專利名稱：一種2-羥甲基丙烯酸酯類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-羥甲基丙烯酸酯類化合物的合成方法。該化合物可用于合成 藥物中間體、高糖類化合物。
背景技術(shù)：
2-羥甲基丙烯酸酯類化合物(式l)，是一類重要的有機中間體，不僅用于合成具 有抗癌活性藥物的中間體，而且可以用于合成高糖類化合物。 2-羥甲基丙烯酸酯類的合成大部分采用Baylis-Hillman反應(yīng)，以丙烯酸酯和多 聚甲醛為原料在適當(dāng)催化劑的作用下反應(yīng)生成的。Baylis-Hillman反應(yīng)是一個能在溫和條
件下高效地形成c-c鍵的反應(yīng)，由于其具有原子經(jīng)濟性和生成多官能團產(chǎn)物的特點，被廣
泛用于具有生物活性的化合物。然而，該反應(yīng)同時存在速度慢、反應(yīng)產(chǎn)率低等問題。Drewes 等人(Synth. Commun. 1987， 17， 291-298)以多聚甲醛和丙烯酸乙酯為原料，以DABCO(三乙 烯二胺)為催化劑，在密封的體系內(nèi)95t:反應(yīng)4h，得到2-羥甲基丙烯酸乙酯，但收率僅有 30%。中科院大連化學(xué)物理研究所的鄭卓等(Organic Letters. 2006， 8， 3359-3362)采用 同樣的原料和催化劑，在水和THF混合溶劑中，常溫下攪拌36h得到2-羥甲基丙烯酸乙酯， 報道收率為80%，是各種文獻中報道的合成2-羥甲基丙烯酸酯類化合物收率較高的方法。
按照鄭卓等報道的2-羥甲基丙烯酸酯類化合物的合成工藝進行反應(yīng)，在反應(yīng)起 始階段，體系的pH值為10，隨著反應(yīng)的進行pH值逐漸下降，pH值小于9以后，反應(yīng)的速度 越來越慢，并且反應(yīng)中的各種副產(chǎn)物隨之增多，產(chǎn)物的含量不升反降。經(jīng)過發(fā)明人對反應(yīng)中 生成的雜質(zhì)進行分離和結(jié)構(gòu)鑒定，發(fā)現(xiàn)這些雜質(zhì)中的其中一種為雙分子醚類雜質(zhì)，Ronald F等人(Macromolecules, 1991， 24， 2043-2047)對該雜質(zhì)的產(chǎn)生機理進行過詳細(xì)的研究，是 由于催化劑DABC0的存在所致，但這些研究沒有說明反應(yīng)液pH發(fā)生的變化。得到的2-羥甲 基丙烯酸乙酯收率50%，2-羥甲基丙烯酸甲酯的收率僅為35%，若按照這樣的反應(yīng)效果， 進行2-羥甲基丙烯酸酯類化合物的合成，產(chǎn)品的制造成本很高，不具有工業(yè)實施性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種2-羥甲基丙烯酸酯類化合物的合成方法，以改進的
Baylis-Hillman反應(yīng)進行產(chǎn)物的合成，該方法克服了傳統(tǒng)Baylis-Hillman反應(yīng)速度慢，反
應(yīng)產(chǎn)率低的問題。
3<formula>formula see original document page 4</formula> 式2 操作步驟為 1)將磷酸和多聚甲醛混合得到甲醛水溶液；
2)將丙烯酸酯和THF混合； 3)將甲醛水溶液添加到丙烯酸酯和THF的混合液中，同時添加催化劑DABCO，攪拌 反應(yīng)，添加堿調(diào)節(jié)pH值，直到反應(yīng)完成，經(jīng)過后處理，得到目標(biāo)產(chǎn)物。 其中，丙烯酸酯和多聚甲醛的摩爾比為1 : 1 2;丙烯酸酯和催化劑DABCO的摩 爾比為l : 0.02 0.3;堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉等。 本發(fā)明方法，降低了甲醛與產(chǎn)物發(fā)生縮醛副反應(yīng)的機會；可有效調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH 值，減少副產(chǎn)物的生成；提高了催化劑DABCO使用效果；保證了反應(yīng)速度；避免了因反應(yīng)速 度漸慢而不得不補加過量催化劑的問題，大大降低了生產(chǎn)成本；使得目標(biāo)產(chǎn)物的收率提高 至80-90%，并提高了產(chǎn)品品質(zhì)；大大縮短了反應(yīng)時間，提高了生產(chǎn)效率；整個工藝易于操 作，易于工業(yè)化。
具體實施例 本發(fā)明可用以下非限定性實施例作進一步的說明。
實施例1 :2-羥甲基丙烯酸乙酯的合成 250ml反應(yīng)瓶中加入33. 4g多聚甲醛、60g水、1. 7ml磷酸(lmol/L)，密封攪拌 升溫至95t:，反應(yīng)4h后冷卻至常溫備用。在1000ml反應(yīng)瓶中加入lOOg丙烯酸乙酯， 16. 7gDABC0，0.08g對甲氧基酚，100ml THF，室溫攪拌至完全溶解，然后加入事先準(zhǔn)備好的 甲醛水溶液，勻速加入3ml 30X氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)體系pH值為堿性。攪拌4.5h進行后 處理加氯化鈉20g使水相飽和，鹽酸調(diào)pH值至7，分液，有機相加入20g無水硫酸鈉攪拌2 小時，過濾。濾液脫除溶劑后進行減壓蒸餾，接收120 122°C /130Pa餾分得到2_羥甲基 丙烯酸乙酯112g，純度為98.3X，收率86%。
實施例2 :2-羥甲基丙烯酸丙酯的合成 250ml反應(yīng)瓶中加入45g多聚甲醛、80g水、2. 3ml磷酸(lmol/L)，密封攪拌升溫至 8(TC，反應(yīng)4h后冷卻至常溫備用。在1000ml反應(yīng)瓶中加入100g丙烯酸丙酯、9. 6gDABC0、 100ml THF，5(TC攪拌至完全溶解，加入準(zhǔn)備好的甲醛水溶液，加入4ml 30%氫氧化鉀溶液， 調(diào)節(jié)體系pH值為堿性，攪拌6h進行后處理加氯化鈉20g使水相飽和，鹽酸調(diào)pH值至7， 分液，有機相加入20g無水硫酸鈉攪拌2小時，過濾。濾液脫除溶劑后進行減壓蒸餾，得到 2_羥甲基丙烯酸丙酯115g，純度為99. 0 % ，收率88. 5 % 。
實施例3 :2-羥甲基丙烯酸甲酯的合成 250m 1反應(yīng)瓶中加入45g多聚甲醛、80g水、2. 3ml lmol/L磷酸，密封攪拌升溫至95t:，反應(yīng)4h后冷卻至常溫備用。在1000ml反應(yīng)瓶中加入86g丙烯酸甲酯、9. 6gDABC0、 100mlTHF，80。C攪拌至完全溶解，加入準(zhǔn)備好的甲醛水溶液，溫度85。C，加入4ml 30%碳酸 鈉溶液，調(diào)節(jié)體系pH值為堿性。攪拌8h進行后處理加氯化鈉20g使水相飽和，鹽酸調(diào)pH 值至7，分液，有機相加入20g無水硫酸鈉攪拌2小時，過濾。濾液脫除溶劑后進行減壓蒸餾， 接收餾分110 112°C /130Pa，得到2-羥甲基丙烯酸甲酯95g，純度為98. 1%，收率82%。
實施例4 :2-羥甲基丙烯酸丁酯的合成 250ml反應(yīng)瓶中加入45g多聚甲醛、80g水、2. 3ml磷酸(lmol/L)，密封攪拌升溫至 65t:，反應(yīng)4h后冷卻至常溫備用。在1000ml反應(yīng)瓶中加入120g丙烯酸丁酯、9. 6gDABC0、 100mlTHF，6(TC攪拌至完全溶解，加入準(zhǔn)備好的甲醛水溶液，加入4ml 30%氫氧化鉀溶液， 調(diào)節(jié)體系pH值為堿性，攪拌6h進行后處理加氯化鈉20g使水相飽和，鹽酸調(diào)pH值至7， 分液，有機相加入20g無水硫酸鈉攪拌2小時，過濾。濾液脫除溶劑后進行減壓蒸餾，得到 2_羥甲基丙烯酸丁酯107g，純度為99. 0 % ，收率88. 5 % 。
對比實施例 在攪拌下將甲醛(33gl. lmol)溶于100ml水中，滴加4ml磷酸。將混合物加熱到 9(TC時間1. 5小時。當(dāng)溶液冷卻到室溫，加入100ml四氫呋喃，109ml 1. Omol丙烯酸乙酯， 和11. 3g 0. lmol的DABC0，在室溫下攪拌混合溶液36小時，加入35g氯化鈉和100ml乙醚。 有機相分離，然后采用乙醚從水相中提取產(chǎn)品，用鹽水洗滌，減壓蒸 ，得到1.04g產(chǎn)品，收 率80%。
權(quán)利要求
一種2-羥甲基丙烯酸酯類化合物(式1)的合成方法，操作步驟為n＝0-3式11)將磷酸和多聚甲醛混合得到甲醛水溶液；2)將丙烯酸酯和THF混合；3)將甲醛水溶液添加到丙烯酸酯和THF的混合液中，同時添加催化劑DABCO，攪拌反應(yīng)，添加堿調(diào)節(jié)pH值，直到反應(yīng)完成，經(jīng)過后處理，得到目標(biāo)產(chǎn)物。F2009100771643C0000011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的操作步驟，其中，丙烯酸酯和多聚甲醛的摩爾比為l : l 2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的操作步驟，其中，丙烯酸酯和催化劑DABC0的摩爾比為1 : 0. 02 0. 3。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的操作步驟，其中，堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉等。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2-羥甲基丙烯酸酯類化合物的合成方法，將甲醛的水溶液滴加到丙烯酸酯和催化劑三乙烯二胺(DABCO)的THF溶液中，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)過程中調(diào)節(jié)體系pH值，反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)過后處理得到產(chǎn)品，該方法有效改善了傳統(tǒng)Baylis-Hillman反應(yīng)存在的反應(yīng)速度慢、產(chǎn)物收率低的缺點，具有操作簡單、生產(chǎn)成本低、生產(chǎn)周期短且產(chǎn)品品質(zhì)好等特點。
文檔編號C07C69/732GK101781212SQ20091007716
公開日2010年7月21日 申請日期2009年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月16日
發(fā)明者趙文超, 陳東陽, 麻忠利 申請人:北京英力科技發(fā)展有限公司