專利名稱：：去四甲基賴百當(dāng)烷衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，更具體地，其涉及如下通式化合物的制備方法，A(A)n其中虛線所在鍵是單鍵且η是1，或虛線所在鍵是雙鍵且η是0，而且其中相對構(gòu)型如所示，形態(tài)為其非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體中的任一種或它們的混合物。本發(fā)明還涉及一些起始化合物。
背景技術(shù)：
：通式⑴的化合物是非常公知的加香成分，它們中的一些特別相關(guān)。因此，總是需要生產(chǎn)它們的別種合成法。通過化合物(II)的環(huán)化作用制備化合物(I)是一種非常引人注目的合成路徑，因?yàn)樵咏?jīng)濟(jì)和簡單直接。這類方法已經(jīng)由下列現(xiàn)有技術(shù)說明-G.Frater及其同事的WO06/10287，其中在質(zhì)子無機(jī)酸或有機(jī)酸的存在下類似于化合物(II)的不飽和醇被環(huán)化成對應(yīng)的四氫呋喃(該實(shí)施例中在室溫下使用了過量的CH2Cl2中的甲磺酸，收率約60%)；-A.DeGroot等的Tetrahedron，1994，迎，10095，其中在硝基甲燒中的對甲苯磺酸的存在下類似于化合物(II)的不飽和醇在室溫下被環(huán)化成對應(yīng)的四氫呋喃，產(chǎn)出化合物(I)約70%，且?guī)в蟹菍τ钞悩?gòu)體；或-G.Ohloff等的Helv.Chem.Acta,1985，巡，2022，其中在硝基甲烷中的對甲苯磺酸的存在下類似于化合物(II)的不飽和醇在100°c下被環(huán)化成對應(yīng)的四氫呋喃，產(chǎn)出化合物(I)，沒有示出收率以及各種異構(gòu)體之間的比率。但是，現(xiàn)有技術(shù)報道的條件存在著限制它們用于工業(yè)生產(chǎn)的各種問題。確實(shí)它們不是非常環(huán)境友好的(過量的酸)，提供的產(chǎn)品收率中等，和/或需要使用危險溶劑如硝基甲烷。因此，仍然需要可替代的方法來進(jìn)行這類環(huán)化作用并允許使用更多環(huán)境友好的條件，和/或例如更高的收率和/或更少量的不期望的異構(gòu)體。據(jù)我們所知，這是第一次報道有效的醇(II)至化合物(I)的環(huán)化。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了可以通過包含在碳碳雙鍵上增加醇基團(tuán)的環(huán)化作用的新的別種方法用有利的方式生產(chǎn)如下定義的通式(I)的化合物，例如(3aRS，9aRS，9bRS)-3a，6,6,9a-四甲基-1，2，3a，4，6，7，8，9，9a，9b-十氫萘并[2，l_b]呋喃或(3aRS，9aRS，9bRS)-3a，6，6，9a-四甲基-1，2，3a，4，6，7，8，9，9a，9b_十氫萘并[2，l_b]呋喃。因此，本發(fā)明的第一目的是通式(I)或(I’)呋喃的制備方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>形態(tài)為外消旋或旋光非對映異構(gòu)體，其中位置9a、9b及3a的取代基是順式相對構(gòu)型，位置5a的氫原子和氧原子相對于位置9a的甲基是反式構(gòu)型；該方法包括分別為通式(II)或(II’)的醇的環(huán)化作用，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(Π)(IT)其中虛線表示在所示位置之一存在一個碳碳雙鍵，所述化合物(II)或(II’)為外消旋或旋光形態(tài)，在化合物(II)的情況下，還為非對映異構(gòu)體的形態(tài)，其中位置9a的甲基和位置5a的氫原子是相對反式構(gòu)型；其特征在于所述環(huán)化作用是由至少一種路易斯酸和非強(qiáng)制選擇的添加劑促進(jìn)的。為清楚起見，可以理解的是，說法“為外消旋或旋光形態(tài)”的意圖是非對映異構(gòu)體(I)、(I’)或(II)、或化合物(II’)的對映體過量(e.e.)為0100%的范圍。例如一種具體的化合物⑴可以是通式㈧或⑶的兩個對映體的任意混合物的形態(tài)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(A)或(B)其中所顯示的立體化學(xué)是絕對的。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，可以理解的是當(dāng)本發(fā)明的方法用于得到旋光形態(tài)的化合物(I)或(I’)時，那么用作起始原料或中間體的對應(yīng)化合物(II)或(II’)需要有適當(dāng)?shù)男舛?。作為化合?I)的典型實(shí)例，可以列舉以下-(3aR，9aR，9bR)_3a，6，6，9a-四甲基_1，2，3a，4，6，7，8，9，9a，9b_十氫萘并[2，1-b]呋喃、-(3aRS，9aRS，9bRS)_3a，6，6，9a-四甲基_1，2，3a，4，6，7，8，9，9a，9b_十氫萘并[2，1-b]呋喃、-(3aS，9aS，9bS)_3a，6，6，9a-四甲基_1，2，3a，4，6，7，8，9，9a，9b_十氫萘并[2，1-b]呋喃、-(3aR，5aS，9aS，9bR)_3a，6，6，9a-四甲基十二氫萘并[2,1-b]呋喃、-(3aRS,5aSR,9aSR,9bRS)-3a,6,6,9a-四甲基十二氫萘并[2，1-b]呋喃或-(3aS，5aR，9aR，9bS)_3a，6，6，9a-四甲基十二氫萘并[2,1-b]呋喃。根據(jù)本發(fā)明的一個特定實(shí)施方案，本發(fā)明的方法特別用于由相關(guān)化合物(II’)、(III’)、(IV’)及(V’)制備化合物(I’)。根據(jù)本發(fā)明的一個特定實(shí)施方案，該方法使用以下通式的化合物(II)或(II’)來進(jìn)行，廣0H廣OHWjVu(III)或(IIT)其中立體化學(xué)與化合物(II)或(II’)中定義相同?；衔?II)是已知化合物，例如參見G.Frater及其同事的W006/10287?；衔?III)或(III’)各自可以由已知化合物(IV)或(IV’)制備，七r^rWY0(IV)或(IV’)其中立體化學(xué)與化合物(II)或(II’)中定義相同；而且它們已由C.Fehr等在Org.Lett.，2006，這，1839或Danieswski等在J.Org.Chem.,1985,Μ,3963中報道。在對映異構(gòu)方面純的化合物(IV)或(IV’)可以根據(jù)由Org.Lett.，2006，8，1839報道的方法并使用旋光前體(W007/010420公開的)來獲得。因此通式(III’)的化合物可以由炔丙基醇(IV)或(IV’)重排為相應(yīng)的不飽和醛(V)或(V，)來得到，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(V)或(V)其中立體化學(xué)與化合物(II)或(II’)中定義相同；而且所述醛的還原產(chǎn)生醇(III)或(III’)。炔丙基重排作用可以例如使用在Tet.Lett.，1996，丑，853或Tet.Lett.，1976，2981中報道的條件進(jìn)行。醛還原成醇可以例如使用金屬氫化物如NaBH4或LiAlH4進(jìn)行。該方法進(jìn)一步在實(shí)施例中描述。通式(II’)或(III’)的化合物是新的化合物，因此，作為本發(fā)明方法的有價值的中間體，也是本發(fā)明的另一個目的。所述新化合物的具體實(shí)例是2-(2，5，5，8a-四甲基-3，5，6，7，8，8a-六氫-1-萘基)乙醇。如上所述，本發(fā)明的環(huán)化作用通過使化合物(II)或(II’)與至少一種路易斯酸和非強(qiáng)制選擇的添加劑反應(yīng)而進(jìn)行。相對于起始醇，所述路易斯酸可以化學(xué)當(dāng)量或催化量使用。有用的路易斯酸可以是酸性粘土、BF3衍生物或通式A1C12R、MX3或ZnX2的金屬鹽，其中R是C1-C4烷基，M是選自Al、Y、Sc和Fe的三價金屬陽離子，X表示Cl或F原子或是弱配位或非配位單價陰離子。所述酸可以是無水形態(tài)或?qū)λ鼈冎械囊恍┮部梢允撬闲螒B(tài)。而且，硼或鋁衍生物(特別是BF3)可以是其與醚或羧酸一如R120或R2COOH—的任一加合物，其中R1是C1-C5烷基，如C2H5或C4H9，R2是C1-C2tl烷基，如甲基、乙基或庚-3-基。酸性粘土的非限制性實(shí)例是例如F-20X型粘土。合適的弱配位或非配位單價陰離子的非限制性實(shí)例是ClOpCV8磺酸根、BFpPF6-、SbCl6-、AsC16-、SbFpAsF6-或BR44_，其中R4是非強(qiáng)制選擇地被15個例如鹵化物原子或甲基或CF3基團(tuán)的基團(tuán)取代的苯基。根據(jù)本發(fā)明的一個特定實(shí)施方案，X是BFpPFpC6F5SOpCF3SOpMeSOf、MeC6H4SO3^或Cr。根據(jù)本發(fā)明的另一特定實(shí)施方案，優(yōu)選的路易斯酸是BF3或是BF3與C1-C4醚或羧酸(如Et2O,Bu2O或AcOH)的加成物、FeX3或ScX3,X如上定義。作為路易斯酸的具體實(shí)例，但不是限制性的，可以列舉的酸例如FeCl3、Sc(CF3SO3)3或BF3(Et2O)20可以利用添加劑來提高環(huán)化作用的選擇性和/或收率。作為添加劑可以使用CcrC8磺酸、水、C1-C12醇、二氧化硅、氧化鋁或分子篩。根據(jù)一個特定實(shí)施方案所述添加劑可以是酸性的或中性的，形態(tài)是小顆粒或甚至是粉末。典型的實(shí)例是丁醇、中性氧化鋁、硅膠(例如通常用于色譜分析的類型)或分子篩4A?；撬岬牡湫蛯?shí)例是FS03H、MeSO3H,MeC6H4SO3H等。根據(jù)一個特定實(shí)施方案，F(xiàn)eCl3和二氧化硅的組合可以用于環(huán)化作用。或者，可以用FeCl3和Ctl-C8磺酸的組合或FeCl3和丁醇的組合?？梢源蠓秶臐舛葘⒙芬姿顾峒尤敕磻?yīng)介質(zhì)中。作為非限制性實(shí)例，可以列舉的催化劑濃度范圍相對于起始醇(II)或(II’)的摩爾量是0.011.50摩爾當(dāng)量。優(yōu)選地，路易斯酸濃度在0.10.6摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)。理所當(dāng)然地，酸的最佳濃度將取決于后者的種類以及期望的反應(yīng)時間?？梢源蠓秶臐舛葘⑻砑觿┘尤敕磻?yīng)介質(zhì)中。作為非限制性實(shí)例，可以列舉的添加劑濃度范圍相對于路易斯酸的重量是10250%。優(yōu)選地，添加劑濃度相對于路易斯酸的重量在10120%的范圍內(nèi)。本發(fā)明的環(huán)化作用在其任一實(shí)施方案中可以在溶劑存在或不存在下進(jìn)行，但無論如何其有利地在無水條件下進(jìn)行。但是，根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案，該方法有利地在溶劑存在下進(jìn)行。合適的溶劑是質(zhì)子惰性的溶劑。這類溶劑的非限制性實(shí)例是醚、酯、酰胺、芳烴、直鏈或支鏈或環(huán)狀烴、氯化的溶劑(特別是氯化烴)以及它們的混合物。更優(yōu)選地，該溶劑是二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、1，2_二氯代苯、甲苯及它們的混合物。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，該反應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)條件(如化學(xué)和物理手冊(HandbookofChemistryandPhysics)，第87版，2006-2007所示)下介電常數(shù)低于25的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。在本發(fā)明任一實(shí)施方案中，可進(jìn)行本發(fā)明方法的溫度在_50°C140°C的范圍內(nèi)，優(yōu)選在-10°c80°C的范圍內(nèi)。當(dāng)然本領(lǐng)域技術(shù)人員也能夠根據(jù)起始和最終產(chǎn)物的熔點(diǎn)和沸點(diǎn)和/或最后溶劑選擇優(yōu)選溫度。具體實(shí)施例方式實(shí)施例現(xiàn)在將通過如下實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明，全部是其實(shí)施方案，其中縮寫具有本領(lǐng)域的通常含義，溫度以攝氏度(°c)表示；NMR光譜數(shù)據(jù)在⑶Cl3中采用分別對于1H或13C的360MHz或400MHz機(jī)器記錄，化學(xué)位移δ相對于作為標(biāo)準(zhǔn)物的TMS以ppm表示，以Hz表示偶合常數(shù)J。實(shí)施例1A)2-(2，5，5，8a_四甲基-3，5，6，7，8，8a_六氫-1-萘基)乙醇(1)的制備步驟A)將1-乙炔基-2，5，5，8a-四甲基_1，2，3，5，6，7，8，8a_八氫萘酚(4.OOg；17.2mmol)在鄰二甲苯(60ml)中的溶液用[V2O6SiPh2]n(400mg)處理[TetrahedronLett.1976，17，2981]，并在回流下加熱(145°C)。17小時后，重排完成。將該反應(yīng)混合物倒入5%NaOH水溶液中。將產(chǎn)物用Et2O萃取2次并接連用H2O洗滌并用飽和NaCl水溶液洗滌兩次，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。用球到球蒸餾(125°C(爐溫)/0.04mbar)得到97%純的(2，5，5，8a-四甲基-3，5，6，7，8，8a-六氫-1-萘基)乙醛(3.42g；收率=83%)01H-NMR1.13(s，3H)，1.14(s，3H)，1.77(s，3H)，1.10-1.35(m，2H)，1.42-1.60(m,2H)，1.65(s，3H)，1.70-1.85(m,2H)，2.62-2.72(m,2H)，3.11(d，J=17Hz,1H)，3.22(d,J=17Hz,1H)，5·66(m,1H)，9·55(t,J=2Hz,1Η).13C-NMR:201.4(d)，148.3(s)，129.6(s)，129.4(s),117.1(d),43.3(t)，40.6(t)，39.2(s)，37.5(t)；36.1(S)，33.6(t)，32.8(q)，30.5(q)；25.8(q)，19.6(q)，18.7(t).步驟B)將步驟A)得到的(2，5，5，8a_四甲基-3，5，6，7，8，8a_六氫-1-萘基)乙醛(3.40g；14.2mmol)在Et2O(IOml)中的溶液以保持溫和回流的速率逐滴加入到攪拌的LiAlH4(410mg；10.7mmol)^Et2O(20ml)中的懸浮液中(5分鐘)。將該懸浮液在回流下加熱30分鐘，在0°C下冷卻，并逐滴地接連用水(0.4ml)、5%NaOH水溶液(0.4ml)和水(3X0.4ml)處理。在室溫下攪拌5分鐘后，將該懸浮液用C鹽過濾，濃縮濾出液。用球到球蒸餾(130°C(爐溫)/0.03mbar)得到純的2-(2，5，5，8a_四甲基-3，5，6，7，8，8a_六氫-1-萘基)乙醇(1)(3.218;收率=90%)01H-NMR1.12(s，3H)，1.14(s，3H)，1.16(s，3H)，1.22-1.38(m,2H)，1.45(m,1H)，1.55(m,1H)，1.70(s,3H)，1.72-1.85(m,2H)，1.91(m,1H)，2.30(m,1H)，2.51(m,1H)，2.52-2.65(m,2H)，3.63(m,2H)，5.63(m,1H).13C-NMR149.0(s),133.8(s),127.0(s),117.1(d)，62.6(t)，40.7(t)，39.5(s)，37.0(t)，36.0(s)；33.5(t)，32.8(q)，31.6(t)，30.9(q)；26.0(q)，19.6(q)，18.8(t).B)2_(2，5,5,8aβ-四甲基-3,4,4aα,5,6,7,8,8a_八氫萘基)乙醇(2)的制備步驟A)將1-乙炔基-2，5，5，8a_四甲基-全氫_4aH-l-萘酚(8.48g；92%純度；33.3mmol)在鄰二甲苯(40ml)中的溶液在20分鐘內(nèi)逐滴加入到[Ph3SiO]3V0(1.79g；2.OOmmol)、三苯基硅烷醇(1.38g；5.OOmmol)和硬脂酸(191mg；0.67mmol)在鄰二甲苯(40ml)中的回流混合物中(145°C)。7小時后將反應(yīng)混合物倒入5%NaOH水溶液中。產(chǎn)物用Et2O萃取兩次，并接連用H20和兩次飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。用球到球蒸餾(125°C(爐溫)/0.03mbar)得到87%純的(2，5，5，8aβ-四甲基-3，4，4aα,5,6,7，8，8a-八氫-1-萘基)乙醛(7.59g;收率=85%)0使用[V2O6SiPh2]n也得到了收率為85%的(2，5，5，8a3_四甲基_3，4，4aa，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基)乙醛。13C-NMR201.5(d)，132.1(s)，131.3(s)，51.7(d),43.2(t),41.5(t)，38.5(s)，37.2(t)，33.9(t)；33.3(S)，33.2(q)，21.6(q)，19.9(q)；19.8(q)，18.9(t)，18.9(t).步驟B)將(2，5，5，8ειβ-四甲基_3，4，4aa，5，6，7，8，8a_八氫萘基)乙醛(7.58g；87%純度；28.2mmol)在Et20(50ml)中的溶液以保持溫和回流的速率逐滴加入到攪拌的LiAlH4(800mg；21.lmmol)^Et2O(20ml)中的懸浮液中(5分鐘)。將該懸浮液在回流下加熱30分鐘，在0°C下冷卻，并逐滴地接連用水(0.8ml)、5%NaOH水溶液(0.8ml)和水(3X0.8ml)處理。在室溫下攪拌5分鐘后，將白色懸浮液用C鹽過濾，濃縮濾出液。用球到球蒸餾(130°C(爐溫)/0.03mbar)得到94%純的2-(2，5，5，8aβ-四甲基-3，4，4aα,5,6,7，8，8a-八氫-1-萘基)乙醇(2)(6.98g；94%純度；收率=99%).13C-NMR136.2(s)，128.6(s)，62.7(t),51.7(d),41.7(t)，38.7(s)，37.2⑴，33.7(t)，33.3(s)；33.3(q)，31.5(t),21.7(q),20.1(q)；19.9(q)，19.0(t)，19.0(t).實(shí)施例2A)2_(2,5,5,8aβ-四甲基-3,4,4aα,5,6,7,8,8a_八氫萘基)乙醇(2)的環(huán)化作用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>異構(gòu)化產(chǎn)物-使用FeCL和SiO=將2-(2，5，5，8a3_四甲基_3，4，4aa,5,6,7,8,8a-八氫萘基)乙醇(2)(500mg;94%純度；1.99mmol)在1，2-二氯乙烷(5ml)和CH2Cl2(8ml)中的溶液在24°C用SiO260A(70220μm)(81mg)處理。在攪拌下加入無水FeCl3(162mg；1.OOmmol)。20分鐘后將暗反應(yīng)混合物在攪拌下倒入5%HCl水溶液中并用Et2O萃取兩次。接連用水、飽和NaHCO3水溶液和兩次飽和NaCl水溶液洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)(513mg)。用球到球蒸餾(125°C(爐溫)/0.06mbar)得到(3)(48Img；77%純度；收率=79%)，其含有回收的(2)(收率=13%)0B)2-(2,5,5,8a_四甲基-3,5,6,7,8,8a_六氫-1-萘基)乙醇(1)的環(huán)化作用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>異構(gòu)化產(chǎn)物-使用FeCl2和SiO=將2-(2，5，5，8a-四甲基-3，5，6，7，8，8a-六氫-1-萘基)乙醇(1)(500mg；96%純度；2.05mmol)在1，2_二氯乙烷(5ml)和CH2Cl2(8ml)中的溶液在24°C用SiO260A(70220μm)(84mg)處理。在攪拌下加入FeCl3(儲存在手套式操作箱的；167mg;1.03mmol)。20分鐘后將暗反應(yīng)混合物在攪拌下倒入5%HCl中并用Et20(2X)萃取。接連用水、飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。用球到球蒸餾(125°C(爐溫)/0.06mbar)得到(士)-(5)(454mg；81%純度；收率=73%)。還得到了(6)(收率=4%)和(7)(收率=2%)。還回收了(1)(收率=8%)。-以化學(xué)當(dāng)量用量使用FeCl2將2-(2，5，5，8a-四甲基-3，5，6，7，8，8a-六氫-1-萘基)乙醇(300mg；1.28mmol)在CH2Cl2(4ml)和1，2-二氯乙烷(2ml)中的溶液在0°C用FeCl3(208mg；1.28mmol)處理。40分鐘后完成轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)混合物在攪拌下倒入5%HCl水溶液中并用Et2O萃取2次。接連用水、飽和NaHCO3水溶液和兩次飽和NaCl水溶液洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。用球到球蒸餾(115°C(爐溫)/0.03mbar)得到純(士)-(5)(198mg;96%純度；收率=63%)，其含有痕量的(6)(收率=2%)0-以催化用量使用FeCL=將(+)-2_(2，5，5，8a-四甲基-3,5,6,7,8,8a-六氫萘基)乙醇*([α]d20+45(CHCl3；c0.84；1.Og；4.27mmol)在1，2_二氯乙烷(20ml)中的溶液在0°C用無水FeCl3(138mg；0.848mmol)處理。2分鐘后，使溫度達(dá)到室溫。繼續(xù)攪拌3小時然后加入另一部分無水FeCl3(；69mg；0.424mmol)并繼續(xù)攪拌30分鐘。在部分轉(zhuǎn)化時通過將反應(yīng)混合物在攪拌下倒入5%HCl水溶液來停止反應(yīng)，并用Et2O萃取兩次。接連用水、飽和NaHCO3水溶液和兩次飽和NaCl水溶液洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。用柱色譜法(SiO2(60g)；環(huán)己胺/AcOEt=991)提純，得到159mg第一餾分(有價值地含有39%的(+)-(5)、27%的(6)和9%的(+)-(7))，接著423mg(收率=42%)的純(+)-(5)(93%ee;[a]D20+84(CHCl3；c:0.92;739mg)，然后使用環(huán)己胺/AcOEt=91，回收316mg(收率=32%)的⑴-⑴。*由根據(jù)WO2007/010420描述的過程制備的(-)-2_甲基-4-(2，6，6_三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)丁醛制備實(shí)施例3在如實(shí)施例2描述的相同實(shí)驗(yàn)步驟后，測試了其它路易斯酸。(2)的環(huán)化作用的結(jié)果如下表I所報道<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>附使用實(shí)施例1得到的起始原料(94%純度)1)括號內(nèi)是相對于起始醇(2)的摩爾量2)括號內(nèi)是相對于路易斯酸的w/w用量3)⑵和溶劑的w/w比率與實(shí)施例2)相同，括號內(nèi)是兩種溶劑的w/w比率4)反應(yīng)時間5)除了(2)、(3)和(4)以外回收的非揮發(fā)性產(chǎn)物，相對于最初使用的(2)用量的w/w百分率(％)6)由揮發(fā)性餾分的GC分析得到的相對用量(％)7)摩爾比率OTf=三氟甲磺酸根對比實(shí)施例(現(xiàn)有技術(shù)條件-W006/10287)由所述表I明白，本發(fā)明的方法能夠得到的收率與通過使用標(biāo)準(zhǔn)方法(僅強(qiáng)質(zhì)子酸)得到的收率一樣，另外與僅使用強(qiáng)質(zhì)子酸相比，本發(fā)明的方法允許得到具有高得多的選擇性的預(yù)期產(chǎn)物。通式(II)異構(gòu)體(ambrols)的混合物的環(huán)化作用的結(jié)果報道在下表II中<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>SM:起始醇1)括號內(nèi)是相對于起始醇的摩爾用量2)括號內(nèi)是相對于路易斯酸的w/w用量；**相對于起始醇的摩爾用量3)511和溶劑的《/比率與實(shí)施例2)相同，括號內(nèi)是兩種溶劑的w/w比率4)反應(yīng)時間5)除了起始醇、(3)和⑷以外回收的非揮發(fā)性產(chǎn)物，相對于最初使用的醇用量的w/w百分率(％)6)由揮發(fā)性餾分的GC分析得到的相對用量(％)7)摩爾比率OTf=三氟甲磺酸根對比實(shí)施例(現(xiàn)有技術(shù)條件-W006/10287)由所述表II明白，通過使用ambrols的混合物，本發(fā)明的方法能夠得到的收率比通過使用標(biāo)準(zhǔn)方法(僅強(qiáng)質(zhì)子酸)得到的收率更高，并且選擇性比通過僅使用強(qiáng)質(zhì)子酸得到的選擇性明顯更高。通式(II)異構(gòu)體(ambrols)的混合物的環(huán)化作用的結(jié)果報道在下表III中<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>SM:起始醇1)括號內(nèi)是相對于起始醇的摩爾用量2)括號內(nèi)是相對于路易斯酸的w/w用量；**相對于起始醇的摩爾用量3)SM和溶劑的w/w比率與實(shí)施例2)相同，括號內(nèi)是兩種溶劑的w/w比率4)反應(yīng)時間5)由揮發(fā)性餾分的GC分析得到的相對用量(％)6)摩爾比率7)TsOH是MeC6H4SO3H8)反應(yīng)沒有結(jié)束。由所述表III明白，本發(fā)明方法比現(xiàn)有技術(shù)方法快得多，因?yàn)樗鼉H在30分鐘內(nèi)就結(jié)束了，給出了工業(yè)上令人感興趣的轉(zhuǎn)化。而且，在轉(zhuǎn)化末端，還明顯看出本發(fā)明方法盡管給出稍微低的量的期望產(chǎn)物，但允許得到比僅使用強(qiáng)質(zhì)子酸高得多的選擇性。(1)的環(huán)化作用結(jié)果報道在下表IV中<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>1)括號內(nèi)是相對于起始醇(2)的摩爾用量2)括號內(nèi)是相對于路易斯酸的w/w用量3)⑵和溶劑的w/w比率與實(shí)施例2)相同，括號內(nèi)是兩種溶劑的w/w比率4)反應(yīng)時間5)由揮發(fā)性餾分的GC分析得到的相對用量(％)OTf=三氟甲磺酸根當(dāng)嘗試(1)與MeSO3H的環(huán)化作用時(現(xiàn)有技術(shù)條件-W006/10287)(1.3摩爾當(dāng)量，T20°C)，得到了非常復(fù)雜的混合物，其中期望的呋喃(5)占總量的少于5%，而且得到了許多未知產(chǎn)物(占超過30%)。與ClSO3H的同樣環(huán)化作用(1.0摩爾當(dāng)量，T-78°C,MeNO2)僅得到了收率約25%的重排產(chǎn)物(3a，5a，6，6-四甲基-1，2，3a，4，5，5a，6，7，8，9-全氫萘并[2，l_b]呋喃)。權(quán)利要求一種通式(I)或(I’)呋喃的制備方法，形態(tài)為外消旋或旋光非對映異構(gòu)體，其中位置9a、9b及3a的取代基是順式相對構(gòu)型，位置5a的氫原子和氧原子相對于位置9a的甲基是反式構(gòu)型；該方法包括分別為通式(II)或(II’)的醇的環(huán)化作用，其中虛線表示在所示位置之一存在一個碳碳雙鍵，所述化合物(II)或(II’)為外消旋或旋光形態(tài)，在化合物(II)的情況下，還為非對映異構(gòu)體的形態(tài)，其中位置9a的甲基和位置5a的氫原子是相對反式構(gòu)型；其特征在于所述環(huán)化作用是由至少一種路易斯酸和非強(qiáng)制選擇的添加劑促進(jìn)的。FPA00001098988700011.tif,FPA00001098988700012.tif2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述化合物(II)或(II’)分別具有通式(III)或(III，)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中立體化學(xué)與化合物(ii)或(II’)中定義相同。3.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于通式(I)或(I’)的化合物是旋光的。4.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述路易斯酸選自酸性粘土、生物、通式A1C12R、MX3或ZnX2的金屬鹽，其中R是Q-C；烷基，M是選自Al、Y、Sc和Fe的三價金屬陽離子，X表示C1或F原子或是弱配位或非配位單價陰離子。5.一種根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于X選自CIOpCb磺酸根、BF4_、PF6_、SbCl6_、AsC16_、SbF6_、AsF6_或BR44_，其中R4是非強(qiáng)制選擇地被15個例如鹵化物原子或甲基或CF3基團(tuán)的基團(tuán)取代的苯基。6.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述路易斯酸選自FeCl3、Sc(CF3S03)3及BF3(Et20)2。7.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于其通過使化合物(II)或(II’)與至少一種路易斯酸和至少一種選自QrQ磺酸、水、crc12醇、二氧化硅、氧化鋁或分子篩的添加劑反應(yīng)而進(jìn)行。8.一種如下通式的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>形態(tài)為其立體異構(gòu)體中的任一種或它們的混合物。全文摘要本發(fā)明涉及一種通式(I)化合物的制備方法，其中虛線所在鍵是單鍵且n是1，或虛線所在鍵是雙鍵且n是0，而且其中相對構(gòu)型如所示，形態(tài)為其非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體中的任一種或它們的混合物。文檔編號C07D307/92GK101827835SQ200880111724公開日2010年9月8日申請日期2008年10月20日優(yōu)先權(quán)日2007年10月23日發(fā)明者C·費(fèi)爾申請人:弗門尼舍有限公司