) 物，即反式_(S)-3-甲基-2,3,4,5,6,7,8,11，12，13-十氫-IH-苯并環(huán)i^一碳烯酮或 反式-(R) -3-甲基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13-十氫-IH-苯并環(huán)i^一碳烯-1-酮或所述立 體異構(gòu)體的旋光性混合物，這由氨基酸的構(gòu)型而定。反式_ 1H-NMR 1. 01 (d，J = 6. 1，3H)，1. 20-1. 34 (m, 4H)，1. 42-1. 70 (m, 6H)，1. 93-2. 20 (m, 7H)，2. 22-2. 36 (m, 2H)，2. 40-2. 54 (m, 2H)。13C-NMR 21. 3,23. 8,26. 0,26. 8,28. 3,29. 8,33. 4,33. 7,34. 3,38. 1,46. 5，130. 9， 132. 3，135. 8，156. 6，200. 4。所得結(jié)果示于表9。最終產(chǎn)物的產(chǎn)率和e. e.與所用催化體系的關(guān)系 a)、b)、1)、2)、3)及4)如實施例1中所釋。實施例10旋光件3- ( F1 -5-烯某)-5-甲某-2-(戊,~4~烯某)環(huán)P擺酮的制各a) 一般程序
在反應(yīng)容器中，通過在60°C下在0. 2ml的DMSO中攪拌旋光性伯氨基酸和陰離子X
a)、b)、l)、2)、3)及4)如實施例1中所釋。 實施例11
旋光件13-甲基-二環(huán)「8. 4. 01十四碳-1 (10)-烯-11-酮的制備
O在反應(yīng)容器中，通過在0.3ml的DMSO中攪拌旋光性伯氨基酸和陰離子X的適當(dāng)?shù)?鹽以原位形成催化體系。然后在0. 3ml的DMSO中加入50mg的9-甲基-1，16-十七碳二 烯-7，11-二酮。計算DMSO存在的總量以在反應(yīng)開始時保持起始二酮的濃度在0. 1 lmol/ L0在25°C下攪拌反應(yīng)混合物，接著GC。為了使反應(yīng)停止，采用水或飽和NH4Cl水溶 液對混合物進(jìn)行水解。在采用二乙醚萃取水層之后，有機(jī)層用MgSO4進(jìn)行干燥并過濾。在 真空下除去溶劑，殘余物通過快速分離色譜進(jìn)行純化，得到預(yù)期產(chǎn)物，即(S)-3-(己-5-烯 基)-5-甲基-2-(戊-4-烯基)-2_環(huán)己烯-1-酮或(R)-3-(己-5-烯基)_5_甲 基-2-(戊-4-烯基)-2_環(huán)己烯-1-酮或所述立體異構(gòu)體的旋光性混合物，這由氨基酸的 構(gòu)型而定。1H-NMR 1. 02 (d，J = 6. 1，3H)，1. 33-1. 52 (m, 6H)，1. 97-2. 14 (m, 6H)，2. 19-2. 40 (m, 5H)，2. 42-2. 50 (m, 2H)，4. 90-5. 08 (m, 4H)，5. 73-5. 89 (m, 2H)。13C-NMR 21. 2,24. 6,27. 3,28. 8,29. 0,29. 8,33. 5,34. 0,34. 7,39. 1,46. 2，114. 4， 114. 8，135. 0，138. 4，138. 8，158. 1，199. 4。所得結(jié)果示于表10。MM 最終產(chǎn)物的產(chǎn)率和e. e.與所用氨基酸的關(guān)系
催化體系a>t2>e.e4>M酸 b) Eq."陽離子M或陰離子X的鹽 Eq.1〉L-Phe 0.3 (L-笨丙氨酸)CSA 0.15767%77%ee (R)D-Phe 0.3 (D-笨丙氨酸)CSA 0.15783%71%ee(S)
O
O
O
25的適當(dāng)?shù)柠}以原位形成催化體系。然后加入50mg的(10RS，13RS)-1-羥基-13-甲基-二 環(huán)[8.4.0]十四碳-11-酮。計算DMSO存在的總量以在反應(yīng)開始時保持起始二酮的濃度在 0. 1 1M。在60°C下攪拌反應(yīng)混合物，接著GC。為了使反應(yīng)停止，采用水或飽和NH4Cl水溶 液對混合物進(jìn)行水解。在采用二乙醚萃取水層之后，有機(jī)層用MgSO4進(jìn)行干燥并過濾。在 真空下除去溶劑，殘余物通過快速分離色譜或球?qū)η蛘麴s進(jìn)行純化，得到預(yù)期產(chǎn)物。1H-NMR 1. 05 (d，J = 6. 2，3H)，1. 14-1. 50 (m, 10H)，1. 56-1. 8 (m, 2H)，1. 71-1. 80 (m, 2H)，1. 94-2. 20 (m, 3H)，2. 44-2. 55 (m, 4H)。13C-NMR 21. 1,21. 3,21. 4,23. 4,25. 5,25. 7,25. 8,27. 1,29. 7,32. 7,38. 0,46. 7， 134. 8，158. 4，199. 5。所得結(jié)果示于表11。^Ii 最終產(chǎn)物的產(chǎn)率和e. e.與所用氨基酸的關(guān)系 a)、b)、1)、2)、3)及4)如實施例1中所釋。
權(quán)利要求
一種制備通式(I)化合物的方法，其中星號意思是所述化合物(I)是旋光體的形式；R1各自分開時是相同的，并表示非強(qiáng)制取代的非手性C1 7直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基或炔基，或者，所述兩個R1合起來表示非強(qiáng)制取代的直鏈C2 C12烷二基、烯二基或炔二基；R2表示非強(qiáng)制取代的非手性C1 7直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或烯基，或非強(qiáng)制取代的苯基或芐基；該方法通過使用一種反應(yīng)體系來處理通式(II)或(III)之一的酮而進(jìn)行，所述反應(yīng)體系包括 至少一種旋光性伯氨基酸的鹽，或 至少一種旋光性伯氨基酸，或它們的混合物，其中星號、R1和R2具有以上表示的含義，化合物(II)可以是其立體異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體中的任一種形式或它們混合物的形式。FPA00001188002300011.tif,FPA00001188002300012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述化合物⑴是(S)-14-甲基-二環(huán)[9.4. 0] 十五碳-1(11)-烯-12-酮或(R)-14-甲基-二環(huán)[9. 4. 0]十五碳-1 (11)-烯-12-酮或 所述立體異構(gòu)體的旋光性混合物，起始酮是3-甲基-1，5-環(huán)十五烷二酮，或者所述化合物 (I)是15-甲基二環(huán)[10.4.0]十六碳-1(12)-烯-13-酮，起始酮是3-甲基_1，5_環(huán)十六 烷二酮，或者所述化合物(I)是(R)_13-甲基二環(huán)[8.4.0]十四碳-1(10)-烯-11-酮或 (S)-13-甲基二環(huán)[8. 4. 0]十四碳-1(10)-烯-11-酮或所述立體異構(gòu)體的旋光性混合物， 起始酮是3-甲基-1，5-環(huán)十四烷二酮，或者所述化合物(I)是(R)-15-甲基二環(huán)[10. 4. 0] 十六碳-1(12)-烯-13-酮或(S)-15-甲基二環(huán)[10. 4. 0]十六碳-1 (12)-烯-13-酮或所 述立體異構(gòu)體的旋光性混合物，起始酮是3-甲基-1，5-環(huán)十六烷二酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述旋光性伯氨基酸的鹽是通式(III)的化合物， 其中R3表示包含3 7個氮和/或氧原子的C6-C11烴基或非強(qiáng)制地包含1 4個例如 氧、氮、硫、磷、鹵素和/或硒的雜原子的C1-C16烴基；以及 M表示-堿金屬陽離子或C4-C15季銨，η是1 ； -堿土金屬陽離子，η是2;或 -鑭系元素或(III)族陽離子，η是3。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于所述M是堿金屬陽離子、Ba2+、C6-C1(l季銨、La3+。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述旋光性伯氨基酸的鹽是通式(IV)的化合其中R3與通式(III)中的含義相同，以及 X表示-硝酸根、硫酸氫根、碳酸氫根、鹵離子、Ctl-C18磺酸根、Ctl-C24硼酸根、c2-c18膦酸根或磷 酸根或亞膦酸根、或C1-C12單羧酸根，m是1 ；或 -硫酸根、碳酸根或C2-C12雙羧酸根，m是2， -或通式為HvP03(3_v)_的陰離子，ν是0、1、2或3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于該反應(yīng)體系包括 -至少一種旋光性伯氨基酸的鹽；以及-非強(qiáng)制選擇的至少一種旋光性伯氨基酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于相對于旋光性伯氨基酸的鹽的總濃度，加入反 應(yīng)介質(zhì)中的旋光性伯氨基酸的總濃度范圍是00. 1 10摩爾當(dāng)量。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于通過使至少一種旋光性伯氨基酸與陽離子M或 陰離子X的適當(dāng)?shù)柠}反應(yīng)以原位形成該旋光性伯氨基酸的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于該方法在除水手段存在下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備通式(I)的旋光性環(huán)己烯酮衍生物的方法，其中R1和R2是有機(jī)殘基。
文檔編號C07C49/603GK101932545SQ200980103653
公開日2010年12月29日 申請日期2009年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月1日
發(fā)明者O·克諾普夫 申請人:弗門尼舍有限公司