專利名稱：一種制備手性阿折地平及其可接受鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備手性阿折地平的方法，應(yīng)用常用的手性拆分試劑(S) -(+)-扁桃酸、 D-(-)-酒石酸、D- ( + )-蘋果酸、D- ( + )-樟腦酸、D- (+)-樟腦磺酸、L-(-)-樟 腦磺酸，與阿折地平成鹽，選用合適的手性助劑例如DMSO等，結(jié)晶，分離，加堿游 離出光學(xué)活性的阿折地平。R-(-)-阿折地平 S- ( + )-阿折地平背景技術(shù)阿折地平是一種二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，是高血壓治療的一線藥，具有降壓作用 和緩持久，且對心臟刺激少的特點(diǎn)。是高度可溶解的脂質(zhì)，從血液中被清除后任被保留 在血管壁上并持續(xù)發(fā)揮降壓作用，對輕癥或中等癥狀原發(fā)性高血壓，腎障礙伴高血壓及 重癥高血壓患者的作用療效較好，其急性血管擴(kuò)張、頭痛及顏面潮紅等副作用的發(fā)生率 低，長期使用無心率增加的反應(yīng)。上市藥品是由R-(-)-對映體和S- ( + )-對映體按1: 1的比率組成的消旋體，因此阿折地平的手性拆分技術(shù)對阿折地平的用藥安全很重要。在先期的專利CN101316842A、 US20080287411 Al、日本特公平3-21715號公報(bào)中 描述了用高效液相色譜法制備光學(xué)活性的阿折地平及其鹽的辦法。它需要昂貴的儀器設(shè) 備且處理量少，不能用于大規(guī)模的生產(chǎn)活動中。本發(fā)明采用常規(guī)的手性拆分試劑和廉價(jià) 易得的溶劑重結(jié)晶拆分出具有光學(xué)活性的阿折地平及其生物可接受鹽，處理樣品量大， 操作簡單，不需要特殊的儀器，適合工業(yè)生產(chǎn)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種拆分消旋阿折地平得到(R)-(-)-阿折地平和(S) - ( + )-阿 折地平并生成鹽的辦法，阿折地平從結(jié)構(gòu)分析可以看出2位的伯氨基氮與3位的酯羰基在一個平面內(nèi)；1， l-二苯及甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基的位阻效應(yīng)使得含羰基的拆分試劑化 合物很難在此與伯胺成鹽。不過1位的仲胺和3位酯羰基所連接的邊鏈1， 1-二苯及甲 基-3-氮雜環(huán)丁烷基的叔胺還是可能與含羧基的拆分試劑成鹽的，只反應(yīng)條件較伯胺苛 刻。非SP2軌道雜化的酸類化合物(HX， X=Cl-， Br-， I-， N03-; H3P04, H2S， H2S04, 苯磺酸，對甲苯磺酸等磺酸類化合物)則不存在此問題。本發(fā)明采用常用的手性拆分試劑(S) -(+)-扁桃酸、D-(-)-酒石酸、D- ( + )-蘋 果酸、D- ( + )-樟腦酸、D- ( + )-樟腦磺酸、L-(-)-樟腦磺酸，與阿折地平成鹽，優(yōu) 選D- ( + )-樟腦磺酸、L-(-)-樟腦磺酸。手性助劑例如DMSO等。阿折地平鹽的結(jié)晶溶劑是乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、戊 烷、環(huán)己烷、正己烷、庚烷、辛垸、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、間二氯苯、 對二氯苯、二氯甲烷、三氯甲垸、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、DMF、 DMSO、石 油醚、乙醚、甲乙醚、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、乙腈、吡啶并其混合液進(jìn)行 結(jié)晶，分離，加碳酸鈉或碳酸氫鈉、氫氧化鈉等堿游離出光學(xué)活性的阿折地平。(R)-(-)-阿折地平成鹽加入苯磺酸、對甲苯磺酸、?；撬帷⒏吲；撬?、D- ( + ) -樟腦磺酸、L-(-)-樟腦磺酸成鹽(S) - ( + )-阿折地平成鹽加入HX， X=C1、 Br、 I、 N03， S02， H3P04， H2S， H2S04、苯磺酸、對甲苯磺酸、?；撬?、高?；撬?、D- ( + )-樟腦磺酸、L-(-)-樟腦 磺酸成鹽。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1:R-(-)-阿折地平-半D (-)-酒石酸鹽單鹽的制備 將0.29克(0.5mmol)阿折地平溶于5毫升DMSO中，加熱攪拌條件下加入0.04克(O. 5mmo1)的D-(-)-酒石酸，60°C下攪拌1-4小時，并濾出固體，無水丙酮洗滌干燥， 得到克0.11克R-(-)-阿折地平-半D (-)-酒石酸鹽單鹽，手性HPLC測定99.0% d.e。實(shí)施例2:R-(-)-阿折地平-D ( + )-樟腦磺酸鹽單DMSO溶劑化物的制備 將0.29克(0.5mmol)阿折地平溶于5毫升DMSO中，攪拌條件下加入克(摩爾)的 D ( + )-樟腦磺酸，攪拌l-4小時，并濾出固體，正己烷洗滌干燥，得到克R-阿折地平 -半D ( + )-樟腦磺酸鹽單DMSO溶劑化物，手性HPLC測定99.3% d.e。實(shí)施例3 :R-(-)-阿折地平-半D (-)-樟腦磺酸鹽單DMSO溶劑化物制備R-(-)-阿折地平將R-(-)-阿折地平-半D (-)-酒石酸鹽單DMSO溶劑化物溶入20毫升乙醇/丙酮 /甲醇/水中，并在攪拌條件下加入15毫升的碳酸氫鈉/氫氧化鈉溶液，薄層檢測，至反 應(yīng)完全，乙酸乙酯/正己烷/苯萃取3次，合并有機(jī)相并減壓蒸熘，得到固體，加入甲醇 溶解，結(jié)晶，過濾即得R-(-)-阿折地平，手性HPLC測99.P/。，[ ]20D=-68.2 (C=l， MeOH)。實(shí)施例4 : S- (+)-阿折地平-半D (-)-鹽單DMSO溶劑化物制備S ( + )-阿折地平將S- ( + )-阿折地平-半D (-)-酒石酸鹽單DMSO溶劑化物溶入20毫升乙醇、丙 酮、甲醇、水、苯、氯苯、正己烷中，并在攪拌條件下加入15毫升的碳酸氫鈉溶液， 薄層檢測，至反應(yīng)完全，乙酸乙酯、正己垸、苯、氯苯萃取3次，合并有機(jī)相并減壓蒸 餾，得到固體，加入甲醇溶解，結(jié)晶，過濾即得S-(+)-阿折地平,手性HPLC測定99.2c/0 e.e,[ ]20D=+68 (C=l， MeOH)。實(shí)施例5:由R-(-)-阿折地平制備R-(-)-阿折地平-牛磺酸鹽 將0.58克(O.Olmol) R-阿折地平溶入5毫升乙腈中，并在加熱攪拌條件下加入5 毫升的牛磺酸(0.13克，0.01摩爾)水溶液，薄層檢測，至反應(yīng)完全，減壓蒸出溶劑， 得到固體，甲醇結(jié)晶，水洗，過濾即得R-(-)-阿折地平-?；撬猁}0.41克，收率58%， [M+]=707.8。實(shí)施例6 :由S- (+)-阿折地平制備S- (+)-阿折地平-高?；撬猁} 將0.58克(O.Olmol) S- ( + )-阿折地平溶入5毫升乙腈中，并在加熱攪拌條件下 加入5毫升的高牛磺酸(0.14克，0.01摩爾)水溶液，薄層檢測，至反應(yīng)完全，減壓蒸 出溶劑，得到固體，甲醇結(jié)晶，水洗，過濾即得S-(-)-阿折地平-高牛磺酸鹽0.45克，收 率62%， [M+]=721.8。實(shí)施例7 :由S- ( + )-阿折地平制備S- ( + )-阿折地平-高牛磺酸二鹽將0.58克(O.OlmoI) S- ( + )-阿折地平溶入5毫升乙腈中，并在加熱攪拌條件下 加入5毫升的高?；撬?0.28克，0.02摩爾)水溶液，薄層檢測，至反應(yīng)完全，減壓蒸6出溶劑，得到固體，甲醇結(jié)晶，水洗，過濾即得S-(-)-阿折地平-高?；撬猁}0.50克，收 率60%， [M+]=861.0。實(shí)施例8 :由S- ( + )-阿折地平制備S- ( + )-阿折地平-高?；撬崛}將0.58克(O.Olmol) S- ( + )-阿折地平溶入5毫升乙腈中，并在加熱攪拌條件下 加入5毫升的高?；撬?0.56克，0.04摩爾)水溶液，薄層檢測，至反應(yīng)完全，減壓蒸 出溶劑，得到固體，甲醇結(jié)晶，水洗，過濾即得S-(-)-阿折地平-高?；撬猁}0.67克，收 率67%， [M+]=1000.2。
權(quán)利要求
1.一種通過加入手性試劑拆分消旋阿折地平得到(R)-(-)-阿折地平、(S)-(+)-阿折地平及以下式-1與式-2結(jié)構(gòu)的阿折地平鹽的方法。式-1 式-2其中R是苯磺酸、對甲苯磺酸、D-(+)-樟腦磺酸、L-(-)-樟腦磺酸、?；撬帷⒏吲；撬?。該方法包括以下步驟(1)、將消旋阿折地平溶液與拆分劑按0.1-10摩爾比混合，在40-80攝氏度加熱條件下攪拌0.5-12小時。(II)、冷卻，靜置分離，過濾，并選擇二氯甲烷洗滌，得到固體，母液保留。(III)、將(II)所得固體用水溶解，加入碳酸氫鈉溶液等堿性溶液反應(yīng)，有機(jī)溶劑乙腈萃取，結(jié)晶即得(R)-(-)-阿折地平或(S)-(+)-阿折地平；將(II)所得母液減壓濃縮得到(S)-(+)-阿折地平或(R)-(-)-阿折地平。(IV)、將(III)所得(R)-(-)-阿折地平和(S)-(+)-阿折地平與苯磺酸、?；撬?、高牛磺酸、對甲苯磺酸在四氫呋喃或DMSO中反應(yīng)得到(R)-阿折地平和(S)-(+)-阿折地平苯磺酸、對甲苯磺酸、?；撬?、高?；撬猁}。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分方法，所用拆分劑是選自(S) -(+)-扁桃酸、D-(-)-酒石酸、 D- ( + )-蘋果酸、D- ( + )-樟腦酸、D- ( + )-樟腦磺酸、L-(-)-樟腦磺酸中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)所述的拆分方法，所用拆分劑為D- ( + )-樟腦磺酸或L-(-)-樟腦磺酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的拆分方法，所用拆分劑與原料的摩爾比為0.5:1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所制備的鹽為(R)-(-)-阿折地平苯磺酸、對甲苯磺 酸、?；撬?、高?；撬帷- ( + )-樟腦磺酸、L-(-)-樟腦磺酸單鹽、二鹽、三鹽及其 含1-3結(jié)晶水的化合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所制備的鹽為(S)-阿折地平的磷酸、硝酸、鹽酸、氫 溴酸、氫碘酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、?；撬?、高?；撬?、D-(十)-樟腦磺酸、L-(-)-樟腦磺酸的單鹽、二鹽、三鹽及其含1-3結(jié)晶水的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種經(jīng)濟(jì)有效的拆分消旋阿折地平制備(S)-(+)-阿折地平和(R)-(-)-阿折地平及其苯磺酸、對甲苯磺酸、D-(+)-樟腦磺酸、L-(-)-樟腦磺酸、?；撬?、高?；撬猁}的方法。與現(xiàn)有需要昂貴儀器設(shè)備且處理量少的高效液相色譜法制備光學(xué)活性阿折地平及其鹽的辦法相比，本發(fā)明采用常規(guī)的手性拆分試劑和廉價(jià)易得的溶劑重結(jié)晶拆分方法，處理樣品量大，操作簡單，不需要特殊的儀器，適合工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07D401/00GK101591329SQ20091008830
公開日2009年12月2日 申請日期2009年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月3日
發(fā)明者華 畢, 王玉莉 申請人:北京華禧聯(lián)合科技發(fā)展有限公司