專利名稱：一種二氮喹喔啉類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種喹喔啉類化合物的制備方法，尤其涉及一種1，4-二氮喹喔啉類 化合物的新型制備方法，屬于精細(xì)化工及藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
1，4-二氮喹喔啉類化合物(式1)是一種目前應(yīng)用普遍的抗菌劑、除草劑和動(dòng)物生 長(zhǎng)促進(jìn)劑。該類化合物的先導(dǎo)化合物于二十世紀(jì)五十年代發(fā)現(xiàn)，七十年代國(guó)內(nèi)外把這類化 合物用作動(dòng)物生長(zhǎng)促進(jìn)劑研究，九十年代又將其用于醫(yī)藥抗癌活性的研究。大量研究資料 表明該類化合物是一類對(duì)人畜安全低毒、低殘留的化合物。
式1 以往1，4_ 二氮喹喔啉類化合物都是通過(guò)二羰基化合物與鄰苯二胺反應(yīng)合成喹喔 啉，然后喹喔啉與過(guò)氧化物反應(yīng)，在兩個(gè)氮原子上引入兩個(gè)氧原子。該過(guò)程反應(yīng)步驟冗繁， 產(chǎn)率較低，已被淘汰。 1965年，黎巴嫩貝魯特的Handdin和Issidories發(fā)現(xiàn)二氮喹喔啉類化合物可以通 過(guò)苯并呋咱-N-氧化物與羰基化合物合成，這也是目前此類化合物合成的主要途徑。該過(guò) 程的主要方法是苯并呋咱-N-氧化物溶解在有機(jī)溶劑如甲醇中，在胺類化合物的催化下 與羰基化合物過(guò)夜反應(yīng)得到1，4-二氮喹喔啉類化合物(式2)。但該反應(yīng)存在以下明顯缺 點(diǎn)使用有機(jī)溶劑；反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)；分子能量較高的苯并呋咱_N_氧化物與作為催化劑的還原 性的胺類化合物在一起可能存在爆炸的風(fēng)險(xiǎn)。 式2 為了規(guī)避上述缺點(diǎn)，林樹(shù)坤等人曾在水相中嘗試如式2反應(yīng)，但結(jié)果卻不理想轉(zhuǎn) 化率低(40%以下)，副產(chǎn)物眾多。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種1，4-二氮喹喔啉類化合物的新型制備 方法，即針對(duì)目前該化合物制備存在的在水相中不易反應(yīng)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種在水相中使用環(huán)糊精催化此反應(yīng)的新方法，使反應(yīng)時(shí)間大大縮短，轉(zhuǎn)化率提高，且催化劑可以重復(fù) 使用。 本發(fā)明所述1，4_ 二氮喹喔啉類化合物的制備方法，步驟是 (1)以環(huán)糊精為催化劑，并以環(huán)糊精的摩爾量計(jì)，取1 2g/mmo1環(huán)糊精量的氫氧 化鈉與環(huán)糊精溶解在50 60mL/mmo1環(huán)糊精量的水中，成均一相； (2)取與環(huán)糊精摩爾量一致量的苯并呋咱-N-氧化物溶于其溶解量的甲醇中至完 全溶解，然后在攪拌下滴加入到步驟(1)所述的溶液中； (3)攪拌步驟(2)制得的溶液半小時(shí)后，逐滴加入苯并呋咱-N-氧化物摩爾用量 2 3倍的羰基化合物，同時(shí)用薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度； (4)待測(cè)得原料消耗完全后，水層用乙酸乙酯萃取(20mlX3)，合并有機(jī)層，無(wú)水
硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用高效液相色譜檢測(cè)純度；原反應(yīng)液用鹽酸 中和至pH二 7，減壓除去大部分水分后析出有白色固體，過(guò)濾，得到白色固體即為環(huán)糊精，
回收的環(huán)糊精再循環(huán)用于上述反應(yīng)。 其中步驟(4)所述產(chǎn)物用制備硅膠柱色譜進(jìn)一步純化，洗脫液為乙酸乙酯石 油醚=10 : 1。 上述1，4-二氮喹喔啉類化合物的制備方法中所述氫氧化鈉用量?jī)?yōu)選為lg/mmo1 環(huán)糊精；水用量?jī)?yōu)選為50mL/mmo1環(huán)糊精；羰基化合物摩爾用量?jī)?yōu)選為苯并呋咱_N_氧化 物摩爾用量的2倍。 上述1，4-二氮喹喔啉類化合物的制備方法中所述環(huán)糊精優(yōu)選P-環(huán)糊精。
上述1，4-二氮喹喔啉類化合物的制備方法中步驟(3)所述羰基化合物優(yōu)選是丙 醛、正丁醛、2-庚酮、環(huán)己酮或乙酰丙酮。 本發(fā)明方法中引入了作為超分子催化劑的環(huán)糊精，規(guī)避了有機(jī)溶劑的大量使用和 潛在的爆炸風(fēng)險(xiǎn)，且克服了喹喔啉類化合物制備存在的在水相中不易反應(yīng)問(wèn)題；本發(fā)明方 法較目前方法反應(yīng)時(shí)間大大縮短，轉(zhuǎn)化率提高，產(chǎn)率明顯提升，且所用催化劑實(shí)現(xiàn)重復(fù)使 用，是一個(gè)綠色環(huán)保的化學(xué)過(guò)程。
具體實(shí)施方式

實(shí)施例1 1. 13g |3 -環(huán)糊精、lg氫氧化鈉溶解在50mL水中成均一相，0. 14g苯并呋咱_N_氧 化物溶解在lmL甲醇中，在攪拌下緩慢加入到上述溶液中，攪拌半小時(shí)后，逐滴加入 0. llg丙醛，用薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度。25分鐘后，原料消耗完全，水層用乙酸乙酯萃取 (20ml X 3)，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用高效液相色 譜檢測(cè)純度為99%。 產(chǎn)物經(jīng)制備硅膠柱色譜進(jìn)一步純化，經(jīng)核磁^ NMR、元素分析驗(yàn)證為2-甲基_喹
喔啉-1，4_^氧化物。
產(chǎn)品為微黃色晶體/H畫R(400MHz， DMS0-d6) :8. 80(1H， s， CH) ，8. 48-8. 42 (2H， q， Ar-H) ， 7. 98-7. 89 (2H， m， Ar—H) ， 3. 15 (3H， t， CH3) ;Calcd for C9H8N202 :C， 61. 00 ;H， 4. 55 ;N， 15. 81. Found :C，60. 49 ;H，4. 80 ;N， 15. 51。
實(shí)施例2 將實(shí)施例1中反應(yīng)液用5%的鹽酸緩慢中和至pH = 7，減壓除去大部分水分后有 白色固體析出，過(guò)濾，得到0.87g回收P-環(huán)糊精。 取O. 56g回收P-環(huán)糊精、0. 5g氫氧化鈉溶解在25mL水中成均一相，0.07g苯并 呋咱-N-氧化物溶解在lmL甲醇中，在攪拌下緩慢加入到上述溶液中，攪拌半小時(shí)后，逐滴 加入0. 06g丙醛，用薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度。25分鐘后，原料消耗完全，水層用乙酸乙酯萃 取(10mlX3)，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用高效液相 色譜檢測(cè)純度為94%。 產(chǎn)物經(jīng)制備硅膠柱色譜進(jìn)一步純化，按實(shí)施例1方法驗(yàn)證為2-甲基-喹喔啉-1， 4-N-氧化物。
實(shí)施例3 1. 13gP-環(huán)糊精、lg氫氧化鈉溶解在50mL水中成均一相，0. 14g苯并呋咱_N_氧 化物溶解在lmL甲醇中，在攪拌下緩慢加入到上述溶液中，攪拌半小時(shí)后，逐滴加入O. 14g 正丁醛，用薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度。35分鐘后，原料消耗完全，水層用乙酸乙酯萃取 (20ml X 3)，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用高效液相色 譜檢測(cè)純度為93%。 產(chǎn)物經(jīng)制備硅膠柱色譜進(jìn)一步純化，經(jīng)核磁^ NMR、元素分析及紅外光譜IR驗(yàn)證 為2-乙基-喹喔啉_1，4-N-氧化物。 產(chǎn)品為微黃色晶體/H畫R(400MHz， DMS0-d6) : S 8. 69(1H， s， CH) ，8. 49-8. 42 (2H， m， Ar-H) ，7. 97—7. 91 (2H， m， Ar—H) ， 2. 90 (2H， q， CH2) ， 1. 26 (3H， t， CH3) ;IRvmax(KBr， cm—1): 3437，3072，3021，2973，2941，1636，1605，1537，1501，1453，1433，1367，1338，1267，1241， 1172， 1119， 1096， 1068，916，892，868，837，770，740，637，612，541 ;Calcd for C1(lH1(lN202 :C， 63. 14 ;H， 5. 30 ;N， 14. 73. Found :C， 62. 96 ;H， 5. 369 ;N， 14. 65。
實(shí)施例4 1. 13g P-環(huán)糊精、lg氫氧化鈉溶解在50mL水中成均-相，0. 14g苯并呋咱-N-氧 化物溶解在lmL甲醇中，在攪拌下緩慢加入到上述溶液中，攪拌半小時(shí)后，逐滴加入 0. 23g2-庚酮，用薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度。40分鐘后，原料消耗完全，水層用乙酸乙酯萃取(20ml X 3)，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用高效液相色 譜檢測(cè)純度為95%。 產(chǎn)物經(jīng)制備硅膠柱色譜進(jìn)一步純化，經(jīng)核磁^ NMR方法驗(yàn)證為2- 丁基_3_甲
基-喹喔啉-1，4_^氧化物。產(chǎn)品為白色晶體？H NMR (400MHz ， DMS0-d6) :8. 50-8. 46 (2H， m， Ar-H)， 7. 93-7. 88 (2H， m， Ar_H) ， 3. 10-3. 05 (2H， t， CH2) ， 2. 61 (3H， s， CH3-methy) ， 1. 65-1. 55 (2H， m， CH2) ， 1. 49-1. 40 (2H， m， CH2) ， 0. 96-0. 91 (3H， t， CH3_butyl)。
實(shí)施例5 1. 13gP-環(huán)糊精、lg氫氧化鈉溶解在50mL水中成均一相，0. 14g苯并呋咱_N_氧 化物溶解在lmL甲醇中，在攪拌下緩慢加入到上述溶液中，攪拌半小時(shí)后，逐滴加入O. 20g 環(huán)己酮，用薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度。40分鐘后，原料消耗完全，水層用乙酸乙酯萃取 (20ml X 3)，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用高效液相色 譜檢測(cè)純度為84%。 產(chǎn)物經(jīng)制備硅膠柱色譜進(jìn)一步純化，經(jīng)核磁^ NMR、元素分析及紅外光譜IR驗(yàn)證 為1，2，3，4-四氫取代吩嗪-5，10-N-二氧化物。 產(chǎn)品為黃色晶體/H NMR(400MHz， DMS0-d6) : S 8. 43 (2H， d， J = 3. 5Hz， Ar-H)， 7. 88 (2H， d， J = 3. 2Hz， Ar—H) ， 2. 93 (4H， s， CH2) ， 1. 83 (4H， s， CH2) ;IRvmax (KBr， cm—1) :3455， 3125,2943,2866，1987，1953，1737，1605，1516，1441，1422，1400，1357，1315，1277，1246， 1125，1089，1016，979，933，904，842，824，776，694，668，640，613，557，528，436 ;Calcd for C12H12N202 :C， 66. 65 ;H， 5. 59 ;N， 12. 96. Found :C， 66. 34 ;H， 5. 32 ;N， 12. 90。
實(shí)施例6 1. 13g |3 -環(huán)糊精、lg氫氧化鈉溶解在50mL水中成均一相，0. 14g苯并呋咱_N_氧 化物溶解在lmL甲醇中，在攪拌下緩慢加入到上述溶液中，攪拌半小時(shí)后，逐滴加入O. 18g 乙酰丙酮，用薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度。40分鐘后，原料消耗完全，水層用乙酸乙酯萃取 (20ml X 3)，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用高效液相色 譜檢測(cè)純度為82%。 產(chǎn)物經(jīng)制備硅膠柱色譜進(jìn)一步純化，經(jīng)核磁^ NMR、元素分析及紅外光譜IR驗(yàn)證 為2-乙酰基-喹喔啉-1， 4-N-氧化物。
6<formula>formula see original document page 7</formula> 產(chǎn)品為黃色晶體？H NMR (300MHz， DMS0-d6) : S 8. 51-8. 43 (2H， m， Ar_H)， 8. 04-7. 95(2H， m， Ar_H) ， 2. 66 (3H， s， CH3) ， 2. 37 (3H， s， CH3) ;IRvmax(KBr， cm—1) :3438， 1717，1635，1518，1419，1333，1280，1214，1098，1053，967，830，776，638，613，513. Calcdfor CuHk^Os :C， 60. 55 ;H， 2. 78 ;N， 12. 84. Found :C， 60. 35 ;H， 2. 89 ;N， 12. 18。
權(quán)利要求
一種1，4-二氮喹喔啉類化合物的制備方法，步驟是(1)以環(huán)糊精為催化劑，并以環(huán)糊精的摩爾量計(jì)，取1～2g/mmol環(huán)糊精量的氫氧化鈉與環(huán)糊精溶解在50～60mL/mmol環(huán)糊精量的水中，成均一相；(2)取與環(huán)糊精摩爾量一致量的苯并呋咱-N-氧化物溶于其溶解量的甲醇中至完全溶解，然后在攪拌下滴加入到步驟(1)所述的溶液中；(3)攪拌步驟(2)制得的溶液半小時(shí)后，逐滴加入苯并呋咱-N-氧化物摩爾用量2～3倍的羰基化合物，同時(shí)用薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度；(4)待測(cè)得原料消耗完全后，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用高效液相色譜檢測(cè)純度；原反應(yīng)液用鹽酸中和至pH＝7，減壓除去大部分水分后析出有白色固體，過(guò)濾，得到白色固體即為環(huán)糊精，回收的環(huán)糊精再循環(huán)用于上述反應(yīng)。
2. 如權(quán)利要求1所述1，4_ 二氮喹喔啉類化合物的制備方法，其特征在于步驟(4)所 述產(chǎn)物用制備硅膠柱色譜進(jìn)一步純化，洗脫液為乙酸乙酯石油醚=10 : 1。
3. 如權(quán)利要求1所述1，4-二氮喹喔啉類化合物的制備方法，其特征在于所述氫氧 化鈉用量為lg/mmo1環(huán)糊精；水用量為50mL/mmo1環(huán)糊精；羰基化合物摩爾用量為苯并呋 咱-N-氧化物摩爾用量的2倍。
4. 如權(quán)利要求1或3所述1，4- 二氮喹喔啉類化合物的制備方法，其特征在于所述環(huán) 糊精是e-環(huán)糊精。
5. 如權(quán)利要求l或3所述l，4-二氮喹喔啉類化合物的制備方法，其特征在于步驟(3) 所述羰基化合物是丙醛、正丁醛、2-庚酮、環(huán)己酮或乙酰丙酮。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種二氮喹喔啉類化合物的制備方法，是將環(huán)糊精、氫氧化鈉溶解在水中成均一相，將苯并呋咱-N-氧化物溶解在甲醇中，然后在攪拌下加入到上述溶液中，攪拌半小時(shí)后，再逐滴加入羰基化合物，同時(shí)用薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，待測(cè)得原料消耗完全后，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，產(chǎn)物用高效液相色譜檢測(cè)純度；原反應(yīng)液用鹽酸中和至中性，減壓除去水分，過(guò)濾，得到析出的白色固體即為環(huán)糊精，回收的環(huán)糊精再循環(huán)用于上述反應(yīng)。本發(fā)明方法中引入了作為超分子催化劑的環(huán)糊精，規(guī)避了有機(jī)溶劑的大量使用和潛在的爆炸風(fēng)險(xiǎn)，且產(chǎn)率明顯提升，并所用催化劑實(shí)現(xiàn)重復(fù)使用，是一個(gè)綠色環(huán)保的化學(xué)過(guò)程。
文檔編號(hào)C07D241/52GK101723908SQ200910230759
公開(kāi)日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2009年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月3日
發(fā)明者孫濤, 趙文靜, 郝愛(ài)友 申請(qǐng)人:山東大學(xué)