專利名稱：噻唑烷二酮衍生物的酒石酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的藥物，此藥物的制法以及此藥物在醫(yī)學(xué)中的用途。
公開號為0306228的歐洲專利申請涉及一些據(jù)報(bào)導(dǎo)具有降低血糖和促使血清脂質(zhì)減少的活性的噻唑烷二酮衍生物。EP0306228的實(shí)施例30的化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，3-二酮(以下稱作“化合物(I)”)。
公開號為WO94/05659的國際專利申請披露了EP0306228的化合物的某些鹽類，它們中的一種是酒石酸鹽，WO94/05669的優(yōu)選鹽是馬來酸鹽。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，化合物(I)形成新穎的酒石酸鹽(以下也稱作“內(nèi)消旋酒石酸鹽”(“Meso-Tartrate”))。
此新穎的內(nèi)消旋酒石酸鹽是穩(wěn)定的高熔點(diǎn)結(jié)晶物質(zhì)，因此適于大規(guī)模制備和處理。此內(nèi)消旋酒石酸鹽能進(jìn)行大規(guī)模藥物加工，特別是在需要熱或產(chǎn)生熱的藥物加工，例如研磨、流化床干燥、噴霧干燥、熱熔融加工及用高壓進(jìn)行的消毒時(shí)。此內(nèi)消旋酒石酸鹽也能夠用有效的、經(jīng)濟(jì)的和特別適于大規(guī)模制備的可再生產(chǎn)工藝來制備。
此新穎的內(nèi)消旋酒石酸鹽還具有有用的藥物性能，而且特別是人們已指出，它對糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病以及它的并發(fā)癥的治療和/或預(yù)防是有用的。
因此，本發(fā)明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮內(nèi)消旋酒石酸鹽或其溶劑化合物。
此內(nèi)消旋酒石酸鹽適用的是單酒石酸鹽。
此單酒石酸鹽還任選包括其他單價(jià)成鹽離子例如堿金屬陽離子或銨陽離子。
在一個(gè)優(yōu)選方面，此內(nèi)消旋酒石酸鹽具有與

圖1基本上一致的紅外光譜。
在一個(gè)優(yōu)選方面，此內(nèi)消旋酒石酸鹽具有與圖2基本上一致的拉曼光譜。
在一個(gè)優(yōu)選方面，此內(nèi)消旋酒石酸鹽具有與表1或圖3基本上一致的X-射線粉末衍射圖(XRPD)。
在一個(gè)優(yōu)選方面，此內(nèi)消旋酒石酸鹽具有與圖4基本上一致的固態(tài)13CNMR譜。
在一個(gè)優(yōu)選方面，此內(nèi)消旋酒石酸鹽的熔點(diǎn)在147-157℃的范圍內(nèi)，例如在148-155℃的范圍內(nèi)，如148℃，153℃及155℃。
在優(yōu)選方面，本發(fā)明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，3-二酮內(nèi)消旋酒石酸鹽，其特征在于它具有(i)基本上與圖1一致的紅外光譜；(ii)基本上與圖2一致的拉曼光譜；(iii)基本上與表1或圖3一致的X-射線粉末衍射圖(XRPD)；以及(iv)基本上與圖4一致的固態(tài)13CNMR譜。
本發(fā)明包括分離成純形式的內(nèi)消旋酒石酸鹽或它的溶劑化物或與其他物質(zhì)的混合物。因此，在一方面，本發(fā)明提供處于分離形式的內(nèi)消旋酒石酸鹽或它的溶劑化合物。
另一方面，本發(fā)明提供處于純形式的內(nèi)消旋酒石酸鹽或它的溶劑化物。
在又一方面，本發(fā)明提供處于結(jié)晶形式的內(nèi)消旋酒石酸鹽或它的溶劑化物。
此外，本發(fā)明提供處于固體藥物上可接受形式的內(nèi)消旋酒石酸鹽或它的溶劑化物，例如固體劑型，特別當(dāng)用于作口服時(shí)。
另外，本發(fā)明也提供處于藥物上可接受形式的內(nèi)消旋酒石酸鹽或它的溶劑化物，特別是處于松散形式，這種形式特別易于進(jìn)行藥物加工，特別是在需要熱或產(chǎn)生熱的藥物加工例如研磨；例如熱干燥特別是流化床干燥或噴霧干燥；例如熱熔加工；例如熱消毒如高壓消毒。
再有，本發(fā)明提供藥物上可接受形式特別是松散形式，以及特別是處于于在需要熱或產(chǎn)生熱的制備過程中已經(jīng)加工過的形式的內(nèi)消旋酒石酸鹽或其溶劑化物，例如處于已磨形式；例如處于已熱干燥形式，特別是已流化床干燥形式或已噴霧干燥形式；例如處于已熱熔加工過的形式；例如處于被例如高壓消毒的已熱消毒形式。
適合的溶劑化物是水合物。
本發(fā)明也提供制備內(nèi)消旋酒石酸鹽或其溶劑化物的方法，其特征在于將優(yōu)選分散于或溶解于合適溶劑中的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其鹽，與內(nèi)消旋酒石酸根離子源反應(yīng)，然后，如果需要，制備所得到的內(nèi)消旋酒石酸鹽的溶劑化物；以及回收此內(nèi)消旋酒石酸鹽或其溶劑化物。
適合的反應(yīng)溶劑是酮如丙酮，或醚如四氫呋喃，烷醇如丙醇-2，烴如甲苯，酯如乙酸乙酯，腈如乙腈，或鹵代烴如二氯甲烷，或水，或有機(jī)酸如乙酸；或它們的混合物。
內(nèi)消旋酒石酸根離子源可方便地是內(nèi)消旋酒石酸。優(yōu)選將內(nèi)消旋酒石酸以固體加入或在溶液中加入，例如在水中或在低級醇如甲醇、乙醇或丙醇-2中，或在溶劑混合物中加入。內(nèi)消旋酒石酸的適用可溶堿性鹽如內(nèi)消旋酒石酸銨，或者胺如乙胺或二胺的內(nèi)消旋酒石酸鹽，可被用作內(nèi)消旋酒石酸根離子的替代源。
化合物(I)的濃度優(yōu)選在2-25％重量/體積的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在5～20％的范圍內(nèi)。內(nèi)消旋酒石酸溶液的濃度優(yōu)選在5～125％重量/體積的范圍內(nèi)。
反應(yīng)通常在室溫或高溫下進(jìn)行，例如在溶劑的回流溫度下進(jìn)行，雖然也可以采用任何能生成所需產(chǎn)物的合適溫度。
此內(nèi)消旋酒石酸鹽的溶劑化物例如水合物根據(jù)通常的方法制備。
所需化合物的回收通常包括從合適溶劑或溶劑混合物，方便的是從反應(yīng)溶劑中結(jié)晶出來，通常通過冷卻予以促進(jìn)。例如，此內(nèi)消旋酒石酸鹽可以從酮如丙酮，或從醚如四氫呋喃，或從水，或從它們的混合物中結(jié)晶出來。通過蒸發(fā)出去部分或全部溶劑，或通過在高溫下結(jié)晶隨后控制冷卻，任選分步進(jìn)行，可以高產(chǎn)率地獲得此鹽?？梢圆捎米屑?xì)控制沉淀溫度的方法以改善產(chǎn)物的再生產(chǎn)率。
結(jié)晶也可以用內(nèi)消旋酒石酸鹽或其溶劑化物的結(jié)晶進(jìn)行接種而開始，但這并不必需。
當(dāng)此單酒石酸鹽包括其他單價(jià)成鹽離子如堿金屬或銨陽離子時(shí)，通過將單酒石酸鹽與所選擇的單價(jià)成鹽離子例如金屬或銨離子的溶液反應(yīng)而方便地形成該離子。作為代替，化合物(I)可以用該單價(jià)成鹽離子的單酒石酸鹽進(jìn)行處理。
化合物(I)按照公知的方法制備，例如按照在EP0306228和WO94/05659中公開的那些方法制備。EP0306228和WO94/05659的公開在這里引用作參考文獻(xiàn)。
內(nèi)消旋酒石酸是商業(yè)提供的化合物。
當(dāng)這里使用術(shù)語“T開始”時(shí)，它通常用差示掃描量熱法測出，而且具有本技術(shù)領(lǐng)域都理解的意義，例如在Ford及Timmins，1989所著的《藥物熱分析，方法及應(yīng)用》(Pharmaceutical Thermal Analysis，Techniques andApplications)中以“相應(yīng)于前轉(zhuǎn)變基線與外推的轉(zhuǎn)變前沿的交叉點(diǎn)的溫度”所表示的意義。
當(dāng)這里就某些化合物而使用術(shù)語“良好的流動(dòng)性能”時(shí)，它合適地表征為該化合物的Hausner比為小于或等于1.5，特別是小于或等于1.25。
“Hausner比”是本技術(shù)領(lǐng)域接受的術(shù)語。
當(dāng)這里使用術(shù)語“與糖尿病相關(guān)的疾病的預(yù)防”時(shí)，它包括治療那些疾病，如耐胰島素性，受削弱的糖耐量，血內(nèi)胰島素過多癥，及妊娠糖尿病。
糖尿病優(yōu)選指II型糖尿病。
與糖尿病相關(guān)的疾病包括血糖過多及耐胰島素性和肥胖癥。此外，與糖尿病相關(guān)的疾病還包括高血壓，心血管疾病特別是動(dòng)脈粥樣硬化，某些飲食疾病，特別是患與飲食不足相關(guān)的疾病如神經(jīng)性食欲缺乏，及患與過食相關(guān)的疾病如肥胖癥和厭食貪食癥的患者的食欲調(diào)節(jié)和攝取量調(diào)節(jié)。與糖尿病相關(guān)的其他疾病還包括多囊卵巢綜合癥和甾體導(dǎo)致的耐胰島素性。
這里包括的與糖尿病相關(guān)的疾病的并發(fā)癥包括腎臟疾病，特別是與II型糖尿病發(fā)展相關(guān)的腎病，這包括糖尿病腎病變，腎小球性腎炎，腎小球硬化癥，腎病綜合癥，高血壓腎硬化，及最后階段腎病。
如上所述，本發(fā)明的化合物具有有用的治療性能因此本發(fā)明提供了用作活性治療物質(zhì)的所述內(nèi)消旋酒石酸鹽或其溶劑化物。
更具體地說，本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病以及其某些并發(fā)癥的所述內(nèi)消旋酒石酸鹽或其溶劑化物。
此內(nèi)消旋酒石酸鹽或其溶劑化物本身即可給藥，或者它優(yōu)選以還包含藥物上可接受的載體的藥物組合物給藥。配制此內(nèi)消旋酒石酸鹽或其溶劑化物的合適方法通常是在上述出版物中關(guān)于化合物(I)所公開的那些方法。
因此，本發(fā)明也提供一種包含所述內(nèi)消旋酒石酸鹽或其溶劑化物以及藥物上可接受的載體的藥物組合物。
此內(nèi)消旋酒石酸鹽或其溶劑化物一般以單位劑量形式給藥。
此活性化合物可以以任何合適途徑給藥，但通常是經(jīng)口或胃腸外途徑給藥。為了這種用法，此化合物通常與藥物載體、稀釋劑和/或賦形劑一起以藥物組合物的形式使用，雖然此藥物組合物的準(zhǔn)確形式將自然取決于給藥方式。
此組合物用混合制備，適用于口服、胃腸外或局部給藥，為此制成片劑、膠囊，口服液體制劑，粉末、粒劑，錠劑，軟錠劑，可恢復(fù)的粉末，可注射的或可輸注的溶液或懸浮液，栓劑和經(jīng)皮使用的裝置。口服組合物是優(yōu)選的，特別是成形的口服組合物，因?yàn)樗鼈兏m合于普通用法。
口給藥的片劑或膠囊通常以單位劑量提供，并含有常用的賦形劑如粘結(jié)劑，填料，稀釋劑，成片劑，潤滑劑，崩解劑，著色劑，芳香劑，及潤濕劑。這些片劑可以按本技術(shù)領(lǐng)域公知的方法包覆。
所用合適填料包括纖維素，甘露糖醇，乳糖及其他相似物。適用的崩解劑包括淀粉，聚乙烯吡咯烷酮及淀粉衍生物如淀粉乙醇酸鈉。適用的潤滑劑包括例如硬脂酸鎂。適用的藥物上可接受的潤滑劑包括月桂基硫酸鈉。
可以采用通常用的摻混、填充、壓片等方法制造固體口服組合物?？梢圆捎弥貜?fù)摻混的操作法把活性劑分散到使用了大量填料的組合物中。當(dāng)然，這種操作在本技術(shù)領(lǐng)域是常用的。
口服液體制劑的形式可以是例如水懸浮液或油懸浮液，溶液，乳液，糖漿，或酏劑，或者它可以以干產(chǎn)物提供，這種干產(chǎn)物可以在使用前用水或其他合適媒介物進(jìn)行再溶解。這種液體制劑可以含有常用添加劑例如懸浮劑如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂，乳化劑如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水媒介物(它可包括食用油)如杏仁油、分級椰子油、油性酯如甘油酯、丙二醇酯或乙醇酯；防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯、或山梨酸；而如果需要還可含通用的芳香劑或著色劑。
為了胃腸外給藥，制備了含本發(fā)明化合物及無菌媒介物的液體單元?jiǎng)┝縿┬问?。根?jù)媒介物及濃度，可將此化合物懸浮或溶解。胃腸外用的溶液通常通過將此活性化合物溶在媒介物中、在灌入合適小玻璃瓶或安瓿之前將過濾器消毒、以及封口而制取。將輔劑如局部麻醉劑、防腐劑及緩沖劑也溶于媒介物中也是有好處的。為提高穩(wěn)定性，在灌入小玻璃瓶并在真空下除去水之后，可將此組合物冷凍。
胃腸外用的懸浮液用基本相同方法制備，只是將此活性化合物懸浮于媒介物中而不是使之溶解和在懸浮于消毒媒介物中之前曝露于環(huán)氧乙烷中使之消毒。在組合物中包括表面活性劑或潤濕劑以使活性化合物均勻分布，是有益的。的或印刷的使用方法。
這里所用的術(shù)語“藥物上可接受的”包括既可人用，也可獸用的化合物、組合物及各成分例如術(shù)語“藥物上可接受的鹽”包括獸藥上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供治療和/或預(yù)防人或非人的哺乳動(dòng)物的糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病以及其某些并發(fā)癥的方法，此方法包括給予需要的人或非人哺乳動(dòng)物有效的無毒量的所述內(nèi)消旋酒石酸鹽或其溶劑化物。
此活性組份方便地以上面定義的藥物組合物給藥，這構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)特別方面。
另一方面，本發(fā)明提供了此內(nèi)消旋酒石酸鹽及其溶劑化物在制造藥物方面的用途，這種藥物用于治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病以及其某些并發(fā)癥。
在治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病以及其某些并發(fā)癥時(shí)，內(nèi)消旋酒石酸鹽及其溶劑化物的使用量應(yīng)使得能提供合適劑量的化合物(I)，例如EP0306,228，WO94/05659或WO98/55122中所公開的。
對于本發(fā)明的化合物來說，在上述治療中未發(fā)現(xiàn)有害的毒理作用。
下列實(shí)施例將解釋本發(fā)明，但無論如何不是限制本發(fā)明。實(shí)施例15-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮內(nèi)消旋酒石酸鹽將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(8.0克)及四氫呋喃(160毫升)的混合物攪拌并加熱至50℃，加入內(nèi)消旋酒石酸(3.84克)在水(20毫升)之中的溶液，將此混合物在50℃攪拌15分鐘，過濾，并把此清亮濾液冷至21℃。于40℃在減壓下將溶劑蒸發(fā)，加入丙酮(40毫升)，并把此混合物在21℃攪拌，得到白色懸浮液。過濾收集產(chǎn)物，用丙酮洗滌，并在真空下干燥，得白色結(jié)晶固體5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮內(nèi)消旋酒石酸鹽(10.6克)。實(shí)施例25-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮內(nèi)消旋酒石酸鹽將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0克，8.4毫摩爾)，丙酮(40毫升)及四氫呋喃(5毫升)的混合物在攪拌下于回流下加熱2.5小時(shí)。往其中加入內(nèi)消旋酒石酸單水合物(1.41克，8.4毫摩爾)在水(2毫升)中的溶液。將此混合物在攪拌下于回流下加熱2.5小時(shí)，然后冷至21℃，并在21℃攪拌16小時(shí)。過濾收集白色固體，用丙酮(40毫升)洗滌，然后在減壓下在21℃干燥2.5小時(shí)，得到白色結(jié)晶固體5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮內(nèi)消旋酒石酸鹽(3.25克)。實(shí)施例35-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮內(nèi)消旋酒石酸鹽將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(10.0克，28毫摩爾)，丙酮(120毫升)及四氫呋喃(15毫升)的混合物在攪拌下于回流下加熱50分鐘。往其中加入內(nèi)消旋酒石酸單水合物(4.7克，28毫摩爾)在水(6.0毫升)中的溶液。將此混合物在攪拌下于回流下加熱1小時(shí)，然后冷至21℃，并在21℃攪拌16小時(shí)。過濾收集白色固體，用丙酮(50毫升)洗滌，然后在減壓下在21℃干燥3小時(shí)，得到到白色結(jié)晶固體5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮內(nèi)消旋酒石酸鹽(11.7克)。
記錄的實(shí)施例1產(chǎn)物的特征數(shù)據(jù)用Nicolet 710 FT-IR光譜儀在2cm-1分辨率下測得此產(chǎn)物在礦物油中的分散物的紅外吸收光譜(圖1)。以1cm-1間隔將這些數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)字化。在下列各處觀察吸收譜帶3405，1738，1694，1629，1556，1537，1505，1459，1436，1418，1330，1268，1249，1223，1182，1167，1143，1104，1074，1057，1033，1000，949，916，887，853，818，771，717，668，619，568，528，515cm-1。
用裝有通用ATR附件的Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR譜儀記錄此固體產(chǎn)物的紅外光譜。在下列各處觀察吸收帶3407，2937，2750，1739，1693，1628，1555，1535，1504，1476，1459，1412，1388，1358，1330，1261，1248，1222，1182，1167，1143，1101，1074，1056，1033，999，948，916，887，853，818，771，744，717，667cm-1。
采用Nicolet 960 E.S.P.FT-Raman譜儀，在4cm-1分辨率下，用輸出功率為400mw的NdV04激光儀(1064nm)激發(fā)，使用NMR管中的樣品，記錄下產(chǎn)物的拉曼光譜(圖2)。在下列各處觀察吸收譜帶3101，3059，2952，2922，2877，1739，1604，1544，1458，1438，1394，1331，1270，1222，1203，979，887，827，739，668，638，605，472，344cm-1。
采用下列捕獲條件記錄產(chǎn)物的X-射線衍射圖(圖3)管狀陰極Cu，發(fā)生器電壓40Ky，發(fā)生器電流40mA，起始角2.0°2θ，終止角35.0°2θ，步寬0.02°2θ，每步時(shí)間2.5秒。特征XRPD角及相對強(qiáng)度記錄在表1中表1
將產(chǎn)物的固態(tài)NMR譜(圖4)記錄在于90.55MHz之下操作的BrukerAMX360儀上將此固體裝入安裝有Kel-F蓋子的4毫米氧化鋯MAS轉(zhuǎn)動(dòng)體中，而轉(zhuǎn)動(dòng)體以約10KHz旋轉(zhuǎn)。通過從Hartmann-Hahn匹配的質(zhì)子的交叉極化(CP接觸時(shí)間3毫秒，重復(fù)時(shí)間15秒)而獲得13C MAS譜，而在用雙脈沖相調(diào)制(TPPM)的復(fù)合程序進(jìn)行的搜索過程中將質(zhì)子去偶。將化學(xué)位移相對于TMS在176.4ppm處外部參比甘氨酸的羧酸根信號，在下列各處進(jìn)行觀察183.0，177.2，175.4，173.0，160.0，159.0，151.8，144.2，138.9，134.3，130.8，128.2，123.6，113.7，112.8，77.4，76.7，74.5，55.5，53.5，50.0，42.4，36.6，33.8ppm。此內(nèi)消旋酒石酸鹽的性能記錄的實(shí)施例1產(chǎn)物的內(nèi)消旋酒石酸的固體穩(wěn)定性此藥物的固體穩(wěn)定性，將在玻璃瓶中的大約1.0克此物質(zhì)在下列情況下測定的a)在40℃/相對濕度(RH)75％，打開瓶子，1個(gè)月，b)在50℃，塞好瓶子，1個(gè)月。用HPLC測定在這兩種情況下此物質(zhì)的最終含量和降解產(chǎn)物。
a)40℃/75％RH未觀察到明顯的降解(HPLC測出含起始物97％)。
b)50℃未觀察明顯的降解(HPLC測出含起始物98％)。此內(nèi)消旋酒石酸鹽的熔點(diǎn)使用Buchi545熔點(diǎn)儀，按照美國藥典，USP23，1995，<741>“熔點(diǎn)范圍或溫度，第Ia類方法”，測定此內(nèi)消旋酒石酸鹽的熔點(diǎn)。
實(shí)施例1的產(chǎn)物，熔點(diǎn)149℃實(shí)施例2的產(chǎn)物，熔點(diǎn)153℃實(shí)施例3的產(chǎn)物，熔點(diǎn)155℃此內(nèi)消旋酒石酸鹽的T開始用Perkin-Elmer DSC儀器以差示掃描量熱法測定此藥物的T開始。
實(shí)施例1的產(chǎn)物，T開始(10℃/分鐘，閉盤)146℃實(shí)施例2的產(chǎn)物，T開始(10℃/分鐘，開盤)153℃實(shí)施例3的產(chǎn)物，T開始(10℃/分鐘，開盤)154℃
權(quán)利要求
1.一種化合物5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮內(nèi)消旋酒石酸鹽或其溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它具有(i)基本上與圖1一致的紅外光譜；(ii)基本上與圖2一致的拉曼光譜；(iii)基本上與表1或圖3一致的X-射線粉末衍射圖(XRPD)；或(iv)基本上與圖4一致的固態(tài)13CNMR譜。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它具有下列特征中的兩個(gè)或更多個(gè)(i)基本上與圖1一致的紅外光譜；(ii)基本上與圖2一致的拉曼光譜；(iii)基本上與表1或圖3一致的X-射線粉末衍射圖(XRPD)；以及(iv)基本上與圖4一致的固態(tài)13CNMR譜。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)的化合物，它處于已提純形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)的化合物，它處于固體劑量形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)的化合物，它處于在需要熱或產(chǎn)生熱的制備過程中能進(jìn)行藥物加工的形式，這種加工過程例如是研磨；例如是熱干燥，特別是流化床干燥或噴霧干燥；例如是熱熔加工；例如是熱消毒如高壓消毒。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)的化合物，它處于在需要熱或產(chǎn)生熱的制備過程中已經(jīng)加工過的形式之中，例如處于已研磨形式；例如處于已熱干燥形式特別是已流化床干燥形式或已噴霧干燥形式；例如處于已熱熔加工過的形式；例如處于已被如高壓消毒的熱消毒形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)的化合物，它處于具有良好流動(dòng)性能的藥物上可接受的形式。
9.一種制備上述的內(nèi)消旋酒石酸鹽或其溶劑化物的方法，其特征在于5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)或其鹽與內(nèi)消旋酒石酸根離子源反應(yīng)，然后，如果需要，制備所得到的內(nèi)消旋酒石酸鹽的溶劑化物；以及回收此內(nèi)消旋酒石酸鹽或其溶劑化物。
10.一種包含5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮內(nèi)消旋酒石酸鹽或其溶劑化物以及藥物上可接受的載體的藥物組合物。
11.一種用作活性治療物質(zhì)的化合物5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮內(nèi)消旋酒石酸鹽或其溶劑化物。
12.5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮內(nèi)消旋酒石酸鹽或其溶劑化物在制備于治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的藥物的用途。
全文摘要
一種新穎的藥物化合物5－[4－[2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷－2，4－二酮內(nèi)消旋酒石酸鹽或其溶劑化物，一種制備這種化合物的方法，一種包含這種化合物的藥物組合物，以及這種化合物在醫(yī)藥方面的用途。
文檔編號A61P25/00GK1458930SQ0181568
公開日2003年11月26日 申請日期2001年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月4日
發(fā)明者安德魯·S·克雷各, 蒂姆·C·T·霍, 邁克爾·米倫 申請人:史密斯克萊·比奇曼公司