專利名稱：3-硝基-4-芐氧基-α-溴代苯乙酮的新型合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-硝基-4-千氧基-a-溴代苯乙酮的合成方法。(二) 背景技術(shù)福莫特羅(FORMOTEROL)是日本山之內(nèi)公司開發(fā)的一種新型 P2腎上腺素受體激動劑，可用于治療急慢性支氣管炎、夜間哮喘、 運動性哮喘、慢性阻塞性肺病以及兒童非哮喘性呼吸道疾病，尤其適 用于夜間哞喘急性發(fā)作，是一種高效、高選擇性、長效且有顯著抗炎 作用的藥物。制備福莫特羅的最重要的起始原料就是結(jié)構(gòu)如式(I)所示的3-硝 基-4-節(jié)氧基-a-溴代苯乙酮，美國專利US6040344報道了從化合物(II) 到(I)的制備方法，該方法存在以下問題(1 )用大量的乙腈做反應(yīng)溶 劑，乙腈的毒性大；(2)該方法是在反應(yīng)體系的溫度達(dá)到50。C時開 始滴加溴，并且維持這個溫度進(jìn)行反應(yīng)，這樣溴在滴加過程和反應(yīng)過 程中就很容易揮發(fā)，使得溴用量大而且使得生產(chǎn)操作困難；(3)因為 反應(yīng)溫度高，使得副產(chǎn)物二溴化物(ni)很容易產(chǎn)生，降低收率，只有 63%,生產(chǎn)后處理困難。ifZ LcH20~f CHBr2NO,
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于解決上述技術(shù)問題，提供一條反應(yīng)條件溫和、 反應(yīng)環(huán)境友好、反應(yīng)時間短、產(chǎn)物收率高、適于工業(yè)化生產(chǎn)的3-硝基 -4-千氧基-01-溴代苯乙酮的合成方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下 一種結(jié)構(gòu)如式(I)所示的3-硝基-4-卡氧基-oc-溴代苯乙酮的合成 方法，是以結(jié)構(gòu)如式(II)所示的3-硝基-4-千氧基苯乙酮為原料，以磷 或磷的卣化物為催化劑，先將結(jié)構(gòu)如式(II)所示的3-硝基-4-芐氧基苯 乙酮和催化劑溶于反應(yīng)溶劑中，維持溫度在-5。C 10。C下滴加溴和反 應(yīng)i^劑的混合溶液，滴完后維持溫度在-5。C 10。C反應(yīng)1 5小時，過 濾、洗滌、干燥得到所述的3-硝基-4-千氧基-a-溴代苯乙酮；所述的 反應(yīng)溶劑選自下列之一:乙酸乙酯、曱醇、乙醇、二氯曱烷、三氯曱 烷、二氯乙烷、曱苯；# WCH20~( CH2Br 《 >~CH20~f >~C—CH3N02 N02本發(fā)明所述的3-硝基-4-千氧基苯乙酮與溴的投料物質(zhì)的量比推 薦為1: 1~3,優(yōu)選為1: 1.01~1.5。本發(fā)明以磷或磷的卣化物作為催化劑，其中磷的由化物可選用三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷等，所述的催化劑與3-硝基-4-芐氧基苯乙酮的投料量的質(zhì)量比推薦為0.5 15: 100,優(yōu)選1~10: 100。本 發(fā)明優(yōu)選的催化劑為三溴化磷，優(yōu)選三溴化磷與3-硝基-4-千氧基苯 乙酮的投料量的質(zhì)量比為5: 100。本發(fā)明所述的反應(yīng)溶劑的總質(zhì)量用量推薦為3-硝基-4-千氧基苯 乙酮質(zhì)量的2 20倍，優(yōu)選5-10倍，其中用于溶解溴的反應(yīng)溶劑質(zhì)量 推薦為所用溴的質(zhì)量的2~5倍。本發(fā)明所述的反應(yīng)溶劑優(yōu)選甲醇或二氯曱烷。 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于a) 本發(fā)明在反應(yīng)體系中加入了催化劑。若直接用溴不加催化劑， 那么反應(yīng)進(jìn)行的很慢，在溫度小于10。C的條件下很少反應(yīng)，加了催 化劑后，反應(yīng)可在低溫下進(jìn)行，而且反應(yīng)時間短。并且本發(fā)明所使用 的催化劑廉價易得。b) 本發(fā)明在低溫下操作反應(yīng)，解決了溴的揮發(fā)問題，操作過程 容易進(jìn)行。并且反應(yīng)的溫度低，能有效減少溴的損失，從而有效減少 溴的用量。c) 把溴和反應(yīng)溶劑混合，這樣滴加到反應(yīng)體系中時，有效降低 了反應(yīng)液中溴的濃度局部過高的問題，從而有效控制了副產(chǎn)物二溴代 物的產(chǎn)生。(四)具體實施例下面以具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說明，但本發(fā) 明的保護(hù)范圍不限于此在裝有攪拌器，滴液漏斗及溫度計的500ml的三口燒瓶中加入 200ml曱醇，攪拌下加入3-硝基-4-芐氧基苯乙酮54.2g和2.7g三溴化 磷，攪拌使固體溶解，維持溫度在5。C,開始滴加溴和曱醇的混合溶 液(按溴曱醇=1: 3 (質(zhì)量比)混合)，在該溫度下反應(yīng)1小時后， 反應(yīng)完畢，用去溴36g,反應(yīng)結(jié)束后，抽濾得到反應(yīng)中的析出物，100ml 石油醚漂洗后，60。C下烘2小時，得到60.6g,收率為86.6%。實施例2在裝有攪拌器，滴液漏斗及溫度計的500ml的三口燒瓶中加入 200ml曱醇，攪拌下加入3-硝基-4-芐氧基苯乙酮54.2g和1.7g三氯化 磷，攪拌使固體溶解，維持溫度在5。C，開始滴加溴和曱醇的混合溶 液(按溴曱醇=1: 3 (質(zhì)量比)混合)，在該溫度下反應(yīng)2小時后， 反應(yīng)完畢，用去溴45g，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾得到反應(yīng)中的析出物，100ml 石油醚漂洗后，60。C下烘2小時，得到53.5g,收率為76.4%。實施例3在裝有攪拌器，滴液漏斗及溫度計的500ml的三口燒瓶中加入 200ml 二氯曱烷，攪拌下加入3-硝基-4-芐氧基苯乙酮54.2g和2.7g 三溴化磷，攪拌使固體溶解，維持溫度在0。C,開始滴加溴和二氯曱 烷的混合溶液(按溴二氯曱烷=1: 3(質(zhì)量比)混合)，在該溫度下 反應(yīng)l小時后反應(yīng)完畢，用去溴33g,反應(yīng)結(jié)束后，抽濾得到反應(yīng)中 的析出物，100ml石油醚漂洗后，60。C下烘2小時，得到59.8g，收 率為85.4%。實施例4在裝有攪拌器，滴液漏斗及溫度計的500ml的三口燒瓶中加入 200ml 二氯曱烷，攪拌下加入3-硝基-4-千氧基苯乙酮54.2g和4.5g 磷，攪拌使固體溶解，維持溫度在0。C,開始滴加溴和二氯甲烷的混 合溶液(按溴二氯曱烷=1: 3 (質(zhì)量比)混合)，在該溫度下反應(yīng)3 小時后反應(yīng)完畢，用去溴40g,反應(yīng)結(jié)束后，抽濾得到反應(yīng)中的析出 物，100ml石油醚漂洗后，60。C下烘2小時，得到51.6g,收率為73.7%。實施例5在500L的反應(yīng)釜中，加入150kg的曱醇，20kg的3-硝基-4-千氧 基苯乙酮，三氯化磷lkg,攪拌加熱，直至固體全部溶解，再將反 應(yīng)溶液冷卻到0。C，開始滴加14kg溴和50kg甲醇的混合溶液，在滴 加過程中，控制體系溫度不超過5°C,加完后，在5。C下繼續(xù)反應(yīng)2 小時，冷卻體系到-5。C，保溫2小時，過濾，產(chǎn)品用50kg石油醚漂 洗，60。C下烘3小時，得到產(chǎn)品20.6kg,收率為79.8%。實施例6在500L的反應(yīng)釜中，加入150kg的二氯曱烷，20kg的3-硝基-4-千氧基苯乙酮，三溴化磷lkg,攪拌加熱，直至固體全部溶解，再將 反應(yīng)溶液冷卻到0°C ，開始滴加14kg溴和50kg 二氯曱烷的混合溶液， 在滴加過程中，控制體系溫度不超過5。C,加完后，在5。C下繼續(xù)反 應(yīng)2小時，冷卻體系到-5。C,保溫2小時，過濾，產(chǎn)品用50kg石油醚漂洗，60。C下烘3小時，得到產(chǎn)品21.0kg，收率為81.3%。 對比實施例1在裝有攪拌器，滴液漏斗及溫度計的500ml的三口燒瓶中加入 200ml二氯甲烷，攪拌下加入3-硝基-4-芐氧基苯乙酮54.2g,攪拌使 固體溶解，維持溫度在25°C，開始滴加溴33g，在該溫度下進(jìn)行反應(yīng)， TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)度，補加溴，直至原料反應(yīng)完全，共用去溴70g,反 應(yīng)時間為5小時，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾得到反應(yīng)中的析出物，100ml石 油醚漂洗后，60。C下烘2小時，得到42.5g,收率為56.4% 。對比實施例2在裝有攪拌器，滴液漏斗及溫度計的500ml的三口燒瓶中加入 200ml二氯曱烷，攪拌下加入3-硝基-4-千氧基苯乙酮54.2g，攪拌使 固體溶解，維持溫度在15°C，開始滴加溴33g，在該溫度下進(jìn)行反應(yīng)， TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)度，補加溴，直至原料反應(yīng)完全，共用去溴66g，反 應(yīng)時間為9小時，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾得到反應(yīng)中的析出物，100ml石 油醚漂洗后，60。C下烘2小時，得到38.2g,收率為54.6%。
權(quán)利要求
1、一種結(jié)構(gòu)如式(I)所示的3-硝基-4-芐氧基-α-溴代苯乙酮的合成方法，其特征在于所述的合成方法如下以結(jié)構(gòu)如式(II)所示的3-硝基-4-芐氧基苯乙酮為原料，以磷或磷的鹵化物為催化劑，先將結(jié)構(gòu)如式(II)所示的3-硝基-4-芐氧基苯乙酮和催化劑溶于反應(yīng)溶劑中，維持溫度在-5℃～10℃下滴加溴和反應(yīng)溶劑的混合溶液，滴完后維持溫度在-5℃～10℃下℃反應(yīng)1～5小時，過濾、洗滌、干燥得到所述的3-硝基-4-芐氧基-α-溴代苯乙酮；所述的反應(yīng)溶劑選自下列之一乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯；
2、 如權(quán)利要求1所述的3-硝基-4-芐氧基-a-溴代苯乙酮的合成方法， 其特征在于所述的3-硝基-4-千氧基苯乙酮與溴的投料物質(zhì)的量比為 1:卜3。
3、 如權(quán)利要求2所述的3-硝基-4-芐氧基-a-溴代苯乙酮的合成方法， 其特征在于所述的3-硝基-4-千氧基苯乙酮與溴的投料物質(zhì)的量比為 1: 1.01 1.5。
4、 如權(quán)利要求2所述的3-硝基-4-芐氧基-a-溴代苯乙酮的合成方法, 其特征在于所述的催化劑與3-硝基-4-卡氧基苯乙酮的投料質(zhì)量比為 0.5 15 : 100。
5、 如權(quán)利要求4所述的3-硝基-4-芐氧基-oc-溴代苯乙酮的合成方法， 其特征在于所述的催化劑與3-硝基-4-千氧基苯乙酮的投料質(zhì)量比為 1~10 : 100。
6、 如權(quán)利要求5所述的3-硝基-4-千氧基-a-溴代苯乙酮的合成方法，其特征在于所述的反應(yīng)溶劑的總質(zhì)量用量為3-硝基-4-節(jié)氧基苯乙酮 質(zhì)量的2 20倍。
7、 如權(quán)利要求6所述的3-硝基-4-芐氧基-a-溴代苯乙酮的合成方法， 其特征在于用于溶解溴的反應(yīng)溶劑質(zhì)量為所用溴的質(zhì)量的2 5倍。
8、 如權(quán)利要求1 7之一所述的3-硝基-4-芐氧基-a-渙代苯乙酮的合 成方法，其特征在于所述的磷的卣化物為三氯化磷、三溴化磷或五氯 化磷。
9、 如權(quán)利要求8所述的3-硝基-4-芐氧基-a-溴代苯乙酮的合成方法， 其特征在于所述的催化劑為三溴化磷。
10、 如權(quán)利要求1~7之一所述的3-硝基-4-節(jié)氧基-a-溴代苯乙酮的合 成方法，其特征在于所述的反應(yīng)溶劑為曱醇或二氯甲烷。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種結(jié)構(gòu)如式(I)所示的3-硝基-4-芐氧基-α-溴代苯乙酮的新型合成方法，是以結(jié)構(gòu)如式(II)所示的3-硝基-4-芐氧基苯乙酮為原料，以磷或磷的鹵化物為催化劑，先將結(jié)構(gòu)如式(II)所示的3-硝基-4-芐氧基苯乙酮和催化劑溶于反應(yīng)溶劑中，維持溫度在-5℃～10℃下滴加溴和反應(yīng)溶劑的混合溶液，滴完后維持溫度在-5℃～10℃下℃反應(yīng)1～5小時，過濾、洗滌、干燥得到所述的3-硝基-4-芐氧基-α-溴代苯乙酮；所述的反應(yīng)溶劑選自下列之一乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲苯。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)環(huán)境友好、反應(yīng)時間短、產(chǎn)物收率高、適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C205/45GK101531597SQ200910097098
公開日2009年9月16日 申請日期2009年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月1日
發(fā)明者沈華鋒, 潘建林 申請人:杭州師范大學(xué)