專利名稱：環(huán)維黃楊星d類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是以化學(xué)修飾方法得到的一類具有醫(yī)藥用途的新化合物，具體講是一
類環(huán)維黃楊星D類衍生物，以及該類衍生物的制備方法和醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
環(huán)維黃楊星D(cyclovirobuxine D，CVB-D) A，結(jié)構(gòu)如式(A)所示，是從黃楊科植物小葉黃楊(Buxusmicrophylla Sieb. et Zucc. Var. Sinica Rehd. et Wils.)及其同屬物中提取分離的有效成分，又名環(huán)常綠黃楊堿D，是一種脂溶性生物堿類化合物，具有良好的抗心律失常、抗心肌缺血和強心等作用，并對急性腦缺血有保護作用，目前以藥品名稱"黃楊寧"已收入2000年版和2005年版《中國藥典》，廣泛用于臨床冠心病、心律失常等疾病的治療。
(A)
藥理實驗及臨床應(yīng)用研究表明，環(huán)維黃楊星D使用安全范圍較窄，且水溶性差。因此有必要進一步提高其生物利用度，改善其體內(nèi)生物動力學(xué)參數(shù)，擴大安全使用范圍。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述情況，本發(fā)明將提供一系列對該式(A)化合物其進行化學(xué)修飾后的新化
合物。<formula>formula see original document page 3</formula>
本發(fā)明所稱的環(huán)維黃楊星D類衍生物，可用結(jié)構(gòu)如式(I )表示。其中，式中R選自H， d-6垸基，苯基，對硝基苯基，對鹵苯基，對-d-6烷基取代苯基，對-C"垸氧基，對-三氟甲基苯基，對-二甲氨基苯基，間硝基苯基，3,4-二甲基苯基，3,4,5-三甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3,4,5-三甲氧基苯基，3-噻唑基，2-呋喃基或l-萘基。其中所說的對鹵苯基，可以如包括常用的對-氟、X寸-氯、對-溴等形式的對鹵苯基。
本發(fā)明上述式(I )結(jié)構(gòu)的環(huán)維黃楊星D類衍生物，可以通過以摩爾比為l:(l-lO)、優(yōu)選比例為1: 1的式(A)結(jié)構(gòu)的環(huán)維黃楊星D母體化合物和相應(yīng)的醛類化合物(II)為原料，在其有機良溶劑中，于-80'C到10(TC條件下充分攪拌反應(yīng)0.5 — 10小時。原料中所說的相應(yīng)醛類化合物，可以根據(jù)所需得到的式(I )結(jié)構(gòu)產(chǎn)物中的R決定，并與之一致。反應(yīng)過程如下
H I 〉.…0H
+ R—CHO-I
(II)
(A)
其中式(II)中的R與式(I )中的相同。
上述制備反應(yīng)中所說的有機良溶劑， 一般可以如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、四氫呋喃等常用溶劑為優(yōu)選。
試驗結(jié)果顯示，本發(fā)明上述式(I )形式的環(huán)維黃楊星D類衍生物，在其式(A)的母體結(jié)構(gòu)中引入了四氫噁嗪環(huán)進行修飾后，可具有與式(A)結(jié)構(gòu)的其母體化合物類似的作用。以式(I )結(jié)構(gòu)的本發(fā)明環(huán)維黃楊星D類衍生物為有效藥物成分，可以與藥學(xué)中可以接受的輔助成分組成用于治療心腦血管疾病的相關(guān)藥物制劑，如可供臨床使用的注射劑，和/或包括口服液、膠囊、片劑在內(nèi)的口服制劑等。
本發(fā)明上述衍生物的制備方法十分簡單，成本較低，且產(chǎn)物的收率較高，因此適合于工業(yè)化和擴大生產(chǎn)的需要。
以下結(jié)合實施例形式的具體實施方式
再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
:T二
:-H
具體實施例方式
實施例1
取環(huán)維黃楊星D (404mg)，對硝基苯甲醛(155mg)于100mL的圓底燒瓶中，然后加入乙醇(40mL)，攪拌回流lh;反應(yīng)畢，減壓回收溶劑，用乙醇重結(jié)晶，得式(I )結(jié)構(gòu)中的R為對硝基苯基的黃色固體產(chǎn)物(Ia)，產(chǎn)率85%， m.p.228 230 °C。結(jié)構(gòu)檢測結(jié)果
'HNMR(400MHz,CDCl3) S:7.67 8.21 (4H，dd, ArH) ,5.10 (1H, s,OCHN),3.89 3.93(lH,septet，16隱H),2.98 3.02 (1H,m, 20-H), 1.94 2.46(6H, m， 2NCH3), 0.60 0.61(lH,d,19-阿，0.34 0.35 (lH,d, 19 -aH);
IR(KBr)v: 3435,2964,2862， 1520,1339， 1106, 989,971,856,743;;
H腹S(ESI) calcd for C33H5oN303 [M+H]+ 536.3847, found 536.3855。
實施例2
用相同于實施例1的方法，取環(huán)維黃楊星D (404 mg)，對氯苯甲醛(192 mg)于lOOmL的圓底燒瓶中，然后加入異丙醇(40mL)，攪拌回流4h;反應(yīng)畢，減壓回收溶劑，用異丙醇醇重結(jié)晶，得式(I )結(jié)構(gòu)中的R為對氯苯基的產(chǎn)物(Ib)，產(chǎn)率82%，m.p.ll8 120°C。結(jié)構(gòu)檢測結(jié)果
躍MR(400MHz,CDC13) S: 7.29 7.43 (4H，dd,緒)，4.91(1H，s，OCHN)， 3.85 3.89(lH,septet,16-H),2.87 2.90 (lH,m,20-H ),1.96 2.46 (6H,m, 2NCH3) ， 0.59 0,60(1H，d,19-卩H),0.33 0.34(lH,d,19-aH);
IR(KBr)v: 3435,2963，2864,1491，1470, 1378,1346,1088,970,800,722;
H脂S(ESI) calcd for C33H50C1N2O1 [M+H]+ 525.3606， found 5253579。
實施例3
用相同于實施例l的方法，取環(huán)維黃楊星D (404mg)，苯甲醛(140mg)于100mL的圓底燒瓶中，然后加入異丙醇(40mL)，攪拌回流5h;反應(yīng)畢，減壓回收溶劑，用異丙醇重結(jié)晶，得式(I )結(jié)構(gòu)中的R為苯基的白色固體(Ic)，產(chǎn)率87%， m.p.l94 196°C。結(jié)構(gòu)檢測結(jié)果
'麗MR(400MHz，CDCl3) S: S: 7.27 7,49 (5H，m, ArH) ,4.92(1H,s,OCHN),3.87 3.92(lH,septet,16陽H),2.85 2.90 (lH,m, 20-H), 1.99 2.46 (6H，m, 2NCH3)，0.59 0.60(lH,d,19-卩H)，0.33 0.34 (lH,d,19-aH);
IR(KBr)v:3435，2928，2869,1450,1377， 1108,990,93 8,742,700;
HRMS(ESI) calcd for C^HyNzO! [M+H]+ 491.3996, found 491.3980。
5實施例4
用相同于實施例l的方法，取環(huán)維黃楊星D (404mg)，對甲氧基苯甲醛(200mg)于100mL的圓底燒瓶中，然后加入異丙醇(40mL)，攪拌回流8h;反應(yīng)畢，減壓回收溶劑，用異丙醇重結(jié)晶，得式(I )結(jié)構(gòu)中的R為對甲氧基苯基的淺黃色固體(Id)，產(chǎn)率85%， m.p.l91 193 。C。結(jié)構(gòu)檢測結(jié)果
'麗MR(400MHz,CDCl3)S: 6.85 7.40 (4H，dd,ArH)， 4.83(1 H,s,OCHN)， 3.79(3H,s，OCH3)， 3.69 3.89 (lH,s印tet, 16-H),2.80 2.84 (1 H,m,20-H)， 1.96 2.45 (6H，m,2NCH3),0.58 0.59(1H,d，19陽卩H),0.32 0.33(lH，d，19-aH);
IR(KBr)v:3435, 2935,1614,1513，1455,1378，1244,1107, 1034, 988,938,783;
H脂S(ESI) calcd for C34H53N202 [M+H]+ 521.4102, found 521.4118。
實施例5
用相同于實施例l的方法，取環(huán)維黃楊星D (404mg)，間硝基苯甲醛(155mg)于100mL的圓底燒瓶中，然后加入乙醇(50mL)，攪拌回流lh;反應(yīng)畢，減壓回收溶劑，用乙醇重結(jié)晶，得式(I )結(jié)構(gòu)中的R為間硝基苯基的淺黃色固體(Ie)，產(chǎn)率82%，m.p.121 123 °C。結(jié)構(gòu)檢測結(jié)果
'HNMR(400MHz,CDCl3) S: 7.49 8.38 (4H，m, ArH) ,5.07(1H,s，OCHN), 3.87 3.94(lH,s印tet,16-H),2.96 2.97 (lH,m,20-H), 1.95 2.47 (6H,m, 2NCH3),0.60 0.61(lH，d,19-阿，0.34 0.35 (1H,d,19-aH);
IR(KBr)v: 3434,2942,1521,1448,1339, 1105,1093，959,943，737;
H函S(ESI) calcd for C33H50N3O3 [M+H]+536.3847, found 536.3861 。
實施例6
用相同于實施例l的方法，取環(huán)維黃楊星D(404mg)，對溴苯甲醛(173 mg)于100mL的圓底燒瓶中，然后加入異丙醇(50mL)，攪拌回流4h;反應(yīng)畢，減壓回收溶劑，用異丙醇重結(jié)晶，得式(I )結(jié)構(gòu)中的R為對溴苯基的淺黃色固體(If)，產(chǎn)率85%， m.p.223 225 °C，結(jié)構(gòu)檢測結(jié)果
'HNMR(400MHz，CDCl3) S: 7.35 7.47 (4H,dd, ArH) ,4.90(1 H，s，OCHN)， 3.85 3.90(lH,s印tet,16-H),2.86 2.91(lH,m,20-H), 1.95 2.45 (6H, m, 2NCH3)，0.59 0.60(lH,d,19-阿,0.33 0,34(lH,d，19-aH);
IR(KBr)v:3435，2965,1486,1379,1346, 1105,971,797,713;
HRMS(ESI) calcd for C^HsoBr^Ch [M+H]+ 569.3101， found 569.3109。
6實施例7
用相同于實施例l的方法，取環(huán)維黃楊星D (404mg)，對甲基苯甲醛(136mg)于100mL的圓底燒瓶中，然后加入異丙醇(50mL)，攪拌回流10h;反應(yīng)畢，減壓回收溶劑，用異丙醇重結(jié)晶，得式(I )結(jié)構(gòu)中的對甲基苯基的白色固體(Ig)，產(chǎn)率90%， m.p.203 205'C。結(jié)構(gòu)檢測結(jié)果
'麗MR(400MHz,CDCl3) S: 7.13 7.37 (4H,dd，ArH) ,4.87(1 H，s,OCHN)， 3.86 3.93(lH，septet,16隱H)，2.81 2.89(lH, m,20-H)， 2.46(3H,s， ArCH3),1.97 2.00 (6H，m，2NCH3)，0.59 0.60(1H,d，19-(3H ),0.33 0.34(1H,d,19-aH);
IR(KBr)v: 3308,2867,1454， 1377,1346,1177,1108,965,940;
HRMS(ESI) calcd for C^HgNA [M+H]+ 505.4152, found 505.4145。
實施例8
用相同于實施例l的方法，取環(huán)維黃楊星D (404mg)，對三氟甲基苯甲醛(135mg)于lOOmL的圓底燒瓶中，然后加入異丙醇(20mL)，攪拌回流0.5h;反應(yīng)畢，減壓回收溶劑，用異丙醇重結(jié)晶，得式(I )結(jié)構(gòu)中的R為對三氟甲基苯基的白色固體(Ih)，產(chǎn)率80%， m.p.188 190 °C。結(jié)構(gòu)檢測結(jié)果
'麗MR(400MHz，CDCl3) S: 7.58 7.60 (4H,m,ArH) ,5.02(1H,s，OCHN), 3.88 3.95(lH，septet，16鄰,2.89 2.96 (lH,m,20隱H), 1.95 2.47 (6H，m，2NCH3)，0.60 0.6I(lH，d,19-卩H),0.34 0.35 (1H,d,19-aH);
IR(KBr)v: 3316,2933,2867， 1623,1455，1377,132l，l 167,1129， 1067,991 ，840;
HRMS(ESI) calcd for C^H^N^M+Hr 559.3870, found 559.3852。
以本發(fā)明上述各實施例的環(huán)維黃楊星D類衍生物產(chǎn)物與式(A)結(jié)構(gòu)的環(huán)維黃楊星D母體化合物為試驗藥物，對小鼠進行了耐缺氧時間影響的實驗。
將本發(fā)明上述各實施例的Ia Ih產(chǎn)物按所配濃度，對各組每鼠分別腹腔注射0.5m1/20g，以生理鹽水0.5ml/20g (陰性組)和0.03。/。環(huán)維黃楊星D混液0.5ml/20g (陽性組)為對比組。每組實驗采用6只小鼠。各組小鼠給藥一次，于給藥后30min，分別將小鼠放入盛有15g鈉石灰的250ml磨口瓶中，密塞，記錄動物放入至小鼠死亡時間作為耐缺氧時間，并進行組間顯著性比較。試驗結(jié)果如表l所示。
表1的結(jié)果顯示，本發(fā)明的衍生物可具有與環(huán)維黃楊星D類似的作用，特別是本發(fā)明組中的Ib、 If號衍生物給小鼠腹腔注射給藥一次，即能顯著延長小鼠耐缺氧時間，與陰性對照組比較具有顯著差異。表1 對小鼠耐缺氧時間影響的試驗結(jié)果
組另U 劑量(mg/kg) 動物數(shù)(只) 耐缺氧時間(min， x±s )
注與陰性對照組比較 P<0.05 PO.01
14.65±3.48*.35.07±8.7920.45±4.97*25.11±5.1821.09±4.8622.67±9.8922.31士5.84*30.93±9.2016.87±3.5122.57±9.31
6666666666
77;777r^7717
rTTj nrj
經(jīng)經(jīng)
性性cd <uf gh
權(quán)利要求
1. 環(huán)維黃楊星D類衍生物，結(jié)構(gòu)如式(I)所示，式中R選自H，C1-6烷基，苯基，對硝基苯基，對鹵苯基，對-C1-6烷基取代苯基，對-C1-6烷氧基，對-三氟甲基苯基，對-二甲氨基苯基，間硝基苯基，3，4-二甲基苯基，3，4，5-三甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3-噻唑基，2-呋喃基或1-萘基。
2.權(quán)利要求1所述式(I )結(jié)構(gòu)的環(huán)維黃楊星D類衍生物的制備方法，其特征是以摩爾比為1: (1-10)的式(A)結(jié)構(gòu)環(huán)維黃楊星D和醛類化合物(II)為原料，在其有機良溶劑中，于-80 'C到100 。C條件下充分攪拌反應(yīng)0.5_ 10小時，(A)式(II)中的R與式(I )中的相同。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是所說的環(huán)維黃楊星D和醛類化合物(II )的摩爾比為1:1。
4. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是所說的有機良溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、四氫呋喃。
5. 權(quán)利要求1所述環(huán)維黃楊星D類衍生物的用途，其特征是以式(I )結(jié)構(gòu)的環(huán)維黃楊星D類衍生物為有效藥物成分，與藥學(xué)中可以接受的輔助成分組成用于治療心腦血管疾病的藥物制劑。
6. 如權(quán)利要求4所述的環(huán)維黃楊星D類衍生物的用途，其特征是所說的藥物制劑為可供臨床使用的注射劑和包括口服液、膠囊、片劑在內(nèi)的口服制劑。
全文摘要
環(huán)維黃楊星D類衍生物及其制備方法和用途。所說衍生物的結(jié)構(gòu)如式(I)所示，式中R選自H，C_1-6烷基，苯基，對硝基苯基，對鹵苯基，對-C_1-6烷基取代苯基，對-C_1-6烷氧基，對-三氟甲基苯基，對-二甲氨基苯基，間硝基苯基，3，4-二甲基苯基，3，4，5-三甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3-噻唑基，2-呋喃基或1-萘基。可由環(huán)維黃楊星D和醛類化合物(II)為原料制備得到。該衍生物與環(huán)維黃楊星D具有相同的功效，與藥學(xué)中可以接受的輔助成分組成可用于治療心腦血管疾病的注射劑和多種口服藥物制劑。
文檔編號C07J71/00GK101486752SQ20091005830
公開日2009年7月22日 申請日期2009年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月10日
發(fā)明者尹述凡, 穎 李, 楊鴻均, 竇后松, 翠 胡, 范辰華, 寧 郜 申請人:四川川大華西藥業(yè)股份有限公司;四川大學(xué)