專利名稱：鈦化合物及亞胺的不對稱氰化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鈦化合物及使用這種鈦化合物根據(jù)亞胺的不對稱氰化反應(yīng)制備旋光α-氨基腈的方法。所述旋光α-氨基腈可用作藥物和精細化學(xué)品合成中的中間體。
背景技術(shù)：
合成α _氨基酸的最古老、最有效且經(jīng)濟的方法之一是利用醛或酮與氨(或等同 物)在氰化物源存在下進行三組分Strecker反應(yīng)。所得氨基腈隨后水解產(chǎn)生相應(yīng)的α -氨 基酸，如圖IA中的反應(yīng)所示。圖IB示出了改進的Strecker反應(yīng)，這是流行且廣泛使用的 合成α _氨基酸的替代方法，其中使用胺代替氨并且在預(yù)先形成亞胺后進行氫氰化。盡管Strecker反應(yīng)高效且通用，但該反應(yīng)的催化不對稱方式或亞胺的催化不對 稱氫氰化直到20世紀(jì)90年代中期才見報道。從那時起，合成旋光α _氨基酸特別是非蛋白 源α-氨基酸的高效不對稱方法的開發(fā)已經(jīng)取得相當(dāng)大的進展。有機金屬催化劑和有機催 化劑也都被用在亞胺的不對稱氫氰化中，以在適當(dāng)氰化物源存在下制備相應(yīng)的手性α -氨 基腈。雖然已報道有好到優(yōu)異的結(jié)果，但許多這些催化劑體系使用價格昂貴的配體和通過 多步合成制得的催化劑以及嚴(yán)苛的條件如低溫。因此需要改進的化合物和方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了用于不對稱合成反應(yīng)的鈦催化劑，所述鈦催化劑通過使經(jīng)水與鈦醇 鹽接觸獲得的反應(yīng)混合物與通式(a)所表示的旋光配體接觸而制備， 其中R1、R2、R3和R4獨立地為氫原子、烷基、烯基、芳基、芳雜環(huán)基、非芳雜環(huán)基、酰 基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，其中各基團可具有取代基，或者R1、! 2、! 3和R4中的兩個或更 多個可連接在一起形成環(huán)，所述環(huán)可具有取代基；A *表示含兩個或更多個碳原子且具有不 對稱碳原子或軸向不對稱性的基團。在一些實施方案中，所述通式(a)所表示的旋光配體可由通式(b)表示，
(b),其中Ra、Rb、Re和Rd各自為氫原子、烷基、芳基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或氨基羰 基，其中各基團可具有取代基，或者R^R1MT和Rd中的兩個或更多個可連接在一起形成環(huán)， 所述環(huán)可具有取代基；Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一個為不同的基團；帶*的兩個碳原子或其 中的至少一個成為不對稱中心；表示為(NH)和(OH)的部分不屬于A*，分別表示氨基和羥 基，對應(yīng)于所述通式(a)中與Α*鍵合的那些基團；R5、R6、R7和R8獨立地為氫原子、鹵素原 子、烷基、烯基、芳基、芳雜環(huán)基、非芳雜環(huán)基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羥基、烷氧基、芳氧 基、氨基、氰基、硝基、甲硅烷基或甲硅烷氧基，這些基團可具有取代基，并且各自可連接在 一起形成環(huán)。本發(fā)明還提供了亞胺的不對稱氰化方法，所述方法包括使亞胺與氰化劑在本發(fā)明 的鈦催化劑存在下反應(yīng)。在一些實施方案中，所述亞胺由通式(C)表示， 其中R9和Rltl獨立地為氫原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳雜環(huán)基或非芳雜環(huán)基，其 中各基團可具有取代基，且R9不同于Rki ；R9和Rw可連接在一起形成環(huán)，所述環(huán)可具有取代 基；R11為氫原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳雜環(huán)基或非芳雜環(huán)基、膦酸酯、膦?；⒀趸?、 烷氧基羰基、亞硫?；蛄蜓趸?sulfoxy)，其中各基團可具有取代基；R11可與R9或Riq相 連而通過碳鏈形成環(huán)，所述環(huán)可具有取代基。亞胺的不對稱氰化方法可包括使亞胺與氰化劑在催化劑存在下反應(yīng)形成旋光 α -氨基腈，其中所述催化劑以相對于亞胺約0. 5-30摩爾％的量存在，并包含鈦醇鹽預(yù)催 化劑(如通過使水與鈦醇鹽單體接觸制得的部分水解的鈦醇鹽預(yù)催化劑)與具有和鈦配位 能力的旋光化合物之間的相互作用的產(chǎn)物。在一些實施方案中，所述催化劑的存在量相對 于亞胺為約1-30摩爾％。在一些實施方案中，所述催化劑的存在量相對于亞胺低于10摩 爾％ (如2. 5-5.0摩爾％)。所述方法可在適合特定應(yīng)用的任何溫度和任何反應(yīng)時間下進 行。在一些實施方案中，所述方法在_78°C到80°C之間的反應(yīng)溫度下進行。在一些實施方 案中，所述方法可包括使亞胺與氰化劑在催化劑存在下于高于0°C的溫度和/或短于六小 時或短于兩小時的反應(yīng)時間下反應(yīng)，收率為至少50%或在某些情況下高至定量產(chǎn)率，其中 獲得良好到優(yōu)異的對映體過量(如至少90%)的旋光α-氨基腈。


圖IA示出了經(jīng)由Strecker反應(yīng)及隨后水解所得氨基腈來合成α -氨基酸。圖IB示出了經(jīng)由改進的Strecker反應(yīng)及隨后水解所得氨基腈來合成α -氨基酸。圖2示出了根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，N-芐基亞芐基胺在本發(fā)明的旋光鈦催化 劑和三甲基甲硅烷基腈存在下的不對稱氰化。圖3示出了根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，旋光α-氨基腈的一鍋法合成。圖4示出了根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，N-芐基亞芐基胺在本發(fā)明的旋光鈦催化 齊IJ、三甲基甲硅烷基腈和氰化氫存在下的不對稱氰化。圖5示出了根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，N-芐基亞芐基胺在本發(fā)明的旋光鈦催化 劑以及三甲基甲硅烷基腈和氰化氫的混合物存在下的不對稱氰化。圖6示出了根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，N-芐基亞芐基胺在本發(fā)明的旋光鈦催化 齊U、三甲基甲硅烷基腈和氰化氫存在下的不對稱氰化。圖7示出了根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，N-亞芐基-1，1- 二苯基甲胺在本發(fā)明的 旋光鈦催化劑、三甲基甲硅烷基腈和氰化氫存在下的不對稱氰化。通過下面結(jié)合附圖給出的詳細描述，本發(fā)明的其他方面、實施方案和特征將變得 明了。這些附圖是示意性的而非按比例繪制。為清楚起見，并非每個組成部分在每幅圖中 都標(biāo)出，也并未示出本發(fā)明各實施方案中對本領(lǐng)域技術(shù)人員理解本發(fā)明而言不是必要的每 個組成部分。通過引用結(jié)合到本文中的所有專利申請和專利均通過引用全文并入。如果存 在沖突，以本說明書(包括定義)為準(zhǔn)。詳細描述本發(fā)明涉及一種鈦化合物及使用這種鈦化合物根據(jù)亞胺的不對稱氰化反應(yīng)制備 旋光α-氨基腈的方法。本發(fā)明的化合物(如催化劑)和方法涉及可用于不對稱合成反應(yīng)包括碳碳鍵形成 反應(yīng)的鈦催化劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了用于不對稱Strecker型反應(yīng)(如亞胺 的不對稱氰化以合成旋光α-氨基腈)的催化劑和相關(guān)方法。本發(fā)明提供了基于由易獲得 的結(jié)構(gòu)單元得到的價廉且穩(wěn)定的配體的高效催化劑?？捎欣卦跍睾头磻?yīng)條件如室溫和/ 或環(huán)境條件下使用本發(fā)明的催化劑和方法來獲得高產(chǎn)率(如>99%)和優(yōu)異的對映選擇性 (如> 90%、> 95%、> 98% )。本發(fā)明涉及以下發(fā)現(xiàn)可以使用高效催化劑及其中比以前的方法使用更少量催化 劑和更短反應(yīng)時間的相關(guān)方法來高產(chǎn)率且高光學(xué)純度地制備旋光α-氨基腈。旋光α-氨 基腈是藥物、精細化學(xué)品等的合成中有用的中間體。在一些實施方案中，旋光α-氨基腈是 α-氨基酸的合成中有用的中間體。在一組特定的實施方案中，本發(fā)明涉及使用部分水解 的鈦醇鹽催化劑體系在旋光配體如三齒N-水楊基-β -氨基醇存在下進行的亞胺不對稱氰 化以合成旋光α-氨基腈。如本文中所述，本發(fā)明提供了用于不對稱合成反應(yīng)的鈦催化劑。 所述鈦催化劑可通過以下步驟制備將水或水源與鈦醇鹽合并以形成反應(yīng)混合物，然后可 使所述反應(yīng)混合物與旋光配體接觸。下面的術(shù)語適用于本發(fā)明中提到的任何基團，除非另有說明。術(shù)語“烷基”指含1-20個碳原 子的直鏈、帶支鏈或環(huán)狀烷基。在本發(fā)明的一個實 施方案中，烷基可含1-15個碳原子，例如1-10個碳原子。直鏈烷基的實例可包括但不限于 甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、壬基、正癸基等。帶支鏈烷基 的實例可包括但不限于異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基、異戊基、新戊基、戊基(amyl)等。環(huán)狀烷基的實例可以是但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、
環(huán)辛基等。術(shù)語“烯基”指含2-20個碳原子如1-10個碳原子的直鏈、帶支鏈或環(huán)狀烯基，其 中存在至少一個碳-碳雙鍵。烯基的實例可包括但不限于乙烯基、烯丙基、巴豆基、環(huán)己烯
基、異丙烯基等。術(shù)語“炔基”指含2-20個碳原子如2-10個碳原子的炔基，其中存在至少一個 碳-碳三鍵。實例可包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基等。
術(shù)語“烷氧基”指含1-20個碳原子如1-10個碳原子的直鏈、帶支鏈或環(huán)狀烷氧基， 其中烷基與帶負電荷的氧原子鍵合。實例可包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙 氧基、正丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、薄荷氧基等。術(shù)語“芳基”指由含6-20個碳原子的簡單芳環(huán)衍生得到的任何官能團或取代基。 在本發(fā)明的一個實施方案中，所述芳基可含6-10個碳原子。實例可包括但不限于苯基、萘
基、聯(lián)苯基、蒽基等。術(shù)語“芳氧基”指含6-20個碳原子如6-10個碳原子的芳氧基，其中芳基與帶負電 荷的氧原子鍵合。實例可包括但不限于苯氧基、萘氧基等。術(shù)語“芳雜環(huán)基”指含3-20個碳原子如1-10個碳原子的芳雜環(huán)基，其中芳基的至 少一個碳原子被雜原子如氮、氧或硫所替代。實例可包括但不限于咪唑基、呋喃基、噻吩基、 吡啶基等。術(shù)語“非芳雜環(huán)基”指含4-20個碳原子如4-10個碳原子的非芳雜環(huán)基，其中非芳 基的至少一個碳原子被雜原子如氮、氧或硫所替代。實例可包括但不限于吡咯烷基、哌啶 基、四氫呋喃基等。術(shù)語“酰基”指含2-20個碳原子如1-10個碳原子的烷基羰基和含6_20個碳原子 如1-10個碳原子的芳基羰基。術(shù)語“烷基羰基”指但不限于乙酰基、丙?；⒍□；?、異丁?；⑿挛祯；取Ｐg(shù)語“芳基羰基”指但不限于苯甲?；⑤良柞；⑤旎驶?。術(shù)語“烷氧基羰基”指含2-20個碳原子如2-10個碳原子的直鏈、帶支鏈或環(huán)狀烷 氧基羰基。實例可包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、正辛氧基羰基、 異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、環(huán)辛氧基羰基、L-薄荷氧基羰 基、D-薄荷氧基羰基等。術(shù)語“芳氧基羰基”指含7-20個碳原子如7-15個碳原子的芳氧基羰基。實例可 包括但不限于苯氧基羰基、α-萘氧基羰基等。術(shù)語“氨基羰基”指含氫原子、烷基、芳基的氨基羰基，并且與氮原子鍵合的除羰基 之外的取代基中的兩個可連接在一起形成環(huán)。實例可包括但不限于異丙基氨基羰基、環(huán)己 基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、叔戊基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二異丙 基氨基羰基、二異丁基氨基羰基、二環(huán)己基氨基羰基、叔丁基異丙基氨基羰基、苯基氨基羰 基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、吲哚羰基等。術(shù)語“氨基”指含氮作為關(guān)鍵原子的有機化合物及一類官能團。該術(shù)語指具有氫 原子、直鏈、帶支鏈或環(huán)狀烷基的氨基或具有芳基的氨基。與氮原子鍵合的兩個取代基可連 接在一起形成環(huán)。具有烷基或芳基的氨基的實例可包括但不限于異丙基氨基、環(huán)己基氨基、叔丁基氨基、叔戊基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基、二異丁基氨基、二環(huán)己 基氨基、叔丁基異丙基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吲哚基等。術(shù)語“鹵素原子”指F、Cl、Br、I等。術(shù)語“甲硅烷基”指含2-20個碳原子的甲硅烷基，其中所述甲硅烷基可被視為烷 基的硅類似物。實例可包括但不限于三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。術(shù)語“甲硅烷氧基”指含2-20個碳原子的甲硅烷氧基。實例可包括但不限于三甲 基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、叔丁基二苯基甲硅烷氧基等。所有上面提到的基團均可任選具有一個或多個取代基。本發(fā)明的上下文中“具有 一個或多個取代基”意味著以上化合物的至少一個氫原子可被F、Cl、Br、I、0H、CN、N02、NH2、 SO2、烷基、芳基、芳雜環(huán)基、非芳雜環(huán)基、含氧基團、含氮基團、含硅基團等所替代。
含氧基團的實例可包括但不限于含1-20個碳原子的那些基團，如烷氧基、芳氧 基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰氧基等。含氮基團的實例可包括但不限于含1-20個碳原子 的氨基、含1-20個碳原子的酰胺基、硝基、氰基等。含硅基團的實例可包括但不限于含1-20 個碳原子的那些基團，如甲硅烷基、甲硅烷氧基等。取代烷基的實例可包括但不限于氯甲基、2-氯乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、 全氟乙基、全氟己基、取代或未取代的芳烷基如芐基、二苯基甲基、三苯甲基、4-甲氧基芐 基、2-苯基乙基、枯基、α-萘基甲基、2-吡啶基甲基、2-糠基、3-糠基、2-噻吩基甲基、2-四 氫糠基、3-四氫糠基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、苯氧基乙基、異丙氧基甲基、叔丁氧基甲基、 環(huán)己氧基甲基、L-薄荷氧基甲基、D-薄荷氧基甲基、苯氧基甲基、芐氧基甲基、苯氧基甲基、 乙酰氧基甲基、2，4，6_三甲基苯酰氧基甲基、2-( 二甲基氨基)乙基、3-( 二苯基氨基)丙 基、2-(三甲基甲硅烷氧基)乙基等。取代烯基的實例可包括但不限于2-氯乙烯基、2，2_ 二氯乙烯基、3-氯異丙烯基寸。取代炔基的實例可包括但不限于3-氯-1-丙炔基、2-苯基乙炔基、3-苯基-2-丙 炔基、2-(2_吡啶基乙炔基)、2_四氫呋喃基乙炔基、2-甲氧基乙炔基、2-苯氧基乙炔基、 2_( 二甲基氨基)乙炔基、3-( 二苯基氨基)丙炔基、2-(三甲基甲硅烷氧基)乙炔基等。取代烷氧基的實例可包括但不限于2，2，2-三氟乙氧基、芐氧基、4-甲氧基芐氧 基、2-苯基乙氧基、2-吡啶基甲氧基、糠氧基、2-噻吩基甲氧基、四氫糠氧基等。取代芳基的實例可包括但不限于4-氟苯基、五氟苯基、甲苯基、二甲基苯基如3， 5- 二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-異丙基苯基、3，5- 二異丙基苯基、2，6- 二異丙基苯 基、4-叔丁基苯基、2，6- 二叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3，5- 二甲氧基苯基、3，5- 二異丙氧 基苯基、2，4，6-三異丙氧基苯基、2，6- 二苯氧基苯基、4- ( 二甲基氨基)苯基、4-硝基苯基、 3，5_雙(三甲基甲硅烷基)苯基、3，5_雙(三甲基甲硅烷氧基)苯基等。取代芳氧基的實例可包括但不限于五氟苯氧基、2，6_ 二甲基苯氧基、2，4，6_三甲 基苯氧基、2，6- 二甲氧基苯氧基、2，6- 二異丙氧基苯氧基、4- ( 二甲基氨基)苯氧基、4-氰 基苯氧基、2，6_雙(三甲基甲硅烷基)苯氧基、2，6_雙(三甲基甲硅烷氧基)苯氧基等。取代芳雜環(huán)基的實例可包括但不限于N-甲基咪唑基、4，5-二甲基-2-呋喃基、 5- 丁氧基羰基-2-呋喃基、5- 丁基氨基羰基-2-呋喃基等。取代的非芳雜環(huán)基的實例可包括但不限于3-甲基-2-四氫呋喃基、N-苯基-4-哌啶基、3-甲氧基-2-吡咯烷基等。取代烷基羰基的實例可包括但不限于三氟乙?；?。取代芳基羰基的實例可包括但不限于五氟苯甲?；?、3，5-二甲基苯甲酰基、2，4， 6-三甲基苯甲?；?、2，6_ 二甲氧基苯甲?；?、2，6_ 二異丙氧基苯甲酰基、4-( 二甲基氨基) 苯甲?；?、4-氰基苯甲?；?、2，6_雙(三甲基甲硅烷基)苯甲?；?、2，6_雙(三甲基甲硅烷 氧基)苯甲?；取：u素原子的烷氧基羰基的實例包括2，2，2-三氟乙氧基羰基、芐氧基羰基、4-甲 氧基芐氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、枯氧基羰基、α -萘基甲氧基羰基、2-吡啶基甲氧基 羰基、糠氧基羰基、2-噻吩基甲氧基羰基、四氫糠氧基羰基等。取代芳氧基羰基的實例可包括但不限于五氟苯氧基羰基、2，6-二甲基苯氧基羰 基、2，4，6_三甲基苯氧基羰基、2，6_ 二甲氧基苯氧基羰基、2，6_ 二異丙氧基苯氧基羰基、 4_( 二甲基氨基)苯氧基羰基、4-氰基苯氧基羰基、2，6-雙(三甲基甲硅烷基)苯氧基羰 基、2，6_雙(三甲基甲硅烷氧基)苯氧基羰基等。
取代氨基羰基的實例可包括但不限于2-氯乙基氨基羰基、全氟乙基氨基羰基、 4-氯苯基氨基羰基、五氟苯基氨基羰基、芐基氨基羰基、2-苯基乙基氨基羰基、α -萘基甲 基氨基羰基、2，4，6-三甲基苯基氨基羰基等。取代氨基的實例可包括但不限于2，2，2-三氯乙基氨基、全氟乙基氨基、五氟苯基 氨基、芐基氨基、2-苯基乙基氨基、α-萘基甲基氨基、2，4，6_三甲基苯基氨基等。一方面，本發(fā)明涉及用于不對稱合成反應(yīng)如亞胺的不對稱氰化的鈦催化劑。所述 鈦催化劑可通過使包含鈦醇鹽的反應(yīng)混合物與旋光配體接觸而制備。所述包含鈦醇鹽的反 應(yīng)混合物可通過將水、鈦醇鹽和任選的其他組分如溶劑、水解劑、添加劑等合并獲得。在一 些實施方案中，所述鈦醇鹽在沒有水的情況下可呈單體形式，而一旦與水接觸即可產(chǎn)生部 分水解的鈦醇鹽物質(zhì)即“預(yù)催化劑”。本文中所用的“預(yù)催化劑”可指一旦活化即可在反應(yīng) 中產(chǎn)生活性催化劑物質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)。例如所述部分水解的鈦醇鹽預(yù)催化劑可與旋光配體結(jié) 合形成催化劑。本文中所用的術(shù)語“催化劑”包括參與反應(yīng)的活性形式催化劑以及可原位 轉(zhuǎn)化成活性形式催化劑的催化劑前體(如預(yù)催化劑)。在一些實施方案中，鈦催化劑的制備中使用的鈦醇鹽可為通式(d)所表示的化合 物，Ti(0R，)XY(4_X) (d)其中R’為烷基或芳基，其中各基團可具有取代基；Y是鹵素原子、烷基、芳基或 ?；?；χ是0-4的整數(shù)。在一些實施方案中，R’為烷基，如乙基、正丁基、正丙基、異丙基 等。在一些情形下，Y是鹵素原子或?；缫阴１?。例如，所用的鈦醇鹽可為 Ti (OMe) 4、Ti (OEt) 4、Ti (On-Pr) 4、Ti (Oi-Pr) 4、Ti (On-Bu) 4、TiCl(Oi-Pr)3 或[EtOCOCH = C(O)MeJ2Ti(Oi-Pr)20在一些實施方案中，R，為芳基。本發(fā)明的鈦化合物(如催化劑)可由通過使水與鈦醇鹽單體接觸而獲得的部分水 解的鈦醇鹽的反應(yīng)混合物與通式(a)所表示的旋光配體制備， 其中R1、R2、R3和R4獨立地為氫原子、烷基、烯基、芳基、芳雜環(huán)基、非芳雜環(huán)基、酰 基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，其中各基團可具有取代基，或者R1、! 2、! 3和R4中的兩個或更 多個可連接在一起形成環(huán)，所述環(huán)可具有取代基；A *表示含兩個或更多個碳原子且具有不 對稱碳原子或軸向不對稱性的基團。在某些情況下，R1、R2、R3或R4可為任選地具有一個或多個取代基的烷基。此外， Ri、R2、R3和R4中的兩個或更多個可連接在一起形成環(huán)。所述環(huán)可為脂族或芳族烴環(huán)。所形 成的環(huán)可各自稠合形成環(huán)。在一些實施方案中，脂族烴環(huán)為10元或更少元的環(huán)，如3元至 7元環(huán)，或5元或6元環(huán)。脂族烴環(huán)可具有不飽和鍵。芳族烴環(huán)可為6元環(huán)如苯環(huán)。例如， 當(dāng)R1、! 2、! 3和R4中的兩個連接在一起形成-(CH2)4-或-CH = CH-CH = CH-時，可分別形成 環(huán)己烯環(huán)(包括在脂族烴環(huán)內(nèi))或苯環(huán)(包括在芳族烴環(huán)內(nèi))。所述環(huán)可具有一個或多個 取代基，包括鹵素原子、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、硝基、氰基、甲硅烷基和甲硅烷氧 基等ο在一組實施方案中，R1和R2為氫原子，R3和R4連接在一起形成苯環(huán)，其中所述苯 環(huán)可具有一個或多個取代基。在通式(a)中，Α*表示具有不對稱碳原子或軸向不對稱性的含兩個或更多個碳原 子、優(yōu)選2-40個碳原子的旋光基團，其可具有取代基。A*的實例包括如下結(jié)構(gòu)， 其中表示為(N)和(OH)的部分不屬于A *，分別表示氨基和羥基，對應(yīng)于上面通式 (a)中與Α*鍵合的那些基團。在某些情況下，所述旋光配體由通式(b)表示， 其中Ra、Rb、Re和Rd各自為氫原子、烷基、芳基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或氨基羰 基，其中各基團可具有取代基，或者R^R1MT和Rd中的兩個或更多個可連接在一起形成環(huán)， 所述環(huán)可具有取代基；Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一個為不同的基團；帶*的兩個碳原子或其 中的至少一個成為不對稱中心；表示為(NH)和(OH)的部分不屬于A*，分別表示氨基和羥 基，對應(yīng)于所述通式(a)中與Α*鍵合的那些基團；R5、R6、R7和R8獨立地為氫原子、鹵素原 子、烷基、烯基、芳基、芳雜環(huán)基、非芳雜環(huán)基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羥基、烷氧基、芳氧 基、氨基、氰基、硝基、甲硅烷基或甲硅烷氧基，其可具有取代基，其中各基團可連接在一起 形成環(huán)。在某些情況下，Ra為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基 或芐基，Rb、Re和Rd為氫原子。旋光配體的實例包括但不限于， 本發(fā)明的鈦催化劑可通過使水與鈦醇鹽接觸獲得的反應(yīng)混合物與如上所述通式 (a)所表示的旋光配體接觸而制備。所述鈦催化劑的制備還可包括使用溶劑如有機溶劑。例 如，所述反應(yīng)混合物可通過在水與有機溶劑的混合物中使鈦醇鹽與旋光配體結(jié)合獲得。在 某些情況下，所述有機溶劑可包含一定量的水。鈦醇鹽、水與通式(a)所表示的旋光配體的 摩爾比可在1.0 0. 1 0. 1到1.0 2.0 3.0的范圍內(nèi)。該范圍內(nèi)的任何摩爾比均可 適用于本發(fā)明。在一些實施方案中，旋光鈦催化劑通過首先使鈦醇鹽(如四醇鈦)化合物與水解 劑在有機溶劑中反應(yīng)形成部分水解的鈦醇鹽物質(zhì)來制備。在某些情況下，所述水解劑為水 或水源。所述水源(本文中稱為“水”)可為例如無機水合物(如包含水分子的無機鹽)。 無機水合物的實例包括但不限于 Na2B4O7 · 10H20、Na2S04 · 10H20、Na3P04 · 12H20、MgS04 · 7H20、 CuSO4 · 5H20、FeSO4 · 7H20、AlNa(SO4)2 · 12H20、AlK(SO4)2 · 12H20 等。當(dāng)使用吸濕分子篩時， 可使用暴露于室外空氣的商品如分子篩3A、4A等，且可使用任何粉狀分子篩和粒狀分子 篩。此外，也可使用十一水合硅膠或沸石作為水源。另外，當(dāng)使用無機水合物或分子篩時， 在與配體(如旋光配體)反應(yīng)之前可容易地將其通過過濾從反應(yīng)混合物中移出。此時，基 于1摩爾的鈦醇鹽化合物，水的含量可為約0. 1-2. 0摩爾、或約0. 2-1. 5摩爾、或甚至約1 摩爾。加入上 述量的水并攪拌。此時，可將鈦醇鹽化合物預(yù)先溶解在溶劑中，而水可在加入 前在溶劑中進行稀釋。水也可通過包括以霧的形式加水的方法、包括使用配有高效攪拌器 的反應(yīng)容器的方法等直接加入。適用于本發(fā)明的有機溶劑的實例包括鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、氟苯、三氟甲 基苯等；芳烴溶劑如甲苯、二甲苯等；酯溶劑如乙酸乙酯等；和醚溶劑如四氫呋喃、二氧雜 環(huán)己環(huán)、二乙醚、二甲氧基乙烷等。在一些實施方案中，使用鹵代溶劑或芳烴溶劑。加水時所用溶劑的總量基于ι毫摩爾的鈦醇鹽化合物可為約l_500mL、或約10-50mL。應(yīng)指出，部分水解的鈦前體的使用可導(dǎo)致亞胺不對稱氰化中轉(zhuǎn)化率和對映選擇性的總體提高。鈦醇鹽與水反應(yīng)的溫度可為不會使溶劑凍結(jié)的任何溫度。例如，所述反應(yīng)可在約 室溫如15-30°C下進行。根據(jù)所用溶劑的沸點，所述反應(yīng)也可在更高的溫度下(例如通過加 熱)進行。反應(yīng)所需的時間隨一般條件如待加水的量、反應(yīng)溫度等的不同而異。在一些實 施方案中，所需的攪拌時間為約30分鐘以形成鈦催化劑。接下來，可加入旋光配體并攪拌。基于鈦醇鹽化合物和水，所述旋光配體的加入量 要使得鈦與旋光配體的摩爾比為約0.5 1到1 4或該范圍內(nèi)的任何摩爾比。在一些實 施方案中，Ti 旋光配體的摩爾比可為約1 1到1 3。在一些實施方案中，Ti 旋光 配體的摩爾比為1 1。在一些實施方案中，所述旋光配體可溶解在溶劑中或可不溶解而直接加入。當(dāng)使 用溶劑時，所述溶劑與上面加水步驟中所用的溶劑可以相同或不同。當(dāng)新加入溶劑時，其量 基于1毫摩爾的鈦原子可為約1-約5. OOOmL、或約1-約500mL。此時，反應(yīng)溫度不受特別 限制，但所述化合物通?？赏ㄟ^在約室溫如15-30°C下攪拌約5分鐘到約1小時或約30分 鐘到約1小時來制備。在某些情況下，本發(fā)明的鈦化合物的制備可有利地在環(huán)境條件下進行。但也應(yīng)理 解，本發(fā)明的鈦化合物的制備可在干燥和/或惰性氣氛下或不嚴(yán)格符合干燥和惰性條件下 進行。惰性氣體的實例包括氮氣、氬氣、氦氣等。在攪拌反應(yīng)混合物后，可獲得本發(fā)明的鈦化合物(如鈦催化劑)。如本文中所述，旋光鈦催化劑的制備中可使用一種或多種溶劑。在某些情況下，溶 劑的使用可促進鈦化合物的形成。溶劑可選擇為溶解鈦醇鹽、旋光配體、其他組分中的任何 一種或其組合以促進催化劑的形成。溶劑的實例包括鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿等；鹵代 芳烴溶劑如氯苯、鄰-二氯苯、氟苯、三氟甲基苯等；芳烴溶劑如甲苯、二甲苯等；酯溶劑如 乙酸乙酯等；和醚溶劑如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己環(huán)、二乙醚、二甲氧基乙烷等。在一些實施方 案中，可使用鹵代烴溶劑或芳烴溶劑。在一些實施方案中，也可使用上述溶劑的混合物。旋光鈦催化劑的制備中所用溶劑的總量基于鈦醇鹽化合物中1毫摩爾的鈦原子 可為約1-約5. OOOmL或約10-約500mL。此時的反應(yīng)溫度不受特別限制，但反應(yīng)通?？稍?約15-30°C下進行。制備所述鈦催化劑所需的反應(yīng)時間可在約5分鐘到1小時、或約30分 鐘到約1小時范圍內(nèi)。在某些情況下，制備所述鈦催化劑所需的反應(yīng)時間為30分鐘。本發(fā)明的一個有利特征在于如上制備的鈦化合物可用于不對稱催化反應(yīng)而無需 進一步純化。也就是說，可以制得所述鈦化合物并直接用于后續(xù)的不對稱反應(yīng)，任選在制備 所述鈦化合物的同一反應(yīng)容器中。這可省去對純化步驟或其他合成步驟的需要并減少廢物 如溶劑和雜質(zhì)的產(chǎn)生。本發(fā)明的一些實施方案提供了制備旋光α-氨基腈的方法。在本發(fā)明的方法中， 亞胺底物可用作起始原料。所述方法可包括使亞胺底物與氰化劑在如本文中所述的鈦催化 劑存在下任選地在溶劑、添加劑等存在下反應(yīng)。在某些情況下，所述亞胺為不對稱亞胺，也 就是說，所述亞胺在C = N鍵的碳上具有至少兩個不同的取代基。在某些情況下，所述亞胺 為前手性化合物，并可適當(dāng)?shù)剡x擇為與亞胺的不對稱氰化后所希望的旋光α -氨基腈產(chǎn)物 相對應(yīng)。
在某些情況下，本發(fā)明的方法可包括使用通式(C)所表示的亞胺， 其中R9和Rltl獨立地為氫原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳雜環(huán)基或非芳雜環(huán)基，其 中各基團可具有取代基，且R9不同于Rki ；R9和Rw可連接在一起形成環(huán)，所述環(huán)可具有取代 基；R11為氫原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳雜環(huán)基或非芳雜環(huán)基、膦酸酯、膦?；⒀趸?、 烷氧基羰基、亞硫?；蛄蜓趸渲懈骰鶊F可具有取代基；R11可與R9或Rw相連而通過碳 鏈形成環(huán)，所述環(huán)可具有取代基。在一些實施方案中，R9為烷基或芳基，R10為氫原子，R11為烷基或芳基。在一些實 施方案中，R9為氫原子，R10和R11獨立地為烷基或芳基。R9或Rltl的實例包括但不限于苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、 2-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基 苯基、4-硝基苯基、呋喃基、吡啶基、肉桂基、2-苯基乙基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。R11的實例包括芐基、二苯甲基、9-芴基、2-羥基苯基、4-甲氧基苯基、烯丙基、叔丁 氧基羰基、芐氧基羰基、二苯基膦酰基、對甲苯基亞硫酰基、對甲苯基磺酰基、均三甲苯磺酰 基等。R11也可如在3，4-二氫異喹啉等中一樣作為環(huán)的一部分。本文中所述的亞胺底物可通過本領(lǐng)域熟知的方法合成，例如通過醛或酮與胺縮合 制備相應(yīng)的亞胺底物。所述方法涉及使用氰化劑作為不對稱氰化反應(yīng)中氰根離子的來源。適用于本發(fā)明 的氰化劑的實例包括但不限于氰化氫、三烷基甲硅烷基腈、丙酮合氰化氫、氰基甲酸酯、氰 化鉀-乙酸、氰化鉀-乙酸酐、三丁基氰化錫等。在一些實施方案中，所述氰化劑為三烷基 甲硅烷基腈。所述氰化劑可單獨使用或與其它氰化劑相組合(例如以氰化劑的混合物)使 用。在一些實施方案中，所述氰化劑是三烷基甲硅烷基腈和氰化氫的混合物。例如，可將氰 化氫氣體與溶劑相組合(例如作為溶解在溶劑中的氣體)而添加到反應(yīng)容器中?；?摩 爾的亞胺底物，在某些情況下，所述氰化劑在反應(yīng)中的用量為0. 1-3摩爾、0. 5-3摩爾(例 如0. 5-2. 5摩爾)、1-3摩爾、1. 05-2. 5摩爾，或在某些情況下為1. 5-2. 5摩爾。在一些實施 方案中，基于亞胺底物可使用1. 1當(dāng)量的氰化劑。在一些實施方案中，基于亞胺底物可使用 1. 5當(dāng)量的氰化劑?？梢栽谝欢〞r間內(nèi)將所述氰化劑加到反應(yīng)容器中，例如5分鐘至10小 時、10分鐘至5小時，或在一些情形下，30分鐘至1小時。在一些實施方案中，所述方法有利地使用便宜且容易獲得的氰化劑，例如氰化氫。 例如，所述方法可利用氰化氫作為氰化劑在催化量的三烷基甲硅烷基腈(例如TMSCN)存在 下進行。如本文中所述，在亞胺的不對稱氰化中可使用一種或多種溶劑。溶劑的實例包括 鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿等；鹵代芳烴溶劑如氯苯、鄰二氯苯、氟苯、三氟甲基苯等 ’芳 烴溶劑如甲苯、二甲苯等；酯溶劑如乙酸乙酯等；醚溶劑如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己環(huán)、二乙 醚、二甲氧基乙烷等。在一些實施方案中，所述溶劑為鹵代烴溶劑或芳烴溶劑。所述溶劑可單獨地或以溶劑的混合物組合地使用。在一些實施方案中，基于Immol作為底物的亞胺，所 用溶劑的總量可為約0. l_5mL，或在某些情況下為0. 2-lmL。本文中所述的反應(yīng)可通過用如本文中所述的方法制備旋光鈦催化劑，然后向所述 鈦催化劑中加入亞胺底物和氰化劑來進行。所得混合物可在任何反應(yīng)溫度如-78至80°C或 更高的溫度下攪拌約15分鐘到6小時，以生成旋光α-氨基腈產(chǎn)物。在一些實施方案中， 在約O至30°C的反應(yīng)溫度下攪拌所述混合物。在一些實施方案中，本發(fā)明的方法包括在不對稱反應(yīng)中使用基于1摩爾亞胺量為 0. 01-30摩爾％、0. 25-10摩爾％、2. 5-10摩爾％、或2. 5-5. 0摩爾％的鈦催化劑(就鈦原子 而言)° 所述不對稱氰化反應(yīng)進行的溫度可為不會使反應(yīng)組分包括催化劑、亞胺底物、氰 化劑或其他任選組分包括溶劑和添加劑凍結(jié)的任何溫度。在某些情況下，所述反應(yīng)可在約 室溫如15-30°C下進行。根據(jù)所用溶劑的沸點，所述反應(yīng)也可在更高的溫度下(例如通過加 熱)進行。反應(yīng)所需的時間隨一般條件如反應(yīng)溫度等的不同而異。在某些情況下，反應(yīng)時 間為6小時或更短、4小時或更短、2小時或更短、1小時或更短、45分鐘或更短、30分鐘或更 短、或者在某些情況下為15分鐘或更短。在一些實施方案中，所需的攪拌時間為約15-60 分鐘以高產(chǎn)率且高對映選擇性地形成旋光α-氨基腈產(chǎn)物。在某些情況下，所述不對稱氰化反應(yīng)可有利地在環(huán)境條件下進行。但也應(yīng)理解，本 發(fā)明的鈦化合物的制備可在干燥和/或惰性氣氛下或不嚴(yán)格符合干燥和惰性條件下進行。 惰性氣體的實例包括氮氣、氬氣、氦氣等。在攪拌反應(yīng)混合物后，可獲得所述旋光α-氨基
腈產(chǎn)物。在一些實施方案中，亞胺的不對稱氰化中也可使用添加劑。例如，添加劑可加到包 含鈦催化劑、亞胺底物、氰化劑和/或溶劑的混合物中。添加劑可在反應(yīng)過程中，即鈦催化 劑的制備過程中和/或亞胺底物的氰化過程中的任何時間加入。所述添加劑可為例如包含 至少一個羥基的物質(zhì)(如水、醇、二醇、多元醇等)。在一些實施方案中，所述添加劑為水。 在一些實施方案中，所述添加劑為醇。適用作添加劑的醇的實例包括脂族醇和芳族醇(其 中各基團可具有取代基)和/或其組合。在某些情況下，所述醇為烷基醇，包括含10個或 更少碳原子的直鏈、帶支鏈或環(huán)狀烷基醇。烷基醇的一些實例包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙 醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇等。所述烷基醇可具有一個或多個取代基，包括 鹵素原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。含鹵素原子的烷基醇的實例包括含10個或 更少碳原子的鹵代烷基醇如氯甲醇、2-氯乙醇、三氟甲醇、2，2，2_三氟乙醇、全氟乙醇、全 氟己醇等。在某些情況下，所述醇可為芳族醇，包括含6-20個碳原子的芳基醇。芳基醇的一 些實例包括苯酚、萘酚等。所述芳基醇在芳基上可具有一個或多個取代基，包括商素原子如 氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等或含20個或更少碳原子的烷基。含鹵素原子的芳基醇的 實例包括含6-20個碳原子的鹵代芳基醇如五氟苯酚等。含烷基的芳基醇的實例包括二甲 基苯酚、三甲基苯酚、異丙基苯酚、二異丙基苯酚、叔丁基苯酚、二叔丁基苯酚等。在某些情況下，所述添加劑可包含超過一個羥基。例如，所述添加劑可為二醇或多 元醇。在某些情況下，基于亞胺底物的量，所述添加劑的添加量可為0.25當(dāng)量、0.5當(dāng)量、1. O當(dāng)量、1. 5當(dāng)量、2. O當(dāng)量或更多。在某些情況下，所述添加劑可作為純試劑加入或作為溶劑中的溶液加入。在某些情況下，所述添加劑可為一種或多種化合物。在一些實施方案中，當(dāng)使用水作為不對稱氰化反應(yīng)中的添加劑時，鈦催化劑可通過使用無機水合物作為水解劑來制備。在一些實施方案中，當(dāng)使用醇作為不對稱氰化反應(yīng) 中的添加劑時，鈦催化劑可通過使用甲苯中的殘余水(如200-400ppm)作為水解劑來制備。在一組實施方案中，當(dāng)在亞胺的不對稱氰化中使用水或醇(如正丁醇)作為添加 劑時，使用本文中所述的鈦催化劑可觀察到高催化活性和對映選擇性。在一些實施方案中， 加入0. 5當(dāng)量的水或1. 0當(dāng)量的正丁醇時，亞胺底物可在15分鐘內(nèi)基本完全轉(zhuǎn)化為所希望 的旋光α -氨基腈。在某些情況下，可觀察到至少80% ee、至少85% ee、至少90% ee、至 少95% ee、至少98% ee的對映選擇性。在一個特定的實施方案中，亞胺的不對稱氰化可用 2. 5-5摩爾％的如本文中所述的鈦催化劑在室溫下進行，在15分鐘內(nèi)以大于99%的產(chǎn)率生 成對映選擇性高達98% ee的產(chǎn)物。在某些情況下，本發(fā)明的方法可包括“一鍋法”合成。也就是說，本發(fā)明可涉及(至 少)三組分一鍋法合成α-氨基腈。術(shù)語“一鍋法”反應(yīng)是本領(lǐng)域熟知的，是指可在一個步 驟中生成產(chǎn)物的化學(xué)反應(yīng)(否則可能需要多步合成)和/或包括一系列可在單個反應(yīng)容器 中進行的步驟的化學(xué)反應(yīng)。一鍋法可省去對中間體分離(如純化)及其他合成步驟的需 要，同時減少廢物(如溶劑、雜質(zhì))產(chǎn)生。此外，可減少合成這類化合物所需的時間和成本。 在一個實施方案中，“一鍋法”合成可包括將至少一些反應(yīng)組分同時加入單個反應(yīng)室中。在 一個實施方案中，“一鍋法”合成可包括將各試劑依次加入單個反應(yīng)室中。在一些實施方案 中，亞胺的不對稱氰化可以按一鍋法反應(yīng)進行，其中使用醛和胺作為底物原位形成亞胺底 物。例如，在某些情況下，亞胺可通過使羰基化合物在伯胺存在下反應(yīng)而原位生成。圖3示 出了根據(jù)本發(fā)明一個實施方案的α "氨基腈的“一鍋法”合成。盡管本文已經(jīng)描述和舉例說明本發(fā)明的幾個實施方案，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容 易想出用于實施本文所述的功能和/或獲得本文所述的結(jié)果和/或一個或多個優(yōu)點的各種 其它方式和/或結(jié)構(gòu)，這些變動和/或修改都被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。更通常地，本領(lǐng) 域技術(shù)人員容易認(rèn)識到，本文所述的所有參數(shù)、尺寸、材料和構(gòu)造是說明性的，實際參數(shù)、尺 寸、材料和/或構(gòu)造取決于利用本發(fā)明教導(dǎo)的具體應(yīng)用。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到或能夠 僅使用常規(guī)實驗確定本文所述的本發(fā)明具體實施方案的許多等同方案。因此，要理解的是， 前述實施方案僅作為實例給出，在所附權(quán)利要求及其等同物的范圍內(nèi)，本發(fā)明可以以不是 具體描述和要求保護的其它方式實施。本發(fā)明涉及本文所述的各個特征、體系、制品、材料、 試劑盒和/或方法。此外，如果這些特征、體系、制品、材料、試劑盒和/或方法并不相互不 一致，則兩個或更多個這類特征、體系、制品、材料、試劑盒和/或方法的任何組合也包括在 本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非明確作出相反的說明，本說明書和權(quán)利要求書中所用的量詞“一個”或“一種” 應(yīng)理解為是指“至少一個”或“至少一種”。本說明書和權(quán)利要求書中的用語“和/或”應(yīng)被理解為是指“其中任一或兩者”的 要素如此連接，即在一些情況下要素聯(lián)合存在和在另一些情況下要素分別存在。除非明確 地作出相反的說明，不是通過“和/或”用語具體指明的要素的其它要素可任選存在，無論與具體指明的那些要素相關(guān)還是不相關(guān)。因此，作為非限制性實例，當(dāng)與開放式詞語如“包 含”、“包括”聯(lián)用時，“A和/或B”可以在一個實施方案中是指A但無B (任選包括不是B的 要素)；在另一實施方案中是指B但無A(任選包括不是A的要素)；在再一實施方案中是指 A和B (任選包括其它要素)等。本說明書和權(quán)利要求書中所用的“或”應(yīng)被理解為具有與如上定義的“和/或”相 同的含義。例如，當(dāng)隔開一串要素項時，“或”或“和/或”應(yīng)被解釋為包括性的，即包括許 多或一連串要素中的至少一個，而且包括多于一個的要素項和任選包括其它未列舉的項。 只有清楚作出相反說明的用語，如“僅一個”或“恰好一個”或在權(quán)利要求書中使用時的 “由...組成”是指包括許多或一連串要素中的恰好一個要素。通常，當(dāng)前面帶有排他性術(shù) 語，如“任一”、“之一”、“僅一個”或“恰好一個”時，本文所用的術(shù)語“或”只應(yīng)被解釋為表示 排他性的擇一選擇(即“這個或那個但非兩者”)。權(quán)利要求書中所用的“基本由...組成” 具有如專利法領(lǐng)域中所用的其普通含義。如本文說明書和權(quán)利要求書中所用的，針對一串的一個或多個要素的用語“至少 一個”應(yīng)被理解為是指選自該一串要素中的任何一個或多個要素的至少一個要素，但不一 定包括該一串要素中具體列舉的各個和每個要素中的至少一個，且不排除該一串要素中的 任何要素組合。這種定義也允許任選存在除用語“至少一個”所針對的一串要素中具體指 明的要素以外的要素，無論與具體 指明的那些要素相關(guān)還是不相關(guān)。因此，作為非限制性實 例，“A和B的至少一個”(或等同地，“A或B的至少一個”，或等同地，“A和/或B的至少一 個”)可以在一個實施方案中是指至少一個A，任選包括多于一個A且不存在B (任選包括不 是B的要素)；在另一實施方案中是指至少一個B，任選包括多于一個B且不存在A (任選包 括不是A的要素)；在再一實施方案中是指至少一個A，任選包括多于一個A和至少一個B， 任選包括多于一個B (任選包括其它要素)；等等。在權(quán)利要求書以及在上述說明書中，所有過渡用語，如“包含”、“包括”、“帶有”、 “具有”、“含有”、“涉及”、“擁有”等都理解為是開放式的，即是指包括但不限于。如United States Patent Office Manual of PatentExamining Procedures, Section 2111.03 中所 述，只有過渡用語“由...組成”和“基本由...組成”分別是封閉式或半封閉式的過渡用語。
實施例下面參照實施例更具體地說明本發(fā)明。但本發(fā)明不限于這些實施例。實施例1下面的實施例描述了制備如本文中所述的鈦化合物(如催化劑)的一般過程。將 Ti (On-Bu) 4(0· 5mmol)和0. 1當(dāng)量的Na2B4O7 · IOH2O置于手套箱的反應(yīng)小瓶中，并加入3mL 干燥的甲苯(10-30ppm的水)。將溶液在氮氣氛中于室溫下攪拌18h。然后過濾溶液并加 入干燥的甲苯(10-30ppm的水)以形成IOmL溶液，將該溶液再攪拌24_72h以獲得0. 05M 的部分水解的Ti (On-Bu)4預(yù)催化劑的甲苯溶液。或者，使用含100-400ppm水的甲苯制備部分水解的Ti-醇鹽預(yù)催化劑。將 Ti (On-Bu) 4(0. 5mmol)置于手套箱的反應(yīng)小瓶中，并加入IOmL含100-400ppm水的甲苯。將 溶液于室溫下攪拌l_18h以得到0. 05M的部分水解的Ti (On-Bu)4預(yù)催化劑的甲苯溶液。
這兩種方法也可在沒有保持嚴(yán)格惰性的條件下進行，如將甲苯加在手套箱外并攪 拌所希望的時間。最后，通過將0. 05M的部分水解的Ti (On-Bu)4的甲苯溶液(200微升)與100-500微升甲苯中的表1所示的旋光配體攪拌5-30分鐘來原位制備手性鈦催化劑。實施例2下面的實施例描述鈦化合物在如本文中所述的亞胺不對稱氰化中使用的一般過 程。將根據(jù)實施例1中所述方法制備的手性鈦催化劑用在圖2所示的不對稱氰化反應(yīng) 中。將該手性鈦催化劑(基于亞胺底物，10摩爾％)置于燒瓶中，并加入N-芐基亞芐基胺 (0. 2mmol)和三甲基甲硅烷基腈(基于亞胺底物，0. 1-2當(dāng)量)。將所得物質(zhì)于室溫下攪拌 20小時，進行NMR和HPLC分析來確定產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映體過量(ee)。結(jié)果示于表1中。實施例3以與實施例2中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表1中所示的 旋光配體。結(jié)果示于表1中。實施例4以與實施例2中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表1中所示的 旋光配體。結(jié)果示于表1中。實施例5以與實施例2中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表1中所示的 旋光配體且反應(yīng)于室溫下攪拌47小時。結(jié)果示于表1中。實施例6以與實施例2中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表1中所示的 旋光配體。結(jié)果示于表1中。表1 用于亞胺的不對稱氰化的配體的篩選 實施例7在下面的實施例中用醇作為添加劑進行不對稱氰化反應(yīng)。手性鈦催化劑通過將甲苯中所需量的部分水解的Ti (On-Bu)4與實施例4中所示的旋光配體攪拌30分鐘來原位制 備，部分水解過程中的水含量和Ti 水的毫摩爾比如表2所示。然后，按如下一般過程將該手性鈦催化劑直接用于亞胺的不對稱氰化中。將 該手性鈦催化劑(基于亞胺底物，10摩爾％ )置于燒瓶中，依次加入N-芐基亞芐基胺 (0. 2mmol)、三甲基甲硅烷基腈(相對于亞胺底物，2當(dāng)量)和作為添加劑的丁醇(基于亞胺 底物，1. 0當(dāng)量)。將所得物質(zhì)于室溫下攪拌2小時，進行NMR和HPLC分析來確定產(chǎn)物的產(chǎn) 率和對映體過量(ee)。結(jié)果示于表2中。實施例8以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是反應(yīng)于室溫下攪拌4 小時。結(jié)果示于表2中。實施例9以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用基于亞胺底物為 1. 5當(dāng)量的丁醇且反應(yīng)于室溫下攪拌1小時。結(jié)果示于表2中。實施例10以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用基于亞胺底物為 0.5當(dāng)量的丁醇。結(jié)果示于表2中。實施例11以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用殘余水作為水解 齊U，部分水解過程中的水含量和Ti 水的毫摩爾比如表2所示。結(jié)果示于表2中。實施例12以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用殘余水作為水解 齊U，部分水解過程中的水含量和Ti 水的毫摩爾比如表2所示。反應(yīng)于室溫下攪拌15分 鐘。結(jié)果示于表2中。實施例13以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用水(基于亞胺底 物為0. 5當(dāng)量)作為添加劑且反應(yīng)于室溫下攪拌15分鐘。結(jié)果示于表2中。實施例14以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用水(基于亞胺底 物為0. 5當(dāng)量)作為添加劑且反應(yīng)于室溫下攪拌30分鐘。結(jié)果示于表2中。實施例15以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用水(基于亞胺底 物為0.5當(dāng)量)作為添加劑。結(jié)果示于表2中。實施例16以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用水(基于亞胺底 物為1.0當(dāng)量)作為添加劑。結(jié)果示于表2中。實施例17以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用水(基于亞胺底物為1.5當(dāng)量)作為添加劑。結(jié)果示于表2中。實施例18以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用水(基于亞胺底 物為0.5當(dāng)量)作為添加劑。結(jié)果示于表2中。實施例19以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用水(基于亞胺底 物為0. 25當(dāng)量)作為添加劑且反應(yīng)于室溫下攪拌15分鐘。結(jié)果示于表2中。實施例20以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用水(基于亞胺底 物為0.25當(dāng)量)作為添加劑且反應(yīng)于室溫下攪拌1小時。結(jié)果示于表2中。實施例21以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用殘余水作為水解 齊U，部分水解過程中的水含量和Ti 水的毫摩爾比如表2所示。使用水(基于亞胺底物為 0. 5當(dāng)量)作為添加劑且反應(yīng)于室溫下攪拌15分鐘。結(jié)果示于表2中。實施例22以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用殘余水作為水解 齊U，部分水解過程中的水含量和Ti 水的毫摩爾比如表2所示。使用水(基于亞胺底物為 0. 5當(dāng)量)作為添加劑且反應(yīng)于室溫下攪拌45分鐘。結(jié)果示于表2中。實施例23以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用殘余水作為水解 齊U，部分水解過程中的水含量和Ti 水的毫摩爾比如表2所示。使用水(基于亞胺底物為 0. 25當(dāng)量)作為添加劑且反應(yīng)于室溫下攪拌15分鐘。結(jié)果示于表2中。實施例24以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用殘余水作為水解 齊U，部分水解過程中的水含量和Ti 水的毫摩爾比如表2所示。使用水(基于亞胺底物為 0. 25當(dāng)量)作為添加劑且反應(yīng)于室溫下攪拌30分鐘。結(jié)果示于表2中。實施例25以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用殘余水作為水解 齊U，部分水解過程中的水含量和Ti 水的毫摩爾比如表2所示。使用水(亞胺底物為0.25 當(dāng)量)作為添加劑且反應(yīng)于室溫下攪拌1小時。結(jié)果示于表2中。表2 添加劑與不同的部分水解的Ti (OnBu)4的影響 實施例26在下面的實施例中用醇作為添加劑進行不對稱氰化反應(yīng)。手性鈦催化劑通過將甲 苯中所需量的部分水解的Ti (On-Bu)4與如實施例4中所示的旋光配體及部分水解過程中 的殘余水(200ppm)攪拌30分鐘來原位制備。然后按如下一般過程將該手性鈦催化劑直接用于亞胺的不對稱氰化中。將該手性 鈦催化劑(基于亞胺底物為10摩爾％)置于燒瓶中，依次加入N-芐基亞芐基胺(0. 2mmol)、 三甲基甲硅烷基腈(相對于亞胺底物為1. 5當(dāng)量)和作為添加劑的丁醇(基于亞胺底物為 1. 0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌15分鐘，進行NMR和HPLC分析來確定產(chǎn)物的產(chǎn)率 和對映體過量(ee)。結(jié)果示于表3中。實施例27以與實施例26中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用Ti (OEt)4來制 備手性鈦催化劑。結(jié)果示于表3中。實施例28以與實施例26中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用11(01 104來制 備手性鈦催化劑。結(jié)果示于表3中。表3 由不同Ti醇鹽單體制得的部分水解的Ti醇鹽的影響 實施例29在下面的實施例中，不對稱氰化反應(yīng)沒有在嚴(yán)格符合惰性條件下進行。手性鈦催 化劑通過將甲苯中所需量的部分水解的Ti (On-Bu)4與如實施例4中所示的旋光配體及部 分水解過程中的殘余水(200ppm)攪拌30分鐘來原位制備。然后按如下一般過程將該手性鈦催化劑直接用于亞胺的不對稱氰化中。將該手性 鈦催化劑(基于亞胺底物為10摩爾％)置于燒瓶中，依次加入N-芐基亞芐基胺(0. 2mmol)、 三甲基甲硅烷基腈(相對于亞胺底物為2. 0當(dāng)量)和作為添加劑的丁醇(基于亞胺底物為 1. 0當(dāng)量)。將所得物質(zhì)于室溫下攪拌15分鐘，進行NMR和HPLC分析來確定產(chǎn)物的產(chǎn)率和 對映體過量(ee)。結(jié)果示于表4中。
實施例30以與實施例29中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用基于亞胺底物 為5摩爾％的手性鈦催化劑。結(jié)果示于表4中。實施例31以與實施例29中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用基于亞胺底物 為2.5摩爾％的手性鈦催化劑。結(jié)果示于表4中。實施例32以與實施例29中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用基于亞胺底物 為2. 5摩爾％的手性鈦催化劑且反應(yīng)于室溫下攪拌30分鐘。結(jié)果示于表4中。實施例33以與實施例29中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用基于亞胺底物 為1.0摩爾％的手性鈦催化劑。結(jié)果示于表4中。實施例34以與實施例29中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用基于亞胺底物 為1. 0摩爾％的手性鈦催化劑且反應(yīng)于室溫下攪拌30分鐘。結(jié)果示于表4中。實施例35以與實施例29中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用基于亞胺底物 為5. 0摩爾％的手性鈦催化劑和1. 5當(dāng)量的TMSCN。結(jié)果示于表4中。實施例36以與實施例29中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用基于亞胺底物 為5. 0摩爾％的手性鈦催化劑和1. 5當(dāng)量的TMSCN，且反應(yīng)于室溫下攪拌30分鐘。結(jié)果示 于表4中。實施例37以與實施例29中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用基于亞胺底物 為5. 0摩爾％的手性鈦催化劑和1. 0當(dāng)量的TMSCN，且反應(yīng)于室溫下攪拌30分鐘。結(jié)果示 于表4中。實施例38以與實施例29中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用基于亞胺底物 為5. 0摩爾％的手性鈦催化劑和1. 05當(dāng)量的TMSCN，且反應(yīng)于室溫下攪拌1小時。結(jié)果示 于表4中。表4 催化劑和TMSCN的濃度對N-芐基亞芐基胺的氰化的影響 實施例39在下面的實施例中，按如下一般過程進行不對稱氰化反應(yīng)。手性鈦催化劑通過將 含200ppm水的甲苯中所需量的部分水解的Ti (On-Bu)4與如表5中所示的旋光配體(在含 200ppm水的甲苯中)攪拌30分鐘來原位制備。然后將該手性鈦催化劑直接用于亞胺的不對稱氰化中。將該手性鈦催化劑(基于 亞胺底物為5摩爾％)置于燒瓶中，依次加入N-芐基亞芐基胺(0. 2mmol)、三甲基甲硅烷基 腈(相對于亞胺底物為1. 5當(dāng)量)和作為添加劑的丁醇(基于亞胺底物為1. 0當(dāng)量)。將 所得物質(zhì)于室溫下攪拌15-60分鐘，進行NMR和HPLC分析來確定產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映體過量 (ee)。結(jié)果示于表5中。實施例40以與實施例39中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表5中所示的 旋光配體。結(jié)果示于表5中。實施例41以與實施例39中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表5中所示的 旋光配體。結(jié)果示于表5中。實施例42以與實施例39中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表5中所示的 旋光配體。結(jié)果示于表5中。實施例43以與實施例39中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表5中所示的 旋光配體。結(jié)果示于表5中。實施例44以與實施例39中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表5中所示的 旋光配體。結(jié)果示于表5中。表5 手性配體對N-芐基亞芐基胺的氰化的影響 實施例45[156]在下面的實施例中，按如下一般過程進行不對稱氰化反應(yīng)。手性鈦催化劑通 過將含200ppm水的甲苯中所需量的部分水解的Ti (On-Bu)4與如實施例4中所示的旋光配 體(在含200ppm水的甲苯中)攪拌30分鐘來原位制備。[157]然后將該手性鈦催化劑直接用于亞胺的不對稱氰化中。將該手性鈦催化劑 (亞胺底物為5摩爾％)置于燒瓶中，依次加入如表6中所示的亞胺(0. 2mmol)、三甲基甲 硅烷基腈(相對于亞胺底物，1. 5當(dāng)量)和作為添加劑的丁醇(基于亞胺底物，1. O當(dāng)量)。 將所得物質(zhì)于室溫下攪拌15-60分鐘，進行NMR和HPLC分析來確定產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映體過 量(ee)。結(jié)果示于表6中。實施例46[158]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例47[159]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例48[160]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例49
[161]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例50[162]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例51 [163]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例52[164]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例53[165]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例54[166]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例55[167]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例56[168]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例57[169]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例58[170]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例59[171]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例60[172]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例61[173]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例62
[174]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例63
[175]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例64[176]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例65[177]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例66[178]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例67[179]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例68[180]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。反應(yīng)后加入三氟乙酸酐將氨基腈轉(zhuǎn)化為三氟乙酰胺衍生物進行分析。結(jié) 果示于表6中。實施例69[181]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。反應(yīng)后加入三氟乙酸酐將氨基腈轉(zhuǎn)化為三氟乙酰胺衍生物進行分析。結(jié) 果示于表6中。實施例70[182]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。反應(yīng)后加入三氟乙酸酐將氨基腈轉(zhuǎn)化為三氟乙酰胺衍生物進行分析。結(jié) 果示于表6中。實施例71[183]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。反應(yīng)后加入三氟乙酸酐將氨基腈轉(zhuǎn)化為三氟乙酰胺衍生物進行分析。結(jié) 果示于表6中。實施例72[184]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。反應(yīng)后加入三氟乙酸酐將氨基腈轉(zhuǎn)化為三氟乙酰胺衍生物進行分析。結(jié) 果示于表6中。實施例73[185]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中所示的亞胺底物。反應(yīng)后加入三氟乙酸酐將氨基腈轉(zhuǎn)化為三氟乙酰胺衍生物進行分析。結(jié) 果示于表6中。實施例74[186]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例75[187]以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中 所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。表6.亞胺的不對稱氰化的底物范圍 實施例76在下面的實施例中，按下面過程進行一鍋法不對稱氰化反應(yīng)，如圖3中所示。手性 鈦催化劑通過將含200ppm水的甲苯中所需量的部分水解的Ti (On-Bu)4與圖3中所示的手 性配體(在含200ppm水的甲苯中)攪拌30分鐘來原位制備。在單獨的燒瓶中將苯甲醛(0. 2mmol)和芐胺(0. 2mmol)攪拌10_30分鐘以原位形成亞胺。然后向燒瓶中加入手性鈦催化劑(基于醛或胺底物為5摩爾％)和三甲基甲硅烷基腈(0. 4mmol)。將所得物質(zhì)于室溫下攪拌15分鐘，進行NMR和HPLC分析來確定產(chǎn)物的產(chǎn) 率和對映體過量(ee)。所得產(chǎn)物的產(chǎn)率> 99%，對映體過量為74%。實施例77在下面的實施例中，按如下一般過程在HCN存在下進行圖4所示的不對稱氰化反 應(yīng)。手性鈦催化劑通過將含200ppm水的甲苯中所需量的部分水解的Ti (On-Bu)4與實施例 4中所示的旋光配體(在含200ppm水的甲苯中)攪拌30分鐘來原位制備。然后將該手性鈦催化劑直接用于亞胺的不對稱氰化中。將該手性鈦催化劑(基于 亞胺底物為5摩爾％)置于燒瓶中，依次加入N-芐基亞芐基胺(0. 2mmol)、三甲基甲硅烷基 腈(相對于亞胺底物為1. 5當(dāng)量)和HCN(0. 02mmol)的0. 8M甲苯溶液(基于亞胺底物為 1.0當(dāng)量)。將所得物質(zhì)于室溫下攪拌。在60分鐘和15小時取中間樣品，進行NMR和HPLC 分析來確定產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映體過量(ee)。結(jié)果示于表7中。實施例78以與實施例77中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用0. 04mmol的 HCN。結(jié)果示于表7中。實施例79以與實施例77中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用0. IOmmol的 HCN。結(jié)果示于表7中。實施例80以與實施例77中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用0. 15mmol的 HCN。結(jié)果示于表7中。實施例81以與實施例77中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用0. 2mmol的HCN。 結(jié)果示于表7中。表7.利用TMSCN作為氰化物源和HCN作為質(zhì)子源的芐亞胺氰化 實施例82在下面的實施例中，按如下一般過程在HCN存在下進行圖5所示的不對稱氰化反 應(yīng)。在該試驗中，CN—的總濃度保持在相對于亞胺底物為1. 1當(dāng)量。手性鈦催化劑通過將含 200ppm水的甲苯中所需量的部分水解的Ti (On-Bu)4與如實施例4中所示的旋光配體(在 含200ppm水的甲苯中)攪拌30分鐘來原位制備。然后將該手性鈦催化劑直接用于亞胺的不對稱氰化中。將該手性鈦催化劑(基于 亞胺底物為5摩爾％)置于燒瓶中，依次加入N-芐基亞芐基胺(0. 2mmol)、三甲基甲硅烷基 腈(0. 17mmol)和HCN的0. 8M甲苯溶液(0. 06mmol)。將所得物質(zhì)于室溫下攪拌。在60分 鐘時取樣，進行NMR和HPLC分析來確定產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映體過量(ee)。結(jié)果示于表8中。實施例83以與實施例77中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用0. Ilmmol的 TMSCN和0. Ilmmol的HCN。結(jié)果示于表8中。實施例84以與實施例77中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用0. 06mmol的 TMSCN和0. 17mmol的HCN。結(jié)果示于表8中。表8.利用TMSCN和HCN的混合物作為氰化物源的芐亞胺氰化 實施例85在下面的實施例中，按如下一般過程使用HCN作為主要的氰化劑并在少量三甲基 甲硅烷基腈(TMSCN)存在下進行圖6所示的不對稱氰化反應(yīng)。在該試驗中，CN_的總濃度保 持在相對于亞胺底物為1. 1當(dāng)量。手性鈦催化劑通過將含200ppm水的甲苯中所需量的部 分水解的Ti (On-Bu) 4與如實施例4中所示的旋光配體(在含200ppm水的甲苯中)攪拌30 分鐘來原位制備。然后將該手性鈦催化劑直接用于亞胺的不對稱氰化中。將該手性鈦催化劑(基于 亞胺底物為5摩爾％ )置于燒瓶中，依次加入N-芐基亞芐基胺(0. 2mmol)和三甲基甲硅烷 基腈(0. Ilmmol)。室溫下使用注射泵將HCN(0. llmmol)的0. 8M甲苯溶液在1小時內(nèi)緩慢 加入此攪拌溶液中。加入后，再將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，取樣進行NMR和HPLC分析來確 定產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映體過量(ee)。結(jié)果示于表9中。
實施例86以與實施例85中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用0. 05mmol的 TMSCN和0. 17mmol的HCN。結(jié)果示于表9中。實施例87以與實施例85中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用0. 02mmol的 TMSCN和0. 20mmol的HCN。結(jié)果示于表9中。實施例88 以與實施例85中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用0. Olmmol的 TMSCN和0. 2Immol的HCN。結(jié)果示于表9中。表9.利用HCN作為氰化物源在TMSCN存在下芐亞胺的氰化 實施例89在下面的實施例中，按如下一般過程利用HCN作為主要的氰化劑在少量三甲基甲 硅烷基腈(TMSCN)存在下進行圖7所示的不對稱氰化反應(yīng)。在該試驗中，CN-的總濃度保 持在相對于亞胺底物為1. 1當(dāng)量。手性鈦催化劑通過將含200ppm水的甲苯中所需量的部 分水解的Ti (On-Bu) 4與如實施例4中所示的旋光配體(在含200ppm水的甲苯中)攪拌30 分鐘來原位制備。然后將該手性鈦催化劑直接用于亞胺的不對稱氰化中。將該手性鈦催化劑(基于 亞胺底物為5摩爾％)置于燒瓶中，依次加入N-亞芐基-1，1-二苯基甲胺(0. 2mmol)和 三甲基甲硅烷基腈(0. Ilmmol)。室溫下使用注射泵將HCN(0. Ilmmol)的0. 8M甲苯溶液在 45分鐘內(nèi)緩慢加入此攪拌溶液中。加入后，再將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，取樣進行NMR和 HPLC分析來確定產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映體過量(ee)。轉(zhuǎn)化率和對映體過量的值分別為95%和 97%。
權(quán)利要求
一種用于不對稱合成反應(yīng)的鈦催化劑，所述鈦催化劑通過使水與鈦醇鹽接觸獲得的反應(yīng)混合物與通式(a)所表示的旋光配體接觸而制備，其中R1、R2、R3和R4獨立地為氫原子、烷基、烯基、芳基、芳雜環(huán)基、非芳雜環(huán)基、酰基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，其中各基團可具有取代基，或者R1、R2、R3和R4中的兩個或更多個可連接在一起形成環(huán)，所述環(huán)可具有取代基；和A＊表示含兩個或更多個碳原子且具有不對稱碳原子或軸向不對稱性的基團。FPA00001070678100011.tif
2.權(quán)利要求1的鈦催化劑，其中所述通式(a)所表示的旋光配體由通式(b)表示， 其中Ra、Rb、Rc和Rd各自為氫原子、烷基、芳基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或氨基羰基，其中各 基團可具有取代基，或者Ra、Rb、Rc和Rd中的兩個或更多個可連接在一起形成環(huán)，所述環(huán)可 具有取代基；R^RlMT和Rd中的至少一個為不同的基團；帶*的兩個碳原子或其中的至少一 個成為不對稱中心；表示為(NH)和(OH)的部分不屬于A*，分別表示氨基和羥基，對應(yīng)于所 述通式(a)中與Α*鍵合的那些基團；R5> R6> R7和R8獨立地為氫原子、鹵素原子、烷基、烯基、芳基、芳雜環(huán)基、非芳雜環(huán)基、烷 氧基羰基、芳氧基羰基、羥基、烷氧基、芳氧基、氨基、氰基、硝基、甲硅烷基或甲硅烷氧基，其 可具有取代基，其中各基團可連接在一起形成環(huán)。
3.權(quán)利要求2的鈦催化劑，其中Ra為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁 基、叔丁基或芐基，Rb、Rc和Rd為氫原子。
4.權(quán)利要求2或3的鈦催化劑，其中所述旋光配體具有以下結(jié)構(gòu)，
5.一種亞胺的不對稱氰化方法，所述方法包括使亞胺與氰化劑在權(quán)利要求1-4中任一 項的鈦催化劑的存在下反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的亞胺的不對稱氰化方法，其中所述方法在含至少一個羥基的添加 劑的存在下進行。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的亞胺的不對稱氰化方法，其中所述亞胺由通式(c)所表示， 其中R9和Rltl獨立地為氫原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳雜環(huán)基或非芳雜環(huán)基，其中各基團 可具有取代基，且R9不同于Rici;R9和Rki可連接在一起形成環(huán)，所述環(huán)可具有取代基；R11為氫原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳雜環(huán)基或非芳雜環(huán)基、膦酸酯、膦?；?、氧化膦、 烷氧基羰基、亞硫?；蛄蜓趸?，其中各基團可具有取代基；Rn可與R9或Rw相連而通過碳鏈形成環(huán)，所述環(huán)可具有取代基。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或6的亞胺的不對稱氰化方法，其中所述氰化劑為氰化氫、三烷基甲 硅烷基腈、丙酮合氰化氫、氰基甲酸酯、氰化鉀_乙酸、氰化鉀_乙酸酐或三丁基氰化錫。
9.根據(jù)權(quán)利要求5或6的亞胺的不對稱氰化方法，其中所述氰化劑為三烷基甲硅烷基腈。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的亞胺的不對稱氰化方法，其中所述氰化劑為三烷基甲硅烷基腈和氰化氫的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的亞胺的不對稱氰化方法，其中所述添加劑為醇、二醇、多元醇、酚 或水。
12.根據(jù)權(quán)利要求5-11中任一項的亞胺的不對稱氰化方法，其中所述亞胺通過在伯胺 存在下使羰基化合物反應(yīng)而原位生成。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于不對稱合成反應(yīng)的鈦催化劑，所述鈦催化劑通過使水與鈦醇鹽接觸獲得的反應(yīng)混合物與通式(a)所表示的旋光配體接觸而制備，其中R1、R2、R3和R4獨立地為氫原子、烷基等，A＊表示含兩個或更多個碳原子且具有不對稱碳原子或軸向不對稱性的基團。本發(fā)明還涉及亞胺的不對稱氰化方法，其中所述方法包括使亞胺與氰化劑在所述鈦催化劑的存在下反應(yīng)。
文檔編號C07F7/28GK101848916SQ200880108848
公開日2010年9月29日 申請日期2008年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月29日
發(fā)明者克里斯蒂娜·查伊, 吉永一彥, 巴拉穆魯甘·拉馬林加姆, 永田卓司, 阿卜杜勒·馬吉德·塞亞亞德 申請人:新加坡科技研究局;三井化學(xué)株式會社