專利名稱：一種新的替比夫定的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種替比夫定新的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
替比夫定是由Idenix Pharmaceuticals公司研發(fā)，2006年在瑞士以商品名 Sebivor上市。2007年中國(guó)藥品食品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)該藥用于治療慢性乙型肝炎 病毒。替比夫定是FDA批準(zhǔn)的第四個(gè)用于治療慢性乙型肝炎的藥物，臨床上用 于治療成人慢性乙型肝炎、失代償肝硬化，效果優(yōu)于拉米夫定，且耐受性高、安 全性好，是一個(gè)較有開發(fā)前景的核苷類藥物。替比夫定的化學(xué)名稱為l-(2-脫氧 -[^-呋喃型核糖基)-5-甲基-2，4-(1^3 )-嘧啶二酮，結(jié)構(gòu)如下
替比夫定的合成方法很多，文獻(xiàn)報(bào)道的主要有以下兩類 (一)糖苷化方法
糖苷化法為制備替比夫定的常用方法， 一般以2-脫氧-L-核糖為起始原料，經(jīng) 三步反應(yīng)生成l-氯-2-脫氧-3,5-二-0-對(duì)甲苯甲酰基-a-L-呋喃核糖，再與雙三甲基 硅垸基胸腺嘧啶進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，脫除糖基上保護(hù)基即得替比夫定。[參考文獻(xiàn):
Fujimori,S.;Iwanami,N.;Hashimoto，Y.;Shudo，K; A conventient and stereoselective synthesis of 2'-deoxy-p-L-ribonucleosides.她c/eas/血<fe 7Vwc/eof/cfes，1992，ll(2-4)，341]該方法中原料2-脫氧-L-核糖由于自然界中不存在，需要人工合成，雖有 多種合成方法報(bào)道，但是收率均較低。糖苷化反應(yīng)中，由于糖基2-位脫氧，生成 的核苷為a、 P異構(gòu)體混合物，不易分離，影響了最終產(chǎn)物的純度。反應(yīng)路線報(bào) 道如下
<formula>formula see original document page 5</formula>
其中，2-脫氧-L-核糖的合成路線綜述可參見文獻(xiàn)["2-脫氧-L-核糖的合成方 法概述"，韓素輝、渠桂榮和李永，萄^ 眾學(xué),2005，25(5)，526-531]
(二)糖基2位脫氧法
US6395716報(bào)道了以2'-0-乙酰基-3',5'-二-0-苯甲?；?(3-L-阿拉伯尿苷為起 始原料，根據(jù)其2'-位酸性較強(qiáng)的性質(zhì)，用水合肼單脫2'-保護(hù)基，再利用自由基 反應(yīng)脫氧，堿基5-位進(jìn)行碘代，甲基化反應(yīng)，脫去糖上保護(hù)基得替比夫定。該路 線步驟較長(zhǎng)，由于選用了尿嘧啶進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，生成的核苷堿基還需要進(jìn)行甲 基取代，步驟復(fù)雜，路線冗長(zhǎng)，總收率低(約10 12%)，成本高昂，沒有實(shí)際 使用意義。
<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>
Si二
TCD1= 1，1-加ocarbonyl加mW狡ole ABMP=2,2'-azobismethylproplonitri，a
該方法是以5-甲基-L-尿苷為原料，先保護(hù)3',5'-羥基，2'-位羥基進(jìn)行硫酰化， 在自由基反應(yīng)條件下脫氧，得到硅烷化-L-胸苷，再脫去硅垸基保護(hù)得替比夫定。 該反應(yīng)路線雖然反應(yīng)步驟短，但是由于硅烷基保護(hù)試劑(TIPDSCI)價(jià)格昂貴， 該路線目前難以工業(yè)化。
WO2005003374報(bào)道了一條新法制備替比夫定，即采用雙(2-甲氧基乙氧基) 氫化鋁鈉(Red-Al)還原2，2'-脫水-5-甲基尿苷，生成2'-脫氧-p-L-核苷，但是由 于Red-Al試劑價(jià)格昂貴，成本大于產(chǎn)品價(jià)值，工業(yè)上難以應(yīng)用。
綜上所述，鑒于替比夫定良好的藥用前景，因此需要開發(fā)一條經(jīng)濟(jì)、安全的 制備替比夫定的方法
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種新的替比夫定制備方法，使用該方法合成替比夫 定克服了現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，反應(yīng)路線短，使用試劑普通，非常適合工業(yè)化生 產(chǎn)，且收率也比現(xiàn)有方法高。
本申請(qǐng)的發(fā)明人經(jīng)過反復(fù)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一種合適的替比夫定制備方法，具體 技術(shù)方案如下
替比夫定的制備方法，包括
步驟一式(I )化合物在脫水劑作用下生成式(II)化合物 o
" -on L r。H
人
HC bH (I) 't)H (II)
步驟二式(n )化合物經(jīng)酰化-鹵化反應(yīng)生成式(m)化合物
o
HN CH3 o乂 f0R
義-bR (III)
其中，X代表Cl或Br， R代表垸?；?；
步驟三式(III)化合物在催化氫化的條件下脫鹵生成式(IV)化合物: o
o乂 r"OR
bR (IV)
其中，R代表垸酰基；
步驟四式(IV)化合物在堿作用下脫除糖上保護(hù)基得替比夫定(V》
7<formula>formula see original document page 8</formula>
上述的步驟一反應(yīng)時(shí)使用的脫水劑選用碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二苯
酯等，其中優(yōu)選碳酸二乙酯或碳酸二苯酯。反應(yīng)時(shí)使用溶劑選用DMF等C2-C6 低級(jí)酰胺、CVC6酯類(如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、CVC6垸烴、鹵代烷、乙腈 或二氧六環(huán)中一種或幾種混合溶劑，其中優(yōu)選DMF。反應(yīng)時(shí)溫度為100-150°C。 使用的堿為無機(jī)堿或是有機(jī)堿均可，如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀等， 最優(yōu)選碳酸氫鈉。
上述的步驟二反應(yīng)時(shí)使用的?；?鹵代試劑選自CrC6脂肪酰鹵，其中優(yōu)選丙 酰溴或丙酰氯。因此反應(yīng)后式(in)化合物中的R為CVC6的烷酰基，其中R優(yōu)選 丙酰基。反應(yīng)時(shí)使用的溶劑選自DMF等C2-C6低級(jí)酰胺、C2-C6酯類(如乙酸甲 酯、乙酸乙酯等)、C2-CV烷烴、鹵代烷、乙腈或二氧六環(huán)中一種或幾種混合溶劑， 其中優(yōu)選乙腈。
上述的步驟三反應(yīng)時(shí)催化氫化的條件選用合適壓力下，在催化劑如Pd-C、 Pd-BaS04、 Raney-Ni或鎳合金等作用下進(jìn)行。
上述的步驟四反應(yīng)時(shí)脫除糖基上保護(hù)基的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸 氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀等無機(jī)堿或者甲醇鈉、乙醇鈉等d-C3低級(jí)醇 鈉或氨水等，其中優(yōu)選甲醇鈉或氨水。反應(yīng)時(shí)所用脫除糖基上保護(hù)基的溶劑選自 甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等CrC6低級(jí)脂肪醇或水，其中優(yōu)選甲醇。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一條新的替比夫定制備方法，以5-甲基-L-尿苷為起始原料，經(jīng)脫水、?；?鹵化、催化氫化脫鹵反應(yīng)和最后的脫除糖上保護(hù)基四步反應(yīng)制得替比夫定，反應(yīng)條件溫和；使用的原、輔料都是普通常用化工 原料，每步收率都》90%，總收率65 67%，收率比現(xiàn)有的制備方法高，；另外， 各步都是常規(guī)化學(xué)反應(yīng)，使用通用的化學(xué)設(shè)備，適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，經(jīng)濟(jì) 有效。
具體實(shí)施例方式
為具體闡明本發(fā)明的實(shí)施過程，特列舉幾個(gè)優(yōu)選的實(shí)施案例。下述實(shí)施例所 列具體數(shù)據(jù)和原料只在于詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施過程，而不在于限制本發(fā)明所要 求的權(quán)利范圍。
實(shí)施例1
2,2'-脫水-5-甲基-P-L-尿苷(n)的制備-
5-甲基-尿苷(2.6g)溶于DMF(6ml)中，加入碳酸二苯酯(2. 8g)和固體 碳酸氫鈉(0.1g)，混合物升溫至12(TC反應(yīng)90分鐘，自然冷卻至室溫，倒入乙 醚(25ml)中，攪拌，漸有固體物析出，過濾，乙醚(5ml)洗，乙醇重結(jié)晶得2,2'-脫水-5-甲基-卩-L-尿苷(2.2g)，收率為(91%)。 mp: 218 224。C
實(shí)施例2
2'-溴-2'-脫氧-3',5'-二-0-丙?；?5-甲基-(3-L-尿苷(III)的制備 將2,2'-脫水-5-甲基-(3-L-尿苷(1.4g)溶于乙腈(110ml)中，攪拌升溫至4 (TC，滴加丙酰溴(3.8ml)，加畢，反應(yīng)液顏色澄清漸深，升溫至50-65t反應(yīng)， 薄層跟蹤反應(yīng)至原料點(diǎn)完全消失。蒸除溶劑，殘余物溶于二氯甲烷(10ml)中， 飽和碳酸氫鈉水溶液洗三次，最后飽和食鹽水洗兩次，洗水再用二氯甲烷10ml 萃取一次，有機(jī)相合并，加入活性炭脫色。過濾，濾液加入無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮至干得濃縮物2.6g。將無水乙醇(10ml)加入濃縮物中，加 熱使溶解，放冷，有固體生成。過濾得3',5'-二力-丙酰基-2'-溴-2'-脫氧-5-甲基-|3-L-尿苷(2.3g，收率91.1%)， mp: 130-131。C。
^-NMR(CDCl3) S:7.999(s,lH，NH),7,255-7.163(d,lH,H-6),6.219-6.203(d,lH,H -1 ')，5.197-5.172(dd, 1 H,H-3'orH-4'),4.539-4.509(t， 1H，H-3' or H畫4')，4.398-4.366(t,3H， H-3'orH-2'),2.474-2.384(m,4H，2*CH2),1.946(s,3H,CH3),1.224-1.177(m，6H,2*CH3)。
實(shí)施例3
2'-氯-2'-脫氧-3',5'-二-0-丙?；?5-甲基-(3-L-尿苷(III)的制備
將2'2-脫水-5-甲基-P-L-尿苷(2.4g)溶于乙腈(25ml)中，攪拌升溫至40 °C，滴加丙酰氯(5ml),加畢，反應(yīng)液顏色澄清，升溫至50-65'C反應(yīng)，薄層跟 蹤反應(yīng)至原料點(diǎn)完全消失。蒸除溶劑，殘余物溶于二氯甲垸Q0ml)中，飽和碳 酸氫鈉水溶液洗三次，最后飽和食鹽水洗兩次，洗水再用二氯甲烷10ml萃取1 次，有機(jī)相合并，加入活性炭脫色。過濾，濾液加入無水硫酸鎂干燥。過濾，濾 液減壓濃縮至干得無色油狀物3.8g。油狀物溶于無水乙醇(15ml)中，加熱使 溶解，放冷，有固體生成，過濾得2'-氯-2'-脫氧-3',5'-二-(9-丙?；?5-甲基-(3-L-尿 苷(3. 5g，收率90%)， mp: 150-152°C。
&-]^111(€0(:13)3:7.999(3，111，順)，7.250-7.163(01，111，:9誦6)，6.077-6.062(<1，111,11-l'),5.268-5.243(dd，lH，H-3'orH-4'),4.562-4.533(t,lH,H-3'or H國(guó)4'),4.398-4.355(t,3H, H-3 'orH-2')，2.484-2.377(m，4H，2*CH2)， 1.940(s，3H,CH3), 1.220-1.177(m，6H，2*CH3)。
實(shí)施例4
3',5'-二-0-丙?；?2'-脫氧-5-甲基-(3-L-尿苷(IV)的制備 高壓氫化反應(yīng)釜中投入2'-溴-2'-脫氧-3',5'-二-0-丙?；?5-甲基-p-L-尿苷(1.4g)溶于甲醇(15ml)中，加入Raney畫Ni (0. 7g)，乙酸鈉(0. 5g)，通氫至 0.4MPa，室溫下攪拌反應(yīng)12hr。靜置吸取上層液，過濾，催化劑使用甲醇洗至 洗液無色，濾液濃縮至干，加5ml水，再用二氯甲烷5mlX2萃取二次，合并甲 垸液，再濃縮至干，得漿狀物，直接投入下一步反應(yīng)。 實(shí)施例5
2'-脫氧-5-甲基-P-L-尿苷(即替比夫定)的制備
取實(shí)施例4中反應(yīng)物(3.5g)，加入含甲醇鈉(0. lg)的甲醇溶液(30ml) 中，室溫下攪拌反應(yīng)。薄層檢測(cè)至反應(yīng)完全。滴加冰乙酸中和，濃縮，乙醇重結(jié) 晶，過濾得替比夫定(2.2 g，收率92. 1%)， mp:183-188 °C。
實(shí)施例6
2'-脫氧-5-甲基-p-L-尿苷(即替比夫定)的制備
投入實(shí)施例4中反應(yīng)產(chǎn)物(3. 2g)，加入無水乙醇(30ml)和25%氨水(0. 6ml)， 室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，至薄層檢測(cè)反應(yīng)完全。滴加冰乙酸中和，降冷5'C以下靜置10 小時(shí)，過濾，烘干，得替比夫定2.0g，收率91.5%。即183-188 。C。
ii
權(quán)利要求
1.替比夫定的制備方法，包括步驟一式(I)化合物在脫水劑作用下生成式(II)化合物步驟二式(II)化合物經(jīng)?；?鹵化反應(yīng)生成式(III)化合物其中，X代表Cl或Br，R代表烷?；徊襟E三式(III)化合物在催化氫化的條件下脫鹵生成式(IV)化合物其中，R代表烷?；徊襟E四式(IV)化合物在堿作用下脫除糖上保護(hù)基得替比夫定(V)。
2. 如權(quán)利要求1所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟一反應(yīng)時(shí)使用 的脫水劑為碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸二苯酯。
3. 如權(quán)利要求2所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟一反應(yīng)時(shí)使用的脫水劑為碳酸二乙酯或碳酸二苯酯。
4. 如權(quán)利要求1所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟一反應(yīng)時(shí)使用 堿，包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸鉀。
5. 如權(quán)利要求1所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟一反應(yīng)時(shí)使用 的溶劑為DMF。
6. 如權(quán)利要求1所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟二反應(yīng)時(shí)使用 的?；?鹵代試劑為C3-C6的脂肪酰鹵。
7. 如權(quán)利要求6所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟二反應(yīng)時(shí)使用 的?；?鹵代試劑為丙酰溴或丙酰氯。
8. 如權(quán)利要求1所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟二反應(yīng)時(shí)使用 的溶劑為乙腈。
9. 如權(quán)利要求1所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟三所說的催化氫化條件是指在合適壓力和具有催化劑如Pd-C、 Pd-BaS04、 Raney-Ni或鎳合金 的條件下。
10. 如權(quán)利要求1所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟四反應(yīng)時(shí)使用 的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、甲醇鈉、 乙醇鈉和CrC3的低級(jí)醇鈉或氨水。
11. 如權(quán)利要求1所述的替比夫定的制備方法，其特征在于步驟四反應(yīng)時(shí)使用的堿為甲醇鈉或氨水。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的替比夫定的制備方法。本發(fā)明所說的替比夫定的制備方法，以5-甲基-L-尿苷為起始原料，經(jīng)脫水、酰化-鹵化、催化氫化脫鹵反應(yīng)和最后的脫除糖上保護(hù)基四步反應(yīng)制得替比夫定。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，且收率比現(xiàn)有的制備方法高，經(jīng)濟(jì)有效，適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H1/00GK101565440SQ20091005256
公開日2009年10月28日 申請(qǐng)日期2009年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月5日
發(fā)明者岑均達(dá), 顏怡恰, 顏貽意 申請(qǐng)人:浙江誠(chéng)意藥業(yè)有限公司