專利名稱：：4-氰基二芳基嘧啶類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明屬醫(yī)藥
技術(shù)領域：
，具體涉及一種4-氰基二芳基嘧啶類衍生物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：艾滋病(AIDS)即獲得性免疫缺陷綜合癥(Acquiredimmunedeficiencysyndrome)是由人類免疫缺陷病毒(Humanimmunodeficiencyvirus,HIV)所導至文的流行性傳染病。逆轉(zhuǎn)錄酶(Reversetranscriptase,RT)在HIV從mRNA逆轉(zhuǎn)錄成DNA的過程中起了決定性作用，因此成為抗艾滋病藥物設計的重要靶點之一。在現(xiàn)有的抗HIV藥物研究中，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)因其高效低毒等優(yōu)點而成為各國藥物化學家關(guān)注的熱點之一。目前，經(jīng)美國FDA批準上市的抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑有四種奈維拉平(Nevir即ine)、德拉韋定(Delavirdine)、依非韋倫(Efavirenz)，Etravirine(TMC-125)，另夕卜a-APA089439、HBY097,TMC278等正在進行臨床研究。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提出一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑4-氰基二芳基嘧啶類(CN-DAPYs)衍生物。本發(fā)明另一目的在于提出上述化合物的制備方法。本發(fā)明再一目的是提出上述化合物的應用。二芳基嘧啶類衍生物(DAPYs)是近幾年來發(fā)現(xiàn)的一類具有較高抗HIV活性的NNRTIs，經(jīng)過一系列的結(jié)構(gòu)改造，已經(jīng)發(fā)展了一系列具有較好前景的化合物。本發(fā)明采用計算機輔助藥物分子設計的手段模擬了該類抑制劑與HIV-1RT的作用方式及構(gòu)效關(guān)系，以此指導進一步的結(jié)構(gòu)改造。在嘧啶環(huán)4-位的a位引入氰基取代，以期加強抑制劑和周圍氨基酸殘基Tyrl88，Tyrl81之間的jiji堆積作用；同時在嘧啶環(huán)的C5-位，C6-位引入取代基，以加強和氰基的協(xié)同作用，干擾氨基酸殘基Asp的催化作用；設計合成了一系列氰基二芳基嘧啶類(CN-DAPYs)衍生物，并對其進行了生物活性測試，結(jié)果顯示大部分化合物具有較強的抗HIV-1病毒作用，較高的選擇性指數(shù)，而且部分化合物顯示了一定的抗HIV-2R0D毒株作用。本發(fā)明根據(jù)計算機輔助藥物分子設計的分析結(jié)果，設計并合成了一系列全新結(jié)構(gòu)的4-氰基二芳基嘧啶類(CN-DAPYs)衍生物。本發(fā)明提供的上述化合物具有如下的結(jié)構(gòu)通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，R1和R2分別選自氫，羥基，鹵素，被取代的C卜4烷基，被取代的C2—6烯基，被取代的C2—6炔基，(V6烷氧基，氰基，硝基，氨基，-NH(OH)-，或_N(R4)p-。R3選自氫，羥基，鹵素，被氰基或_C(=O)R5取代的(V6烷基，C3—7環(huán)烷基，被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2—6烯基，被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2—6炔基，C卜6烷氧基，(V6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，_NR5-，多卣代甲基，多卣代甲氧基，多卣代甲硫基，-S(=0)PR5，-NH-S(=0)PR5，-C(=0)R5，-NHC(=0)H，_C(=0)NHNH2，-NHC(=0)R5，或-C(=NH)R5。Ar選自芳基，取代芳基，萘基，取代萘基，蒽基，取代蒽基，菲基，取代菲基，吡咯基，取代吡咯基，吡唑基，取代吡唑基，咪唑基，取代咪唑基，三唑基，取代三唑基，四唑基，取代四唑基，苯并咪唑基，取代苯并咪唑基，苯并三唑基，取代苯并三唑基，呋喃基，取代呋喃基，惡唑基，取代惡唑基，異惡唑基，取代異惡唑基，苯并惡唑基，取代苯并惡唑基，噻吩基，取代噻吩基，噻唑基，取代噻唑基，苯并噻唑基，取代苯并噻唑基，妣啶基，取代妣啶基，喹啉基，取代喹啉基，異喹啉基，取代異喹啉基，吖啶基，取代吖啶基，噠嗪基，取代噠嗪基，嘧啶基，取代嘧啶基，吡嗪基，取代吡嗪基，三嗪基，嘌呤基，取代嘌呤基，其它五元或六元芳雜環(huán)基，苯并五元或苯并六元芳雜環(huán)基，取代苯并五元或取代苯并六元芳雜環(huán)基，(V6烷氧羰基，芳氧羰基，或取代芳氧羰基。X選自-NR4-，-NH-NH-，-N=N-，-O-，-C(=0)-，4烷二基，-CH(OH)-，_S_，_S(=0)p-，-X「(V4烷二基-或-C卜4烷二基-X「，或-CH(CN)-。X丄為-NR4-，-NH-NH-，_N=N_，_0_，_C(=0)-，-CH(OH)-，_S(=0)p-。W選自氫，芳基，甲?；?，(Ve烷基羰基，(V6烷基，(Ve烷氧羰基，被甲?；?、C卜6烷基羰基、(V6烷氧羰基或C卜6烷基羰氧基取代的C卜6烷基，被(V6烷氧羰基取代的C卜6烷氧基或C卜e烷氧羰基。R5為C卜4烷基，氨基，單一或二(C卜4烷基)氨基或多鹵代C卜4烷基。m為0-5的整數(shù)，n為0-6的整數(shù)。P為l或2。該類化合物的制備方法如下在惰性氣體保護下，以4-氯嘧啶衍生物為反應物，與相應的取代苯乙腈在堿(氨基鋰(鈉)，氫化鈉，正丁基鋰，二異丁基胺基鋰，叔丁醇鉀)作用下反應獲得本發(fā)明產(chǎn)物，其反應通式如下所示Ar5其中具體操作步驟如下在惰性氣體的保護下，將取代芳基乙腈加入到干燥非質(zhì)子溶劑中，攪拌使之溶解，然后加入4-氯嘧啶衍生物，攪拌使之溶解，加入堿(氨基鋰(鈉)，氫化鈉，正丁基鋰，二異丁基胺基鋰，或叔丁醇鉀)，于20-35°C，攪拌反應2436h。TLC顯示反應結(jié)束后，反應液傾倒入冷水中，乙酸乙酯萃取，干燥。減壓蒸除溶劑，得到粗品。乙酸乙酯重結(jié)晶得純品。其中(1)4-氯嘧啶衍生物與取代芳基乙腈的摩爾比是1:1.11:1.5。堿(氨基鋰(鈉)，氫化鈉，正丁基鋰，二異丁基胺基鋰，叔丁醇鉀)過量，約為取代芳基乙腈的1.8-2.3倍左右。(2)所用溶劑為四氫呋喃(THF)，2-甲基四氫呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚(MTBE)。lmmol4-氯嘧啶衍生物需加入溶劑58mL。(3)惰性氣體為氮氣、氬氣或氦氣等。本類化合物類可做成鹽酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，擰檬酸鹽，富馬酸鹽，或蘋果酸鹽以及藥學上可以接受的前體藥物和衍生物進行使用。本發(fā)明的化合物是一種合成簡單的全新抗HIV病毒試劑，可以作為抗HIV的藥物候選物。細胞水平的生物活性測試表明(1)該類化合物普遍具有良好的抗HIV-1病毒活性，其中部分化合物不僅顯示出納摩爾級別的生物活性，而且顯示出較高的選擇性指數(shù)。(2)在所合成的化合物中，部分化合物顯示出較好的抗HIV-2病毒作用。本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)新穎，具有較好的抗HIV生物活性，細胞毒性較?。换衔镏苽浞椒ê唵?，可以進一步開發(fā)為抗AIDS藥物；本類化合物還具有潛在的抗丙肝病毒的活性，有關(guān)這方面的研究在進行中。具體實施例方式通過下述實施實例將有助于理解本發(fā)明，但是不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。實施例1:4-氰基二芳基嘧啶類(CN-DAPYs)衍生物的合成在惰性氣體保護下，將苯乙腈(2.4mmo1)加入到20mL無水非質(zhì)子溶劑中，攪拌使之溶解，然后加入2-(4-氰基苯胺基)-4-氯-5-甲基嘧啶(2mmo1)，攪拌10min使之溶解，加入堿(氨基鋰(鈉)，氫化鈉，正丁基鋰，二異丁基胺基鋰，叔丁醇鉀)(0.0048mol)，室溫攪拌反應24h。TLC顯示反應結(jié)束，反應液傾倒入60mL冷水中，反應液傾倒入冷水中，乙酸乙酯萃取(10mLX3)，合并有機層，無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸除溶劑，得到粗品。乙酸乙酯重結(jié)晶得純品。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>粉紅色粉狀固體，收率69.1%;熔點187.8-189.8。C;1！1NMR(DMS0_d6)S(ppm)5.93(s，1H，CH)，6.99(d，1H，J=5.2Hz，H5)，7.37-7.49(m，5H，Ar—H)，7.69(d，2H，J=8.8Hz，ArH2'6)，7.95(d，2H，J=8.8Hz，ArH3'5)，8.57(d，1H，J=5.2Hz，H6)，10.34(s，1H，NH).13CNMR(DMS0-d6)S(ppm)43.7，103.4，111.9，119.1(2C)，119.4，119.9，128.6(2C)，129.1，129.8(2C)，133.4(2C)，133.5，134.7，144.9，159.8，160.4，165.1.MS(ESI)m/z312以不同的4-氯嘧啶衍生物與不同的取代芳基乙腈為原料，以上述方法分別制得目標化合物，部分結(jié)果如下黃色粉狀固體，收率73.1%;熔點223.5-224.2°C,HNMR(DMS0_d6)S(卯m)2.28(s，3H，CH3)，5.87(s，1H，CH)，6.96(d，1H，J=4.8Hz，H5)，7.24(d，2H，J=8.0Hz，Ar—H3，5)，7.36(d，2H，J=8.OHz，Ar—H2，6)，7.70(d，2H，J=8.8Hz，ArH2，6)，7.98(d，2H，J=8.8Hz，ArH3'5)，8.56(d，1H，J=4.8Hz，H6)，10.36(s，1H，NH)13CNMR(DMS0_d6)S(ppm)21.1，43.3，103.4，111.8，119.1(2C)，119.5，119.9，128.4(2C)，130.3(2C)，131.8，133.4(2C)，138.6，144.9，159.8，160.3，165.3.MS(ESI)m/z326(M++1).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>淺綠色晶體，收率76.2%;熔點206.7-207.5°C,HNMR(DMS0_d6)S(卯m)2.31(s，3H，CH3)，6.02(s，IH，CH)，6.88(d，1H，J=4.8Hz，H5)，7.29-7.42(m，4H，Ar—H)，7.66(d，2H，J=8.8Hz，ArH2'6)，7.91(d，2H，J=8.8Hz，ArH3'5)，8.57(d，lH，J=4.8Hz，H6)，10.36(s，lH，NH).13CNMR(DMS0-d6)S(卯m)19.6，41.7，103.3，111.8，119.0(2C)，119.3，119.9，127.3，129.3，129.6，131.6，132.8，133.3(2C)，136.9，144.9，159.8，160.3，164.7.MS(ESI)m/z326(M++1).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>黃色粉狀固體，收率67.4%;熔點200.8-201.2°C,HNMR(DMS0_d6)S(ppm)2.41(s，3H，CH3)，5.88(s，1H，CH)，6.93(s，1H，CH)，7.39-7.52(m，5H，Ar—H)，7.70(d，2H，J=8.8Hz，ArH2'6)，7.99(d，2H，J=8.8Hz，ArH3'5)，10.31(s，1H，NH)13CNMR(DMS0-d6)S(ppm)23.7，43.1，102.6，110.7，118.4(2C)，118.9，119.5，128.0(2C)，128.5，129.2(2C)，132.9(2C)，134.3，144.6，159.1，164.1，169.7.MS(ESI)m/z326(M"+l).白色粉狀固體，收率64.9%;熔點162.4-163.1°C,HNMR(DMS0_d6)S(ppm)2.29(s，3H，CH3)，2.39(s，3H，CH3)，5.81(s，1H，CH)，6.88(s，1H，CH)，7.25(d，2H，J=8.OHz，Ar—H3'5)，7.37(d，2H，J=8.OHz，Ar—H2'6)，7.70(d，2H，J=8.8Hz，ArH2'6)，8.00(d，2H，J=8.8Hz，ArH3'5)，10.31(s，IH，NH).13CNMR(DMS0_d6)S(ppm)21.1，24.2，43.3，103.1，111.1，118.9(2C)，119.6，119.9，128.4(2C)，130.3(2C)，131.9，133.4(2C)，138.5，145.2，159.6，164.9，170.2.MS(ESI)m/z340(M++1).白色粉狀固體，收率64.7%;熔點156.3-157.1°C,HNMR(DMS0-d6)S(卯m)2.32(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，5.82(s，1H，CH)，6.91(s，1H，CH)，7.19—7.34(m，4H，Ar—H)，7.70(d，2H，J=8.8Hz，ArH2'6)，7.99(d，2H，J=8.8Hz，ArH3'5)，10.32(s，1H，NH).13CNMR(DMS0-d6)S(ppm)21.5，24.3，43.5，103.1，111.2，118.9(2C)，119.5，125.7，128.9(2C)，129.7(2C)，133.4(2C)，134.8，139.1，145.2，159.6，164.7，170.2.MS(ESI)m/z340(M++1).白色粉狀固體，收率56.0%;熔點172.4-173.0°C,HNMR(DMS0_d6)S(卯m)2.32(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，5.97(s，1H，CH)，6.82(s，1H，CH)，7.29-7.46(m，4H，Ar—H)，7.65(d，2H，J=8.8Hz，ArH2'6)，7.91(d，2H，J=8.8Hz，ArH3'5)，10.31(s，1H，NH).13CNMR(DMS0-d6)S(ppm)19.6，24.2，41.5，103.1，111.2，118.9(2C)，119.4，119.9，127.3，129.2，129.5，131.6，132.9，133.3(2C)，136.8，145.1，159.6，164.3，170.2.MS(ESI)m/z340(M++1).白色粉狀固體，收率29.2%;熔點201.2-201.4°C,HNMR(DMS0_d6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>S(ppm)2.42(s，3H，CH3)，5.94(s，1H，CH)，6.93(s，1H，CH)，7.51-7.57(m，4H，Ar—H)，7.71(d，2H，J=8.8Hz，ArH2'6)，7.97(d，2H，J=8.8Hz，ArH3'5)，10.34(s，1H，NH)13CNMR(DMS0-d6)S(ppm)23.7，42.3，102.7，110.7，118.4(2C)，118.7，119.4，129.3(2C)，129.9(2C)，132.9(2C)，133.3，133.4，144.6，159.1，163.8，169.9.MS(ESI)m/z360(M"+l).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>白色粉狀固體，收率43.0%;熔點207.6-208.3°C,HNMR(DMS0_d6)S(ppm)2.41(s，3H，CH3)，5.92(s，1H，CH)，6.93(s，1H，CH)，7.45(d，2H，J=8.OHz，Ar—H2'6)，7.67-.71(m，2H，ArH2'6+Ar—H3，5)，7.96(d，2H，J=8.8Hz，ArH3'5)，10.33(s，1H，NH).13CNMR(DMS0-d6)S(ppm)24.3，42.9，103.2，111.2，118.9(2C)，119.1，112.0，122.4，130.8(2C)，132.7(2C)，133.4(2C)，134.2，145.1，159.6，164.1，170.4.MS(ESI)m/z404(M"+l).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>白色粉狀固體，收率56.7%;熔點214.6-214.9°C,HNMR(DMS0_d6)S(卯m)2.09(s，3H，CH3)，2.27(s，3H，CH3)，5.98(s，1H，CH)，7.22(d，2H，J=8.OHz，Ar—H3，5)，7.31(d，2H，J=8.OHz，Ar—H2'6)，7.67(d，2H，J=8.8Hz，ArH2'6)，8.02(d，2H，J=8.8Hz，ArH3'5)，8.39(s，1H，H6)，10.26(s，1H，NH).13CNMR(DMS0_d6)S(ppm)14.3，21.1，41.3，102.8，118.7(2C)，119.7，120.0，120.2，128.5(2C)，130.4(2C)，131.0，133.4(2C)，138.5，145.4，158.3，160.7，162.5.MS(ESI)m/z340(M++1).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>白色粉狀固體，收率76.6%;熔點183.2-185.3°C,HNMR(DMS0_d6)S(ppm)2.11(s，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)，5.99(s，1H，CH)，7.17-7.33(m，4H，Ar—H)，7.67(d，2H，J=8.8Hz，ArH2'6)，8.00(d，2H，J=8.8Hz，ArH3'5)，8.40(s，1H，H6)，10.26(s，1H，NH).13CNMR(DMS0-d6)S(ppm)14.4，21.4，41.6，102.8，118.7(2C)，119.6，120.0，120.3，125.7，129.0，129.7(2C)，133.4(2C)，133.9，139.2，145.4，158.3，160.8，162.3.MS(ESI)m/z340(M++1).白色粉狀固體，收率57.0%;熔點241.9-242.3°C,HNMR(DMS0_d6)S(ppm)2.03(s，3H，CH3)，2.32(s，3H，CH3)，6.09(s，1H，CH)，7.18-7.32(m，4H，Ar—H)，7.59(d，2H，J=8.8Hz，ArH2'6)，7.88(d，2H，J=8.8Hz，ArH3'5)，8.42(s，1H，H6)，10.26(s，1H，NH).13CNMR(DMS0-d6)S(ppm)14.2，19.5，39.7，102.7，118.6(2C)，120.0，120.6，127.3，128.7，129.2，131.5，132.2，133.3(2C)，136.8，145.3，158.2，160.7，162.1.MS(ESI)m/z340(M++1).白色粉狀固體，收率64.8%;熔點215.4-216.3°C,HNMR(DMS0_d6)S(ppm)2.13(s，3H，CH3)，6.IO(s，IH，CH)，7.46(d，2H，J=8.8Hz，Ar—H2'6)，7.51(d，2H，J=8.8Hz，Ar—H3'5)，7.66(d，2H，J=8.8Hz，ArH2'6)，7.96(d，2H，J=8.8Hz，ArH3'5)，8.42(s，1H，H6)，10.28(s，1H，NH).13CNMR(DMS0_d6)S(ppm)14.3，40.9，102.9，118.7(2C)，119.2，120.0，120.4，129.9(2C)，130.6(2C)，132.9，133.4(2C)，133.9，145.3，158.3，160.9，161.9.MS(ESI)m/z360(,+1).白色粉狀固體，收率72.4%;熔點206.3-207.6°C,HNMR(DMS0_d6)S(ppm)2.13(s，3H，CH3)，6.09(s，1H，CH)，7.40(d，2H，J=8.8Hz，Ar—H2'6)，7.64—7.67(m，4H，ArH2'6+Ar—H3'5)，7.94(d，2H，J=8.8Hz，ArH3'5)，8.42(s，1H，H6)，10.28(s，1H，NH).13CNMR(DMS0-d6)S(ppm)14.3，40.9，102.9，118.6(2C)，119.1，120.0，120.4，122.5，130.9(2C)，132.8(2C)，133.4(2C)，133.5，145.3，158.3，160.9，161.8.MS(ESI)m/z404(M++1).黃色晶體，收率60.8%;熔點:191.7-193.2°C,HNMR(DMS0_d6)S(ppm)2.09(s，3H，CH3)，3.73(s，3H，CH30)，5.96(s，1H，CH)，6.98(d，2H，J=8.8Hz，Ar—H3'5)，7.35(d，2H，J=8.8Hz，Ar—H2'6)，7.68(d，2H，J=8.8Hz，ArH2'6)，8.03(d，2H，J=8.8Hz，ArH3'5)，8.38(s，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>1H，H6)，10.27(s，1H，NH).13CNMR(DMS0_d6)S(ppm)14.3，40.9，55.7，102.8，115.2(2C)，118.7(2C)，119.8，120.0，120.1，125.8，129.9(2C)，133.4(2C)，145.4，158.4，159.8，160.7,162.6.MS(ESI)m/z356(,+1).實例2抗HIV生物活性測試體外細胞水平的抗HIV病毒活性由比利時Katholleke大學的Rega藥物研究所測定，主要包括對HIV感染的MT-4細胞的抑制活性及細胞毒性兩方面。方法描述如下使化合物在HIV感染的MT-4細胞中，于感染HIV不同時間，用MTT法測定藥物對HIV誘變的細胞病變的保護作用，計算使50X的細胞免于HIV誘導的細胞病變所需的濃度半數(shù)有效濃度1。5。，毒性測定與抗HIV活性實驗平行進行，也是在MT-4細胞培養(yǎng)中，用MTT法測定使50%的未感染細胞發(fā)生細胞病變的濃度(CCJ，并計算選擇性指數(shù)SI=CC5。/IC5。。材料與方法各化合物的抗HIV活性由藥物對HIV在細胞中引起的細胞病變的抑制作用效率來監(jiān)控。采用MT-4細胞進行細胞培養(yǎng)。采用的病毒株有HIV-l病毒株IIIB及HIV-2病毒株ROD。具體操作如下將化合物用匿SO或水溶解后用磷酸鹽緩沖食鹽水溶液稀釋，將3X105MT-4細胞用lOOiiL各化合物不同濃度此溶液在37。C預培養(yǎng)lh，然后向該化合物中加入lOOiiL適當?shù)牟《鞠♂屢?，將細胞?7t:培養(yǎng)lh。洗滌三次后，將細胞再次分別懸浮于含有或不含有化合物的培養(yǎng)介質(zhì)中。接著將細胞在5%C02氛圍中，于37t:下再培養(yǎng)7天，并于感染后第三天用含有或不含有化合物的培養(yǎng)介質(zhì)替換補充培養(yǎng)液。每種培養(yǎng)液條件都重復操作兩次。對病毒的細胞病變作用每天都用反向光學顯微鏡監(jiān)控。典型來講，本實驗中所用的病毒稀釋液常常會在病毒感染后第五天導致細胞病變。藥物抑制濃度以藥物對病毒細胞病變作用產(chǎn)生50%抑制作用而同時對細胞無直接毒性的濃度(CC5。)表示。需要強調(diào)的是，當化合物水溶性較差，需要用匿SO才能溶解時，DMSO比濃度相對于水來講，一般低于10%，(匿SO在MT-4細胞培養(yǎng)介質(zhì)中最終濃度小于2%)。因為匿SO能影響測試化合物的抗病毒活性，對含有相同濃度匿SO溶液抗病毒活性對比空白實驗也應該平行進行。另外，匿SO最終濃度(1/1000)遠遠低于影響HIV-1在T細胞中復制所需的濃度。本發(fā)明用nevir即ine，delavirdine和efavirenz作對照品，部分目標化合物對HIV的抑制活性結(jié)果見表l。Tablel.Anti-HIVActivityandCytotoxicityofCompounds1-32inMT_4Cells<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>9CH3Ha-Naphylphenyl12325.120210CH3HPhenyl800>398.1>39211CH3H3,5-Dimethylphenyl76033.14312HH4-Methylphenyl52.3238.574913HH2-Methylphenyl18.535.9194014HH4-Methoxyphenyl469229.6>6315HHPhenyl11844.637816HH3,5-Dimethylphenyl1742238.62137117HCH34-Florophenyl195.3287.3146718HCH32-FlorophenyI1.8>216.6三11859519HCH34-Methylphenyl35.43.49320HCH33-Methylphenyl8.637.9444121HCH32-Nkthylphenyl7.12:249.923552422HCH34-Chlorophenyl172.230.617723HCH34-Bromophenyl59.449.383224HCH34-Methoxyphenyll肌24.12725HCH3a-Naphylphenyl69.318.727326HCH3P-naphylphenyl59432.165127HCH3Phenyl33.8139.7404428HCH33,5-Dimethylpheny114.450.8354829HCH32-Chlorophenyl26.3258.12189BOE/BIRG587(nevirapine)203>15>252P而隱卯l52T(delavirdine)719>43.6>62DMP266(efavirenz)3.5>6.3>1863aIC5。使50%的正常細胞免于HIV-l誘導的細胞病變所需的濃度。bCC5。使50%的未感染細胞發(fā)生細胞病變的濃度。eSI:選擇性指數(shù)SI=CC5。/IC5。。實驗結(jié)果表明，化學結(jié)構(gòu)通式中所包含的化合物普遍具有較強的抗HIV-l病毒活性，較小的細胞毒性和較高的選擇性指數(shù)。本發(fā)明不限于上述實例。權(quán)利要求一種4-氰基二芳基嘧啶類衍生物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)式其中，R1和R2分別選自氫，羥基，鹵素，被取代的C1-4烷基，被取代的C2-6烯基，被取代的C2-6炔基，C1-6烷氧基，氰基，硝基，氨基，-NH(OH)-，或-N(R4)p-；R3選自氫，羥基，鹵素，氰基或-C(＝O)R5取代的C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6烯基，被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，-NR5-，多鹵代甲基，多鹵代甲氧基，多鹵代甲硫基，-S(＝O)pR5，-NH-S(＝O)pR5，-C(＝O)R5，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R5，或-C(＝NH)R5；Ar選自芳基，取代芳基，萘基，取代萘基，蒽基，取代蒽基，菲基，取代菲基，吡咯基，取代吡咯基，吡唑基，取代吡唑基，咪唑基，取代咪唑基，三唑基，取代三唑基，四唑基，取代四唑基，苯并咪唑基，取代苯并咪唑基，苯并三唑基，取代苯并三唑基，呋喃基，取代呋喃基，惡唑基，取代惡唑基，異惡唑基，取代異惡唑基，苯并惡唑基，取代苯并惡唑基，噻吩基，取代噻吩基，噻唑基，取代噻唑基，苯并噻唑基，取代苯并噻唑基，吡啶基，取代吡啶基，喹啉基，取代喹啉基，異喹啉基，取代異喹啉基，吖啶基，取代吖啶基，噠嗪基，取代噠嗪基，嘧啶基，取代嘧啶基，吡嗪基，取代吡嗪基，三嗪基，嘌呤基，取代嘌呤基，其它五元或六元芳雜環(huán)基，苯并五元或苯并六元芳雜環(huán)基，取代苯并五元或取代苯并六元芳雜環(huán)基，C1-6烷氧羰基，芳氧羰基，或取代芳氧羰基；X選自-NR4-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，C1-4烷二基，-CH(OH)-，-S-，-S(＝O)p-，-X1-C1-4烷二基-或-C1-4烷二基-X1-，或-CH(CN)-；X1為-NR4-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，或-S(＝O)p-；R4選自氫，芳基，甲?；?，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，被甲?；?、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基，被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基或C1-6烷氧羰基；R5為C1-4烷基，氨基，單一或二(C1-4烷基)氨基或多鹵代C1-4烷基；m為0-5的整數(shù)，n為0-6的整數(shù)；P為1或2。F2009101993839C0000011.tif2.—種如權(quán)利要求1所述的4-氰基二芳基嘧啶類衍生物的制備方法，其特征在于在惰性氣體保護下，4-氯嘧啶衍生物為反應物，與相應的取代苯乙腈在堿作用下，在極性非質(zhì)子溶劑中進行下列反應，即得到所述化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所用的惰性氣體為氬氣，氮氣，或氦氣。4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所用的溶劑為四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，乙醚，或甲基叔丁基醚。5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所用的堿為氨基鋰，氫化鈉，正丁基鋰，二異丁基胺基鋰，或叔丁醇鉀。6.—種藥物組合物，其特征在于含有有效劑量如權(quán)利要求1所述的任一化合物及藥用載體。7.—種如權(quán)利要求1所述化合物的鹽酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，擰檬酸鹽，富馬酸鹽或蘋果酸鹽以及藥學上可以接受的前體藥物和衍生物。8.—種如權(quán)利要求1，6，7所述化合物在制備預防和治療艾滋病藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領域：
，具體公布了通式I所示的4-氰基二芳基嘧啶類衍生物(CN-DAPYs)及其制備方法和用途。本方明化合物還包括其藥用鹽，其立體化學異構(gòu)體，其水合物和溶劑化物，其多晶和共晶，其同樣生物功能的前體和衍生物。藥理實驗結(jié)果表明，該類化合物具有顯著的抗HIV-1病毒活性，而且對臨床常見突變病毒株顯示出較好的抑制作用。因此，含有一個或多個此類化合物的組合物可用于制備治療艾滋病等相關(guān)藥物。文檔編號C07D239/42GK101723904SQ20091019938公開日2010年6月9日申請日期2009年11月26日優(yōu)先權(quán)日2009年11月26日發(fā)明者馮筱晴,曾兆森,梁永宏,陳芬兒申請人:復旦大學