專利名稱：由用作合成嗎啡喃的中間體的酸和胺制備酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及用于制備嗎啡喃(morphinans)的中間體的合成方法。更具體地，本發(fā)明涉及二氫異喹啉和它們的類似物的合成。

背景技術(shù)：
二氫異喹啉是許多嗎啡喃化合物的重要合成中間體，所述嗎啡喃化合物包括丁丙諾啡(burprenorphine)、可待因、埃托啡、氫可酮、氫嗎啡酮、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮和羥嗎啡酮。通常，這些化合物是鎮(zhèn)痛藥，由于它們作為阿片受體激動(dòng)劑而在醫(yī)藥領(lǐng)域中廣泛地用于疼痛緩解。然而，納美芬、納洛酮和納曲酮為阿片受體拮抗劑；且用于逆轉(zhuǎn)由于阿片受體激動(dòng)劑的麻醉/呼吸抑制作用。
Rice(美國(guó)專利號(hào)4,521,601)公開了3-甲氧基苯乙基胺與2-羥基-3-甲氧基苯基乙酸在200℃氬氣氛下的反應(yīng)。通常，對(duì)于所得酰胺化合物的可實(shí)行的大規(guī)模生產(chǎn)，200℃太高。例如，大多數(shù)大規(guī)模反應(yīng)容器通常不能達(dá)到或保持高于140℃的溫度；因此，為了嗎啡喃的大規(guī)模生產(chǎn)，需要特殊反應(yīng)器或反應(yīng)器加熱裝置。
該Bischler-Napieralski環(huán)化通常將適當(dāng)取代的酰胺轉(zhuǎn)化為3，4-二氫異喹啉。通常，當(dāng)在酸中存在游離酚基時(shí)(從而在酰胺中也存在游離酚基)，環(huán)化需要更多的POCl3、更長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間和更高反應(yīng)溫度，因?yàn)橐阎狿OCl3能與酚羥基直接反應(yīng)以產(chǎn)生磷酰鹵。多磷酸(poly-phosphates)的反應(yīng)副產(chǎn)物和磷酸基的不完全水解通常導(dǎo)致所需3，4-二氫異喹啉產(chǎn)物產(chǎn)率降低和難以純化。已經(jīng)使用多種保護(hù)基，特別是醚保護(hù)基以減少在該環(huán)化步驟中的上述問題。然而，使用這些衍生物需要另外的合成步驟，其使用苛刻的反應(yīng)試劑和條件以產(chǎn)生游離酚。因此，仍然需要一種合成方法，其需要減少量的三氯氧化磷、減少的反應(yīng)時(shí)間、降低的溫度、簡(jiǎn)化的后處理(work-up)和分離，且不需要其它苛刻的合成步驟以去除酚保護(hù)基。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明多個(gè)方面之一為制備相應(yīng)于式600的3，4-二氫異喹啉的方法，包括用相應(yīng)于式400的胺處理相應(yīng)于式300的酸。該制備的3，4-二氫異喹啉不用分離或純化反應(yīng)中間體。式300、400和600的化學(xué)結(jié)構(gòu)為
其中R1和R7獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR111；R2為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR211；R3為氫、烴基、取代的烴基或-OR311；R4為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR411；R5和R6獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR511；R12為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR121；R13為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR511；R111為氫、烴基或取代的烴基；R211為氫、烴基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214；R212、R213和R214獨(dú)立地為烴基或取代的烴基；R311為氫、烴基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314；R312、R313和R314獨(dú)立地為烴基或取代的烴基；R411為氫、烴基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2R414；R412、R413和R414獨(dú)立地為烴基或取代的烴基；R511為氫、烴基或取代的烴基；和R121為氫、烴基或取代的烴基。
本發(fā)明另一方面為制備相應(yīng)于式501的酰胺的方法，包括用相應(yīng)于式400的胺處理相應(yīng)于式301的酸。式301、400和501的化學(xué)結(jié)構(gòu)為
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、R13、R111、R211、R212、R213、R214、R311、R313、R411、R413、R414、R511和R121如以上對(duì)式300、400和600一樣進(jìn)行定義；R412為烷基或芳基，條件是R412不是甲基或苯基；R312為烷基或芳基，條件是R312不是甲基或苯基；R314為烷基或芳基，條件是R314不是甲基；且其中R2、R3或R4中至少一個(gè)為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414。
本發(fā)明另一方面為制備相應(yīng)于式601的3，4-二氫異喹啉的方法，包括用高達(dá)約1當(dāng)量的POCl3處理相應(yīng)于式501的酰胺。相應(yīng)于式501和601的化學(xué)結(jié)構(gòu)為
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、R13、R111、R211、R212、R213、R214、R311、R312、R313、R411、R412、R413、R414、R511和R121如以上對(duì)式300、400和600一樣進(jìn)行定義；且其中R2、R3或R4中至少一個(gè)為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414。
本發(fā)明另一方面為相應(yīng)于式502的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、R13、R111、R211、R212、R213、R214、R311、R313、R411、R413、R414、R511和R121如以上對(duì)式300、400和600一樣進(jìn)行定義；R412為烷基或芳基，條件是R412不是甲基或苯基；R312為烷基或芳基，條件是R312不是甲基或苯基；R314為烷基或芳基，條件是R314不是甲基；且其中R2、R3或R4中至少一個(gè)為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414。
本發(fā)明另一方面為相應(yīng)于式602的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、R111、R211、R212、R213、R214、R311、R313、R411、R413、R414、R511和R121如以上對(duì)式300、400和600一樣進(jìn)行定義；R13為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR131；R412為烷基或芳基，條件是R412不是甲基或苯基；R312為烷基或芳基，條件是R312不是甲基或苯基；R314為烷基或芳基，條件是R314不是甲基；R131為氫、烴基或取代的烴基；且其中R2、R3或R4中至少一個(gè)為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414。
其它目的和特征部分是明顯的，且部分在下文指出。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及從苯基乙酸衍生物和胺取代的苯衍生物制備3，4-二氫異喹啉的改善的合成方法。本發(fā)明的多個(gè)方面之一為由具體苯基乙酸衍生物(式300和301)與苯乙基胺衍生物(式400)的反應(yīng)制備多種3，4-二氫異喹啉(式600、601和602)。苯基乙酸衍生物和苯乙基胺衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物為酰胺化合物(式500、501和502)。在本發(fā)明的合成方法中，形成的酰胺可被分離或該粗產(chǎn)物可進(jìn)一步反應(yīng)以形成3，4-二氫異喹啉。本發(fā)明的多種苯基乙酸衍生物(式301)、酰胺(式501和502)和3，4-二氫異喹啉(式601和602)被保護(hù)基取代以形成酯、酰胺或磺酸酯部分以促進(jìn)合成反應(yīng)和中間體的分離。
通常，上述本發(fā)明方法的合成流程描述于以下反應(yīng)流程1。

反應(yīng)流程1 這些化合物和合成步驟的每一個(gè)在以下更詳細(xì)描述。
3，4-二氫異喹啉 如上對(duì)反應(yīng)流程1所述，本發(fā)明一方面為制備相應(yīng)于式600的3，4-二氫異喹啉的方法
其中 R1和R7獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR111； R2為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR211； R3為氫、烴基、取代的烴基或-OR311； R4為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR411； R5和R6獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR511； R12為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR121； R13為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR511； R111為氫、烴基或取代的烴基； R211為氫、烴基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214； R212、R213和R214獨(dú)立地為烴基或取代的烴基； R311為氫、烴基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314； R312、R313和R314獨(dú)立地為烴基或取代的烴基； R411為氫、烴基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2R414； R412、R413和R414獨(dú)立地為烴基或取代的烴基； R511為氫、烴基或取代的烴基；和 R121為氫、烴基或取代的烴基。
在多個(gè)實(shí)施方案中，該3，4-二氫異喹啉結(jié)構(gòu)相應(yīng)于式601，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、R13、R111、R211、R212、R213、R214、R311、R312、R313、R314、R411、R412、R413、R414、R511和R121如以上對(duì)式600一樣進(jìn)行定義；且其中R2、R3或R4中至少一個(gè)為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414。
在多種實(shí)施方案的一些中，該3，4-二氫異喹啉結(jié)構(gòu)相應(yīng)于式602，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、R13、R111、R211、R212、R213、R214、R311、R313、R411、R413、R414、R511和R121如以上對(duì)式600一樣進(jìn)行定義；R412為烷基或芳基，條件是R412不是甲基或苯基；R312為烷基或芳基，條件是R312不是甲基或苯基；R314為烷基或芳基，條件是R314不是甲基；且其中R2、R3或R4中至少一個(gè)為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414。
盡管R2為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR211，在多種實(shí)施方案的一些中，R2為氫或-OR211。在這些實(shí)施方案的一些中，R211為氫、烷基、芳基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214。優(yōu)選地，R211為氫、烷基或-C(O)R212，其中R212為烷基或芳基。更優(yōu)選地，R211為-C(O)R212，其中R212為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。在不同實(shí)施方案的一些中，R211為-C(O)R212，其中R212為乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
類似的，盡管R3為氫、烴基、取代的烴基或-OR311，在一些實(shí)施方案中，R3為氫或-OR311。在這些實(shí)施方案的一些中，R311為氫、烷基、芳基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314。優(yōu)選地，R311為氫、烷基或-C(O)R312，其中R312為烷基或芳基。更優(yōu)選地，R311為-C(O)R312，其中R312為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。在不同實(shí)施方案的一些中，R311為-C(O)R312，其中R312為乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
如上所述，R4為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR411。在一些實(shí)施方案中，R4為氫或-OR411。在這些實(shí)施方案的一些中，R411為氫、烷基、芳基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2R414。優(yōu)選地，R411為氫、烷基或-C(O)R412，其中R412為烷基或芳基。在多種實(shí)施方案的一些中，R411為-C(O)R412，其中R412為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。更優(yōu)選地，R411為-C(O)R412，其中R412為乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
而且，R6為氫、烴基、取代的烴基或-OR511。在一些實(shí)施方案中，R6為氫或-OR511。在這些實(shí)施方案的一些中，R511為氫、烷基或芳基。優(yōu)選地，R511為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基；更優(yōu)選甲基。
如上所述，R12為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR121。在一些實(shí)施方案中，R12為氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基或鹵素。優(yōu)選地，R12為氫、烷基、烯丙基、芐基或鹵素。
在許多多種實(shí)施方案中，R1、R5、R7和R13為氫。
總之，優(yōu)選的實(shí)施方案為相應(yīng)于式600、601和602的3，4-二氫異喹啉，其中R2為氫或-OR211，其中R211為氫、烷基或-C(O)R212，其中R212為烷基或芳基。在一些實(shí)施方案中，R212為乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在這些實(shí)施方案中，R3為氫或-OR311。在多種優(yōu)選實(shí)施方案中，R311為氫、烷基、芳基或-C(O)R312，優(yōu)選地，R311為氫、烷基或-C(O)R312，其中R312為烷基或芳基。在這些實(shí)施方案的一些中，R312為乙基、丙基、丁基、戊基或己基。而且，R4為氫或-OR411。在多種實(shí)施方案中，R411為氫、烷基、芳基或-C(O)R412，優(yōu)選地，R411為氫、烷基或-C(O)R412，其中R412為烷基或芳基。在一些實(shí)施方案中，R412為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。或者R412為乙基、丙基、丁基、戊基或己基。而且，R6為氫或-OR511。在這些實(shí)施方案的一些中，R511為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基；優(yōu)選甲基。此外，R12為氫、烷基、烯丙基、芐基或鹵素。在許多這些實(shí)施方案中，R1、R5、R7和R13為氫。
酰胺 如在反應(yīng)流程1中所述，相應(yīng)于式500的酰胺具有以下結(jié)構(gòu)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12和R13如以上對(duì)式600一樣進(jìn)行定義。
在本發(fā)明多種實(shí)施方案的一些中，所述酰胺相應(yīng)于式501的結(jié)構(gòu)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12和R13如以上對(duì)式600一樣進(jìn)行定義；且其中R2、R3或R4中至少一個(gè)為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414。
在多種實(shí)施方案的一些中，所述酰胺結(jié)構(gòu)相應(yīng)于式502，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、R13、R111、R211、R212、R213、R214、R311、R313、R411、R413、R414、R511和R121如以上對(duì)式600一樣進(jìn)行定義；R412為烷基或芳基，條件是R412不是甲基或苯基；R312為烷基或芳基，條件是R312不是甲基或苯基；R314為烷基或芳基，條件是R314不是甲基；且其中R2、R3或R4中至少一個(gè)為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414。
對(duì)于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12和R13的優(yōu)選的取代基和優(yōu)選取代基的組合如以上對(duì)式600、601和602的詳述。
在許多實(shí)施方案中，具有游離酚基的式500的化合物可被?；蚧腔孕纬删哂斜Ｗo(hù)的酚基的化合物。例如，考慮下述式510至512的化合物，化合物510可被酰化或磺化以形成化合物511和512?；衔?10的?；稍诎穳A的存在下使用多種酰化劑進(jìn)行。例如，可使用酰氯、酸酐、新戊酰氯或新戊酸酐?；衔?10以形成化合物511。對(duì)于化合物511，R2a為烷基或芳基。在化合物511的多種優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2a為烷基或芳基，條件是其不是甲基和苯基。而且，為磺化式510的化合物，可使用多種磺化劑。例如，可在胺堿的存在下使用甲磺酰氯制備化合物512。用于?；蚧酋；磻?yīng)的溶劑可選自四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲苯、二甲苯、乙腈和其組合。

羧酸 如上在反應(yīng)流程1中所述，相應(yīng)于式300的羧酸具有以下結(jié)構(gòu)
其中R1、R2、R3、R4和R12如以上對(duì)式600一樣進(jìn)行定義。
在本發(fā)明多種實(shí)施方案的一些中，所述羧酸相應(yīng)于式301的結(jié)構(gòu)，其中R1、R2、R3、R4和R12如以上對(duì)式600一樣進(jìn)行定義；且其中R2、R3或R4中至少一個(gè)為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414。
對(duì)于R1、R2、R3、R4和R12的優(yōu)選的取代基和優(yōu)選取代基的組合如以上對(duì)式600、601和602的詳述。
式300和301的化合物是可商購(gòu)的，且式301的多種酯、氨基甲酸酯和磺酸酯可通過將游離酚化合物與合適酯化劑或酰胺化劑反應(yīng)而制備。例如，以下酚(式310、311、312和313的化合物)相應(yīng)于以下結(jié)構(gòu)，其中R12為烷基、烯丙基或芐基，且R120為鹵素。這些酚可通過在添加或不添加堿的情況下與乙酰氯或乙酸酐反應(yīng)轉(zhuǎn)化為乙酸酯形式。如果使用堿，通常的堿選自乙酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、吡啶、取代的吡啶(例如，4-二甲基氨基吡啶)和其組合。

胺 關(guān)于反應(yīng)流程1，相應(yīng)于式400的胺用于本發(fā)明多個(gè)方法中
其中R5、R6、R7和R13如以上對(duì)式600一樣進(jìn)行定義。
對(duì)于R5、R6、R7和R13的優(yōu)選取代基和優(yōu)選取代基的組合如以上對(duì)式600、601和602的詳述。
式400的化合物可商購(gòu)。例如，多種甲氧基苯乙基胺和二甲氧基苯乙基胺購(gòu)自Aldrich。
羧酸和胺反應(yīng)制備3，4-二氫異喹啉 對(duì)于本發(fā)明方法，產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)(例如，3，4-二氫異喹啉)和反應(yīng)試劑(例如，羧酸和胺)如上所述。該用羧酸處理胺的方法可在一個(gè)容器中進(jìn)行而不用分離中間體。在某些實(shí)施方案中，羧酸和胺的偶聯(lián)反應(yīng)在無水條件下進(jìn)行。這些無水條件可通過，例如，蒸餾去除水或加入除水劑而獲得。蒸餾除水可在反應(yīng)過程中不連續(xù)進(jìn)行或其可連續(xù)進(jìn)行。例如，使用Dean-Stark分水器可連續(xù)去除水。同樣，可通過與除水劑接觸將水從反應(yīng)混合物去除。該除水劑可與反應(yīng)混合物的其它成分分開添加，或者其可與一種成分預(yù)混合，然后該混合物與剩余成分合并。通常，該除水劑優(yōu)選為吸收水的成分。吸收水的示例性物質(zhì)包括形成水合物的無水無機(jī)鹽(例如，硫酸鎂)、分子篩等。
在不同實(shí)施方案的一些中，所述溶劑包括非質(zhì)子溶劑。例如，特別優(yōu)選的溶劑為二甲苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、四氫呋喃和其組合。取決于原料和溶劑，偶聯(lián)反應(yīng)的溫度和時(shí)間可改變。例如，當(dāng)含未保護(hù)的酚部分的羧酸在回流二甲苯(135℃至145℃)中與胺偶聯(lián)并連續(xù)通過Dean-Stark分水器去除水時(shí)，該偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行約14小時(shí)。相反，當(dāng)含保護(hù)的酚部分的羧酸與胺在乙腈中偶合時(shí)，該反應(yīng)通過在50℃反應(yīng)1小時(shí)和再回流(約78℃)反應(yīng)1小時(shí)而完成。在多種實(shí)施方案的一些中，反應(yīng)溫度為約25℃至約100℃；優(yōu)選地，約40℃至約90℃；更優(yōu)選地，約50℃至約80℃。
一旦羧酸和胺的偶聯(lián)反應(yīng)完成后，生成的酰胺可被分離(以下將更詳細(xì)描述)或該粗產(chǎn)物可通過用POCl3處理經(jīng)歷Bischler-Napieralski環(huán)化以產(chǎn)生所需的3，4-二氫異喹啉。優(yōu)選地，在用POCl3處理過程中，使用無水條件。在本發(fā)明某些實(shí)施方案中，使用高達(dá)約1當(dāng)量的POCl3以環(huán)化酰胺而形成所需的3，4-二氫異喹啉。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)使用約0.5當(dāng)量的POCl3以在回流甲苯中環(huán)化酰胺時(shí)，反應(yīng)時(shí)間為約48小時(shí)。在不同實(shí)施方案中，含保護(hù)的酚部分的羧酸與POCl3混合并加熱，然后與含胺和胺堿的混合物接觸。然后該反應(yīng)混合物加熱至50℃保持1小時(shí)，然后在乙腈(約78℃)中再回流1小時(shí)。
在許多多種實(shí)施方案中，具有保護(hù)的酚部分的羧酸在偶合反應(yīng)中使用。該酚部分可用多種不穩(wěn)定的保護(hù)基保護(hù)以形成基團(tuán)如酯、氨基甲酸酯和磺酸酯。例如，這些實(shí)施方案中使用的羧酸反應(yīng)試劑相應(yīng)于如上所述的式301。使用這些具有保護(hù)的酚部分的羧酸與不被這種不穩(wěn)定的保護(hù)基保護(hù)的相應(yīng)羧酸相比具有優(yōu)點(diǎn)。例如，羧酸和胺的偶聯(lián)反應(yīng)在較低溫度進(jìn)行且反應(yīng)時(shí)間較短。具體地，2-乙酰氧基-3-甲氧基苯基乙酸與2-甲氧基苯乙基胺和POCl3的反應(yīng)形成相應(yīng)的3，4-二氫異喹啉需要在50-78℃進(jìn)行2小時(shí)，而同樣反應(yīng)試劑且用2-羥基-3-甲氧基苯基乙酸替代2-乙酰氧基-3-甲氧基苯基乙酸的反應(yīng)需要在140℃進(jìn)行14小時(shí)。
同樣，當(dāng)這些酚保護(hù)的羧酸用作原料時(shí)產(chǎn)物的反應(yīng)后處理和分離得到改善。從使用保護(hù)的酚基的方法得到的3，4-二氫異喹啉以更高產(chǎn)率獲得。在反應(yīng)后處理時(shí)，添加堿的水溶液去除酚保護(hù)基并形成鹽。該鹽在室溫沉淀(或結(jié)晶)，從而產(chǎn)生高質(zhì)量的結(jié)晶。將pH調(diào)節(jié)為約pH 5或6將鹽轉(zhuǎn)化為酚。
羧酸和胺的偶聯(lián)反應(yīng)以形成酰胺 在多種實(shí)施方案中，在與POCl3反應(yīng)前分離酰胺中間體(式500、501和502)以形成所需的3，4-二氫異喹啉。優(yōu)選地，分離的酰胺中間體相應(yīng)于式501或502。相應(yīng)于式501和502的酰胺如上所述具有被不穩(wěn)定的保護(hù)基保護(hù)的酚部分。用于偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)條件和溶劑如上所述。通常，該酰胺可通過用酸的水溶液(例如，HCl)和鹽的水溶液(例如，NaCl)洗滌而分離，然后去除反應(yīng)溶劑。
酰胺的Bischler-Napieralski環(huán)化以生成3，4-二氫異喹啉 當(dāng)相應(yīng)于式500、501或502的酰胺被分離時(shí)，該分離的酰胺可通過用POCl3處理酰胺經(jīng)歷Bischler-Napieralski環(huán)化，以形成3，4-二氫異喹啉。
通常，該3，4-二氫異喹啉產(chǎn)物的環(huán)化和分離和純化步驟的反應(yīng)條件包括共沸蒸餾酰胺、添加POCl3并反應(yīng)、蒸餾以去除甲苯和過量POCl3、和反應(yīng)后處理。在多種實(shí)施方案中，優(yōu)選地，使用約1.10至約5.0當(dāng)量的POCl3。當(dāng)使用較少當(dāng)量的POCl3時(shí)，需要更高的溫度(例如，約90℃)。當(dāng)使用較多當(dāng)量的POCl3時(shí)，需要較低溫度(例如，約60℃)。優(yōu)選地，反應(yīng)時(shí)間為約2至約9小時(shí)。該反應(yīng)進(jìn)程通過工藝液相色譜法監(jiān)測(cè)。該反應(yīng)在實(shí)施例3和4中更詳細(xì)描述。
中間體的應(yīng)用 上述合成步驟在制備嗎啡喃和其類似物中是重要的。一般的制備嗎啡喃的反應(yīng)流程公開于Rice的美國(guó)專利4,368,326中，其公開的整個(gè)內(nèi)容在此引入作為參考。在本發(fā)明實(shí)踐中感興趣的嗎啡喃和其類似物(即，該嗎啡喃包含N-(R17)或N+-(R17aR17b)的X基團(tuán))為阿片受體激動(dòng)劑或拮抗劑，且通常為相應(yīng)于式(24)的化合物
其中-A6-A7-A8-A14-相應(yīng)于式(S)、(T)、(U)、(V)、(W)、(X)、(Y)或(Z)
R11和R22獨(dú)立地為氫、取代的和未取代的?；?、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基(carboalkoxy)、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基醚、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)、羥基烷基、羥基、保護(hù)的羥基或硝基； R14為氫、?；趸?、羥基或保護(hù)的羥基； R17為氫、烷基、烷氧基、亞烷基環(huán)烷基、烯丙基、烯基、?；⒓柞；⒓柞；ァ⒓柞０坊蚱S基； R17a和R17b獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芐基； R18和R19獨(dú)立地為氫、取代的和未取代的?；?、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、芳基硫基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)、羥基烷基、羥基或硝基或R18和R19一起形成酮； R33為烷氧基、酰基氧基、羥基或保護(hù)的羥基； R61為烷氧基、?；趸?、羥基或保護(hù)的羥基； R62和R63獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、烯丙基、烷氧基、烷基硫基、?；趸蚍蓟黄鹦纬赏?，或與其相連的碳原子一起形成縮酮、二硫代縮酮或單硫代縮酮； R71和R81獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或鹵素；和 X為氧、硫、-S(O)-、-S(O2)-、-C(R18)(R19)-、-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明制備的產(chǎn)物和中間體用于制備相應(yīng)于式(24)的嗎啡喃化合物，其中X為-N(R17)-且R17如上定義。
出于清楚性目的，相應(yīng)于式(24)的A6、A7、A8和A14的式(S)、(T)、(U)、(V)、(W)、(X)、(Y)和(Z)的碳原子分別被識(shí)別(通過用箭頭指示每個(gè)對(duì)應(yīng)的碳原子)。而且，式(S)、(T)、(U)、(V)、(W)、(X)、(Y)和(Z)中包含曲線以指示式(24)的多環(huán)的連接點(diǎn)。
可根據(jù)多種方法制備的嗎啡喃實(shí)例包括，例如，去甲二氫可待因酮(即，式(24)，其中R11、R17和R22為氫，R33為甲氧基，X為-N(R17)-，且-A6-A7-A8-A14-相應(yīng)于式(Y)，其中R14為氫，R62和R63一起形成酮，且R71和R81為氫)(其相應(yīng)于下式(241))；二氫可待因酮(即，式(24)，其中R11和R22為氫，R17為甲基、R33為甲氧基，X為-N(R17)-，且-A6-A7-A8-A14-相應(yīng)于式(Y)，其中R14為氫，R62和R63一起形成酮，且R71和R81為氫)(其相應(yīng)于下式(242))；去甲羥嗎啡酮(noroxymorphone)(即，式(24)，其中R11、R17和R22為氫，R33為羥基，X為-N(R17)-，且-A6-A7-A8-A14-相應(yīng)于式(Y)，其中R14為羥基，R62和R63一起形成酮，且R71和R81為氫)(其相應(yīng)于下式(243))；和其鹽、中間體、和類似物。

定義 術(shù)語“?；痹诖藛为?dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分，表示從有機(jī)羧酸的基團(tuán)COOH去除羥基形成的部分，例如，RC(O)-，其中R為R1、R1O-、R1R2N-或R1S-，R1為烴基、雜取代的烴基或雜環(huán)，且R2為氫、烴基或取代的烴基。
術(shù)語″?；趸逶诖藛为?dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分，表示通過氧連接基(O)連接的上述?；?，RC(O)O-，其中R與術(shù)語“?；敝械亩x相同。
本文使用的術(shù)語“烷基”描述基團(tuán)，其優(yōu)選為在主鏈含1至8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，且至多含20個(gè)碳原子。其可為直鏈或支鏈或環(huán)狀的，且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基等。
術(shù)語“烯基”描述基團(tuán)，其優(yōu)選為在主鏈含2至8個(gè)碳原子的低級(jí)烯基，且至多含20個(gè)碳原子。其可為直鏈或支鏈或環(huán)狀的，且包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基等。
本文使用的術(shù)語“炔基”描述基團(tuán)，其優(yōu)選為在主鏈含2至8個(gè)碳原子的低級(jí)炔基，且至多含20個(gè)碳原子。其可為直鏈或支鏈的，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、己炔基等。
術(shù)語“芳香的”，在此單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分，表示任選取代的同素環(huán)或雜環(huán)芳基。這些芳基優(yōu)選為環(huán)部分含6至14個(gè)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)。術(shù)語“芳香的”包括以下定義的“芳基”和“雜芳基”。
術(shù)語″芳基″，在此單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分，表示任選取代的同素環(huán)芳香基，優(yōu)選環(huán)部分含6至12個(gè)碳的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，如苯基、聯(lián)苯基、萘基、取代的苯基、取代的聯(lián)苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更優(yōu)選的芳基。
術(shù)語″鹵素″或″鹵″，在此單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分，是指氯、溴、氟和碘。
術(shù)語“雜原子”是指除碳和氫外的原子。
術(shù)語″雜環(huán)基″或″雜環(huán)″，在此單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分，是指在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子的任選取代的、全飽和的或不飽和的、單環(huán)或雙環(huán)、芳香的或非-芳香基團(tuán)，且優(yōu)選在每個(gè)環(huán)中具有5或6個(gè)原子。所述雜環(huán)基在環(huán)中優(yōu)選具有1或2個(gè)氧原子和/或1至4個(gè)氮原子，且通過碳或雜原子連接至分子的其余部分。示例性雜環(huán)基包括以下雜芳香基。示例性取代基包括一種或多種下述基團(tuán)烴基、取代的烴基、羥基、保護(hù)的羥基、?；?、酰基氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、鹵素、酰氨基、氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
術(shù)語″雜芳基″，在此單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分，是指在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子的任選取代的芳香基團(tuán)，且優(yōu)選在每個(gè)環(huán)中具有5或6個(gè)原子。所述雜芳基在環(huán)中優(yōu)選具有1或2個(gè)氧原子和/或1至4個(gè)氮原子，且通過碳連接至分子的其余部分。示例性雜芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性取代基包括一種或多種下述基團(tuán)烴基、取代的烴基、羥基、保護(hù)的羥基、酰基、酰基氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、鹵素、酰氨基、氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
本文使用的術(shù)語″烴″和“烴基”描述僅由元素碳和氫組成的有機(jī)化合物或基團(tuán)。這些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。這些部分還包括被其它脂肪族或環(huán)烴基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有說明，這些部分優(yōu)選包含1至20個(gè)碳原子。
本文描述的“取代的烴基”部分為被至少一個(gè)非碳原子取代的烴基部分，包括其中碳鏈原子被雜原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或鹵素原子取代的部分。這些取代基包括鹵素、雜環(huán)基、烷氧基、烯氧基、芳基氧基、羥基、保護(hù)的羥基、?；?、酰基氧基、硝基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
在對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述后，顯然可以進(jìn)行修改和改進(jìn)而不偏離所附權(quán)利要求中定義的本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例 提供以下非限制性實(shí)施例以進(jìn)一步解釋本發(fā)明。
實(shí)施例1從化合物510制備化合物511
向反應(yīng)燒瓶中加入化合物510(254.6g，0.81摩爾，1.0當(dāng)量)和無水四氫呋喃(THF，無抑制劑，1.0L)。將混合物冷卻至0℃后，滴加三乙胺(89.86g，0.89摩爾，1.10當(dāng)量)。然后，滴加乙酰氯(66.54g，0.85摩爾，1.05當(dāng)量)，同時(shí)保持溫度低于10℃。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝厍覕嚢柚钡紿PLC監(jiān)測(cè)顯示反應(yīng)完全。通常，反應(yīng)時(shí)間從1.0至4.0小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物且蒸發(fā)濾液得到稠油狀的粗乙酸酯。將該稠油狀物溶于乙酸乙酯(500mL)并用1.0MHCl(3×100mL)和飽和NaCl(1×100mL)洗滌。經(jīng)無水MgSO4干燥后，過濾，且蒸發(fā)乙酸乙酯，分離粗化合物511為稠油狀物。產(chǎn)率＝89％。在多個(gè)實(shí)驗(yàn)中，該反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)率為85％至98％。
通常，優(yōu)選使用1.1至1.25當(dāng)量的NEt3(三乙胺)和1.05至1.20當(dāng)量的乙酰氯。因?yàn)楹M(jìn)行后處理并用1.0M HCl洗滌，在后處理過程中去除過量的乙酰氯和三乙胺。
在多個(gè)實(shí)驗(yàn)中，用乙酸酐或新戊酰氯替代乙酰氯。
實(shí)施例2從化合物510制備化合物512
向反應(yīng)燒瓶中加入化合物510(40.60g，0.13摩爾，1.0當(dāng)量)和無水四氫呋喃(THF，無抑制劑，300mL)。將混合物冷卻至0℃后，滴加三乙胺(16.28g，0.16摩爾，1.25當(dāng)量)。然后，滴加甲磺酰氯(17.69g，0.15摩爾，1.15當(dāng)量)同時(shí)保持溫度低于10℃。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柚钡紿PLC顯示反應(yīng)完全；約4小時(shí)，但為方便起見，14小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物且蒸發(fā)濾液得到稠油狀的粗化合物512。將該稠油狀物溶于乙酸乙酯(100mL)然后用1.0M HCl(3×100mL)和飽和NaCl(1×100mL)洗滌。經(jīng)無水MgSO4干燥后，過濾，且蒸發(fā)乙酸乙酯，分離稠油狀物的粗化合物512。產(chǎn)率＝95％。
通常，優(yōu)選地，使用1.1至1.25當(dāng)量的NEt3(三乙胺)和1.05至1.20當(dāng)量的甲磺酰氯。因?yàn)楹M(jìn)行后處理并用1.0M HCl洗滌，在后處理過程中去除過量的甲磺酰氯和三乙胺。
實(shí)施例3從化合物511制備化合物610
將粗化合物511(256.0g，0.72摩爾，1.0當(dāng)量)溶于甲苯(500mL)中。將短道(short path)蒸餾裝置固定于反應(yīng)燒瓶上。在減壓下，去除約250mL反應(yīng)溶劑。去除真空并在惰性氣氛下將反應(yīng)燒瓶冷卻至室溫后，滴加三氯氧化磷(120.8g，0.79摩爾，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)溫?zé)嶂?0℃并攪拌2小時(shí)。HPLC分析顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)冷卻至室溫，去除加樣漏斗，并固定短道蒸餾裝置。在減壓下，蒸餾反應(yīng)混合物得到稠油狀物。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。向反應(yīng)燒瓶中，緩慢添加300mL蒸餾水和300mL甲醇?？焖贁嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)后，添加50％NaOH/H2O溶液(約125mL)直到pH維持在14。在室溫將該混合物攪拌12小時(shí)。形成灰白色沉淀。過濾該固體并用250mL蒸餾水和250mL庚烷洗滌。高溫干燥后，得到225.2g(98％產(chǎn)率)化合物610。
在多個(gè)實(shí)驗(yàn)中，反應(yīng)產(chǎn)率為90％至98％。由于反應(yīng)后的蒸餾，通過蒸餾去除過量POCl3(BP106℃)。在后處理過程中，添加NaOH以升高pH至約14，從而生成化合物610。在將pH降至5后形成酚化合物611。
實(shí)施例4從化合物512制備化合物610
將粗化合物512(48.3g，0.12摩爾，1.0當(dāng)量)溶于甲苯(400mL)中。將短道蒸餾裝置固定于反應(yīng)燒瓶上。在減壓下，去除約150mL反應(yīng)溶劑。去除真空并在惰性氣氛下將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，滴加三氯氧化磷(28.23g，0.18摩爾，1.5當(dāng)量)。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃并攪拌2小時(shí)，然后溫?zé)嶂?5℃并攪拌4小時(shí)。HPLC分析顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至50℃，去除加樣漏斗，并固定短道蒸餾裝置。在減壓下，蒸餾反應(yīng)混合物得到稠油狀物并冷卻至0℃。向反應(yīng)燒瓶中緩慢添加100mL蒸餾水和100mL甲醇。快速攪拌反應(yīng)1小時(shí)后，添加50％NaOH/H2O溶液(約25mL)直到pH維持在14。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?8小時(shí)。形成灰白色沉淀。過濾該固體并用50mL蒸餾水和50mL庚烷洗滌。高溫干燥后，得到32.2g(82％產(chǎn)率)化合物610。
實(shí)施例5從化合物315和化合物410的反應(yīng)制備化合物510
將化合物315和二甲苯(3.5mL/g化合物315)添加至裝配有機(jī)械攪拌器和Dean-Stark裝置的反應(yīng)器中。然后，添加化合物410(0.85g/g的化合物315)在二甲苯(1.5mL/g化合物315)中的溶液。將反應(yīng)混懸液回流加熱14小時(shí)并收集水(～0.1mL/g的化合物315)。進(jìn)一步蒸餾去除80％的二甲苯(4.0mL/g的化合物315)。將剩余稠液體冷卻至70℃，且在良好攪拌下在70℃添加乙酸乙酯(4.0mL/g化合物315)，然后添加庚烷(2.0mL/g化合物315)。將所得溶液攪拌下冷卻至15℃保持2.5小時(shí)以得到結(jié)晶。過濾分離固體，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1，0.75mL/g化合物315)洗滌，用己烷(1.0mL/g化合物315)洗滌并在流動(dòng)空氣下干燥1小時(shí)。進(jìn)一步在真空(20英寸)45℃干燥20小時(shí)，得到灰白色結(jié)晶的產(chǎn)物(化合物510)。產(chǎn)率為90％至95％。
實(shí)施例6從化合物510制備化合物611和612
將化合物510，POCl3(0.89mL/g化合物510)和乙腈(4.0mL/g化合物510)添加至裝配有機(jī)械攪拌器和冷凝器的反應(yīng)器中。攪拌反應(yīng)混懸液并加熱至50℃保持2小時(shí)，然后再加熱至回流1小時(shí)，然后冷卻至25℃。攪拌下將所得溶液緩慢添加至水(4.0mL/g化合物510)中。在添加過程中該放熱混合物的溫度保持低于70℃，然后在添加完成后將混合物加熱至70℃保持60分鐘。該溶液用氫氧化鈉(50％，約1.50至2.5g/g化合物510)處理直到pH介于4.2和4.8之間。通過蒸餾去除溶劑(4.2mL/g化合物510)并添加水(3.2mL/g化合物510)。將反應(yīng)混合物加熱至回流6小時(shí)并在良好攪拌下冷卻至75℃。添加乙腈(1.0mL/g化合物510)且將pH調(diào)節(jié)至約4.4至4.6。反應(yīng)混合物加熱至回流30分鐘并在良好攪拌下冷卻至10℃以形成結(jié)晶。過濾分離固體，用水(3×0.5mL/g化合物510)洗滌，并真空(20英寸)60℃干燥20小時(shí)，得到黃色結(jié)晶的產(chǎn)物(611和612的混合物)。
實(shí)施例7從化合物612制備化合物611 將水(2.33mL/g化合物612)、甲醇(1.33mL/g化合物612)和濃鹽酸(37％，0.33mL/g化合物612)添加至裝配有機(jī)械攪拌器的燒瓶中。攪拌下添加化合物612以形成溶液。溶液的pH用濃鹽酸或濃氫氧化銨調(diào)節(jié)至0.0至0.8。添加活性炭(0.10g/g化合物612)并將混合物在45℃加熱30分鐘并通過一層硅藻土(0.10g/g化合物613)過濾。固體殘余物用0.5N鹽酸在水/甲醇中的熱溶液(通過將1N HCl/H2O與甲醇以體積比1∶1混合而制備，pH＝0.00至0.80)洗滌三次(3×0.60mL/g化合物612)。在10℃將合并的濾液和洗滌物滴加至良好攪拌的28％氫氧化銨(2.00mL/g化合物613)在水(2.00mL/g化合物613)中的溶液以形成混懸液(pH約10)。用濃鹽酸或濃氫氧化銨將pH調(diào)節(jié)至約9.0至10.0。在10℃將反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)并過濾。固體用水(3×0.67mL/g化合物613)洗滌，真空(20英寸)下在60℃干燥20小時(shí)以得到灰白色固體產(chǎn)物?；诨衔?10，產(chǎn)率為85％至90％。
實(shí)施例8從化合物315和化合物410制備化合物611 在165℃油浴中將化合物315(24.4g)和化合物410(20.2g)的混合物在對(duì)二甲苯(75mL)中回流16小時(shí)，并使用Dean-Stark裝置連續(xù)去除水。大部分溶劑通過蒸餾被去除。在油浴中保持165℃將剩余痕量的溶劑在減壓下(約40至80mmHg)蒸餾。然后將混合物快速冷卻至75℃得到稠液體。在該溫度添加乙腈(200mL)以形成褐色的溶液，然后冷卻至小于50℃。滴加三氯氧化磷(40mL)?；旌衔镌谛∮?0℃攪拌2小時(shí)，然后加熱至回流1小時(shí)。將混合物冷卻至小于50℃并添加至水(200mL)中。該溶液用氫氧化鈉(50％)處理直到pH為4.5，然后加熱至回流8小時(shí)直到水解。溶劑通過蒸餾被去除，直到蒸汽溫度達(dá)到95℃。添加乙腈(20mL)并在強(qiáng)烈攪拌下將溶液冷卻至5至10℃以形成固體。過濾后得到灰白色結(jié)晶的粗產(chǎn)物，產(chǎn)率50-75％。
當(dāng)介紹本發(fā)明或其優(yōu)選的實(shí)施方案的元素時(shí)，冠詞″一個(gè)(a)″、″一個(gè)(an)″，″該(the)″和″所述″意指有一個(gè)或多個(gè)元素。術(shù)語″包括″、″包含″和″具有″意指包括在內(nèi)的，可以存在非所列舉的其它元素。
由上所述，可見獲得了本發(fā)明的多個(gè)目的，且得到了其它有利結(jié)果。
因?yàn)樵谏鲜龇椒ê徒M合物中可進(jìn)行多種改變而不偏離本發(fā)明的范圍，可以預(yù)期上述說明書中包含的所有物質(zhì)將解釋為說明性的而不是限制的意思。
權(quán)利要求
1.制備相應(yīng)于式502的酰胺的方法，該方法包括在無水條件下用相應(yīng)于式400的胺處理相應(yīng)于式301的酸，以形成相應(yīng)于式502的酰胺
其中
R1和R7獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR111；
R2為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR211；
R3為氫、烴基、取代的烴基或-OR311；
R4為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR411；
R5和R6獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR511；
R12為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR121；
R13為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR511；
R111為氫、烴基或取代的烴基；
R211為氫、烴基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214；
R212、R213和R214獨(dú)立地為烴基或取代的烴基；
R311為氫、烴基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314；
R312為烷基或芳基，條件是R312不是甲基或苯基；
R313為烴基或取代的烴基；
R314為烷基或芳基，條件是R314不是甲基；
R411為氫、烴基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2R414；
R412為烷基或芳基，條件是R412不是甲基或苯基；
R413和R414獨(dú)立地為烴基或取代的烴基；
R511為氫、烴基或取代的烴基；且
R121為氫、烴基或取代的烴基；
其中R2、R3或R4中至少一個(gè)為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414。
2.權(quán)利要求1的方法，其中
R2為-OR211；
R211為氫、烷基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214；且
R212、R213和R214獨(dú)立地為烴基或取代的烴基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中
R3為-OR311；
R311為氫、烷基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314；
R312為烷基或芳基，條件是R312不是甲基或苯基；
R313為烴基或取代的烴基；且
R314為烷基或芳基，條件是R314不是甲基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中
R4為-OR411；
R411為氫、烷基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2R414；
R412為烷基或芳基，條件是R412不是甲基或苯基；且
R413和R414獨(dú)立地為烷基或芳基。
5.權(quán)利要求1的方法，其中R12為烷基、烯丙基、芐基或鹵素。
6.權(quán)利要求1的方法，其中R3為甲氧基，R4為羥基、-OC(O)CH2CH3或-OSO2CH3，R6為甲氧基，且R1、R2、R5、R7、R12和R13為氫。
7.權(quán)利要求1的方法，其中
R2為-OR211；
R211為氫、烷基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214；
R212、R213和R214獨(dú)立地為烴基或取代的烴基；
R3為-OR311；
R311為氫、烷基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314；
R312為烷基或芳基，條件是R312不是甲基或苯基；
R313為烴基或取代的烴基；
R314為烷基或芳基，條件是R314不是甲基；
R4為-OR411；
R411為氫、烷基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2R414；
R412為烷基或芳基，條件是R412不是甲基或苯基；且
R413和R414獨(dú)立地為烷基或芳基。
8.權(quán)利要求7的方法，其中R12為烷基、烯丙基、芐基或鹵素。
9.權(quán)利要求7的方法，其中R212、R213、R214、R312、R313、R314、R412、R413和R414為甲基。
10.權(quán)利要求7的方法，其中R12為烷基、烯丙基、芐基或鹵素；且R212、R213、R214、R312、R313、R314、R412、R413和R414為甲基。
11.權(quán)利要求1的方法，其中無水條件通過蒸餾從反應(yīng)混合物中移除水而得到。
12.權(quán)利要求1的方法，其中無水條件通過向反應(yīng)混合物中加入除水劑而得到。
13.權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)混合物的溫度為約40℃至約90℃。
14.相應(yīng)于式502的化合物
其中
R1和R7獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR111；
R2為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR211；
R3為氫、烴基、取代的烴基或-OR311；
R4為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR411；
R5和R4獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR511；
R12為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR121；
R13為氫、烴基、取代的烴基或-OR511；
R111為氫、烴基或取代的烴基；
R211為氫、烴基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214；
R212、R213和R214獨(dú)立地為烴基或取代的烴基；
R311為氫、烴基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314；
R312為烷基或芳基，條件是R312不是甲基或苯基；
R413為烴基或取代的烴基；
R314為烷基或芳基，條件是R314不是甲基；
R411為氫、烴基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2R414；
R412為烷基或芳基，條件是R412不是甲基或苯基；
R413和R414獨(dú)立地為烴基或取代的烴基；
R511為氫、烴基或取代的烴基；且
R121為氫、烴基或取代的烴基；
其中R2、R3或R4中的至少一個(gè)為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中
R2為-OR211；
R211為氫、烷基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214；且
R212、R213和R214獨(dú)立地為烷基或芳基。
16.權(quán)利要求14的化合物，其中
R3為-OR311；
R311為氫、烷基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314；
R312為烷基或芳基，條件是R312不是甲基或苯基；
R313為烷基或芳基；且
R314為烷基或芳基，條件是R314不是甲基。
17.權(quán)利要求14的化合物，其中
R4為-OR411；
R411為氫、烷基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2TR414；
R412為烷基或芳基，條件是R412不是甲基或苯基；且
R413和R414獨(dú)立地為烷基或芳基。
18.權(quán)利要求14的化合物，其中R12為烷基、烯丙基、芐基或鹵素。
19.權(quán)利要求14的化合物，其中R213、R214、R313、R412、R413、R414獨(dú)立地為甲基或苯基。
20.權(quán)利要求14的化合物，其中R3為甲氧基，R4為羥基、-OC(O)CH2CH3或-OSO2CH3，R6為甲氧基，且R1、R2、R5、R7、R12和R13為氫。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成嗎啡喃的方法。具體地，涉及將羧酸化合物與胺化合物偶聯(lián)以形成酰胺產(chǎn)物的方法，然后該產(chǎn)物可被分離或該粗酰胺產(chǎn)物可被環(huán)化以形成3，4-二氫異喹啉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述羧酸包含被不穩(wěn)定的保護(hù)基保護(hù)的酚部分。該保護(hù)的酚減少反應(yīng)時(shí)間、簡(jiǎn)化產(chǎn)物的后處理、和減少形成3，4-二氫異喹啉所需的環(huán)化劑POCl3的量。
文檔編號(hào)C07C231/02GK101665444SQ20091016028
公開日2010年3月10日 申請(qǐng)日期2007年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月11日
發(fā)明者克里斯托弗·W·格羅特, 彼得·X·王, 弗蘭克·W·莫澤, 加里·L·坎特雷爾 申請(qǐng)人:馬林克羅特公司