專利名稱：一種降血脂藥物膽堿鹽及其制備方法、醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種降血脂藥物膽堿鹽及其制備方法、醫(yī)藥用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
膽堿是一種強(qiáng)有機(jī)堿，為羥乙基三甲基氨氫氧化物。膽堿是卵磷脂的重要組 成部分，具有眾多生理功能對大腦記憶區(qū)膽堿能神經(jīng)元及神經(jīng)突觸形成有關(guān)鍵作用，故可 促進(jìn)腦發(fā)育，并提高記憶能力；磷脂酸膽堿和神經(jīng)鞘磷脂可放大外部信號并介導(dǎo)信息傳遞； 膽堿是構(gòu)成生物膜重要成分，從而保證膜的功能；膽堿還可促進(jìn)脂肪代謝而防止脂肪異常 積聚；膽堿可調(diào)控細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞增殖，還可以促進(jìn)體內(nèi)甲基代謝；膽堿和磷脂具有 良好的乳化特性，能阻止膽固醇在血管內(nèi)壁的沉積并清除部分沉積物，同時改善脂肪的吸 收與利用，因此具有預(yù)防心血管疾病的作用；膽堿似乎可以乳化膽固醇，避免膽固醇積蓄在 動脈壁或膽囊中。同時，由于膽堿是一種水溶性很好的強(qiáng)有機(jī)堿，與酸性化合物可以中和成鹽，并會 在很大程度上改善該化合物的水溶性。高脂血癥的主要危害是導(dǎo)致動脈粥樣硬化，進(jìn)而導(dǎo)致眾多的相關(guān)疾病，其中最常 見的一種致命性疾病就是冠心病。嚴(yán)重乳糜微粒血癥可導(dǎo)致急性胰腺炎，是另一致命性疾 病。高脂蛋白血癥對身體的損害是隱匿、逐漸、進(jìn)行性和全身性的。它的直接損害是加速 全身動脈粥樣硬化，因為全身的重要器官都要依靠動脈供血、供氧，一旦動脈被粥樣斑塊堵 塞，就會導(dǎo)致嚴(yán)重后果。動脈硬化引起的腎功能衰竭等，都與高脂血癥密切相關(guān)。大量研究 資料表明，高脂血癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死獨立而重要的危險因素。目前市場上臨床主流藥物主要有HMG-CoA還原酶抑制劑、煙酸及其衍生物、貝特 類藥物。HMG-CoA還原酶抑制劑類藥物包括洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普 伐他汀等，煙酸及其衍生物有煙酸、阿昔莫司、煙酸肌醇酯，貝特類藥物包括非諾貝特、氯貝 丁酯、環(huán)丙貝特等。這些藥物本身都存在一定的缺陷，如非諾貝特，由于幾乎不溶于水，只有 制成特殊的藥物制劑，以保證良好的生物利用度，但由于非諾貝特在水中的不溶性，制劑釋 放過程中存在再結(jié)晶的趨勢，影響了生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一些降血脂藥物的膽堿鹽。這些降血脂藥物包括但不限于下列藥物氯貝丁酯、利貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特、 吉非貝齊、阿昔莫司、煙酸、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐 他汀、匹伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等不飽和脂肪酸。本發(fā)明提供的這些降血脂藥物的膽堿鹽與原藥相比，水溶性得到不同程度的改 善。同時由于膽堿可促進(jìn)脂肪代謝而防止脂肪異常積聚，能阻止膽固醇在血管內(nèi)壁的沉積 并清除部分沉積物，同時改善脂肪的吸收與利用，因此這些降血脂藥物的膽堿鹽與原藥相 比，藥效作用得到增強(qiáng)。
本發(fā)明還提供這些化合物的制備方法，可以用膽堿將降血脂藥物直接水解或中和 得到膽堿鹽，或者先用其它堿水解成酸，再用膽堿中和，然后通過常規(guī)的結(jié)晶手段使產(chǎn)品結(jié) 晶析出o
具體實施例方式通過下面的實施例可以對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的發(fā)明并不限 于下面的實施例，這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在權(quán)利 要求的范圍內(nèi)所作出的某些改變和調(diào)整也應(yīng)認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍。實施例1非諾貝特膽堿鹽(II)的制備取非諾貝特3. 6g，加入75ml丙酮使溶解，加入0. 6g氫氧化鈉-25ml水溶液，40°C 加熱水解，TLC監(jiān)控反應(yīng)，直至反應(yīng)完全。濃縮除去丙酮，往殘余物中加入25ml水，過濾，濾 液用稀鹽酸調(diào)PH為4，過濾，水洗，45°C真空干燥，得微黃色固體2. 9g，即非諾貝特酸。將上述所得的非諾貝特酸懸浮于30ml甲醇中，加入4.4g25%膽堿的甲醇溶 液，很快溶解成淡黃色透明溶液，加入60ml乙醚，攪拌至有大量固體析出，過濾，乙醚洗， 45 °C 真空干燥，得白色針狀晶體 3. 2g。t-NMR(水):1.53(S，6H，N-CH3)，3. 12 (S，9H， C-CH3)，3. 42-3. 44 (m, 2H, CH2)，3. 96 3. 99 (m, 2H, CH2)，6. 87 6. 89 (m, 2H, Ar-H)， 7. 49 7. 51 (m, 2H, Ar-H)，7. 64 7. 71 (m, 4H, Ar-H)。ESI-MS 445. 1 (M+Na+)。元素分析 C(62. 63% )，H(6. 69% )，N(3. 32% )；計算值:C(62. 38% )，H(6. 76% )，N(3. 48% )。實施例2環(huán)丙貝特膽堿鹽(12)的制備將2. 9g環(huán)丙貝特懸浮于30ml甲醇中，加入4. 8g25%膽堿的甲醇溶液，很快溶解成 淡黃色透明溶液，加入60ml乙醚，攪拌至有大量固體析出，過濾，乙醚洗，45°C真空干燥，得 白色固體 3. 3g。ESI-MS :415. 2(M+Na+)。元素分析C(55. 11% )，H(6. 94% )，N(3. 57% )； 計算值:C(55. 34% )，H(6. 82% )，N(3. 41% )。實施例3吉非貝齊膽堿鹽(13)的制備參照實施例2的方法，以吉非貝齊代替環(huán)丙貝特，制備得到13，收率82%。ESI-MS 376. 7_a+)。元素分析:C(67. 95 % ), H(9. 98 % ), N(3. 96% )；計算值:C(68. 22%), H(9. 86% )，N(3. 84% )。實施例4阿昔莫司膽堿鹽(14)的制備參照實施例2的方法，以阿昔莫司代替環(huán)丙貝特，制備得到14，收率76%。ESI-MS 280. 1(M+Na+)。元素分析:C(51. 35% ), H(7. 44%), N(16. 33% )；計算值:C(51. 10% ), H(7. 63% )，N(16. 47% )。實施例5匹伐他汀膽堿鹽(15)的制備稱取(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基_4-(4_ 氟-苯基)-喹啉-3-基]_3，5_ 二 羥 基-6(E)-庚烯酸甲酯8. 7g，加入50ml甲醇使之溶解，冰水浴冷卻，滴加9. 7g25%膽堿的 甲醇溶液，滴畢后繼續(xù)保溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)直至完全。濃縮除去部分甲醇，加入乙醚使 其析晶，過濾，干燥，得白色固體8. 0g。ESI-MS :547. 7(M+Na+)，525. 7(M+H+)。元素分析 C(68. 68% )，H(7. 11% )，N(5. 34% )；計算值:C(68. 89% )，H(7. 01% )，N(5. 58% )。實施例6 二十碳五烯酸膽堿鹽(16)的制備稱取二十碳五烯酸6. 0g,加入50ml甲醇使之溶解，冰水浴冷卻，滴加9. 6g25%膽堿的甲醇溶液，滴畢后繼續(xù)保溫反應(yīng)lOmin。濃縮除去部分甲醇，加入乙醚使其析晶，過 濾，干燥，得白色固體 6. 2g。ESI-MS 428. 3(M+Na+)。元素分析:C(74. 03% )，H(10. 69% ), N(3. 45% )；計算值:C(73. 76% )，H(10. 82% )，N(3. 56% )。實施例7 二十二碳六烯酸膽堿鹽(17)的制備參照實施例6的方法，以二十二碳六烯酸代替二十碳五烯酸，制備得到化合物17， 收率 65%。ESI-MS :454. 7 (M+Na.)。元素分析:C(75. 13% ), H(10. 51% ), N(3. 25% )；計 算值:C(75. 34% )，H(10. 30% )，N(3. 47% )。實施例8溶解度測試 實施例9藥效實驗1.實驗方法1. 1動物分組與給藥80只Wistar大鼠，雄性，體重(180士20) g，在實驗室內(nèi)適應(yīng) 1周后隨機(jī)分為8組，每組10只。即基礎(chǔ)飼料空白組(空白)，高脂飼料模型組(模型) (膽固醇2%，膽酸鹽0.2%，甲基硫氧嘧啶0.2%，豬油10%，基礎(chǔ)飼料87.6% )，EPA組， EPA膽堿鹽組，非諾貝特組，非諾貝特膽堿鹽，匹伐他汀組，匹伐他汀膽堿鹽組。實驗開始，除 空白組喂飼基礎(chǔ)飼料外，其他各組均喂飼高脂飼料，在喂飼1周后開始灌胃(ig)給藥，每日 3次。模型組和空白組ig等容量蒸餾水。1. 2樣品采集各組給藥4周后，末次給藥12h后摘除大鼠眼球取血，3500r .rain 離心lOrain，提取上清液，嚴(yán)格按照試劑盒操作說明書測定TC，TG，LDL-c, HDL-c, ALT, AST含量。1. 3肝臟脂質(zhì)測定取各鼠肝臟相同部位肝組織0. 2g，加氯仿一甲醇(1 l)4mL, 勻菜，浸泡3d，尼龍網(wǎng)過濾、蒸干，用異丙醇5mL溶解。按試劑盒說明書測肝臟TC，TG含量。2 結(jié)果2. 1血脂變化
模型組大鼠血清TC，TG，LDL_c均有明顯升高，與空白組比P < 0. 05或P < 0. 01， 說明模型已經(jīng)建立。與模型組相比較，各藥物治療組以上指標(biāo)均有不同程度的降低，而且膽 堿鹽的作用要明顯好于各自原型成分的作用效果。結(jié)果見表1。表1各組大鼠血清脂類變化的影響(i±s,n = 10) 2. 2肝功及肝脂質(zhì)變化血清中ALT和AST可以反應(yīng)肝臟功能，高脂飼料組大鼠血 清中ALT和AST明顯高于空白組，(P < 0. 05或P < 0. 01)，說明高脂飼料對大鼠肝臟有一 定損傷。而各給藥組ALT和AST有明顯降低，肝臟中TC，TG亦有明顯降低，而且膽堿鹽的作 用要明顯好于各自原型成分的作用效果。結(jié)果見表2表2各組大鼠肝功能及肝脂的影響(Y 士 s, n = 10)
權(quán)利要求
一種降血脂藥物的膽堿鹽。
2.一種藥用組合物，包含權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的藥用輔料。
3.權(quán)利要求1所述的降血脂藥物包括氯貝丁酯、利貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特、吉非貝 齊、阿昔莫司、煙酸、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹 伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等不飽和脂肪酸。
4.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法可以用膽堿將降血脂藥物直接水解或中和得到 膽堿鹽，或者先用其它堿水解成酸，再用膽堿中和，然后通過常規(guī)的結(jié)晶手段使產(chǎn)品結(jié)晶析 出ο
5.權(quán)利要求1所述化合物用于制備治療高血脂癥等心血管疾病的藥物。
全文摘要
一種降血脂藥物膽堿鹽及其制備方法、醫(yī)藥用途。本發(fā)明提供一類降血脂藥物的膽堿鹽，降血脂藥物包括但不限于氯貝丁酯、利貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特、吉非貝齊、阿昔莫司、煙酸、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等不飽和脂肪酸。這類降血脂藥物膽堿鹽可用于治療高血脂癥等心血管疾病。本發(fā)明還提供這類降血脂藥物膽堿鹽的制備方法。
文檔編號C07C215/40GK101863780SQ20091008217
公開日2010年10月20日 申請日期2009年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月15日
發(fā)明者姚勇敢 申請人:北京利樂生制藥科技有限公司