專利名稱：大環(huán)化合物及其用途的制作方法
專利說(shuō)明大環(huán)化合物及其用途 背景 自從發(fā)現(xiàn)青霉素以來(lái)，制藥公司已經(jīng)制備了許多對(duì)抗各種細(xì)菌感染的抗菌劑。在過(guò)去的數(shù)年中，迅速出現(xiàn)了對(duì)若干這些抗生素的耐藥性。這些細(xì)菌病原體的多重抗藥性也可能是由于導(dǎo)致更致命的臨床分離物的突變?cè)斐傻摹Ｒ苍S最令人不安的是已經(jīng)對(duì)萬(wàn)古霉素產(chǎn)生了耐藥性，因?yàn)槿f(wàn)古霉素通常被看作是針對(duì)嚴(yán)重革蘭氏陽(yáng)性感染的最后防線的抗生素。
尤其對(duì)于某些革蘭氏陽(yáng)性病原體如葡萄球菌、肺炎球菌和腸球菌(S.Ewig等人；“抗生素對(duì)門診患者-獲得性呼吸道感染的病原體的耐藥性”；Chemother.J.2002，11，12-26；F.Tenover；“細(xì)菌對(duì)抗微生物劑的耐藥性的發(fā)展和蔓延綜述”；Clin.Infect.Dis.2001 Sep.15，33 Suppl.3，108-115)以及葡萄球菌屬、鏈球菌屬、分支桿菌屬、腸球菌屬、棒桿菌屬、包柔氏螺旋體屬、芽孢桿菌屬、衣原體屬、支原體屬等而言的確如此。
另一個(gè)同樣重要的問(wèn)題是在世界范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)的臨床分離物中更致命的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)的發(fā)生率增加。與耐萬(wàn)古霉素的生物體一樣，很多MRSA菌株對(duì)大多數(shù)已知抗生素有耐藥性，但是MRSA菌株仍然對(duì)萬(wàn)古霉素敏感。但是，由于耐萬(wàn)古霉素的臨床分離物的報(bào)道日益增加以及細(xì)菌耐藥性問(wèn)題日益嚴(yán)重，迫切需要能有效抵抗新出現(xiàn)的和當(dāng)前成問(wèn)題的革蘭氏陽(yáng)性生物體的新分子實(shí)體。
近來(lái)，這種日益增加的多重抗藥性重新激起了人們研究抑制或殺死這些細(xì)菌的新結(jié)構(gòu)類型抗生素的熱情。
發(fā)明概述 對(duì)于細(xì)菌感染仍然需要新的治療和療法。還需要用于治療或預(yù)防或改善細(xì)菌感染的一種或多種癥狀的化合物。另外，還需要應(yīng)用本文所提供的化合物來(lái)調(diào)節(jié)延伸因子EF-Tu的活性的方法。
一方面，本發(fā)明提供了式I化合物
另一方面，本發(fā)明提供了式II化合物
又一方面，本發(fā)明提供了式III化合物
再另一方面，本發(fā)明提供式IV化合物
另一方面，本發(fā)明提供了治療細(xì)菌感染的方法，其中所述治療包括向有相應(yīng)需要的個(gè)體施用可藥用量的式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)，從而治療細(xì)菌感染。
另一方面，本發(fā)明提供了治療EF-Tu相關(guān)狀態(tài)的方法，其中所述治療包括向有相應(yīng)需要的個(gè)體施用可藥用量的式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)，從而治療EF-Tu相關(guān)狀態(tài)。
再一方面，本發(fā)明提供了在有相應(yīng)需要的個(gè)體中治療、抑制或預(yù)防EF-Tu活性的方法，包括向所述個(gè)體施用可藥用量的式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)。在一個(gè)實(shí)施方案中，在有相應(yīng)需要的個(gè)體中治療細(xì)菌感染。
另一方面，本發(fā)明提供了在有相應(yīng)需要的個(gè)體中治療、抑制或預(yù)防細(xì)菌活性的方法，包括向所述個(gè)體施用可藥用量的式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)，其中所述化合物與細(xì)菌生命周期中的任何靶標(biāo)相互作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述靶標(biāo)是EF-Tu。
另一方面，本發(fā)明提供了在個(gè)體中治療細(xì)菌感染的方法，其中所述治療包括向有相應(yīng)需要的個(gè)體施用可藥用量的式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)和可藥用載體，從而治療細(xì)菌感染。
再一方面，本發(fā)明提供了治療細(xì)菌感染的方法，其中所述治療包括向有相應(yīng)需要的個(gè)體施用藥用有效量的式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)與藥用有效量的其它治療劑的組合，從而治療細(xì)菌感染。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)和其它藥物作為相同藥物組合物的部分施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)及其它治療劑作為分開的藥物組合物施用，且所述化合物在施用其它活性劑之前、同時(shí)或之后施用。
另一方面，本發(fā)明提供了包裝的細(xì)菌感染治療，包含式I、II、III或IV(或其任何子式)，包裝有應(yīng)用有效量的化合物治療細(xì)菌感染的說(shuō)明書。
另一方面，本發(fā)明提供了在有相應(yīng)需要的個(gè)體中治療痤瘡的方法，其中所述治療包括向所述個(gè)體施用可藥用量的式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)。
又一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)和至少一種可藥用載體或稀釋劑。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及化合物如大環(huán)化合物和其中間體、以及含有所述化合物、用于治療細(xì)菌感染的藥物組合物。本發(fā)明還涉及作為延伸因子EF-Tu調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明化合物或其組合物。這些化合物尤其可用于干擾細(xì)菌的生命周期和治療或預(yù)防細(xì)菌感染或與其相關(guān)的生理癥狀。本發(fā)明還涉及應(yīng)用本發(fā)明化合物或其藥物組合物或藥盒抑制細(xì)胞中EF-Tu活性或治療或預(yù)防患者的細(xì)菌感染的組合治療方法。
一方面，本發(fā)明提供了式I化合物
和其可藥用鹽、對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對(duì)映體、阻旋異構(gòu)體或外消旋體，包括其吡啶N-氧化物； 其中 q是0、1、2或3； E不存在或是二價(jià)殘基，選自C(O)、C(O)C(O)、C(O)O、N(R9)、C(O)N(R9)、N(R9)C(O)、N(R9)C(O)C(O)、N(R9)C(O)O、N(R9)C(O)N(R9)、C(NR9)N(R9)、N(R9)C(NR9)、N(R9)C(NR9)N(R9)、S(O)m、S(O)mN(R9)、N(R9)S(O)m和N(R9)S(O)mN(R9)； R1是氫或選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、環(huán)烷基C0-6烷基、雜環(huán)烷基C0-6烷基、芳基C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基，其中每個(gè)被0-6個(gè)殘基取代，所述殘基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自羥基、氧代、C1-8烷基(其可以進(jìn)一步被0-3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷氧基、COOH、CONH2或COOC1-4烷基的殘基取代)、C1-8烷氧基(其可以進(jìn)一步被0-3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷氧基、COOH、CONH2或COOC1-4烷基的殘基取代)、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基(其可以進(jìn)一步被0-3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷氧基、COOH、CONH2或COOC1-4烷基的殘基取代)、COOH、NH2、單-和二-C1-8烷基氨基、三-C1-8烷基銨、雜環(huán)C0-6烷基(其可以進(jìn)一步被0-3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷氧基、COOH、CONH2或COOC1-4烷基的殘基取代)、雜芳基C0-6烷基(其可以進(jìn)一步被0-3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷氧基、COOH、CONH2或COOC1-4烷基的殘基取代)和-(CH2-CH2-O-)n-R8； R2、R3和R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基或氧代，或獨(dú)立地選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、氨基、單-和二-C1-8烷基氨基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、雜環(huán)烷基C0-6烷基、芳基C0-6烷基或雜芳基C0-6烷基，其中每個(gè)被以下基團(tuán)取代羥基、氧代、鹵代、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵代C1-8烷氧基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、COOH、NH2、單-和二-C1-8烷基氨基、三-C1-8烷基銨、雜環(huán)C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基和-(CH2-CH2-O-)n-R8； 或R2和R5一起形成4-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)是飽和或部分不飽和的且進(jìn)一步被0-4個(gè)獨(dú)立地選自R2a的殘基取代； R4是氫、氧代或NH或者選自COOH、CONH2、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、芳基(CR10R11)q、雜芳基(CR10R11)q、C3-7環(huán)烷基(CR10R11)q，其中每個(gè)被0-3個(gè)R4a殘基取代； R2a和R4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫或下組C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、氨基、單-和二-C1-8烷基氨基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、C(O)(CH2)zR4b、C(O)N(H)(CH2)zR4b或雜環(huán)烷基C0-6烷基，其中每個(gè)被0-4個(gè)取代基取代，所述取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自羥基、氧代、鹵代、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵代C1-8烷氧基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、COOH、NH2、單-和二-C1-8烷基氨基、三-C1-8烷基銨、雜環(huán)C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基或-(CH2-CH2-O-)n-R8； R4b選自H、OH、NH2、C1-8烷基、C1-8烷氧基、單-和二-C1-8烷基氨基、雜環(huán)、環(huán)烷基和-E-R1； R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-8烷基和-(CH2-CH2-O-)n-R8； R7選自H、OH、NH2、C1-8烷基、C1-8烷氧基、單-和二-C1-8烷基氨基、雜環(huán)、環(huán)烷基和-E-R1； R7a是OR7b或N(R7b)2； R7b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫或下組C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、氨基、單-和二-C1-8烷基氨基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、雜環(huán)烷基C0-6烷基、芳基C0-6烷基或雜芳基C0-6烷基，其中每個(gè)被以下基團(tuán)取代羥基、氧代、鹵代、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵代C1-8烷氧基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、COOH、NH2、單-和二-C1-8烷基氨基、三-C1-8烷基銨、雜環(huán)C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基和-(CH2-CH2-O-)n-R8； n是1-60,000之間的整數(shù)或多個(gè)具有1-60,000之間的值的整數(shù)的平均； R8在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-8烷基和CH2CO2H； R9是氫或選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、環(huán)烷基C0-6烷基、雜環(huán)烷基C0-6烷基、芳基C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基，其中每個(gè)被0-6個(gè)殘基取代，所述殘基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自羥基、氧代、C1-8烷基(其可以進(jìn)一步被0-3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷氧基、COOH、CONH2或COOC1-4烷基的殘基取代)、C1-8烷氧基(其可以進(jìn)一步被0-3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷氧基、COOH、CONH2或COOC1-4烷基的殘基取代)、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基(其可以進(jìn)一步被0-3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷氧基、COOH、CONH2或COOC1-4烷基的殘基取代)、COOH、NH2、單-和二-C1-8烷基氨基、三-C1-8烷基銨、雜環(huán)C0-6烷基(其可以進(jìn)一步被0-3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷氧基、COOH、CONH2或COOC1-4烷基的殘基取代)、雜芳基C0-6烷基(其可以進(jìn)一步被0-3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷氧基、COOH、CONH2或COOC1-4烷基的殘基取代)和-(CH2-CH2-O-)n-R8； q是0、1、2或3； z是0-6的整數(shù)； R10不存在、氫或C1-8烷基；且 R11是氫、羥基、OR4a、C(O)R4a、C(O)OR4a、C(O)N(R4a)2、OC(O)N(R4a)2、氧代、氨基、NHR4a、N(R4a)2、＝NR4a、C(NR4a)N(R4a)2或N(R4a)C(NR4a)N(R4a)2。
在某些方面，式I化合物包括其中R5在每次出現(xiàn)時(shí)是氫的那些化合物。某些其它式I化合物包括那些化合物，其中R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、單-和二-C1-8烷基氨基、雜環(huán)和-O-(CH2-CH2-O-)n-R8。在其它化合物中，R6是氫或甲基。其它式I化合物還包括其中R7是氫和R7b在每次出現(xiàn)時(shí)是氫的那些化合物。
在其它方面，式I化合物包括那些化合物，其中q是0、1或2；且E是選自C(O)、C(O)C(O)、C(O)O、N(R9)、C(O)N(R9)、N(R9)C(O)、N(R9)C(O)C(O)、N(R9)C(O)O、N(R9)C(O)N(R9)、S(O)2、S(O)2N(R9)、N(R9)S(O)2和N(R9)S(O)2N(R9)的二價(jià)殘基，或E選自C(O)、C(O)C(O)、C(O)O、N(H)、C(O)N(H)、N(H)C(O)、N(H)C(O)C(O)、N(H)C(O)O、N(H)C(O)N(H)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)S(O)2和N(H)S(O)2N(H)。再某些其他式I化合物中，q是0、1或2，且E是選自C(O)、C(O)O、N(R9)、C(O)N(R9)、N(R9)C(O)、N(R9)C(O)O和N(R9)C(O)N(R9)的二價(jià)殘基。
再其他方面，式I化合物包括那些化合物，其中q是0、1或2，且E是選自N(R9)、C(O)N(R9)、N(R9)C(O)、N(R9)C(O)O和N(R9)C(O)N(R9)的二價(jià)殘基；且R9選自氫和被0、1和2個(gè)COOH取代的C1-8烷基。在某些式I化合物中，q是0，E是選自N(R9)、C(O)N(R9)、N(R9)C(O)、N(R9)C(O)O和N(R9)C(O)N(R9)的二價(jià)殘基；且R9選自氫和被0、1和2個(gè)COOH取代的C1-8烷基。
在某些方面，式I化合物包括那些化合物，其中R1和R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基和R12，其中C1-8烷基和C3-8環(huán)烷基是未取代的或被1或2個(gè)選自鹵素、羥基或COOH的基團(tuán)取代。
在某些其它方面，式I化合物包括那些化合物，其中片段

選自基團(tuán)，其中q是0；E是N(R9)、N(R9)C(O)或N(R9)C(O)O；R9是氫或Z-CO2H；R1是Z-CO2H；且Z是C1-8亞烷基、C3-8亞環(huán)烷基、C3-8亞雜環(huán)烷基、亞苯基或5-6元亞雜芳基，其中每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、單-和二-C1-6烷基氨基、C(O)OH或鹵素。
再其他方面，式I化合物包括那些化合物，其中片段

選自
某些其它式I化合物包括那些化合物及其可藥用鹽，其中q是0；E-R1選自
且R1選自氫、羥甲基、氨基甲基和R12。
其他方面，式I化合物包括那些化合物及其可藥用鹽，其中q是0；E-R1選自
且R1和R9獨(dú)立地選自氫、羥基甲基、氨基甲基和R12。
其它式I化合物還包括那些化合物，其中R2是氧代或羥基或者R2選自

且 R2a選自氫、氨基、羥基或R13；且 p是0、1、2、3或4。
其它式I化合物還包括那些化合物及其可藥用鹽，其中R3選自R3a、OR3a、N(R3a)2或R13；p是0、1、2、3或4；且R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥甲基、氨基甲基或R12。
其它式I化合物還包括那些化合物及其可藥用鹽，其中R4選自氫、CO2R4a、CON(R4a)2、N(R3a)2或C(R10)(R11)苯基； R10不存在或是氫； R11是氫、氧代、R4a、OR4a、N(R4a)2或＝NR4a； R4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥甲基、氨基甲基和R12。
其它式I化合物還包括那些化合物，其中R7選自H、OH、NH2、C1-8烷基、C1-8烷氧基和單-和二-C1-8烷基氨基，且R7b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基。
在其它方面，本發(fā)明提供了式II化合物和其可藥用鹽、對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對(duì)映體、阻旋異構(gòu)體或外消旋體，包括其吡啶N-氧化物
其中 q是1或2且片段

選自
q是0且E-R1選自
R1選自氫、羥甲基和氨基甲基和R12； R2是氧代或羥基或R2選自

且 R2a選自氫、氨基、羥基或R13； R3選自R12、OR12、N(R12)2或R13； R4選自氫、CO2R4a、CON(R4a)2、OR3a、N(R3a)2或C(R10)(R11)苯基； R4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥甲基、氨基甲基或R12； R6是氫或C1-4烷基； R7選自H、OH、NH2、C1-8烷基、C1-8烷氧基和單-和二-C1-8烷基氨基； R7a是OR7b或N(R7b)2； R7b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-8烷基和-(CH2-CH2-O-)n-R8； R8在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-8烷基和CH2CO2H； R9選自R12； R10不存在或是氫；且 R11是氧代、OR4a、N(R4a)2或＝NR4a。
某些其它式I化合物包括由III表示的那些化合物和其可藥用鹽、對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對(duì)映體、阻旋異構(gòu)體或外消旋體，包括其吡啶N-氧化物
其中 q是1或2且片段

選自
q是0且E-R1選自
且R1選自氫、羥甲基和氨基甲基和R12； R2a是氫、羥基或氨基，或選自C1-8烷氧基、氨基、單-和二-C1-8烷基氨基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷氧基，其中每個(gè)被以下基團(tuán)取代羥基、氧代、鹵代、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵代C1-8烷氧基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、COOH、NH2、單-和二-C1-8烷基氨基、三-C1-8烷基銨、雜環(huán)C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基或-(CH2-CH2-O-)n-R8； R3選自R12、OR12、N(R12)2或R13； R4選自氫、CO2R4a、CON(R4a)2、OR3a、N(R3a)2或C(R10)(R11)苯基； R4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥甲基、氨基甲基或R12； R6是氫或C1-4烷基； R7選自H、OH、NH2、C1-8烷基、C1-8烷氧基和單-和二-C1-8烷基氨基； R7a選自H和C1-8烷基；且 R7b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-8烷基和-(CH2-CH2-O-)n-R8，其中R8在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-8烷基和CH2CO2H； R9選自R12； R10不存在或是氫； R11是氧代、OR4a、N(R4a)2或＝NR4a； n是1-60,000之間的整數(shù)或多個(gè)具有1-60,000之間的值的整數(shù)的平均； p是0、1、2、3或4； 及其可藥用鹽。
某些式II或式III化合物包括其中R7是氫且R7b在每次出現(xiàn)時(shí)是氫的那些化合物。
在其它方面，式II或式III化合物包括那些化合物，其中片段

選自
在某些其它方面，式II或式III化合物包括那些化合物，其中片段
選自基團(tuán)，其中q是0；E是N(R9)、N(R9)C(O)或N(R9)C(O)O；R9是氫或Z-CO2H；R1是Z-CO2H；且Z是C1-8亞烷基、C3-8亞環(huán)烷基、C3-8亞雜環(huán)烷基、亞苯基或5-6元亞雜芳基，其中每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、單-和二-C1-6烷基氨基、C(O)OH或鹵素。
某些其他式II或III化合物包括那些化合物，其中q是0；E-R1選自
且R1選自氫、羥甲基、氨基甲基和R12；及其可藥用鹽。
其他方面，式II和III化合物包括那些化合物，其中q是0；E-R1選自
且R1選自氫、羥基甲基、氨基甲基和R12；及其可藥用鹽。
某些其它式II或式III化合物還包括那些化合物，其中q是0；E-R1選自
且R1選自氫、羥基甲基、氨基甲基和R12；及其可藥用鹽。
其它式II或式III化合物還包括那些化合物，其中R2是氧代或羥基或R2選自

且 R2a選自氫、氨基、羥基或R13；且 p是0、1、2、3或4。
其它式II或式III化合物還包括那些化合物及其可藥用鹽，其中R3選自R3a、OR3a、N(R3a)2或R13； p是0、1、2、3或4；且 R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥甲基、氨基甲基或R12。
其它式II或式III化合物還包括那些化合物及其可藥用鹽，其中R4選自氫、CO2R4a、CON(R4a)2、N(R4a)2或C(R10)(R11)苯基； R10不存在或是氫； R11是氫、氧代、R4a、OR4a、N(R4a)2或＝NR4a； R4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥甲基、氨基甲基和R12。
其它式II或式III化合物還包括那些化合物，其中R7選自H、OH、NH2、C1-8烷基、C1-8烷氧基和單-和二-C1-8烷基氨基，且R7b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基。在其他化合物中，R7選自H、OH、NH2、C1-8烷基、C1-8烷氧基和單-和二-C1-8烷基氨基；且R7a和R7b是氫。
在某些方面，本發(fā)明提供式IV表示的化合物和其可藥用鹽、對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對(duì)映體、阻旋異構(gòu)體或外消旋體，包括其吡啶N-氧化物
其中 E選自C(O)、C(O)C(O)、C(O)O、N(R9)、C(O)N(R9)、N(R9)C(O)、N(R9)C(O)C(O)、N(R9)C(O)O、N(R9)C(O)N(R9)、S(O)2、S(O)2N(R9)、N(R9)S(O)2和N(R9)S(O)2N(R9)； R1是氫或選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、環(huán)烷基C0-6烷基、雜環(huán)烷基C0-6烷基、芳基C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基，其中每個(gè)被0-6個(gè)殘基取代，所述殘基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自羥基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、COOH、NH2、單-和二-C1-8烷基氨基、三-C1-8烷基銨、雜環(huán)C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基和-(CH2-CH2-O-)n-R8； R8在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-8烷基和CH2CO2H；且 R9是氫或選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、環(huán)烷基C0-6烷基、雜環(huán)烷基C0-6烷基、芳基C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基，其中每個(gè)被0-6個(gè)殘基取代，所述殘基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自羥基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、COOH、NH2、單-和二-C1-8烷基氨基、三-C1-8烷基銨、雜環(huán)C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基和-(CH2-CH2-O-)n-R8。
在某些方面，式IV化合物包括那些化合物，其中R1和R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基和R12；其中C1-8烷基和C3-8環(huán)烷基是未取代的或被1或2個(gè)選自鹵素、羥基或COOH的基團(tuán)取代。
在其他方面，式IV化合物包括那些化合物，其中E是N(R9)、N(R9)C(O)或N(R9)C(O)O；R9是氫或Z-CO2H；R1是Z-CO2H；且Z是C1-8亞烷基、C3-8亞環(huán)烷基、C3-8亞雜環(huán)烷基、亞苯基或5-6元亞雜芳基，其中每個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、單-和二-C1-6烷基氨基、C(O)OH或鹵素。
在其他方面，式IV化合物包括那些化合物及其可藥用鹽，其中E-R1選自
且R1和R9獨(dú)立地選自氫、羥基甲基、氨基甲基和R12。
在其他方面，式IV化合物包括那些化合物及其可藥用鹽，其中E-R1選自
且R1和R9獨(dú)立地選自氫、羥基甲基、氨基甲基和R12。
在某些式IV化合物中，R1和R9選自-(CH2)sCO2H和-C4-7環(huán)烷基-CO2H，其中s是2、3、4、5或6。
在式I、式II、式III、式IV及其子式的化合物中，R12是殘基，所述殘基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自

n是1-60,000之間的整數(shù)或多個(gè)具有1-60,000之間的值的整數(shù)的平均。
在某些式I、式II、式III及其子式的化合物中，R13在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自
p是0、1、2、3或4。
式I、II、III、IV或其任何子式的優(yōu)選實(shí)施方案(包括其可藥用鹽和其對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對(duì)映體、阻旋異構(gòu)體或外消旋體，包括它們的N-吡啶-氧化物)包括下文實(shí)施例1-143的化合物，且也被看作是“本發(fā)明化合物”。本發(fā)明化合物在本文中也被稱作“抗生素”或“EF-Tu抑制劑”。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物被進(jìn)一步表征為EF-Tu調(diào)節(jié)劑，包括原核EF-Tu，特別包括細(xì)菌EF-Tu。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是EF-Tu抑制劑。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“細(xì)菌感染”包括但不限于發(fā)生在哺乳動(dòng)物、魚類和禽類中的細(xì)菌感染以及與細(xì)菌感染相關(guān)的病癥，其可以通過(guò)施用抗生素如本發(fā)明化合物來(lái)治療或預(yù)防。除了治療由金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、結(jié)核分枝桿菌和腸球菌的多藥耐藥菌株引起的感染之外，本發(fā)明化合物可用于治療由其它細(xì)菌引起的感染，包括但不限于難辨梭菌(Clostridiumdifficile)、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)、脆弱擬桿菌(Bacteroides fagiles)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、粘膜炎布蘭漢球菌(Branhamella catarrhalis)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、大腸桿菌(E.coli)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonia)和砂眼衣原體(Chlamydia trachomatis)。
這類細(xì)菌感染和與此類感染相關(guān)的病癥包括但不限于以下與肺炎鏈球菌、流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黃色葡萄球菌、消化鏈球菌屬的種(Peptostreptococcus spp.)或假單孢菌屬的種(Pseudomonas spp.)感染相關(guān)的痤瘡、酒渣鼻、皮膚感染、肺炎、中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、扁桃體炎和乳突炎；與釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)、Group C和G鏈球菌、白喉梭菌(Clostridium diptheriae)或溶血放線桿菌(Actinobacillus haemolyticum)感染相關(guān)的咽炎、風(fēng)濕熱和腎小球腎炎；與肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺軍團(tuán)菌(Legionellapneumophila)、肺炎鏈球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原體感染相關(guān)的呼吸道感染；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陽(yáng)性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.hemolyticus)等)、釀膿鏈球菌(S.pyogenes)、無(wú)乳鏈球菌(S.agalactiae)、鏈球菌C-F群(微小菌落鏈球菌)、草綠色鏈球菌(viridans streptococci)、棒桿菌屬的種(Corynebacterium spp.)、梭菌屬的種(Clostridium spp.)或漢氏巴爾通體(Bartonella henselae)感染相關(guān)的無(wú)并發(fā)癥皮膚和軟組織感染、膿腫(abscesses)和骨髓炎以及產(chǎn)褥熱；與腐生葡萄球菌(S.saprophyticus)或腸球菌屬的種感染相關(guān)的無(wú)并發(fā)癥急性泌尿道感染；尿道炎和宮頸炎；與砂眼衣原體、杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)、蒼白密螺旋體(Treponema pallidum)、尿素分解尿素支原體(Ureaplasma urealyticum)或淋病奈瑟球菌感染相關(guān)的性傳播疾?。慌c金黃色葡萄球菌或Group A、S和C鏈球菌感染相關(guān)的毒素疾病(食物中毒和中毒性休克綜合征)；與幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)感染相關(guān)的潰瘍；與回歸熱疏螺旋體(Borrelia recurrentis)感染相關(guān)的全身發(fā)熱綜合征；與伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)感染相關(guān)的萊姆?。慌c砂眼衣原體、淋病奈瑟球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流感嗜血菌或利斯特菌屬的種(Listeria spp.)感染相關(guān)的結(jié)膜炎、角膜炎和淚囊炎；與鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)或胞內(nèi)分枝桿菌(Mycobacteriumintracellulare)感染相關(guān)的傳播的鳥分枝桿菌復(fù)合體(MAC)疾??；與空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)感染相關(guān)的胃腸炎；與隱孢子蟲屬的種(Cryptosporidium spp.)感染相關(guān)的腸內(nèi)原生動(dòng)物；與草綠色鏈球菌感染相關(guān)的牙源性感染；與百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)感染相關(guān)的持續(xù)性咳嗽；與產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)或擬桿菌屬的種(Bacteroides spp.)感染相關(guān)的氣性壞疽；與金黃色葡萄球菌、痤瘡丙酸桿菌感染相關(guān)的皮膚感染；與幽門螺桿菌或肺炎衣原體感染相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化；等等。
可以在動(dòng)物中治療或預(yù)防的更多細(xì)菌感染和與此類感染相關(guān)的病癥包括但不限于以下與溶血性巴氏桿菌(P.haemolytica.)、多殺性巴氏桿菌(P.multocida)、牛支原體(Mycoplasma bovis)或博德特氏菌屬的種(Bordetellaspp.)感染相關(guān)的牛呼吸疾病；與大腸桿菌或原生動(dòng)物(即球蟲目(coccidia)、隱孢子蟲(cryptosporidia)等)感染相關(guān)的母牛腸道疾??；與金黃色葡萄球菌、乳房鏈球菌(S.uberis)、無(wú)乳鏈球菌(S.agalactiae)、停乳鏈球菌(S.dysgalactiae)、克雷伯氏菌屬的種(Klebsiella spp.)、棒桿菌屬(Corynebacterium)或腸球菌屬的種感染相關(guān)的乳牛乳腺炎；與胸膜肺炎放線桿菌(A.pleuropneumoniae.)、多殺性巴氏菌或支原體屬的種(Mycoplasma spp.)感染相關(guān)的豬呼吸疾??；與大腸桿菌、胞內(nèi)勞森菌(Lawsonia intracellularis)、沙門氏菌屬的種(Salmonella spp.)或豬痢疾蛇形螺旋體(Serpulina hyodyisinteriae)感染相關(guān)的豬腸道疾??；與梭桿菌屬的種(Fusobacterium spp.)感染相關(guān)的母牛腐蹄病(cow footrot)；與大腸桿菌感染相關(guān)的母牛子宮炎；與壞死梭桿菌(Fusobacterium necrophorum)或結(jié)節(jié)擬桿菌(Bacteroides nodosus)感染相關(guān)的母牛毛疣；與牛莫拉菌(Moraxella bovis)感染相關(guān)的母牛紅眼；與原生動(dòng)物(即neosporium)感染相關(guān)的母牛早產(chǎn)；與大腸桿菌感染相關(guān)的狗和貓的尿道感染；與表皮葡萄球菌、中間葡萄球菌(S.intermedius)、凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase neg.Staphylococcus)或多殺性巴氏菌感染相關(guān)的狗和貓的皮膚和軟組織感染；與產(chǎn)堿菌屬的種(Alcaligenes spp.)、擬桿菌屬的種、梭菌屬的種、腸桿菌屬的種、真桿菌屬的種(Eubacterium spp.)、消化鏈球菌屬的種(Peptostreptococcus spp.)、Porphfyromonas spp.、彎曲桿菌屬的種(Campylobacter spp.)、放線菌屬的種(Actinomyces spp.)、丹毒絲菌屬的種(Erysipelothrix spp.)、紅球菌屬的種(Rhodococcus spp.)、錐蟲屬的種(Trypanosoma spp.)、瘧原蟲屬的種(Plasmodium spp.)、巴貝西蟲屬的種(Babesia spp.)、弓形蟲屬的種(Toxoplasma spp.)、肺囊蟲屬的種(Pneumocystis spp.)、利什曼原蟲屬的種(Leishmania spp.)、毛滴蟲屬的種(Trichomonas spp.)或普雷沃氏菌屬的種(Prevotella spp.)感染相關(guān)的狗和貓的牙齒或口腔感染。根據(jù)本發(fā)明方法可以治療或預(yù)防的其它細(xì)菌感染和與此類感染相關(guān)的病癥參見(jiàn)J.P.Sanford等人，“The Sanford Guide ToAntimicrobial Therapy”第26版，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。
可以在動(dòng)物中治療或預(yù)防的更多細(xì)菌感染和與此類感染相關(guān)的病癥包括但不限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、外耳感染、中耳感染如急性中耳炎、顱竇感染、眼感染、口腔感染如牙齒、牙齦和粘膜感染、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、胃腸道感染、婦產(chǎn)科感染、敗血癥、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚與皮膚結(jié)構(gòu)感染、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、燒傷、外科手術(shù)的抗菌預(yù)防、免疫抑制患者如接受癌癥化療的患者或器官移植患者的抗菌預(yù)防以及由感染性生物引起的慢性疾病如動(dòng)脈硬化。
細(xì)菌蛋白合成需要EF-Tu伴侶蛋白。EF-Tu是細(xì)菌中最豐富的蛋白質(zhì)之一，以及是最高度保守的蛋白質(zhì)之一，并且在許多物種中，基因是雙倍的，具有相同的功能。當(dāng)結(jié)合到GTP時(shí)，EF-Tu可以與大多數(shù)氨基酰化tRNA形成復(fù)合體，將tRNA荷載在核糖體上。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)菌感染與EF-Tu的活性有關(guān)。無(wú)需結(jié)合理論，相信本發(fā)明化合物對(duì)EF-Tu蛋白活性的破壞將干擾蛋白合成，由此干擾細(xì)菌功能和/或增殖。由于EF-Tu對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和/或革蘭氏陰性細(xì)菌均高度保守，所以本發(fā)明化合物可用于治療這兩類細(xì)菌的感染。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“EF-Tu相關(guān)狀態(tài)”或“EF-Tu相關(guān)病癥”包括與EF-Tu活性相關(guān)的病癥和狀態(tài)(例如疾病狀態(tài))。EF-Tu相關(guān)病癥的非限制性實(shí)例是個(gè)體的細(xì)菌感染。
本發(fā)明包括如上所述的細(xì)菌感染以及EF-Tu相關(guān)病癥的治療，但是，本發(fā)明不受限于此類化合物實(shí)現(xiàn)其預(yù)期治療疾病功能的方式。本發(fā)明包括用任何允許治療發(fā)生的方式治療本文描述的疾病，例如細(xì)菌感染。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了任何本發(fā)明化合物的藥物組合物。在相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了任何本發(fā)明化合物和任何這些化合物的可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括作為新化學(xué)實(shí)體的化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包裝的細(xì)菌感染治療。所述包裝治療包括本發(fā)明化合物，包裝有應(yīng)用有效量的本發(fā)明化合物用于預(yù)期用途的說(shuō)明書。
本發(fā)明化合物適合作為藥物組合物中的活性劑，所述藥物組合物用于治療細(xì)菌感染特別有效。各種實(shí)施方案中的藥物組合物具有藥用有效量的本發(fā)明活性劑和其它可藥用賦形劑、載體、填充劑、稀釋劑等。本文所用的短語(yǔ)“藥用有效量”表示為了獲得治療結(jié)果、特別是抗細(xì)菌感染作用、例如抑制細(xì)菌增殖或任何其它細(xì)菌感染而必須施用于宿主或細(xì)胞、組織、或宿主器官的量。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抑制EF-Tu蛋白活性的方法。所述方法包括將細(xì)胞與任何本發(fā)明化合物接觸。在相關(guān)的實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步提供化合物以有效地選擇性抑制EF-Tu蛋白活性的量存在。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了任何本發(fā)明化合物在制備用于治療個(gè)體的細(xì)菌感染的藥物中的用途。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備藥物的方法，其包括配制任何本發(fā)明化合物用于治療個(gè)體。
定義 術(shù)語(yǔ)“治療”包括減少或緩解至少一種與所治療狀態(tài)、病癥或疾病相關(guān)的或由其引起的癥狀。在某些實(shí)施方案中，治療包括誘導(dǎo)細(xì)菌感染、隨后活化本發(fā)明化合物，其反過(guò)來(lái)減少或緩解至少一種與所治療細(xì)菌感染相關(guān)的或由其引起的癥狀。例如，治療可以是減少病癥的一種或多種癥狀或完全根除病癥。
術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”旨在包括生物體，例如原核生物和真核生物，其能夠遭受細(xì)菌感染或受擾于細(xì)菌感染。個(gè)體的實(shí)例包括哺乳動(dòng)物，例如人、狗、母牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠和轉(zhuǎn)基因非人類動(dòng)物。在某些實(shí)施方案中，所述個(gè)體是人，例如正遭受細(xì)菌感染、處于遭受細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)或可能遭受細(xì)菌感染，例如本文描述的疾病或癥狀的人。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述個(gè)體是細(xì)胞。
措辭“EF-Tu調(diào)節(jié)性化合物”、“EF-Tu調(diào)節(jié)劑”或“EF-Tu抑制劑”指的是調(diào)節(jié)、例如抑制或以其他方式改變EF-Tu活性的化合物。EF-Tu調(diào)節(jié)性化合物的實(shí)例包括式I、式II、其子式的化合物以及實(shí)施例1-143的化合物(包括其可藥用鹽以及其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對(duì)映體、阻旋異構(gòu)體或外消旋體)。
另外，本發(fā)明的方法包括向個(gè)體施用有效量的本發(fā)明的EF-Tu調(diào)節(jié)性化合物，例如式I、式II、其子式的EF-Tu調(diào)節(jié)性化合物以及實(shí)施例1-143的化合物(包括其可藥用鹽以及其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、阻旋異構(gòu)體或外消旋體)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”包括飽和脂族基團(tuán)，其包括直鏈烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支鏈烷基(異丙基、叔丁基、異丁基等)、環(huán)烷基(脂環(huán)族)基團(tuán)(環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基)、烷基取代的環(huán)烷基和環(huán)烷基取代的烷基。術(shù)語(yǔ)“烷基”還包括鏈烯基和炔基基團(tuán)。此外，其中x是1-5且y是2-10的表述“Cx-Cy-烷基”表示具體碳原子范圍的具體烷基(直鏈或支鏈)。例如，表述C1-C4-烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基和異丁基。此外，術(shù)語(yǔ)C3-6-環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。如下所述，這些烷基以及環(huán)烷基可進(jìn)一步被取代。
術(shù)語(yǔ)烷基進(jìn)一步包括可進(jìn)一步包括氧、氮、硫或磷原子代替烴骨架的一個(gè)或多個(gè)碳的烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架中具有10個(gè)或更少的碳原子(例如C1-C10的直鏈、C3-C10的支鏈)，更優(yōu)選6個(gè)或更少的碳原子。同樣，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4-7個(gè)碳原子，更優(yōu)選在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有5或6個(gè)碳。
此外，烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指的是具有取代基代替烴骨架的一個(gè)或多個(gè)碳原子上的氫的烷基部分，其允許分子執(zhí)行其預(yù)期功能。
術(shù)語(yǔ)“取代的”意欲描述具有取代基代替分子的一個(gè)或多個(gè)原子例如C、O或N上的氫的部分。此類取代基可以包括例如氧代、烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯(carboxylate)、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基(phosphate)、膦酸基(phosphonato)、次膦酸基(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基(sulfhydryl)、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯(sulfate)、烷基亞磺?；?、磺酸基(sulfonato)、氨磺?；?、磺酰氨基(sulfonamido)、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、嗎啉代、苯酚、芐基、苯基、哌嗪、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、哌啶或芳族或雜芳族部分，及其任意組合。
本發(fā)明取代基的非限制性進(jìn)一步實(shí)例包括選自以下的部分直鏈或支鏈烷基(優(yōu)選C1-C5)、環(huán)烷基(優(yōu)選C3-C8)、烷氧基(優(yōu)選C1-C6)、硫烷基(優(yōu)選C1-C6)、鏈烯基(優(yōu)選C2-C6)、炔基(優(yōu)選C2-C6)、雜環(huán)、碳環(huán)、芳基(例如苯基)、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基烷基)、芳基乙酰氨基(acetamidoyl)、烷基芳基、雜芳烷基、烷基羰基和芳基羰基或其他這類?；鶊F(tuán)、雜芳基羰基或雜芳基、(CR’R”)0-3NR’R”(例如-NH2)、(CR’R”)0-3CN(例如-CN)、-NO2、鹵素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)0-3C(鹵素)3(例如-CF3)、(CR’R”)0-3CH(鹵素)2、(CR’R”)0-3CH2(鹵素)、(CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(例如-SO3H、-OSO3H)、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(例如-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(例如-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-3OH(例如-OH)、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(取代的或未取代的苯基)、(CR’R”)0-3(C3-C8環(huán)烷基)、(CR’R”)0-3CO2R’(例如-CO2H)或(CR’R”)0-3OR’基團(tuán)，或任意天然存在的氨基酸側(cè)鏈；其中R’和R”各自獨(dú)立地是氫、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基或芳基。這類取代基可以包括例如鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、肟、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸基、氨磺?；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基或芳族或雜芳族部分，及其任意組合。在某些實(shí)施方案中，羰基部分(C＝O)可進(jìn)一步用肟部分衍生化，例如醛部分可以衍生化為其肟(-C＝N-OH)類似物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解烴鏈上取代的部分本身可以酌情被取代。環(huán)烷基可進(jìn)一步被取代，例如被上述的取代基取代?！胺纪榛辈糠质潜环蓟〈耐榛?例如苯甲基(即芐基))。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”包括在長(zhǎng)度和可能的取代方面類似于上述烷基的不飽和脂族基團(tuán)，但其含有至少一個(gè)雙鍵。
例如，術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”包括直鏈鏈烯基(例如乙烯基、丙稀基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支鏈鏈烯基、環(huán)烯基(脂環(huán)族)基團(tuán)(環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基)、烷基或鏈烯基取代的環(huán)烯基和環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的鏈烯基。術(shù)語(yǔ)鏈烯基進(jìn)一步包括含有氧、氮、硫或磷原子代替烴骨架的一個(gè)或多個(gè)碳的鏈烯基。在某些實(shí)施方案中，直鏈或支鏈鏈烯基在其骨架中具有6個(gè)或更少的碳原子(例如C2-C6的直鏈，C3-C6的支鏈)。同樣，環(huán)烯基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中可以具有3-8個(gè)碳原子，且更優(yōu)選在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有5或6個(gè)碳。術(shù)語(yǔ)C2-C6包括含有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基。
此外，術(shù)語(yǔ)鏈烯基包括“未取代的鏈烯基”和“取代的鏈烯基”，后者指的是具有取代基代替烴骨架的一個(gè)或多個(gè)碳上的氫的鏈烯基部分。此類取代基可以包括例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸基、氨磺?；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
術(shù)語(yǔ)“炔基”包括在長(zhǎng)度和可能的取代方面類似于上述烷基的不飽和脂族部分，但其含有至少一個(gè)三鍵。
例如，術(shù)語(yǔ)“炔基”包括直鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支鏈炔基和環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的炔基。術(shù)語(yǔ)炔基進(jìn)一步包括含有氧、氮、硫或磷原子代替烴骨架的一個(gè)或多個(gè)碳的炔基。在某些實(shí)施方案中，直鏈或支鏈炔基在其骨架中具有6個(gè)或更少的碳原子(例如C2-C6的直鏈、C3-C6的支鏈)。術(shù)語(yǔ)C2-C6包括含有2至6個(gè)碳原子的炔基。
此外，術(shù)語(yǔ)炔基包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者指的是具有取代基代替烴骨架的一個(gè)或多個(gè)碳上的氫的炔基部分。此類取代基可以包括例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸基、氨磺?；⒒酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
術(shù)語(yǔ)“胺”或“氨基”應(yīng)理解為廣泛應(yīng)用于如本領(lǐng)域通常所理解的分子或者部分或官能團(tuán)，且可以是伯、仲或叔的。術(shù)語(yǔ)“胺”或“氨基”包括其中氮原子與至少一個(gè)碳、氫或雜原子共價(jià)鍵合的化合物。例如，該術(shù)語(yǔ)包括但不限于“烷基氨基”、“芳基氨基”、“二芳基氨基”、“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”、“芳基氨基烷基”、“烴氨基(alkamino)烷基”、“酰胺”、“酰胺基”和“氨基羰基”。術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”包括其中氮與至少一個(gè)另外的烷基鍵合的基團(tuán)和化合物。術(shù)語(yǔ)“二烷基氨基”包括其中氮原子與至少兩個(gè)另外的烷基鍵合的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“芳基氨基”和“二芳基喜諶”包括其中氮原子與至少一個(gè)或兩個(gè)芳基鍵合的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”指的是與至少一個(gè)烷基和至少一個(gè)芳基鍵合的氨基。術(shù)語(yǔ)“烴氨基烷基”指的是與氮原子鍵合的烷基、鏈烯基或炔基，所述氮原子也與烷基鍵合。
術(shù)語(yǔ)“酰胺”、“酰胺基”或“氨基羰基”包括含有與羰基或硫羰基的碳鍵合的氮原子的化合物或部分。該術(shù)語(yǔ)包括“烴氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其包括與氨基鍵合的烷基、鏈烯基、芳基或炔基，所述氨基與羰基鍵合。該術(shù)語(yǔ)包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基，其包括與氨基鍵合的芳基或雜芳基部分，所述氨基與羰基或硫羰基的碳鍵合。術(shù)語(yǔ)“酰胺”包括術(shù)語(yǔ)“烷基氨基羰基”、“鏈烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“鏈烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”。酰胺還包括脲基(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯(氧基羰基氨基)。
術(shù)語(yǔ)“芳基”包括這樣的基團(tuán)，其包括5-和6-元單環(huán)芳族基團(tuán)，其可包括0至4個(gè)雜原子，例如苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。此外，術(shù)語(yǔ)“芳基”包括多環(huán)芳基，例如三環(huán)、雙環(huán)，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲二氧基苯基、喹啉、異喹啉、蒽基、菲基、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脫氮嘌呤(deazapurine)或中氮茚。這些在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的芳基還可以稱為“芳基雜環(huán)”、“雜環(huán)”、“雜芳基”或“雜芳族基團(tuán)”。芳族環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置被如上所述的取代基取代，例如烷基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、鏈烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞硫?；⒒撬峄?、氨磺?；⒒酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。芳基也可以與非芳族的脂環(huán)族環(huán)或雜環(huán)稠合或橋連以形成多環(huán)(例如四氫萘)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”代表在每個(gè)環(huán)中具有至多7個(gè)原子的穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的且含有1至4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。該定義范圍內(nèi)的雜芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。與以下雜環(huán)基的定義一樣，“雜芳基”還應(yīng)理解為包括任意含氮雜芳基的N-氧化物衍生物。在雜芳基取代基是雙環(huán)且一個(gè)環(huán)是非芳族或不含雜原子的情況下，應(yīng)該理解連接分別是經(jīng)由芳族環(huán)或經(jīng)由含雜原子環(huán)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”意欲表示含有1至4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元至10元芳族或非芳族雜環(huán)，并且包括雙環(huán)基團(tuán)。“雜環(huán)基”因此包括上面提及的雜芳基，以及其二氫或四氫類似物?！半s環(huán)基”的進(jìn)一步實(shí)例包括但不限于以下苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、中氮茚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧雜環(huán)丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二噁烷基、六氫氮雜

基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烯基、亞甲二氧基苯甲酰基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，及其N-氧化物。雜環(huán)基取代基的連接可以經(jīng)由碳原子或經(jīng)由雜原子。
術(shù)語(yǔ)“?；卑ê絮；鶊F(tuán)(CH3CO-)或羰基的化合物或部分。術(shù)語(yǔ)“取代的?；卑ㄆ渲幸粋€(gè)或多個(gè)氫原子被例如以下基團(tuán)代替的?；榛⑷不?、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸基、氨磺?；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
術(shù)語(yǔ)“酰基氨基”包括其中?；c氨基鍵合的部分。例如，該術(shù)語(yǔ)包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?br> 術(shù)語(yǔ)“烷氧基”包括共價(jià)連接于氧原子的取代或未取代的烷基、鏈烯基和炔基。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基，且可包括環(huán)狀基團(tuán)，如環(huán)戊氧基。取代的烷氧基的實(shí)例包括鹵代烷氧基。烷氧基可以被如下基團(tuán)取代鏈烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺?；?、磺酸基、氨磺?；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。鹵素取代的烷氧基的實(shí)例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
術(shù)語(yǔ)“羰基”或“羧基”包括含有以雙鍵連接于氧原子的碳的化合物和部分及其互變異構(gòu)形式。含有羰基部分的實(shí)例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酐等。術(shù)語(yǔ)“羧基部分”或“羰基部分”指的是這類基團(tuán)，如其中烷基與羰基共價(jià)鍵合的“烷基羰基”、其中鏈烯基與羰基共價(jià)鍵合的“鏈烯基羰基”、其中炔基與羰基共價(jià)鍵合的“炔基羰基”、其中芳基與羰基共價(jià)鍵合的“芳基羰基”。此外，該術(shù)語(yǔ)還指的是其中一個(gè)或多個(gè)雜原子與羰基部分共價(jià)鍵合的基團(tuán)。例如，該術(shù)語(yǔ)包括這類部分，如氨基羰基部分(其中氮原子與羰基的碳鍵合，例如酰胺)、氨基羰基氧基部分(其中氧和氮原子均與羰基的碳鍵合)(例如還稱為“氨基甲酸酯”)。此外，氨基羰基氨基基團(tuán)(例如脲)以及與雜原子(例如氮、氧、硫等以及碳原子)鍵合的羰基的其他組合也包括在內(nèi)。此外，雜原子可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、?；炔糠秩〈?。
術(shù)語(yǔ)“硫羰基”或“硫羧基”包括含有以雙鍵連接于硫原子的碳的化合物和部分。術(shù)語(yǔ)“硫羰基部分”包括類似于羰基部分的部分。例如，“硫羰基”部分包括氨基硫羰基，其中氨基與硫羰基的碳原子鍵合，此外，其他硫羰基部分包括氧基硫羰基(氧與碳原子鍵合)、氨基硫羰基氨基等。
術(shù)語(yǔ)“醚”包括含有與兩個(gè)不同的碳原子或雜原子鍵合的氧的化合物或部分。例如，該術(shù)語(yǔ)包括“烷氧基烷基”，其指的是與氧原子共價(jià)鍵合的烷基、鏈烯基或炔基，所述氧原子與另一個(gè)烷基共價(jià)鍵合。
術(shù)語(yǔ)“酯”包括這樣的化合物和部分，其含有結(jié)合于氧原子的碳或雜原子，所述氧原子與羰基的碳鍵合。術(shù)語(yǔ)“酯”包括烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、鏈烯基、炔基如上所定義。
術(shù)語(yǔ)“硫醚”包括這樣的化合物和部分，其含有與兩個(gè)不同的碳或雜原子鍵合的硫原子。硫醚的實(shí)例包括但不限于烴硫基烷基、烴硫基鏈烯基和烴硫基炔基。術(shù)語(yǔ)“烴硫基烷基”包括具有與硫原子鍵合的烷基、鏈烯基或炔基的化合物，所述硫原子與烷基鍵合。類似地，術(shù)語(yǔ)“烴硫基鏈烯基”和“烴硫基炔基”指的是這樣的化合物或部分，其中烷基、鏈烯基或炔基與硫原子鍵合，所述硫原子與炔基共價(jià)鍵合。
術(shù)語(yǔ)“羥基”包括具有-OH或-O-的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴、碘等。術(shù)語(yǔ)“全鹵代”一般指的是其中所有氫被鹵素原子代替的部分。
術(shù)語(yǔ)“多環(huán)基”或“多環(huán)基團(tuán)”包括具有兩個(gè)或多個(gè)環(huán)的部分(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)，其中兩個(gè)或多個(gè)碳為兩個(gè)相鄰的環(huán)共用，例如所述環(huán)為“稠合環(huán)”。通過(guò)非相鄰原子連接的環(huán)稱為“橋連”環(huán)。多環(huán)的每個(gè)環(huán)可以被如上所述的取代基取代，例如鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、鏈烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸基、氨磺?；⒒酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基、烷基芳基，或芳族或雜芳族部分。
術(shù)語(yǔ)“雜原子”包括不同于碳和氫的任意元素的原子。優(yōu)選的雜原子是氮、氧、硫和磷。
此外，短語(yǔ)“其任意組合”意味著任意數(shù)量的所列官能團(tuán)和分子可以組合以構(gòu)成更大的分子結(jié)構(gòu)。例如，術(shù)語(yǔ)“苯基”、“羰基”(或“＝O”)、“-O-”、“-OH”和C1-6(即-CH3和-CH2CH2CH2-)可以組合形成3-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸取代基。應(yīng)該理解，當(dāng)組合官能團(tuán)和分子以構(gòu)成更大的分子結(jié)構(gòu)時(shí)，可以根據(jù)需要除去或加入氫以滿足每個(gè)原子的化合價(jià)。
應(yīng)理解，以上所述的所有本發(fā)明化合物將進(jìn)一步根據(jù)需要包括相鄰原子之間的鍵和/或氫以滿足每個(gè)原子的化合價(jià)。也就是說(shuō)，加入鍵和/或氫原子以提供每一以下類型原子的以下總鍵數(shù)碳四個(gè)鍵；氮三個(gè)鍵；氧兩個(gè)鍵；和硫兩個(gè)-六個(gè)鍵。
應(yīng)該注意，一些本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)包括不對(duì)稱碳原子。應(yīng)該相應(yīng)地理解，由這些不對(duì)稱所產(chǎn)生的異構(gòu)體(例如所有對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對(duì)映體或外消旋體)也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。這類異構(gòu)體可通過(guò)常規(guī)分離技術(shù)和通過(guò)立體化學(xué)控制合成以基本純的形式獲得。此外，本申請(qǐng)所討論的結(jié)構(gòu)和其他化合物和部分也包括所有其互變異構(gòu)體。本文所述的化合物可通過(guò)本領(lǐng)域公認(rèn)的合成策略獲得。
還應(yīng)該注意，一些本發(fā)明化合物的取代基包括異構(gòu)環(huán)狀結(jié)構(gòu)。應(yīng)該相應(yīng)地理解除非另外指出，特定取代基的構(gòu)造異構(gòu)體包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，術(shù)語(yǔ)“四唑”包括四唑、2H-四唑、3H-四唑、4H-四唑和5H-四唑。
在細(xì)菌感染中的用途 本發(fā)明化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，可用于治療疾病。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療細(xì)菌感染。
如果沒(méi)有另外指出，術(shù)語(yǔ)“用途”酌情分別包括以下本發(fā)明實(shí)施方案的任意一種或多種治療細(xì)菌感染的用途；制備用于治療這些疾病的藥物組合物的用途，例如制備藥物；使用本發(fā)明化合物治療這些疾病的方法；含有本發(fā)明化合物、用于治療這些疾病的藥物制劑；和用于治療這些疾病的本發(fā)明化合物。特別地，待治療的且由此對(duì)于本發(fā)明用途而言是優(yōu)選的疾病選自細(xì)菌感染，以及依賴于EF-Tu活性的那些疾病。術(shù)語(yǔ)“用途”進(jìn)一步包括本文組合物的實(shí)施方案，該組合物充分地結(jié)合于EF-Tu蛋白以用作示蹤物或標(biāo)記，以至于當(dāng)偶聯(lián)至氟(fluor)或標(biāo)記或被制成放射活性時(shí)可用作研究試劑或作為診斷劑或成像劑。
在某些實(shí)施方案中，使用本發(fā)明化合物治療EF-Tu相關(guān)疾病，并且使用本發(fā)明化合物作為任意一種或多種EF-Tu蛋白的抑制劑。應(yīng)該理解，用途可以是抑制EF-Tu的一種或多種同工型的治療。
測(cè)定法 本發(fā)明化合物對(duì)抗菌活性的抑制可使用眾多本領(lǐng)域可利用的測(cè)定法測(cè)量。這類測(cè)定法的實(shí)例是根據(jù)CSLI指導(dǎo)原則實(shí)施的標(biāo)準(zhǔn)最低抑菌濃度(MIC)試驗(yàn)。
藥物組合物 術(shù)語(yǔ)化合物的“有效量”是必須或足以治療或預(yù)防細(xì)菌感染的量，例如預(yù)防細(xì)菌感染和/或本文所述的疾病或病癥的各種形態(tài)和身體癥狀。在一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明化合物的有效量是足以治療個(gè)體的細(xì)菌感染的量。有效量可隨這些因素如個(gè)體的大小和體重、疾病類型或具體的本發(fā)明化合物而變化。例如，本發(fā)明化合物的選擇可以影響如何構(gòu)成“有效量”。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠研究本文所含的各種因素，并且無(wú)需過(guò)度試驗(yàn)即可作出關(guān)于本發(fā)明化合物有效量的決定。
施用方案可以影響有效量的構(gòu)成。本發(fā)明化合物可以在細(xì)菌感染開始之前或之后施用于個(gè)體。此外，若干分劑量以及錯(cuò)開的劑量可以每天或相繼施用，或劑量可以連續(xù)輸注，或可以快速濃注。此外，本發(fā)明化合物的劑量可以因治療或預(yù)防狀況的緊急程度所示而成比例增加或降低。
本發(fā)明化合物可用于治療本文所述的狀態(tài)、病癥或疾病，或用于制備用于治療這些疾病的藥物組合物。使用本發(fā)明化合物治療這些疾病的方法，或含有本發(fā)明化合物、用于治療這些疾病的藥物制劑。
措辭“藥物組合物”包括適合于施用于哺乳動(dòng)物、例如人的制劑。當(dāng)本發(fā)明化合物作為藥物施用于哺乳動(dòng)物、例如人時(shí)，它們可以以其自身給予或以含有例如0.1-99.5％(更優(yōu)選0.5-90％)活性成分和可藥用載體的藥物組合物給予。
措辭“可藥用載體”是本領(lǐng)域公知的，并且包括適合于施用本發(fā)明化合物至哺乳動(dòng)物的可藥用的材料、組分或媒介。載體包括液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包囊材料，它們參與將本發(fā)明活性劑從一個(gè)器官或身體部位攜帶或轉(zhuǎn)運(yùn)至另一個(gè)器官或身體部位。每一載體必須在與制劑其他成分相容的意義上是可接受的，且對(duì)患者無(wú)害。一些可用作可藥用載體的材料的實(shí)例包括糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；油，如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，如丙二醇；多元醇類，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，如氫氧化鎂或氫氧化鋁；海藻酸；無(wú)熱原的水；等滲鹽水；Ringer溶液；乙醇；磷酸緩沖溶液；和其他用于藥物制劑的非毒性可相容物質(zhì)。
潤(rùn)濕劑、乳化劑和潤(rùn)滑劑如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可以存在于組合物中。
可藥用的抗氧化劑的實(shí)例包括水溶性抗氧化劑，如抗壞血酸、半胱氨酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等；油溶性抗氧化劑，如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁化羥基苯甲醚(BHA)、丁化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒(méi)食子酸丙酯、α-生育酚等；和金屬鰲合劑，如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本發(fā)明的制劑包括那些適合于口服、鼻、局部、頰、舌下、直腸、陰道和/或胃腸外施用的制劑。制劑可以方便地以單位劑量形式呈遞，且可以通過(guò)任意藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的方法制備?？梢耘c載體物質(zhì)組合形成單一劑量形式的活性成分的量一般是產(chǎn)生治療效果的化合物的量。一般而言，基于百分之百，所述量可在約1％至約99％活性成分、優(yōu)選約5％至約70％、最優(yōu)選約10％至約30％的范圍。
制備這些制劑或組合物的方法包括將本發(fā)明化合物與載體以及任選的一種或多種輔助成分聯(lián)結(jié)在一起的步驟。一般而言，制劑如下制備將本發(fā)明化合物與液體載體或精細(xì)分散的固體載體或二者均一且緊密地聯(lián)結(jié)，然后如有必要將產(chǎn)物成型。
適合于口服施用的本發(fā)明制劑可以為膠囊、囊劑、丸劑、片劑、錠劑(使用經(jīng)矯味的基質(zhì)，通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉劑、顆粒或水性或非水性液體中的溶液或懸液，或水包油或油包水液體乳劑，或酏劑或糖漿，或錠劑(使用惰性基質(zhì)，如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)和/或漱口劑等，各自含有預(yù)定量的本發(fā)明化合物作為活性成分。本發(fā)明化合物也可以作為大丸劑、藥糖劑(electuary)或糊劑施用。
在用于口服施用的本發(fā)明固體劑型中(膠囊、片劑、烷基、糖衣丸、粉劑、顆粒劑等)，活性成分與一種或多種藥學(xué)可接受的載體混和，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或任意以下填充劑或膨脹劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；保濕劑，如甘油；崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；溶解延遲劑，如石蠟；吸收促進(jìn)劑，如季銨化合物；潤(rùn)濕劑，如十六醇和甘油單硬脂酸酯；吸收劑，如高嶺土和膨潤(rùn)土；潤(rùn)滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和其混合物；和著色劑。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，藥物組合物還可含有緩沖劑。類似類型的固體組分也可以用作軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑，使用這類賦形劑如乳糖或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等。
片劑可以通過(guò)壓制或模制、任選用一種或多種輔助成分制備。壓制片可以使用粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性或分散劑制備。模制片可以通過(guò)在適合的機(jī)器中模制用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉狀化合物的混合物而制備。
片劑和本發(fā)明藥物組合物的其他固體劑型如糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑可任選被刻痕或制備有包衣或殼，如腸溶包衣和藥物制劑領(lǐng)域熟知的其他包衣。它們也可以配制成提供其中活性成分的緩慢或控制釋放，使用例如可變比例的羥丙甲基纖維素以提供所需釋放性質(zhì)、其他聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球。它們可以被滅菌，例如通過(guò)細(xì)菌截留濾器過(guò)濾，或通過(guò)摻入無(wú)菌固體組合物形式的滅菌劑，其可在使用前溶于無(wú)菌水或一些其他無(wú)菌注射介質(zhì)。這些組合物也可任選含有遮光劑且可以是僅僅或優(yōu)選在胃腸道的某些部位、任選以延遲方式釋放活性成分?？梢允褂玫那度虢M分的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟?；钚猿煞忠部梢允俏⒛倚问?，酌情含有一種或多種上述賦形劑。
用于口服施用本發(fā)明化合物的液體劑型包括藥學(xué)可接受的乳劑、微乳、溶液、懸液、糖漿和酏劑。除了活性成分外，液體劑型可以含有通常用于本領(lǐng)域的惰性稀釋劑，如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯和其混合物。
除了惰性稀釋劑外，口服組合物還可包括助劑，如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、芳香劑和防腐劑。
除活性成分外，懸劑可含有懸浮劑，如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、膨潤(rùn)土、瓊脂和黃耆膠及其混合物。
用于直腸或陰道施用的本發(fā)明藥物組合物的制劑可以作為栓劑呈遞，其可通過(guò)將一種或多種本發(fā)明化合物與一種或多種適合的非刺激性賦形劑或載體混合而制備，非刺激性賦形劑或載體包括例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸鹽，其在室溫為固體，但在體溫下是液體，因此將在直腸或陰道腔內(nèi)融化并釋放活性化合物。
適合于陰道施用的本發(fā)明化合物的制劑還包括含有本領(lǐng)域已知的適合載體的陰道環(huán)、棉塞(tampon)、霜?jiǎng)?、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧制劑。
用于局部或透皮施用本發(fā)明化合物的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠、溶液、貼劑和吸入劑?？梢詫⒒钚猿煞衷跓o(wú)菌條件下與可藥用載體以及可能需要的任意防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。
除本發(fā)明活性化合物外，軟膏、糊劑、霜?jiǎng)┖湍z可以含有賦形劑如動(dòng)物或植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃耆膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤(rùn)土、硅酸、滑石和氧化鋅或其混合物。
除本發(fā)明化合物外，粉劑和噴霧劑可含有賦形劑，如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可另外含有常規(guī)推進(jìn)劑，如氯氟烴和揮發(fā)性未取代的烴類，如丁烷和丙烷。
透皮貼劑具有將本發(fā)明化合物控制遞送至身體的附加優(yōu)勢(shì)。此類劑型可通過(guò)將化合物溶解或分散于適合介質(zhì)中而制得。吸收增強(qiáng)劑也可以用于增加化合物穿越皮膚的流量。這類流量的速率可通過(guò)提供速率控制膜或分散活性化合物于聚合物基質(zhì)或凝膠中而得到控制。
眼科制劑、眼用軟膏、粉劑、溶液等也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
適合于胃腸外施用的本發(fā)明藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明化合物與一種或多種以下物質(zhì)的組合可藥用的無(wú)菌等滲水性或非水性溶液、分散體、懸液或乳液，或可在使用前即刻重建成無(wú)菌注射溶液或分散體的無(wú)菌粉末，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、使制劑與預(yù)期接受者血液等滲的溶質(zhì)，或助懸劑或增稠劑。
可用于本發(fā)明藥物組合物中的適合的水性或非水性載體的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其適合的混合物、植物油如橄欖油和注射用有機(jī)酯如油酸乙酯。適合的流動(dòng)性可以例如通過(guò)使用包衣材料如卵磷脂、通過(guò)在分散體情況下維持所需粒度和通過(guò)使用表面活性劑來(lái)維持。
這些組合物也可以含有佐劑，如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑。可以通過(guò)納入各種抗菌劑和抗真菌劑確保對(duì)微生物作用的預(yù)防，如對(duì)羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。組合物也可能需要包括等滲劑，如糖、氯化鈉等。此外，注射用藥物形式的延長(zhǎng)吸收可以通過(guò)納入延遲吸收劑如單硬脂酸鋁和明膠來(lái)實(shí)現(xiàn)。
在一些情況下，為了延長(zhǎng)藥物的作用，需要減慢藥物自皮下或肌肉內(nèi)注射的吸收。這可以通過(guò)使用水溶性差的晶體或無(wú)定形物質(zhì)的液體懸液來(lái)實(shí)現(xiàn)。藥物吸收速率由此取決于其溶解速率，其進(jìn)而可取決于晶體大小和晶型。或者，胃腸外施用藥物形式的延遲吸收通過(guò)將藥物溶解或懸浮于油性媒介中來(lái)實(shí)現(xiàn)。
注射用貯庫(kù)形式可通過(guò)在生物可降解聚合物如聚乳酸-聚乙交酯中形成本發(fā)明化合物的微囊基質(zhì)而制備。根據(jù)藥物和聚合物的比例、所用具體聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。貯庫(kù)注射用制劑也可以通過(guò)將藥物包封在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來(lái)制備。
本發(fā)明的制劑可以經(jīng)口、胃腸外、局部或直腸施用。它們當(dāng)然通過(guò)適合于每種施用途徑的形式給予。例如，它們以片劑或膠囊的形式施用；通過(guò)注射、吸入、眼洗劑、軟膏、栓劑等施用，通過(guò)注射、輸注或吸入施用；通過(guò)洗劑或軟膏局部施用；和通過(guò)栓劑直腸施用。優(yōu)選口服和/或IV施用。
本文所用的措辭“胃腸外施用”和“經(jīng)胃腸外施用”意指不同于經(jīng)腸和局部施用的施用方式，通常通過(guò)注射施用，并且非限制性地包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眶內(nèi)、心內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和輸注。
本文所用的措辭“全身施用”、“經(jīng)全身施用”、“外周施用”和“經(jīng)外周施用”意指施用化合物、藥物或其他物質(zhì)不直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其進(jìn)入患者的系統(tǒng)，由此經(jīng)歷代謝和其他過(guò)程，例如皮下施用。
這些化合物可以施用于人和其他動(dòng)物，用于通過(guò)任何適合的施用途徑治療，包括經(jīng)口、經(jīng)鼻、例如通過(guò)噴霧、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道內(nèi)、胃腸外、經(jīng)池內(nèi)和局部，如通過(guò)粉末、軟膏或滴劑，包括經(jīng)頰和經(jīng)舌下。
無(wú)論所選的施用途徑如何，可以以適合的水合物形式施用的本發(fā)明化合物和/或本發(fā)明藥物組合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的常規(guī)方法配制成藥學(xué)上可接受的劑型。
本發(fā)明藥物組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平可以改變，以獲得對(duì)特定患者、組合物和施用方式而言有效實(shí)現(xiàn)預(yù)期的治療響應(yīng)但對(duì)患者無(wú)毒的活性成分的量。
所選劑量水平將取決于多種因素，包括所用的本發(fā)明具體化合物或其酯、鹽或酰胺的活性、施用途徑、施用時(shí)間、所用具體化合物的排泄速率、治療持續(xù)時(shí)間、與所用具體化合物組合使用的其他藥物、化合物和/或物質(zhì)、所治療患者的年齡、性別、體重、條件、一般健康狀況和先前的病史，以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的其他因素。
本領(lǐng)域普通技能的內(nèi)科醫(yī)生或獸醫(yī)可容易地確定并處方所需藥物組合物的有效量。例如，內(nèi)科醫(yī)生或獸醫(yī)可以以低于為獲得預(yù)期治療效果所需劑量的水平開始藥物組合物中所用本發(fā)明化合物的劑量，逐漸增加劑量，直至獲得預(yù)期效果。
一般而言，本發(fā)明化合物的適合的日劑量為有效產(chǎn)生治療效果的最低劑量的化合物的量。這種有效劑量一般取決于上述因素。一般而言，當(dāng)用于所示的鎮(zhèn)痛效果時(shí)，本發(fā)明化合物對(duì)患者而言的靜脈內(nèi)或皮下劑量為約0.0001至約100mg每公斤體重每天，更優(yōu)選約0.01至約50mg每公斤每天，再更優(yōu)選約1.0至約100mg每公斤每天。有效量是治療細(xì)菌感染的量。
如果需要，活性化合物的有效日劑量可以以在一天內(nèi)的適合間隔、作為兩次、三次、四次、五次、六次或更多分劑量分別施用，任選以單位劑量形式施用。
盡管本發(fā)明化合物可能單獨(dú)施用，但是優(yōu)選以藥物組合物形式施用本發(fā)明化合物。
合成工藝 本發(fā)明化合物由通?？色@得的化合物、使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的工藝(包括任意一種或多種以下非限制性條件)制備。
在本文范圍內(nèi)，除非上下文另外指出，只有容易除去的、不是本發(fā)明化合物特定所需終產(chǎn)物組成部分的基團(tuán)被定義為“保護(hù)基”。用這類保護(hù)基保護(hù)官能團(tuán)、保護(hù)基自身及它們的除去反應(yīng)例如在標(biāo)準(zhǔn)參考書中描述，如“合成科學(xué)Houben-Weyl分子轉(zhuǎn)化方法”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德國(guó)，2005.41627頁(yè)(URLhttp://www.science-of-synthesis.com(電子版，48卷))；J.F.W.McOmie，“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”，Plenum Press，London and New York 1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，第三版，Wiley，紐約1999；“肽”，第三卷(編輯E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981；“有機(jī)化學(xué)方法”，Houben Weyl，第4版，15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“氨基酸、肽、蛋白質(zhì)”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982；和Jochen Lehmann，“碳水化合物化學(xué)單糖和衍生物”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保護(hù)基的特征是它們可以容易地除去(即不發(fā)生不期望的次級(jí)反應(yīng))，例如通過(guò)溶劑分解、還原、光解或在生理?xiàng)l件下(例如通過(guò)酶促裂解)。
具有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的本發(fā)明化合物的鹽可以以本身已知的方式制備。例如，具有酸性基團(tuán)的本發(fā)明化合物的鹽可以例如通過(guò)用以下物質(zhì)處理化合物而形成金屬化合物，如適合有機(jī)羧酸的堿金屬鹽，如2-乙基己酸的鈉鹽；有機(jī)堿金屬或堿土金屬化合物，如相應(yīng)的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如鈉或鉀的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽；相應(yīng)的鈣化合物或氨或適合的有機(jī)胺，優(yōu)選使用計(jì)算量的或僅僅少量過(guò)量的成鹽劑。本發(fā)明化合物的酸加成鹽以常規(guī)方式獲得，例如通過(guò)用酸或適合的陰離子交換劑處理化合物。含有酸性和堿性成鹽基團(tuán)、例如游離羧基和游離氨基的本發(fā)明化合物的內(nèi)鹽可以例如通過(guò)用例如弱堿中和鹽如酸加成鹽至等電點(diǎn)或通過(guò)用離子交換劑處理而形成。
鹽可以以常規(guī)方式轉(zhuǎn)化為游離化合物；金屬和銨鹽可以例如通過(guò)用適合的酸處理而轉(zhuǎn)化，酸加成鹽例如用適合的堿性劑處理而轉(zhuǎn)化。
根據(jù)本發(fā)明可獲得的異構(gòu)體的混合物可以以本身已知的方式分離為單個(gè)異構(gòu)體；非對(duì)映異構(gòu)體可以例如如下分離通過(guò)在多相溶劑混合物之間分配、重結(jié)晶和/或色譜分離、例如經(jīng)硅膠或通過(guò)例如使用反相柱的中壓液相色譜，外消旋物可以例如如下分離與光學(xué)純的成鹽劑成鹽，分離所得非對(duì)映異構(gòu)體混合物，例如借助分步結(jié)晶，或通過(guò)旋光柱材料色譜法。
中間體和終產(chǎn)物可以按照標(biāo)準(zhǔn)方法處理和/或純化，例如使用色譜方法、分配方法、(重)結(jié)晶等。
一般方法條件 以下一般適用于本公開文本通篇提及的所有方法。
合成本發(fā)明化合物的方法步驟可以在本身已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，包括具體提及的那些，不存在或通常存在溶劑或稀釋劑，包括例如對(duì)所用試劑呈惰性且溶解它們的溶劑或稀釋劑；不存在或存在催化劑、縮合或中和劑，例如離子交換劑，如陽(yáng)離子交換劑，例如H+型；取決于反應(yīng)和/或反應(yīng)物的性質(zhì)，在降低的、正?；蛏叩臏囟?，例如在約-100℃至約190℃，包括例如約-80℃至約150℃，例如在-80至-60℃，在室溫，在-20至40℃或在回流溫度；在大氣壓下或在密閉容器中，酌情在壓力下；和/或在惰性氣氛中，例如在氬氣或氮?dú)夥障隆?br> 在反應(yīng)的所有階段，所形成的異構(gòu)體的混合物可以分離為單個(gè)異構(gòu)體，例如非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ丑w，或任意所需異構(gòu)體混合物，例如外消旋物或非對(duì)映體混合物，例如類似于“合成科學(xué)Houben-Weyl分子轉(zhuǎn)化方法”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德國(guó).2005所述方法進(jìn)行。
可從中選擇適合于任意具體反應(yīng)的溶劑的溶劑包括具體提及的那些或例如水；酯，如低級(jí)鏈烷酸低級(jí)烷基酯，例如乙酸乙酯；醚，如脂肪族醚，例如二乙醚，或環(huán)狀醚，例如四氫呋喃或二噁烷；液體芳族烴，如苯或甲苯；醇，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈類，如乙腈；鹵代烴，如二氯甲烷或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；堿，如雜環(huán)氮堿，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，如低級(jí)鏈烷酸酐，例如乙酸酐；環(huán)狀、直鏈或支鏈烴，如環(huán)己烷、己烷或異戊烷，或這些溶劑的混合物，例如水溶液，除非在方法描述中另外指出。這類溶劑混合物也可用于處理，例如色譜或分配。
化合物、包括它們的鹽，也可以以水合物形式獲得，或者它們的晶體可例如包括用于結(jié)晶的溶劑?？梢源嬖诓煌木?。
本發(fā)明還涉及那些方法形式，其中在方法任意階段作為中間體可獲得的化合物被用作原料，進(jìn)行其余的步驟，或其中原料在反應(yīng)條件下形成或以衍生物形式使用，例如以被保護(hù)形式或以鹽形式，或通過(guò)本發(fā)明的方法可獲得的化合物在方法條件下制備，并進(jìn)一步原位加工。
前藥 本發(fā)明還包括含有本發(fā)明化合物的可藥用前藥的藥物組合物、以及通過(guò)施用本發(fā)明化合物的可藥用前藥來(lái)治療細(xì)菌感染的方法。例如，具有游離的氨基、酰胺基、羥基或羧基的本發(fā)明化合物可轉(zhuǎn)化成前藥。前藥包括其中氨基酸殘基或者兩個(gè)或多個(gè)(例如兩、三或四個(gè))氨基酸殘基的多肽鏈通過(guò)酰胺鍵或酯鍵與本發(fā)明化合物的游離氨基、羥基或羧酸基團(tuán)共價(jià)結(jié)合的化合物。該氨基酸殘基包括但不限于通常由三個(gè)字母符號(hào)表示的20個(gè)天然氨基酸并且還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和蛋氨酸砜。還包括前藥的其他類型。例如，游離羧基可被衍生化為酰胺或烷基酯。如在Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中所概述的那樣，可應(yīng)用包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基的基團(tuán)將游離羥基衍生化。還包括羥基和氨基的氨基甲酸酯前藥，如羥基的碳酸酯前藥、磺酸酯和硫酸酯。還包括將羥基衍生化為(酰氧基)甲酯和(酰氧基)乙酯，其中該?；梢允侨芜x被包括但不限于醚、胺和羧酸官能團(tuán)的基團(tuán)取代的烷基酯，或者該?；侨缟纤龅陌被狨?。在J.Med.Chem.1996，39，10中對(duì)這種類型的前藥進(jìn)行了描述。游離胺也可被衍生化為酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有這些前藥部分可結(jié)合包括但不限于醚、胺和羧酸官能團(tuán)的基團(tuán)。
任意對(duì)本發(fā)明化合物的提及因此應(yīng)理解為還酌情涉及本發(fā)明化合物相應(yīng)的前藥。
組合 本發(fā)明化合物也可以與其他活性劑、例如另外的為本發(fā)明化合物或非本發(fā)明化合物的抗菌化合物組合使用，以用于治療個(gè)體的細(xì)菌感染。
術(shù)語(yǔ)“組合”意指一個(gè)單位劑型中的固定組合，或用于組合施用的組分包，其中本發(fā)明化合物和組合伴侶可以同時(shí)獨(dú)立地施用或在時(shí)間間隔內(nèi)分別獨(dú)立地施用，所述時(shí)間間隔尤其使組合伴侶表現(xiàn)出合作作用例如協(xié)同作用，或其任意組合。
本發(fā)明化合物可以與另一種抗菌劑組合使用。術(shù)語(yǔ)“抗菌劑”是指殺菌或抑菌、即能殺死或抑制細(xì)菌細(xì)胞生長(zhǎng)的任何物質(zhì)?？咕鷦┌股?、殺生物劑、抗微生物劑和抑菌劑。已知的抗生素類型包括例如細(xì)胞壁合成抑制劑、細(xì)胞膜抑制劑、蛋白合成抑制劑和結(jié)合或影響DNA或RNA合成的抑制劑。適用于治療細(xì)菌有關(guān)疾病和病癥的許多抗生素活性劑是已知的且在例如The Physician′s Desk Reference(PDR)，Medical EconomicsCompany(Montvale，N.J.)、(53.sup.rd Ed.)，1999；Mayo Medical CenterFormulary，Unabridged Version，Mayo Clinic(Rochester，Minn.)，1998年1月；Merck IndexAn Encyclopedia of Chemicals，Drugs andBiologicals(11.sup.th Ed.)，Merck & Co.，Inc.(Rahway，N.J.)、1989；University of Wisconsin Antimicrobial Use Guide，http://www.medsch.wisc.edu/clinsci/5amcg/amcg.html；Introduction on theUse of the Antibiotics Guideline，of Specific Antibiotic Classes，ThomasJefferson University，http://jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/antibiotics_guide/intro.html；和其中所列舉的參考文獻(xiàn)中公開。
與本發(fā)明化合物組合使用的抗生素的實(shí)例包括但不限于喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯、糖肽、噁唑烷酮、β-內(nèi)酰胺類(包括阿莫西林、氨芐西林、巴氨西林、羧芐西林、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林、氟氯西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、替卡西林、舒巴坦、他唑巴坦、克拉維酸鹽(clavulanate))、達(dá)托霉素(daptomycin)、頭孢菌素類(頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢吡肟、頭孢克肟、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢噻唑、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢泊肟、頭孢羅齊(cefprozil)、頭孢他啶、頭孢布坦(ceftibuten)、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢拉定)、氨基糖苷類(包括慶大霉素、鏈霉素、阿米卡星、卡那霉素、紫霉素、卷曲霉素)、乙硫異煙胺(ethionamide)、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、氨苯砜、氯法齊明(clofazimine)、四環(huán)素類(四環(huán)素、多西環(huán)素、金霉素、土霉素、米諾環(huán)素、去甲金霉素(demeclocycline))、噁唑烷酮類(利奈唑胺、依哌唑胺)、甲硝胺、利福布汀、isoniazonid、乙胺丁醇以及其組合。
用于與本發(fā)明化合物組合使用的抗病毒劑的實(shí)例包括但不限于齊多夫定、拉米夫定、地達(dá)諾新(didanosine)、扎西他濱、司他夫定、阿巴卡韋、奈韋拉平、地拉夫定(delavirdine)、恩曲他濱、依法韋侖、沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、萘非那韋、安潑那韋(amprenavir)、替諾福韋(tenofovir)、阿德福韋、阿扎那韋、福沙那韋(fosamprenavir)、羥基脲、AL-721、聚肌胞(ampligen)、丁羥甲苯、polymannoacetate、栗精胺(castanospermine)；contracan；苯扎氯銨乳霜(creme pharmatex)、CS-87、噴昔洛韋、泛昔洛韋、無(wú)環(huán)鳥苷、cytofovir、更昔洛韋、硫酸葡聚糖、D-青霉胺磷甲酸三鈉、梭鏈孢酸、HPA-23、伊洛尼塞(eflornithine)、壬苯醇醚(nonoxynol)、羥乙磺酸戊氧苯脒(pentamidine isethionate)、peptide T、苯妥英、異煙肼、利巴韋林、利福布汀、安沙霉素、三甲曲沙、SK-818、舒拉明、UA001、恩夫韋地(enfuvirtide)、gp41-衍生的肽類、CD4抗體、可溶性CD4、包含CD4的分子、CD4-IgG2以及其組合。
可以與本發(fā)明化合物組合使用的活性劑的更多實(shí)例包括但不限于自由基清除劑、抗壞血酸、維生素C、抗癌劑、化療劑、非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥、抗真菌劑、解毒劑、鎮(zhèn)痛劑、支氣管擴(kuò)張劑、用于治療血管局部缺血的藥物、抗體單克隆活性劑、局部應(yīng)用于頭發(fā)生長(zhǎng)的米諾地爾、利尿劑、免疫抑制劑、淋巴因子、α-和β-干擾素以及其組合。
本發(fā)明化合物和任意其他活性劑可以配制在分離的劑型中。作為替代選擇，為減少施用于患者的劑型數(shù)量，本發(fā)明化合物和任意其他活性劑可以以任意組合配制在一起。例如，本發(fā)明的抑制劑化合物可以配制在一種劑型中，另外的活性劑可以一起配制在另一劑型中。任意分離的劑型可以在相同時(shí)間或不同時(shí)間施用。
作為替代選擇，本發(fā)明的組合物包含本文所述的另外的活性劑。每一組分可以存在于分別的組合物、組合組合物或單一組合物中。
本發(fā)明的實(shí)施方法 通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步闡釋本發(fā)明，這些實(shí)施例不應(yīng)視為進(jìn)一步的限制。除非另有說(shuō)明，否則本發(fā)明的實(shí)施將使用細(xì)胞生物學(xué)、細(xì)胞培養(yǎng)、分子生物學(xué)、轉(zhuǎn)基因生物學(xué)、微生物學(xué)和免疫學(xué)的常規(guī)技術(shù)，這些技術(shù)是本領(lǐng)域眾所周知的。
一般合成方法 用于合成本發(fā)明化合物的所有起始材料、結(jié)構(gòu)單元、試劑、堿、脫水劑、溶劑和催化劑都可以通過(guò)商業(yè)途徑獲得或者可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的有機(jī)合成方法制備(Houben-Weyl第4版，1952，有機(jī)合成方法，Thieme，第21卷)。此外，本發(fā)明化合物可如以下實(shí)施例所示、用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的有機(jī)合成方法制備。
實(shí)施例 定義 AcOH乙酸 aq 水性 Boc 叔丁氧基羰基 C 攝氏 Cat.催化劑 CDI 羰基二咪唑 cone. 濃縮 C2CO3 碳酸銫 deg.度 DIPEA 二異丙基乙基胺 DIPCN，N′-二異丙基碳二亞胺 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DCC N，N-二環(huán)己基碳二亞胺 DCE 二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 DMAP4-二甲基氨基吡啶 DMSO二甲基亞砜 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH乙醇 eq 當(dāng)量 HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六 氟磷酸鹽 Hep 庚烷 HCl 鹽酸 K2CO3碳酸鉀 LiBH4硼氫化鋰 LC 液相色譜 LCMS 液相色譜-質(zhì)譜 MeOH 甲醇 MgSO4硫酸鎂 MHz 兆赫 NaBH4硼氫化鈉 Pd/C 披鈀碳 PEG(750) O-(2-氨基乙基)-O′-甲基聚乙二醇750；NH2(CH2CH2O)nCH3；CAS#[80506-64-5]；Fluka07964；AVERAGE MW＝750 PS 聚苯乙烯 Py 吡啶 RP 反相 RT 室溫 Rt 保留溫度 S固體 sat. 飽和 TBTU O-苯并三唑-l-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 TLC 薄層色譜 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 h小時(shí) min 分鐘 m/z 質(zhì)荷比 MS質(zhì)譜 HRMS 高分辨率質(zhì)譜 NMR 核磁共振 分析方法 NMR質(zhì)子光譜在Bruker 400MHz ultrashield光譜計(jì)上記錄?；瘜W(xué)位移相對(duì)于甲醇(δ3.31)、二甲基亞砜(δ2.50)或氯仿(δ7.26)進(jìn)行報(bào)告。
LCMS 方法1化合物在Inertsil ODS-3柱(C18，50×4.6mm，3μm)上分析，使用2分鐘梯度洗脫(20-80％乙腈/H2O/5mM甲酸銨)，流速為4ml/min。
方法5GENERAL LC-MS方法，酸性流動(dòng)相(0.1％甲酸)和快速梯度。電噴霧質(zhì)譜(+)和(-)，DAD-UV色譜圖200-400nm，掃描范圍120-1500Da。梯度20-80％MeCN/H2O，在2分鐘內(nèi)(2mL/min)，2μL注射。柱InertsilODS3C-18，3cm×33mm×3.0μm，40℃。
方法6GENERAL LC-MS方法，中性流動(dòng)相(5mM NH4+HCOO)和快速(20-80％)梯度。電噴霧質(zhì)譜(+)和(-)，DAD-UV色譜圖200-400nm，掃描范圍120-1500Da。梯度20-80％MeCN/H2O，在2分鐘內(nèi)(2mL/min)，2μL注射。柱Inertsil ODS3C-18，3cm×33mm×3.0μm，40℃。
方法7用于NON-POLAR(脂樣)化合物的LC-MS方法，酸性流動(dòng)相(0.1％甲酸)和快速(40-90％)梯度。電噴霧質(zhì)譜(+)和(-)，DAD-UV色譜圖200-400nm，掃描范圍120-1500Da。梯度40-90％MeCN/H2O，在2分鐘內(nèi)(2mL/min)，2μL注射。柱Inertsil C8-3，3cm×33mm×3.0μm，40℃。
方法8用于NON-POLAR(脂樣)化合物的LC-MS方法，中性流動(dòng)相(5mM NH4+HCOO)和快速(40-90％)梯度。電噴霧質(zhì)譜(+)和(-)，DAD-UV色譜圖200-400nm，掃描范圍120-1500Da。梯度40-90％MeCN/H2O，在2分鐘內(nèi)(2mL/rnin)，2μL注射。柱Inertsil C8-3，3.0cm×33mm×3.0μm，40℃。
方法9LC-MS方法，寬范圍(5-95％)梯度，酸性流動(dòng)相(0.1％甲酸)。電噴霧質(zhì)譜(+)和(-)，DAD-UV色譜圖200-400nm，掃描范圍120-1500Da。梯度5-95％MeCN/H2O，在2分鐘內(nèi)(2mL/min)，2μL注射。柱InertsilC8-3，3.0cm×33mm×3.0μm，40℃。
方法10LC-MS方法，寬范圍(5-95％)梯度，中性流動(dòng)相(5mM NH4+HCOO)。電噴霧質(zhì)譜(+)和(-)，DAD-UV色譜圖200-400nm，掃描范圍120-1500Da。梯度5-95％MeCN/H2O，在2分鐘內(nèi)(2mL/min)，2μL注射。柱Inertsil C8-3，3cm×433mm×3.0μm，40℃。
方法11用于極性化合物的LC-MS方法，酸性流動(dòng)相(0.1％甲酸)和緩慢(0-100％)梯度。電噴霧質(zhì)譜(+)和(-)，DAD-UV色譜圖200-400nm，掃描范圍120-1500Da。梯度0-100％MeCN/H2O，在2分鐘內(nèi)(2mL/min)，2μL注射。柱InertsiI ODS3(C-18，3cm×33mm×3.0μm，40℃)。
方法12用于極性化合物的LC-MS方法，中性流動(dòng)相(5mM NH4+HCOO)和緩慢(0-100％)梯度。電噴霧質(zhì)譜(+)和(-)，DAD-UV色譜圖200-400nm，掃描范圍120-1500Da。梯度0-100％MeCN/H2O，在2分鐘內(nèi)(2mL/min)，2μL注射。柱Inertsil ODS3(C-18，3cm×33mm×3.0μm，40℃。
方法13化合物在Inertsil ODS3柱(C8，30mm×3.0mm，3.0μm)上分析，2分鐘梯度洗脫(5-90％乙腈/H2O/5mM甲酸銨)和2ml/min的流速。
方法14化合物在Inertsil ODS3柱(C8，30mm×3.0mm，3.0μm)上分析，2分鐘梯度洗脫(5-90％乙腈/H2O/0.1％甲酸)和2ml/min的流速。
HPLC純化利用C8或C18柱(30×100mm，5μm，商標(biāo)Sunfire或XTerra)，根據(jù)兩種方法以適當(dāng)?shù)奶荻冗M(jìn)行(除非另外指出)。方法1由含0.1％TFA的10％-95％ACN/H2O組成。方法2由含10mM NH4OH的40％-95％ACN/H2O組成。
LC分析利用液相色譜-UV檢測(cè)(LC-UV)，使用Agilent1100液相色譜儀。LC條件如下 柱Atlantis C18(Waters，Inc.)，15cm×4.6mm×5μm；柱溫環(huán)境溫度；流速1.4mL/min；注射體積3.0μL；梯度A＝0.1％三氟乙酸(TFA)/水，B＝0.05％三氟乙酸(TFA)/乙腈，0-95％B在19分鐘內(nèi)，保持1.8分鐘。
一般流程1
一般流程2

通式(i)的化合物可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的合成方法制備，或者可以由發(fā)酵液分離。一般結(jié)構(gòu)式(ii)的化合物可用方法A、通過(guò)在親電子試劑存在下化合物(i)的酸或堿介導(dǎo)的烷基化來(lái)制備。
通式(iii)的化合物可以用方法B、由(i)、通過(guò)除去脫氫丙氨酸側(cè)鏈或其部分的酸或堿催化的反應(yīng)來(lái)制備。此方法可以同時(shí)或可以不同時(shí)打開環(huán)氧化物以提供iii。通式iv的化合物可根據(jù)方法C、由化合物iii、通過(guò)酸或堿催化的烷基化、氧化、還原、酰胺化或保護(hù)來(lái)制備。通式v和vi的化合物可根據(jù)方法D、通過(guò)酸或堿介導(dǎo)的閉環(huán)來(lái)制備。化合物vii、viii可用方法E、由化合物v、vi、通過(guò)酸或堿介導(dǎo)的烷基化、?；?、反醛醇捕獲、氨基化、酰胺化、氧化、還原、保護(hù)或去保護(hù)來(lái)制備。適合的保護(hù)基可由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇。選擇保護(hù)基以使它們適用于所述的轉(zhuǎn)化并可在合成后在不損失或幾乎不損失收率的情況下被除去。在Greene和Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，John Wiley & Sons(1991)中教導(dǎo)了保護(hù)基的引入和選擇性去除?；蛘撸@些步驟(A-E)中的任何一種可以以不同的次序進(jìn)行，或者可省略一些步驟或略微改變一些步驟。
流程1酯(2-4)的制備
實(shí)施例1甲酯(2)的制備
向酸(1，45mg，0.747mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入Cs2CO3(10mg)和碘甲烷(30μL，1.5M在DMF中的溶液)。將溶液在RT攪拌1小時(shí)，加入MeOH(3mL)，濃縮反應(yīng)。通過(guò)制備型TLC(5％MeOH/DCM)純化粗殘?jiān)?，得?.5mg酯2。LC/MS[M+H]+1353，Rt＝1.49min(方法1)。
實(shí)施例2甲酯(3)的制備
向甲酯(2，16mg，0.0111mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入三乙胺(10μL)、DMAP(催化劑)和乙酸酐(30μL)。將溶液在RT攪拌2小時(shí)，濃縮。通過(guò)制備型TLC(5％MeOH/DCM)純化粗殘?jiān)?，得?0mg產(chǎn)物(3)。LC/MS[M+2H]+1438，Rt＝1.64min(方法1)。
實(shí)施例3甲酯(4)的制備
向酸(1，200mg，0.149mmol)在丙酮(50mL)和H2O(10mL)中的溶液加入碳酸銫(50mg)和碘甲烷(10μL)。將反應(yīng)在RT攪拌12小時(shí)，加入碘甲烷(10μL)，將反應(yīng)進(jìn)一步攪拌12小時(shí)。濃縮反應(yīng)，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM)純化，然后制備型薄層色譜法(5％MeOH/DCM)純化，得到5mg 4。LC/MS[M+2H]+1368，Rt＝1.58min(方法1)。
流程2酰胺(5、6)的制備
實(shí)施例4氯乙醇(5)的制備
向酸(1，145mg，0.1083mmol)的溶液加入50μL濃HCl水溶液(12M)。將燒瓶密封，加熱至50℃，攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)，通過(guò)制備型TLC(10％MeOH/EtOAc)純化，得到5mg氯乙醇5。LC/MS[M+H]+1236，Rt＝1.17min(方法1)。
實(shí)施例5環(huán)氧化物(6)的制備
向氯乙醇(5，100mg，0.0809mmol)在MeOH(50mL)中的溶液加入氫氧化鈉(s，50mg)和H2O(20mL)。將反應(yīng)在RT攪拌1小時(shí)，然后濃縮。通過(guò)制備型TLC(10％MeOH/DCM)純化粗殘?jiān)?，得?0mg環(huán)氧化物6。LC/MS[M+2H]+1201，Rt＝1.10min(方法1)。
流程3胺(7-10)的制備

實(shí)施例6胺(7)的制備
向氯乙醇(5，105mg，0.0848mmol)在THF(10mL)中的懸液加入高氯酸鈉(8mg，0.0848mmol)和二甲胺(212μL，2.0M在THF中的溶液，0.424mmol)。將反應(yīng)加熱至50℃。2小時(shí)后，加入1當(dāng)量的高氯酸鹽和5當(dāng)量胺。將反應(yīng)攪拌12小時(shí)，濃縮于SiO2上。通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM，然后0-10％MeOH/DCM+0.1％NH4OH)純化粗物質(zhì)，得到29mg胺7。LC/MS[M+H]+1245，Rt＝0.69min(方法1)。
實(shí)施例7胺(8)的制備
化合物8如實(shí)施例6中所述制備。LC/MS[M+H]+1257，Rt＝0.82min(方法1)。
實(shí)施例8胺(9)的制備
化合物9如實(shí)施例6中所述制備。LC/MS[M+H]+1285，Rt＝0.87min(方法1)。
實(shí)施例9胺(10)的制備
化合物10如實(shí)施例6中所述制備。LC/MS[M+H]+1286，Rt＝0.79min(方法1)。
實(shí)施例10吡咯烷(11)的制備
向氯乙醇(100mg，0.0808mmol)在丙酮(5mL)中的懸液加入氫氧化銨(500μL，飽和水溶液)。將反應(yīng)密封，在65℃攪拌12小時(shí)。濃縮反應(yīng)，通過(guò)HPLC(方法1)純化，得到20mg化合物11。LC/MS[M+H]+1094，Rt＝0.99min(方法1)。
實(shí)施例11羧酸(12)的制備
向氯乙醇(5，115mg，0.0929mmol)在THF(50mL)中的懸液加入氫化鈉(50mg，60％分散體，1.25mmol)，然后溴乙酸叔丁酯(50μL，0.197mmol)。將反應(yīng)在RT攪拌8小時(shí)，濃縮于SiO2上。通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM，然后0-10％MeOH/DCM+1％AcOH)純化，然后HPLC(方法1)，得到10mg化合物12。LC/MS[M+H]+1258，Rt＝0.81min(方法1)。
實(shí)施例12吡咯烷(13)的制備
向氯乙醇(5，100mg，0.808mmol)在THF(50mL)中的溶液加入DBU(30μL，0.197mmol)。將反應(yīng)在RT攪拌3小時(shí)，同時(shí)發(fā)生溶解，然后濃縮于SiO2上。通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM)純化，得到70mg化合物13。LC/MS[M+2H]+1201，Rt＝1.10min(方法1)。
流程4酸14的制備
實(shí)施例13酸(14)的制備
步驟1 向氯乙醇(5，200mg，0.162mmol)在THF(10mL)中的溶液加入DMAP(50mg，0.410mmol)和乙酸酐(200μL，1.96mmol)。將溶液在60℃攪拌72小時(shí)，濃縮于SiO2上。快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM)得到70mg酰亞胺-三醋酸酯。LC/MS[M+2H]+1405，Rt＝1.56min(方法1)。
步驟2 向酰亞胺-三醋酸酯(175mg，0.125mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入烯丙基溴(100μL)。將反應(yīng)冷卻至-10℃，加入氫化鈉(50mg，1.25mmol)。將反應(yīng)升溫至0℃，將反應(yīng)在0℃攪拌12小時(shí)。用H2O和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)。將水層用乙酸乙酯萃取3次，用H2O洗滌合并的有機(jī)萃取液(5次)。將有機(jī)液在MgSO4下干燥，過(guò)濾，濃縮，得到粗烯丙基酰亞胺。LC/MS[M+2H]+1409，Rt＝1.66min(方法1)。
步驟3 向粗烯丙基溴酰亞胺在MeOH/DCM(50mL，10∶1)中的溶液加入50μL飽和LiOH水溶液。將反應(yīng)在RT攪拌12小時(shí)，濃縮于SiO2上。快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM+0.1％AcOH)純化、然后反相快速色譜法(梯度洗脫20-60％MeCN/H2O)純化，得到13mg化合物14。LC/MS[M+H]+1201，Rt＝1.01min(方法1)。
流程4a
備選合成(流程4a) 步驟1、2 向化合物13a(9.5g)、DMAP(0.35g)、Ac2O(7.2mL)在DCM(300mL)中的混合物加入DBU(8.6ml)并在室溫?cái)嚢?。?dāng)反應(yīng)完成時(shí)(～8h，LC/MS)，向反應(yīng)混合物加入K2CO3(10g)和MeOH(300mL)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)(～16h，LC/MS)，將混合物在真空中濃縮至干燥(浴溫＜25℃)。加入水(400mL)，將所得固體經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾，用水洗滌。將濾餅在真空中干燥12小時(shí)，得到9.2g化合物13。LCMS[M+H]+1200，Rt＝1.22min(方法13)。
步驟3酸(14)的制備 在壓力瓶中向18g 13加入94mL THF和3mL濃HCl。將密閉的瓶子加熱至100℃，攪拌3天。冷卻至低于35℃時(shí)，加入另外2mL濃HC1。再將密閉的瓶子加熱至100℃達(dá)兩天，冷卻至室溫。將混合物轉(zhuǎn)移至500mL圓底燒瓶中，加入40g硅膠。濃縮后，將殘余物分為四份?？焖偕V法(梯度洗脫0-20％MeOH/DCM，含1％乙酸)，得到12g 14。LC/MS[M+H]+1201，Rt＝1.14min(方法13)。
實(shí)施例14吡咯烷(15)的制備
向氯乙醇(5，100mg，0.081mmol)在THF(15mL)中的懸液加入LiClO4(26mg，0.243mmol)和吡咯烷(34μL，0.405mmol)。將反應(yīng)在50℃攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至RT，濃縮于硅膠上，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM+0.1％AcOH)純化，然后通過(guò)HPLC(30-60％乙腈/H2O+0.1％TFA)純化，得到2.7mg化合物15，為TFA鹽。LC/MS[M+H]+1165，Rt＝0.67min(方法1)。
實(shí)施例15哌啶(16)的制備
化合物16如實(shí)施例14中所述制備。LC/MS[M+H]+1179，Rt＝0.74min(方法1)。
實(shí)施例16氨基酸(17)的制備
步驟1 向氯乙醇(5，100mg，0.081mmol)在THF(15mL)中的懸液加入LiClO4(26mg，0.243mmol)和異哌啶酸甲酯(methyl isonipecotate)(12.7mg，0.089mmol)。將反應(yīng)在50℃攪拌12小時(shí)。將另外的異哌啶酸甲酯(11.6mg，0.081mmol)加至反應(yīng)，繼續(xù)攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至RT，濃縮于硅膠上，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM)純化。LC/MS[M+H]+1343，Rt＝0.96min(方法1)。
步驟2 將粗物質(zhì)溶解于MeOH(8mL)和DCM(5mL)，加入NaOH(s，10mg，0.243mmol)。將反應(yīng)在30℃攪拌12小時(shí)，冷卻至RT，濃縮于硅膠上，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM+1％AcOH)純化，然后通過(guò)HPLC(30-70％乙腈/H2O+0.1％TFA)純化，得到3.5mg化合物17。LC/MS[M+H]+1329，Rt＝0.78min(方法1)。
實(shí)施例17氨基酸(18)的制備
化合物18如實(shí)施例16中所述制備。LC/MS[M+H]+1343，Rt＝0.79min(方法1)。
實(shí)施例18氨基哌啶(19)的制備
化合物19如實(shí)施例14中所述制備。LC/MS[M+H]+1300，Rt＝0.71min(方法1)。
實(shí)施例19吡咯烷酸(20)的制備
向氯乙醇(5，150mg，0.121mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入K2CO3(25.1mg，0.182mmol)。將反應(yīng)在RT攪拌1小時(shí)，然后加入5-溴戊酸甲酯(47.2μL，0.242mmol)，將反應(yīng)加熱至35℃達(dá)2小時(shí)。加入另外的K2CO3(0.242mmol)和5-溴戊酸甲酯(47.2μL，0.242mmol)，將反應(yīng)攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至RT，加入H2O(60mL)。過(guò)濾所得沉淀，在真空干燥。將粗物質(zhì)溶解于MeOH(16mL)和H2O(4mL)中。加入NaOH(s，19.3mg，0.484mmol)，將反應(yīng)在RT攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮于硅膠上，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM+0.1％AcOH)純化，然后通過(guò)HPLC(35-70％乙腈/H2O+0.1％TFA)純化，得到11mg化合物20。LC/MS[M+H]+1194，Rt＝0.97min(方法1)。
實(shí)施例20吡咯烷(21)的制備
步驟1 向氯乙醇(5，500mg，0.404mmol)在MeOH(50mL)中的懸液加入過(guò)量的飽和LiOH水溶液(1mL)，將反應(yīng)在RT攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮于硅膠上，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM)純化，得到450mg環(huán)氧化物6。LC/MS[M+H]+1200，Rt＝1.12min(方法1)。
步驟2 向環(huán)氧化物(6，150mg，0.125mmol)在EtOH(20mL)中的懸液加入過(guò)量吡咯烷(＞10當(dāng)量)，將反應(yīng)加熱至70℃達(dá)16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至RT，濃縮于硅膠上。通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM)純化，然后通過(guò)反相色譜法(C18柱，含有0.1％NH4OH的30-70％乙腈/H2O)純化，得到120mg化合物21。LC/MS[M+H]+1271，Rt＝0.77min(方法1)。
實(shí)施例21三醋酸酯(22)的制備
向氯乙醇(5，70mg，0.057mmol)在THF(10mL)中的溶液加入乙酸酐(100μL)和DMAP(20mg)。將反應(yīng)在RT攪拌2小時(shí)，濃縮于硅膠上，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-5％MeOH/DCM)純化，得到6.6mg化合物22。LC/MS[M+2H]+1327，Rt＝1.36min(方法1)。
實(shí)施例22吡咯烷-醇(23)的制備
化合物23如實(shí)施例16中所述制備。LC/MS[M+H]+1287，Rt＝0.69min(方法1)。
實(shí)施例23丙胺(24)的制備
向環(huán)氧化物(6，120mg，0.100mmol)在EtOH(20mL)中的懸液加入過(guò)量丙胺。將反應(yīng)在密封管中加熱至70℃達(dá)16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至RT，濃縮于硅膠上。通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM+0.1％NH4OH)純化、然后通過(guò)HPLC(含有0.1％TFA的30-60％乙腈/H2O)純化，得到5.4mg化合物24。LC/MS[M+H]+1259，Rt＝0.72min(方法1)。
實(shí)施例24二醇(25)的制備
向環(huán)氧化物(6，200mg，0.167mmol)在MeOH(10mL)和DCM(20mL)中的懸液加入TFA(5mL)。密封反應(yīng)，在RT攪拌16小時(shí)。濃縮反應(yīng)，通過(guò)HPLC(含有0.1％TFA的20-60％乙腈/H2O)純化，得到20mg化合物25。LC/MS[M+H]+1218，Rt＝0.89min(方法1)。
實(shí)施例25二胺(26)的制備
化合物26如實(shí)施例23中所述制備。LC/MS[M+H]+1260，Rt＝0.67min(方法1)。
實(shí)施例26胺(27)的制備
化合物27如實(shí)施例23中所述制備。LC/MS[M+H]+1261，Rt＝0.69min(方法1)。
實(shí)施例27胺(28)的制備
化合物28如實(shí)施例23中所述制備。LC/MS[M]1230，Rt＝0.53min(方法1)。
實(shí)施例28胺(29)的制備
向環(huán)氧化物(6，200mg，0.167mmol)在EtOH(20mL)中的懸液加入氫氧化銨H2O溶液(1∶1，1.2mL)。將反應(yīng)在密封管中加熱至60℃達(dá)18小時(shí)。加入另外的氫氧化銨溶液(2mL)，將反應(yīng)加熱至70℃達(dá)12小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至RT，濃縮于硅膠上。通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM+0.1％NH4OH)純化，然后通過(guò)HPLC(含有0.1％NH4OH的25-60％乙腈/H2O)純化，得到21mg化合物29。LC/MS[M+H]+1217，Rt＝0.66min(方法1)。
實(shí)施例29甲醚(30、31)的制備
向吡咯烷(13，214mg)在DMF(7mL)中的溶液加入碳酸氫銫(103mg，0.316mmol)和MeI(10μL，0.16mmol)。反應(yīng)緩慢進(jìn)行至完成50％(LC/MS)，冷卻至0℃，貯存12小時(shí)。升溫至40℃后，未觀察到進(jìn)一步的反應(yīng)。加入水(20mL)，過(guò)濾所得白色沉淀。將粗白色固體重新處于上述條件(通過(guò)LC/MS檢測(cè)，完成85％)。將水(20mL)加至反應(yīng)混合物，過(guò)濾所得沉淀。從粗混合物中真空除去過(guò)量碘甲烷。向粗甲醚在DMF(7mL)中的溶液加入乙酸酐(200μL，＞100當(dāng)量)和DMAP(催化劑)。將反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。將吡啶(2mL)加至反應(yīng)混合物，將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。加入水(20mL)，過(guò)濾所得白色沉淀。通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM)、然后通過(guò)HPLC(40-70％乙腈/水+0.1％NH4OH)純化產(chǎn)物，分別得到化合物30和31?；衔?0，LC/MS[M+H]+＝1214，Rt＝1.2min(方法1)?；衔?1，LC/MS[M+H]+1256，Rt＝1.3min(方法1)。
實(shí)施例31酸(32、33)的制備
步驟1 向吡咯烷(13，150mg，0.125mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入碳酸銫(50mg，＞100當(dāng)量)和4-溴丁酸甲酯(10μL，＞10當(dāng)量)。將反應(yīng)在35℃攪拌48小時(shí)。加入水(20mL)，過(guò)濾沉淀。
步驟2 向步驟1的醚沉淀在THF/MeOH/水1∶1∶1溶液(40mL)中的溶液加入LiOH水溶液(4N，0.5mL，＞100當(dāng)量)。加入氯化銨(2mL，飽和水溶液)淬滅反應(yīng)，將混合物濃縮于硅膠上。通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM)純化粗混合物，分別得到化合物32和33。然后將化合物32通過(guò)HPLC(方法6)進(jìn)一步純化，得到白色固體。LC/MS[M+H]+＝1286，Rt＝0.99min(方法1)。
將化合物33通過(guò)HPLC(方法1)進(jìn)一步純化，得到白色固體。LC/MS[M]1179，Rt＝0.95min(方法1)。
流程5酰胺34、35的制備
步驟1 在玻璃強(qiáng)化密封管中，向吡咯烷13(100mg，0.0833mmol)在THF(5mL)中的懸液加入濃HCl水溶液(12M，100μL)。將懸液超聲5分鐘，密封。將混合物加熱至100℃，攪拌12小時(shí)。將混合物裝載至SiO2上，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM)純化，得到70mg酸14。
步驟2 向酸14(70mg，0.0583)在DCM(10mL)中的溶液加入N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(92mg，0.1746mmol，固定于聚苯乙烯上，1.9mmol/g)、反式-4-氨基-環(huán)己基甲酸甲酯鹽酸鹽(14mg，0.0873mmol)和吡啶(30μL)?；蛘?，TBTU、HATU和其他氨基酸偶聯(lián)條件可用于偶聯(lián)反應(yīng)。將反應(yīng)攪拌12小時(shí)，裝載至SiO2上?？焖偕V法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM)得到25mg酰胺34。LC/MS[M+H]+＝1340，Rt＝1.43min(方法1)。
步驟3 向酰胺34(25mg，0.0089mmol)在DCM(10mL)和MeOH(5mL)中的溶液加入LiOH(50μL，飽和溶液)。將反應(yīng)在RT攪拌6小時(shí)，裝載至SiO2上，濾過(guò)SiO2塞(10％MeOH/DCM+0.1％AcOH)，回收得到18mg粗酸。然后將粗酸通過(guò)制備型TLC(10％MeOH/DCM)純化，得到8mg酸35。LC/MS[M+H]+＝1326，Rt＝1.17min(方法1)。
實(shí)施例33酸(36)的制備
化合物36如流程5和實(shí)施例29所述制備。LC/MS[M+H]+1215，Rt＝1.24min(方法1)。
實(shí)施例34，胺(37、38)的制備
步驟1 于0℃、向吡咯烷(13，300mg，0.20mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入2-(boc-氨基)乙基溴(224mg，1.0mmol)，然后加入Cs2CO3(800mg，2.5mmol)。將反應(yīng)升溫至RT。加入過(guò)量Cs2CO3(800mg，2.5mmol)和2-(boc-氨基)乙基溴(224mg，1.0mmol)。加入水(100mL)，經(jīng)過(guò)濾收集產(chǎn)物。
步驟2 向粗boc保護(hù)的胺(摻雜有苯甲醛消除副產(chǎn)物)在DCM(30mL)中的溶液加入TFA(5mL)。在去保護(hù)結(jié)束后，將混合物濃縮于硅膠上，經(jīng)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM，然后含2％NH4OH的15％MeOH/DCM)純化。經(jīng)HPLC進(jìn)行最后的純化，得到37(LC/MS[M+H]+1243，Rt＝0.8min(方法1))和38(LC/MS[M+H]+1137，Rt＝0.7min(方法1))。
實(shí)施例35，酸(39)的制備
化合物39如流程5中所述制備。LC/MS[M+2H]+1341，Rt＝1.1min(方法1)。
實(shí)施例36，氨基酯(40)的制備
化合物40如流程5和實(shí)施例34中所述制備。LC/MS[M+2H]+1454，Rt＝1.1min(方法1)。
實(shí)施例37，酯(41)的制備
化合物41如流程5中所述制備。LC/MS[M+2H]+1355，Rt＝1.3min(方法1)。
實(shí)施例38，酸(42)的制備
化合物42如流程5中所述制備。LC/MS[M+H]+1234，Rt＝1.05min(方法1)。
實(shí)施例39，酸(43)的制備
化合物43如流程5中所述制備。LC/MS[M+H]+1220，Rt＝0.98min(方法1)。
實(shí)施例40，胺(44、45)的制備
化合物44、45如實(shí)施例34中所述制備。化合物44LC/MS[M+H]+1299，Rt＝0.9min(方法1)；化合物45LC/MS[M+H]+1193，Rt＝0.8min(方法1)。
實(shí)施例41，氨基酸(46)的制備
化合物46如流程5和實(shí)施例34中所述制備。LC/MS[M+H]+1425，Rt＝0.94min(方法1)。
實(shí)施例42，氨基酸(47)的制備
化合物47如流程5和實(shí)施例34中所述制備。LC/MS[M+H]+1319，Rt＝0.92min(方法1)。
實(shí)施例43，氨基酸(48)的制備
化合物48如流程5和實(shí)施例34中所述制備。LC/MS[M]1418，Rt＝0.96mim(方法1)。
實(shí)施例44，溴代酸(49、50)的制備
步驟1 向經(jīng)超聲處理的-78℃的酯(10mL THF中的100mg化合物34)的THF懸液中加入100μL溴溶液(通過(guò)將20μL溴加至1mL DCM制備)。通過(guò)LC/MS監(jiān)控反應(yīng)，在-78℃通過(guò)加入1g SiO2淬滅。真空去除溶劑，粗物質(zhì)用10％MeOH/DCM洗脫。繼續(xù)應(yīng)用粗物質(zhì)(單溴化和二溴化產(chǎn)物的混合物)而不需進(jìn)一步純化。
步驟2 向粗溴化產(chǎn)物(20mL，1∶1DCM/MeOH)的溶液加入LiOH(1mL飽和水溶液)。將反應(yīng)在RT攪拌6小時(shí)，濃縮于SiO2上，用含10％MeOH的DCM+1％AcOH洗脫。將產(chǎn)物經(jīng)HPLC(梯度洗脫55％-65％MeCN/H2O+0.1％TFA)純化?；衔?9LC/MS[M+3H]+1406，Rt＝1.17min(方法1)?；衔?0LC/MS[M+5H]+1486，Rt＝1.22min(方法1)。
實(shí)施例45，四唑(51)的制備
化合物51如流程5和實(shí)施例34中所述制備。LC/MS[M+3H]+1410，Rt＝0.86min(方法1)。
實(shí)施例46，硝基酸(52)的制備
步驟1 向酯(34，200mg)在AcOH(5mL)中的溶液加入300μL 60％硝酸。將反應(yīng)攪拌20min，加入1mL飽和碳酸氫鹽水溶液和1g SiO2。真空去除溶劑，用含10％MeOH的DCM洗脫粗產(chǎn)物，使其通過(guò)短二氧化硅塞。真空去除溶劑，然后繼續(xù)應(yīng)用粗硝基酯而不需進(jìn)一步純化。
步驟2 將100mg粗硝基酯溶于MeOH/DCM(5mL，1∶1)，加入LiOH飽和水溶液(150μL)。5小時(shí)后，加入1g SiO2，真空去除溶劑。用含10％MeOH的DCM+1％AcOH洗脫粗混合物，使其通過(guò)短的二氧化硅塞。真空去除溶劑，將粗硝基酸通過(guò)HPLC(梯度洗脫55％-80％MeCN/H2O+0.1％TFA)純化。LC/MS[M+2H]+1372，Rt＝1.16mim(方法1)。
實(shí)施例47，苯胺-酸(53)的制備
步驟1 向硝基酯(如實(shí)施例46制備)的溶液(10mL DCM/MeOH，1∶1)加入100mg Pd/C(10％)。將懸液抽空溶解的氣體，經(jīng)氣囊用氫氣回填(3×)。將反應(yīng)在RT攪拌48小時(shí)，通過(guò)LC/MS監(jiān)控。然后將混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊(10％MeOH/DCM)，將所得白色固體繼續(xù)用于下一步驟而不需進(jìn)一步純化。
步驟2 將粗酯溶于10mL MeOH/DCM(2∶1)并加入LiOH(150μL飽和水溶液)。在RT攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)濃縮于SiO2上，用10％MeOH/DCM+1％AcOH洗脫通過(guò)短二氧化硅塞。然后粗物質(zhì)通過(guò)HPLC(梯度洗脫20-60％MeCN/H2O+0.1％TFA)純化。LC/MS[M+3H]+1343(方法1)，Rt＝11.86min(LC)。
實(shí)施例48，苯胺(54)的制備
化合物54根據(jù)實(shí)施例47中所述方法由吡咯烷13制備。LC/MS[M+H]+1215，Rt＝1.07min(方法1)。
實(shí)施例49，醇(55)的制備
化合物55由化合物54、通過(guò)將苯胺溶于吡啶(200mg于10mL中)并加入100mg TBTU和25mg乙醇酸而制得。將反應(yīng)在RT攪拌3小時(shí)，濃縮于SiO2上。粗醇通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM)、然后HPLC(梯度洗脫35-55％MeCN/H2O+0.1％TFA)純化。LC/MS[M+H]+1273，Rt＝1.02min(方法1)。
實(shí)施例50，胍-酸(56)的制備
步驟1 向化合物34(1.0g，0.75mmol)在DCM/DMF(5∶1，120mL)中的溶液加入乙酸酐(0.5mL，10當(dāng)量)和DMAP(催化劑)。在真空下去除DCM，加入水(400mL)后使產(chǎn)物沉淀，得到中間體三乙酸酯，為橘黃色固體(780mg)。將三乙酸酯溶于DCM(2mL)。加入MeOH(20mL)，然后加入HCl(濃，100μL)。將反應(yīng)濃縮于硅膠上，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-5％MeOH/DCM)純化，得到二乙酸酯和原料的混合物(1∶1，400mg)。[M+H]+1424，Rt＝1.44(方法1)。
步驟2 向二乙酸酯(600mg，0.42mmol)在DMF中的溶液加入3-(boc-氨基)丙基溴(1.0g，4.22mmol)和碳酸銫(1.4g，4.22mmol)。將反應(yīng)攪拌12小時(shí)。將混合物濃縮于硅膠上，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM)純化。向粗混合物在DCM(20mL)中的溶液加入乙酸酐(0.5mL，＞100當(dāng)量)和DMAP(催化劑)。濃縮溶液，放置于真空下，得到boc-氨基-二乙酸酯。
步驟3 向中間體boc-氨基-二乙酸酯在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(1mL)。1小時(shí)后，將溶液濃縮于硅膠上，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM)純化，得到氨基-二乙酸酯(200mg)。
步驟4 向氨基-二乙酸酯(200mg，0.14mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入DIEA(0.5mL)和1-脒基吡唑單鹽酸鹽(120mg，1.1mmol)。反應(yīng)結(jié)束后，加入DCM(10mL)、MeOH(10mL)、水(3mL)和LiOH(4mL)。將溶液濃縮于硅膠上，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM)、HPLC、然后制備型TLC(10％MeOH/DCM)純化。LC/MS[M+H]+1425，Rt＝0.82(方法1)。
實(shí)施例51，四唑(57)的制備
化合物57根據(jù)實(shí)施例34中所述的方法制備。LC/MS[M+H]+1282，Rt＝0.84(方法1)。
實(shí)施例52，嗎啉(58)的制備
化合物58根據(jù)實(shí)施例34中所述的方法制備。LC/MS[M+H]+1313，Rt＝1.00(方法1)。
實(shí)施例53，咪唑(59)的制備
化合物59根據(jù)實(shí)施例34中所述的方法制備。LC/MS[M+H]+1280，Rt＝0.92(方法1)。
實(shí)施例54，吡咯烷(60)的制備
化合物60根據(jù)實(shí)施例49中所述的方法制備。LC/MS[M+2H]+1341，Rt＝0.91(方法1)。
實(shí)施例55，哌啶(61)的制備
化合物61根據(jù)實(shí)施例34中所述的方法制備。LC/MS[M+H]+1311，Rt＝0.90(方法1)。
實(shí)施例56，胺(62)的制備
向化合物14(300mg，0.25mmol)在吡啶(10mL)中的溶液加入哌嗪鹽酸鹽(108mg，1.25mmol)和TBTU(160mg，0.50mmol)。將溶液攪拌12小時(shí)，然后濃縮于硅膠上，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫含有1％NH4OH的0-20％MeOH/DCM)純化。通過(guò)HPLC進(jìn)行最后純化，提供化合物62。LC/MS[M+2H]+1270，Rt＝0.85mim(方法1)。
實(shí)施例57，胺(63)的制備
化合物63如實(shí)施例56中所述制備。LC/MS[M+2H]+1314，R1＝0.92mim(方法1)。
實(shí)施例58，胺(64)的制備
化合物64如實(shí)施例56中所述制備。LC/MS[M+2H]+1256，Rt＝1.1min(方法1)。
實(shí)施例59，胺(65)的制備
化合物65如實(shí)施例56中所述制備。LC/MS[M+2H]+1338，Rt＝1.0min(方法1)。
實(shí)施例60，酸(66)的制備
向吡咯烷13的溶液(100mg于80mL DCM、20mL MeOH、5mL H2O中)加入2mL飽和LiOH水溶液。將反應(yīng)在RT攪拌4小時(shí)。加入NaOH(50mg，s)，將反應(yīng)攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)加熱至40℃達(dá)3小時(shí)，將其濃縮至SiO2上，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM+0.1％AcOH)、然后HPLC(梯度洗脫30-60％MeCN/H2O+0.1％TFA)純化。LCMS[M+H]+1095，Rt＝0.94min(方法1)。
流程6

實(shí)施例61，酸(69、70)的制備
步驟1 向化合物13(400mg，0.333mmol)在吡啶(0.54mL)和DMF(40mL)中的溶液加入乙酸酐(34.6μL，0.366mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時(shí)，用MeOH淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)混合物濃縮，殘?jiān)ㄟ^(guò)快速色譜法純化(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM)，得到所需的單乙酸酯66a。LC/MS[M+2H]+1243，Rt＝0.61(方法14)。
步驟2 向化合物66a(100mg，0.08mmol)在DMF(0.7mL)中的溶液加入DMAP(19.7mg，0.161mmol)和CDI(39mg，0.24mmol)。將反應(yīng)混合物在RT攪拌3小時(shí)。然后加入吡啶(0.08mL)，隨后加入胺(47.5mg，0.24mmol)。將反應(yīng)在RT攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，殘?jiān)ㄟ^(guò)快速色譜法純化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脫，得到化合物67和化合物68。67LC/MS[M+NH4]+1445，Rt＝1.43min.68LC/MS[M+NH4]+1445，Rt＝1.41min(方法14)。
步驟3 向化合物67(100mg，0.070mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入濃HCl(4mL)和4N HCl/二噁烷(4mL)。將反應(yīng)在RT攪拌12小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘?jiān)ㄟ^(guò)HPLC(中性條件)純化，得到化合物69。LC/MS[M+2H]+1330，Rt＝1.21min。將化合物68(80mg，0.056mmol)溶于DMF(2mL)，濃HCl(1.5mL)、4N HCl/二噁烷(3mL)和3滴H2O。將反應(yīng)在RT攪拌12小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘?jiān)ㄟ^(guò)HPLC(中性條件)純化，得到化合物70。LC/MS[M+2H]+1330，R1＝1.19min(方法14)。
實(shí)施例62，氨基甲酸乙酯(71、72)的制備
步驟1 向酰胺(13，716mg，0.596mmol)在甲醇(6.4mL)和二氯甲烷(57mL)中的溶液逐滴加入N，N-二異丙基乙胺(1.04mL，5.96mmol)和三甲基硅烷基重氮甲烷(2M于乙醚中，3.00mL，5.96mmol)。將所得混合物在RT攪拌12小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將所得殘?jiān)枚燃淄?100mL)處理，過(guò)濾得到白色固體的甲醚(720mg)。LC/MS[M+H]+1214，Rt＝1.28min(方法13)。
步驟2 于0℃、向甲醚(106mg，0.0873mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)、N，N-二異丙基乙胺(76μL，0.437mmol)和異氰酸乙酯(10μL，0.131mmol)中的溶液逐滴加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(13μL，0.0873mmol)。于0℃下30min后，加入甲醇(0.5mL)，然后在減壓下濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)制備型TLC(10％MeOH/DCM)和HPLC純化，得到化合物71和化合物72?；衔?1LC/MS[M+H]+1285，Rt＝1.32min(方法13)?；衔?2LC/MS[M+H]+1285，Rt＝1.31min(方法13)。
實(shí)施例63，酸(73、74)的制備
化合物73和74如實(shí)施例61中所述制備?；衔?3LC/MS[M+2H]+1302，Rt＝1.19min(方法14)。化合物74LC/MS[M+2H]+1302，Rt＝1.17min(方法14)。
實(shí)施例64，胺(75)的制備
化合物75如實(shí)施例61中所述制備。LC/MS[M+H]+1356，Rt＝1.22min(方法13)。
實(shí)施例65，胺(76、77)的制備
化合物76、77如實(shí)施例61中所述制備?；衔?6LC/MS[M+2H]+1313，Rt＝1.10min(方法13)。化合物77LC/MS[M+H]+1312，Rt＝1.04min(方法13)。
實(shí)施例66，氨基甲酸乙酯(78)的制備
化合物78如實(shí)施例61中所述制備?；衔?8LC/MS[M+H]+1271，Rt＝1.11min(方法13)。
實(shí)施例67，酸(79)的制備
化合物79根據(jù)流程5制備。LC/MS[M+2H]+1287，Rt＝1.20min(方法14)。
實(shí)施例68，酸(80)的制備
化合物80根據(jù)流程5制備。LC/MS[M+2H]+1316，Rt＝1.15min(方法14)。
實(shí)施例69，酸(81)的制備
化合物81根據(jù)流程5制備。LC/MS[M+2H]+1374，Rt＝1.17min(方法14)。
實(shí)施例70，酸(82)的制備
化合物82根據(jù)流程5制備。LC/MS[M+2H]+1374，Rt＝1.17min(方法14)。
實(shí)施例71，酸(83)的制備
化合物83根據(jù)流程5制備。LC/MS[M+H]+1300，Rt＝1.24min(方法14)。
實(shí)施例72，酸(84)的制備
化合物84根據(jù)流程5制備。LC/MS[M+2H]+1259，Rt＝1.20min(方法14)。
實(shí)施例73，酸(85)的制備
化合物85根據(jù)流程5制備。LC/MS[M+2H]+1315，Rt＝1.27min(方法14)。
實(shí)施例74，酸(86)的制備
化合物86根據(jù)流程5制備。LC/MS[M+2H]+1327，Rt＝1.27min(方法14)。
實(shí)施例75，胺(87)的制備
化合物87根據(jù)實(shí)施例56制備。LC/MS[M+2H]+1381，Rt＝1.09min(方法13)。
實(shí)施例76，胺(88)的制備
化合物88根據(jù)實(shí)施例61制備。LC/MS[M+H]+1340，Rt＝0.99min(方法14)。
實(shí)施例77，胺(89)的制備
化合物89根據(jù)實(shí)施例61制備。LC/MS[M+2H]+1371，Rt＝1.00min(方法14)。
實(shí)施例78，胺(90)的制備
化合物90根據(jù)實(shí)施例56制備。LC/MS[M+3H]+1368，Rt＝1.07min(方法13)。
實(shí)施例79，胺(91)的制備
化合物91根據(jù)實(shí)施例56制備。LC/MS[M+3H]+1385，Rt＝0.99min(方法13)。
實(shí)施例80，胺(92)的制備
化合物92根據(jù)實(shí)施例61制備。LC/MS[M+H]+1337，Rt＝1.00min(方法14)。
實(shí)施例81，胺(93)的制備
化合物93根據(jù)實(shí)施例61制備。LC/MS[M+2H]+1287，Rt＝0.96min(方法14)。
實(shí)施例82，二胺(94)的制備
化合物94根據(jù)實(shí)施例56和61中所述的方法制備。LC/MS[M+3H]+1427，Rt＝0.80min(方法14)。
實(shí)施例83，二醇(95)的制備
化合物95根據(jù)實(shí)施例61中所述的方法制備。LC/MS[M+H]+1317，Rt＝1.15min(方法14)。
實(shí)施例84，二胺(96)的制備
化合物96根據(jù)實(shí)施例56和47中所述的方法制備。LC/MS[M+3H]+1286，Rt＝0.85min(方法14)。
實(shí)施例85，二胺(97)的制備
化合物97根據(jù)實(shí)施例61和47中所述的方法制備。LC/MS[M+3H]+1373，Rt＝0.93min(方法14)。
實(shí)施例86，多元醇(98)的制備
化合物98根據(jù)實(shí)施例56中所述的方法制備。LC/MS[M+3H]+1364，Rt＝1.07min(方法13)。
流程7
實(shí)施例87，醇(100)的制備
步驟1 向酸14(650mg，0.5410mmol)在DCM(50mL)和MeOH(50mL)中的溶液加入12N HCl(水溶液)(3.0mL)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌12小時(shí)。將混合物裝載到SiO2上，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-100％丙酮/DCM)純化，得到410mg甲酯99。LC/MS[M+2H]+1216，Rt＝1.34min(方法13)。
步驟2 于0℃、向甲酯99(410mg，0.3373mmol)在無(wú)水THF(50mL)中的溶液加入LiBH4(73mg，3.373mmol)。將反應(yīng)在RT攪拌12小時(shí)，然后裝載到SiO2上，(10％MeOH/DCM)純化，得到550mg醇100。LC/MS[M+2H]+1188，Rt＝1.22min(方法13)。
實(shí)施例88，胺(101)的制備
化合物101根據(jù)實(shí)施例56中所述的方法制備。LC/MS[M+3H]+1383，Rt＝1.03min(方法13)。
實(shí)施例89，酰胺(102)的制備
化合物102根據(jù)實(shí)施例56中所述的方法制備。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.08(m，4H)1.59(m，1H)1.89(m，1H)2.19(m，1H)2.33(m，1H)2.56(m，2H)2.70(m，5H)2.95(m，2H)3.23(m，4H)3.51(m，93H)3.78(m，1H)3.88(m，1H)4.17(m，1H)4.69(m，1H)5.02(m，1H)5.16(m，1H)5.31(m，1H)5.45(m，1H)6.35(m，1H)6.60(m，2H)6.69(m，1H)6.92(m，2H)7.03(m，2H)7.23(m，4H)7.36(m，1H)7.62(m，1H)8.22(m，1H)8.27(m，1H)8.43(m，2H)8.50(m，2H)8.62(m，2H)8.81(m，1H)9.16(m，1H)。
實(shí)施例90，胺(103)的制備
化合物103根據(jù)實(shí)施例61和流程5中所述的方法制備。LC/MS[M+3H]+1484，Rt＝0.96min(方法14)。
實(shí)施例91，多元醇(104)的制備
化合物104根據(jù)實(shí)施例56中所述的方法制備。LC/MS[M+2H]+1365，Rt＝1.10min(方法13)。
實(shí)施例92，多元醇(105)的制備
化合物105根據(jù)實(shí)施例56中所述的方法制備。LC/MS[M+3H]+1348，Rt＝1.10min(方法14)。
實(shí)施例93，氨基酸(106)的制備
化合物106根據(jù)實(shí)施例61和流程5中所述的方法制備。LC/MS[M+3H]+1484，Rt＝1.04min(方法14)。
實(shí)施例94，酸(107)的制備
化合物107根據(jù)實(shí)施例61和流程5中所述的方法制備。LC/MS[M+2H]+1428，Rt＝1.24min(方法14)。
實(shí)施例95，酸(108)的制備
化合物108根據(jù)實(shí)施例61和流程5中所述的方法制備。LC/MS[M+H]+1528，Rt＝1.22min(方法14)。
實(shí)施例96，二酸(109)的制備
步驟1 向反式4-氨基環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽(5.0g，34.92mmol)在2.0N NaOH水溶液(35mL)中的溶液加入氯甲酸芐酯(5.0mL，34.92mmol)。將混合物攪拌1.5小時(shí)。然后將懸液用12N HCl(水溶液)酸化至pH＝1。加入H2O(100mL)，濾去沉淀。干燥濾餅，得到8.2g 4-芐氧基羰基氨基-環(huán)己烷甲酸。LC/MS[M+H]+＝278，Rt＝0.85min(方法6) 步驟2 向4-芐氧基羰基氨基-環(huán)己烷甲酸(8.0g，28.78mmol)在DCM(35mL)和DMF(35mL)中的溶液加入叔丁醇(10mL，105.4mmol)和DMAP(1.4g，11.50mmol)。在1小時(shí)內(nèi)分批加入DIPC(10mL)。將所得混合物攪拌18小時(shí)。將混合物裝載到SiO2上，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-60％EtOAc/庚烷)純化，得到5.2g 4-芐氧基羰基氨基-環(huán)己烷甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.14(m，2H)1.30(m，2H)1.38(m，9H)1.82(m，4H)2.07(m，1H)3.20(m，1H)3.47(m，3H)4.99(m，2H)7.27(m，5H)。
步驟3 向4-芐氧基羰基氨基-環(huán)己烷甲酸叔丁酯(3.0g，9.009mmol)在THF(80mL)中的溶液加入TEA(0.24mL，1.724mmol)和10％Pd/C(濕)(420mg)。將混合物在氫氣氣氛和大氣壓下攪拌12小時(shí)。然后將混合物濾過(guò)硅藻土。用MeOH(50mL)洗滌硅藻土。將濾液濃縮，得到1.8g 4-氨基-環(huán)己烷甲酸叔丁酯。LC/MS[M+H]+200，Rt＝0.39min(方法6)。
步驟4 向4-氨基-環(huán)己烷甲酸叔丁酯(500mg，2.500mmol)在MeOH(3mL)中的溶液加入TEA(140μL，1.000mmol)、MgSO4(452mg，3.750mmol)和苯甲醛(278μL，2.750mmol)。將混合物攪拌1小時(shí)。然后將混合物冷卻至0℃，在10分鐘內(nèi)分批加入NaBH4(568mg，15.00mmol)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。然后加入H2O(20mL)，用EtOAc萃取混合物(2×50mL)，干燥，濃縮，得到730mg 4-芐基氨基-環(huán)己烷甲酸叔丁酯。LC/MS[M+H]+290，Rt＝0.80min(方法6)。
步驟5 向4-芐基氨基-環(huán)己烷甲酸叔丁酯(630mg，2.180mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入溴乙酸叔丁酯(1mL，6.856mmol)和Cs2CO3(1.0g，3.069mmol)。將混合物攪拌2小時(shí)。然后加入H2O(50mL)，用EtOAc萃取混合物(2×100mL)，用硫酸鈉干燥，濃縮。將所得固體通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-20％EtOAc/庚烷)純化，得到300mg 4-(芐基-叔丁基氧基羰基甲基-氨基)-環(huán)己烷甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.24(m，5H)，1.38(m，18H)，1.86(m，4H)，2.09(m，1H)，3.14(m，2H)，3.71(m，2H)，7.29(m，5H)。
步驟6 向4-(芐基叔丁基氧基羰基甲基-氨基)-環(huán)己烷甲酸叔丁酯(300mg，0.7433mmol)在EtOH(10mL)中的溶液加入10％Pd/C濕)(40mg)。將混合物在氫氣氣氛和大氣壓下攪拌12小時(shí)。然后將混合物濾過(guò)硅藻土。用MeOH(50mL)洗滌硅藻土。濃縮濾液，得到243mg 4-(叔丁基氧基羰基甲基-氨基)-環(huán)己烷甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.98(m，2H)，1.25(m，2H)，1.36(m，9H)，1.41(m，9H)，1.81(m，4H)，2.05(m，1H)，2.28(m，1H)，3.20(m，2H)。
步驟7 向酸14(100mg，0.083mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入4-(叔丁基氧基羰基甲基-氨基)-環(huán)己烷甲酸叔丁酯(40mg，0.125mmol)、DIPEA(45μL，0.250mmol)和HATU(63mg，0.166mmol)。將混合物攪拌12小時(shí)。將混合物裝載到SiO2上，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-7％MeOH/DCM)純化，得到75mg二酯。LC/MS[M+H]+1498，Rt＝1.64min(方法13)。
步驟8 向二酯(75mg，0.0501mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入TFA(2mL)。將混合物攪拌1小時(shí)。然后在減壓下去除DCM，將所得油經(jīng)HPLC(方法1)純化，得到25.6mg化合物109。LC/MS[M+2H]+1385，Rt＝1.08min(方法13)。
實(shí)施例97，二酸(110)的制備
化合物110根據(jù)實(shí)施例96中所述的方法制備。LC/MS[M+2H]+1267，Rt＝1.00min(方法13)。
實(shí)施例98，二酸(111)的制備
化合物111根據(jù)實(shí)施例96中所述的方法制備。LC/MS[M+3H]+1374，Rt＝1.21min(方法14)。
實(shí)施例99，二酸(112)的制備
化合物112根據(jù)實(shí)施例96中所述的方法制備。LC/MS[M+2H]+1427，Rt＝1.10min(方法13)。
實(shí)施例100，二酸(113)的制備
化合物113根據(jù)實(shí)施例96中所述的方法制備。LC/MS[M+3H]+1456，Rt＝1.18min(方法13)。
實(shí)施例101，二酸(114)的制備
化合物114根據(jù)實(shí)施例96中所述的方法制備。LC/MS[M+H3O]+1390，Rt＝1.14min(方法13)。
實(shí)施例102，二酸(115)的制備
化合物115根據(jù)實(shí)施例96中所述的方法制備。LC/MS[M+3H]+1458，Rt＝1.30min(方法13)。
實(shí)施例103，二酸(116)的制備
化合物116根據(jù)實(shí)施例96中所述的方法制備。LC/MS[M+2H]+1371，Rt＝1.13min(方法13)。
實(shí)施例104，二酸(117)的制備
化合物117根據(jù)實(shí)施例96中所述的方法制備。LC/MS[M+2H]+1469，Rt＝1.07min(方法13)。
實(shí)施例105，二酸(118)的制備
化合物118根據(jù)實(shí)施例96中所述的方法制備。LC/MS[M+2H]+1321，Rt＝1.06min(方法13)。
實(shí)施例106，二酸(119)的制備
化合物119根據(jù)實(shí)施例96中所述的方法制備。LC/MS[M+2H]+1427，Rt＝1.21min(方法13)。
實(shí)施例107，二酸(120)的制備
化合物120根據(jù)實(shí)施例96中所述的方法制備。LC/MS[M+2H]+1413，Rt＝1.12min(方法13)。
實(shí)施例108，二酸(121)的制備
化合物121根據(jù)實(shí)施例96中所述的方法制備。LC/MS[M+2H]+1429，Rt＝1.09min(方法13)。
實(shí)施例109，二酸(122)的制備
步驟1 向反式4-氨基-環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(4.5g，23.24mmol)在MeOH(30mL)中的溶液加入TEA(1.3mL，9.339mmol)、MgSO4(4.2g，34.88mmol)和苯甲醛(2.5mL，24.74mmol)。將混合物攪拌1小時(shí)。然后將混合物冷卻至0℃，在0.5小時(shí)內(nèi)分批加入NaBH4(5.0g，132.2mmol)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。然后加入H2O(200mL)，用EtOAc萃取混合物(2×500mL)，干燥，濃縮。將所得固體通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-100％EtOAc/庚烷)純化，得到2.7g 4-芐基氨基-環(huán)己烷甲酸甲酯。LC/MS[M+H]+248，Rt＝0.82min(方法11)。
步驟2 向胺4-芐基氨基-環(huán)己烷甲酸甲酯(1.4g，5.645mmol)在DMSO(3mL)中的溶液加入K2CO3(1.5g，11.29mmol)和5-溴戊酸甲酯(1.6mL，11.29mmol)。將混合物攪拌24小時(shí)，然后加入H2O(20mL)，將混合物用EtOAc萃取(2×100mL)。將有機(jī)溶液用飽和氯化鈉水溶液洗滌(100mL)，干燥，濃縮。將所得固體通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-5％MeOH/DCM)純化，得到960mg 4-[芐基-(4-甲氧基羰基-丁基)-氨基]-環(huán)己烷甲酸甲酯。LC/MS[M+H]+362，Rt＝0.78min(方法9)。
步驟3 向胺4-[芐基-(4-甲氧基羰基-丁基)-氨基]-環(huán)己烷甲酸甲酯(950mg，2.628mmol)在MeOH(40mL)中的溶液加入10％Pd/C(濕)(135mg)。將混合物在氫氣氣氛和大氣壓下攪拌12小時(shí)。然后將混合物濾過(guò)硅藻土。用MeOH(50mL)洗滌硅藻土。濃縮濾液，得到760mg胺4-(4-甲氧基羰基-丁基氨基)-環(huán)己烷甲酸甲酯。LC/MS[M+H]+272，Rt＝0.60min(方法9)。
步驟4 向酸14(1.29g，1.073mmol)在DMF(25mL)中的溶液加入胺4-(4-甲氧基羰基-丁基氨基)-環(huán)己烷甲酸甲酯(437mg，1.609mmol)、DEPEA(0.573mL，3.219mmol)和HATU(815mg，2.146mmol)。將混合物攪拌12小時(shí)。將混合物裝載到SiO2上，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-7.5％MeOH/DCM)純化，得到700mg二酯。LC/MS[M+2H]+1455，Rt＝1.45min(方法13)。
步驟5 向二酯(400mg，0.2750mmol)在無(wú)水DMF(10mL)中的溶液加入DIPEA(0.24mL，1.348mmol)、DMAP(34mg，0.2782mmol)和CDI(102mg，0.6289mmol)。將混合物攪拌3小時(shí)，然后加入3，4-(2-氨基乙基)嗎啉(400mg，3.072mmol)，將所得混合物攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮以去除DMF，殘?jiān)盟?100mL)處理，攪拌10分鐘。過(guò)濾懸液，濾餅經(jīng)制備型TLC(10％MeOH/DCM)純化，得到25mg氨基甲酸乙酯。LC/MS[M+3H]+1612，Rt＝1.12min(方法14)。
步驟6 向氨基甲酸乙酯-二酯(25mg，0.0155mmol)在DCM(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液加入4.0N LiOH(水溶液)(0.4mL，0.100mmol)。將反應(yīng)在RT攪拌1小時(shí)，將所得二酸經(jīng)HPLC(方法1)純化，用12N HCl(水溶液)(0.5mL)處理，得到化合物122。LC/MS[M+3H]+1584，Rt＝1.14min(方法13)。
實(shí)施例110，二酸(123)的制備
化合物123根據(jù)實(shí)施例96中所述的方法制備。LC/MS[M+2H]+1461，Rt＝1.17min(方法13)。
實(shí)施例111，酸(124)的制備
化合物124根據(jù)實(shí)施例96中所述的方法制備。LC/MS[M+H]+1503，Rt＝1.24min(方法13)。
流程8
實(shí)施例112，酸(127)的制備
步驟1 向醇100(260mg，0.219mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入DIPEA(390μL，2.19mmol)、CDI(64mg，0.394mmol)和DMAP(26mg，0.219mmol)。將混合物在RT攪拌2.5小時(shí)。然后加入6-氨基-己酸叔丁酯(410mg，0.219mmol，Syn.Commun.2004，34，2415)，將所得混合物在RT攪拌18小時(shí)。然后將混合物通過(guò)制備型TLC(10％EtOH/DCM)純化，得到酯126。LC/MS[M+H3O]+1418，Rt＝1.52min(方法13)。
步驟2 向叔丁酯(126)中加入4N HCl/1，4-二噁烷(5mL)和乙酸(1mL)。將混合物在RT攪拌1小時(shí)，將所得酸通過(guò)HPLC(方法1)純化，得到化合物127。LC/MS[M+H2O]+1361，Rt＝1.27min(方法13)。
流程9
實(shí)施例113，酸(130)的制備
步驟1 向醇100(190mg，0.160mmol)在MeOH(11mL)和DCM(11mL)中的溶液加入已經(jīng)在高真空烘箱中于100℃干燥12小時(shí)的MnO2(696mg，8.0mmol)。將混合物攪拌24小時(shí)。然后將混合物吸附在硅膠上，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM)純化，得到醛128。LC/MS[M+H]+1185，Rt＝1.33min(方法13)。
步驟2 向醛128(72mg，0.061mmol)在MeOH(1.5mL)和DCM(1.5mL)中的溶液加入TEA(8μL，0.061mmol)、MgSO4(12mg，0.092mmol)并加入5-氨基-戊酸叔丁酯HCl(12mL，0.067mmol，Syn.Commun.2004，34，2415)。將混合物攪拌20小時(shí)。然后將混合物冷卻至0℃，加入NaBH4(14mg，0.366mmol)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)。然后加入另外的NaBH4(14mg，0.366mmol)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。然后將混合物吸附在硅膠上，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-50％MeOH/DCM+0.1％TEA)純化，得到胺129。LC/MS[M+2H]+1343，Rt＝1.24min(方法13)。
步驟3 向胺129中加入4N HCl/1，4-二噁烷(4mL)。將混合物在RT攪拌0.5小時(shí)，將所得酸經(jīng)HPLC(方法1)純化，得到氨基酸130。LC/MS[M+H]+1286，Rt＝1.06min(方法13)。
流程10
實(shí)施例114，酸(133)的制備
向酸(14，392mg，0.326mmol)在11∶1丙酮∶水(80.5mL)中的懸液加入三乙胺(0.45mL，3.26mmol)和氯甲酸乙酯(0.37mL，3.91mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢柚敝寥芤盒纬?100min)。加入疊氮化鈉(0.318g，4.89mmol)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢柚敝练磻?yīng)結(jié)束。將溶劑在20℃蒸發(fā)。將水加至殘?jiān)猿恋懑B氮化物。將該疊氮化物懸于水中三次，然后懸于二氯甲烷中一次，過(guò)濾分離。將疊氮化物131干燥成白色細(xì)粉。LC/MS[M+H]+1298，Rt＝1.47min(方法13)。
步驟2 將疊氮化物131(240.8mg，0.1854mmol)與4-羥基-環(huán)己烷甲酸甲酯(88mg，0.556mmol)和烘箱干燥的3埃分子篩(240.8mg)在1，4-二噁烷(6mL)中混合，在80℃攪拌7小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘?jiān)诙趸?梯度洗脫3-100％MeOH/DCM)上進(jìn)行快速色譜法。產(chǎn)物為淺黃色固體132。LC/MS[M+2H]+1429，Rt＝1.53min(方法13)。
步驟3 將酯132(100mg，0.700mmol)溶于1∶1二氯甲烷∶甲醇(6mL)。攪拌下在室溫、在7.25小時(shí)內(nèi)逐漸加入4N氫氧化鋰水溶液(0.3mL，1.2mmol)。在9.5小時(shí)加入0.5mL冰乙酸。蒸發(fā)溶劑，將殘?jiān)ㄟ^(guò)HPLC(20-100％在水中的乙腈+0.1％TFA)純化，得到化合物133。LC/MS[M+H]+1342，Rt＝1.26min(方法13)。
實(shí)施例115，酸(134)的制備
化合物134根據(jù)實(shí)施例114中所述的方法制備。LC/MS[M+H]+1236，Rt＝1.17min(方法13)。
流程11
實(shí)施例116，胺(137)的制備
步驟1 于RT、氮?dú)庀孪蜻量┩?3(800mg，0.666mmol)和DEPEA(1.16mL，6.66mmol)在DCM(64mL)和MeOH(6mL)中的混合物逐滴加入TMSCHN2，將反應(yīng)在RT攪拌2小時(shí)，在0℃保持48小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)，然后將殘?jiān)鼉A入H2O(s)中，過(guò)濾收集固體，用冷水洗滌，真空干燥。用DCM處理經(jīng)干燥的固體，過(guò)濾得到甲酯135，為白色固體。LC/MS[M+H]+1214，Rt＝1.24min(方法14)。
步驟2 在0℃向醚135(600mg，0.494mmol)和吡啶(0.4mL，4.94mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入Ac2O(0.049mL，0.52mmol)，然后加入DMAP(催化劑)。于0℃、室溫將反應(yīng)攪拌7小時(shí)，加入更多的Ac2O(0.049ml，0.52mmol)。將反應(yīng)在RT攪拌過(guò)夜。將混合物傾至冰上，過(guò)濾，用冷水洗滌，真空干燥。粗混合物通過(guò)快速色譜法(0-10％MeOH/DCM)純化，得到乙酸酯136，為白色固體。LC/MS[M+H]+1256，Rt＝1.31min(方法14)。
步驟3 在RT、向乙酸酯136(50mg，0.04mmol)和CDI(19.3mg，0.12mmol)在無(wú)水DCM(2mL)中的懸液加入DMAP(5mg，0.04mmol)。將反應(yīng)攪拌3小時(shí)，加入純凈的1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(0.02ml，0.12mmol)，在RT攪拌3小時(shí)。粗混合物通過(guò)HPLC(方法1)純化，得到137。LC/MS[M+H]+1439，Rt＝0.41min(方法14)。
實(shí)施例117，胺(138)的制備
化合物138根據(jù)實(shí)施例116中所述的方法制備。LC/MS[M+H]+1370，Rt＝0.46min(方法13)。
實(shí)施例118，胺(139)的制備
化合物139根據(jù)實(shí)施例116中所述的方法制備。LC/MS[M+H]+1415，Rt＝0.81min(方法13)。
實(shí)施例119，胺(140)的制備
化合物140根據(jù)流程5和實(shí)施例34中所述的方法制備。LC/MS[M+2H]+1438，Rt＝1.05min(方法13)。
實(shí)施例120，氨基酸(141)的制備
化合物141根據(jù)流程5和實(shí)施例61中所述的方法制備。LC/MS[M+H]+1466，Rt＝1.03min(方法14)。
實(shí)施例121，酰胺(142)的制備
化合物142根據(jù)流程5中所述的方法制備。LC/MS[M+H]+1632，Rt＝1.22min(方法13)。
流程12

實(shí)施例122，胺(145)的制備
步驟1 于0℃、N2下向酰胺13(400mg，0.333mmol)和吡啶(0.527g，6.66mmol)在DMF(40mL)中的溶液加入乙酸酐(71.392mg，0.699mmol)，然后加入DMAP(催化劑)。將溶液在0℃攪拌過(guò)夜。在真空下去除溶劑。通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM)純化殘?jiān)玫蕉宜狨?。LC/MS[M+2H]+1285，Rt＝1.38min(方法13)。
步驟2 在RT，向二乙酸酯(128mg，0.1mmol)和CDI(48.5mg，0.299mmol)在無(wú)水DCM中的懸液加入DMAP(12.2mg，0.1mmol)，攪拌3小時(shí)。當(dāng)原料耗盡時(shí)，加入N，N-二甲基乙二胺，將所得反應(yīng)過(guò)夜。在真空下去除溶劑。殘?jiān)?jīng)HPLC(方法2)純化，得到144。LC/MS[M+2H]+1357，Rt＝1.14min(方法13)。
步驟3 將化合物144(40mg，0.0295mmol)和碳酸鉀(12mg，0.0868mmol)在DCM/MeOH(1mL/1mL)中的懸液在RT攪拌2小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物去除固體。在真空下去除溶劑。殘?jiān)?jīng)HPLC純化(方法1)，得到化合物145。LC/MS[M+2H]+1315，Rt＝1.10min(方法13)。
實(shí)施例123，胺(146)的制備
化合物146根據(jù)實(shí)施例122中所述的方法制備。LC/MS[M+4H]+1428，Rt＝0.40min(方法13)。
實(shí)施例124，酰胺(147)的制備
化合物147根據(jù)實(shí)施例122中所述的方法制備。LC/MS[M+2H]+1360，Rt＝1.24min(方法13)。
實(shí)施例125，胺(148)的制備
化合物148根據(jù)實(shí)施例122中所述的方法制備。LC/MS[M+3H]+1342，Rt＝1.10min(方法13)。
實(shí)施例126，胺(149)的制備
化合物149根據(jù)實(shí)施例122中所述的方法制備。LC/MS[M+2H]+1346，Rt＝1.24min(方法13)。
實(shí)施例127，胺(150)的制備
化合物150根據(jù)實(shí)施例122中所述的方法制備。LC/MS[M+2H]+1329，Rt＝1.05min(方法13)。
實(shí)施例128，酰亞胺(151)的制備
步驟1 將144(500mg，0.369mmol)和碳酸鉀(153mg，1.107mmol)在DCM/MeOH(24mL/24mL)中的懸液在35℃攪拌3小時(shí)。在真空下去除溶劑。將無(wú)水DMSO(1-2mL)加至殘?jiān)校瑢⑺没旌衔镌?5℃加熱2小時(shí)。加入水(15mL)，在RT攪拌反應(yīng)。過(guò)濾沉淀，用水洗滌。在真空下干燥固體，得到中間體苯乙烯。LC/MS[M+2H]+1183，Rt＝1.27min(方法13)。
步驟2 向中間體苯乙烯(80mg，0.0677mmol)在t-BuOH(2mL)中的混合物加入0.1N HCl(1mL)、四氧化鋨(2.5％wt于t-BuOH中，85μL，0.00678mmol)和高碘酸鈉(27mg，0.126mmol)在H2O(2mL)中的溶液。將所得反應(yīng)混合物在RT攪拌12小時(shí)。加入水(6mL)，過(guò)濾沉淀并收集。將固體重新溶于DMF/MeCN中，用HPLC(方法1)純化，進(jìn)一步通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫0-10％MeOH/DCM)純化，得到化合物151。LC/MS[M+2H]+1109，Rt＝1.17min(方法13)。
流程13
實(shí)施例129，酸(155)的制備
步驟1 向酰胺34(960mg，0.72mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入溴乙酸叔丁酯(221μL，1.51mmol)和K2CO3(248mg，1.79mmol)。將反應(yīng)在RT攪拌過(guò)夜。當(dāng)LC-MS顯示反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將50mL水加至混合物中以沉底產(chǎn)物。然后過(guò)濾混合物，用水洗滌兩次以去除K2CO3和DMF。獲得化合物152，在真空烘箱中干燥12小時(shí)(1.04g)。LC/MS[M+2H]+1455，Rt＝1.56min(方法10)。
步驟2 向叔丁酯152(1.04g，0.72mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TFA(2.7mL，36mmol)。將反應(yīng)在RT攪拌5小時(shí)，裝載到SiO2上，通過(guò)快速色譜法(10％MeOH/DCM)純化，回收得到472mg酸153。將不純的部分合并，通過(guò)RP-HPLC(20-90％ACN/0.015M氫氧化銨水溶液)純化，回收得到另外232mg酸153。LC/MS[M+2H]+1399，Rt＝1.29min(方法10)。
步驟3 向酸153(135mg，0.097mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入DIPEA(51μL，0.291mmol)，甲氧基聚乙二醇胺750(146mg，0.194mmol，n(平均)＝15.2)和HATU(92mg，0.24mmol)。將反應(yīng)在RT攪拌1小時(shí)，通過(guò)加入水淬滅。將水相用5％MeOH/DCM萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾，真空濃縮，然后通過(guò)快速色譜法(10％MeOH/DCM)純化，回收得到230.5mg酯154。LC/MS[M+2H+H2O]+1068(n＝15)，Rt＝1.34min(方法10)。
步驟4 向酯154(230.5mg，0.108mmol)在THF(2mL)中的溶液加入LiOH(2.7mL，0.1M)。將反應(yīng)在RT攪拌5小時(shí)，通過(guò)加入1N HCl(0.26mL)淬滅。真空濃縮混合物，通過(guò)HPLC(10-60％ACN/0.015M氫氧化銨水溶液)純化，得到155。LC/MS[M+2H+H2O]+1061(當(dāng)n＝15時(shí))，Rt＝1.17min(方法10)。
實(shí)施例130，二酸(156)的制備
化合物156如流程13和實(shí)施例129中所述制備。LC/MS[M+3H]+1386，Rt＝1.06min(方法10)。
實(shí)施例131，氨基酸(157)的制備
化合物157如流程13和實(shí)施例129中所述制備。LC/MS[M/2+2H]+742，Rt＝1.06min(方法10)。
實(shí)施例132，酸(158)的制備
化合物158如流程13和實(shí)施例129中所述制備。LC/MS[M+2H]+1496，Rt＝1.25min(方法10)。
實(shí)施例133，氨基酸(159)的制備
化合物159如流程13和實(shí)施例129中所述制備。LC/MS[M+2H]+1467，Rt＝1.09min(方法10)。
實(shí)施例134，酸(160)的制備
化合物160如流程13和實(shí)施例129中所述制備。LC/MS[M+2H]+1496，Rt＝1.10min(方法10)。
實(shí)施例135，二酸(161)的制備
化合物161如流程13和實(shí)施例129中所述制備。LC/MS[M+3H]+1499，Rt＝1.12min(方法10)。
實(shí)施例136，酸(162)的制備
化合物162如流程13和實(shí)施例129中所述制備。LC/MS[M/2+2H]+729，Rt＝1.21min(方法10)。
實(shí)施例137，酸(163)的制備
化合物163如流程13和實(shí)施例129中所述制備。LC/MS[M+2H]+1350，Rt＝1.13mim(方法10)。
實(shí)施例138，二酸(164)的制備
化合物164如流程5中所述制備。LC/MS[M+H]+1224，Rt＝1.04min(方法10)。
流程14
實(shí)施例139，二酸(167)的制備
步驟1 在20℃，向化合物132(流程10，680mg)在二氯甲烷(57mL)中的溶液加入三乙胺(0.6mL)、乙酸酐(0.44mL)和4-二(甲氨基)吡啶(57mg)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)诙趸?梯度洗脫0-10％i-PrOH/DCM)上進(jìn)行快速色譜法，得到600mg二乙酸酯165。LC/MS[M+H3O]+1531，Rt＝1.65min(方法13)。
步驟2 向二乙酸酯(165)(600mg在18mL N，N-二甲基甲酰胺中)的溶液加入烘箱干燥的4埃分子篩(1.15g)、5-溴戊酸甲酯(1.13mL)和碳酸銫(1.29g)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢柚敝练磻?yīng)結(jié)束。加入乙酸(5mL)和二氧化硅(6g)，將混合物蒸發(fā)至干?？焖偕V法(梯度洗脫0-10％i-PrOH/DCM)得到522mg黃色固體166。LC/MS[M+H]+1627，Rt＝1.74min(方法14)。
步驟3 將化合物166(505mg)溶于1∶1二氯甲烷∶甲醇(30mL)中并冷卻至0℃。緩慢加入飽和氫氧化鋰溶液(5mL)。將反應(yīng)在0℃攪拌直至反應(yīng)結(jié)束，然后用10mL乙酸淬滅。蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)?jīng)HPLC純化，得到化合物167，240mg。LC/MS[M+2H]+1443，Rt＝1.39min(方法9)。
流程15
實(shí)施例140，胺(170、171)的制備
步驟1 將13(2g，1.667mmol)、TBDMSTFA(N-叔丁基二甲基甲硅烷基-N-甲基三氟乙酰胺，2.642g，10.948mmol)和DMF/DCM(10mL/20mL)的混合物在RT攪拌4小時(shí)。于40℃、減壓下去除溶劑。通過(guò)快速色譜法純化殘?jiān)?梯度洗脫0-10％MeOH/DCM)，得到1g 168。LC/MS[M+2H]+1315，Rt＝1.56min(方法13)。
步驟2 向168(560mg，0.426mmol)和碳酸鉀(924mg，6.686mmol)在無(wú)水DMF(10mL)中的懸液加入溴乙酸叔丁酯(1.305g，6.690mmol)。將所得反應(yīng)在RT、N2下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾所得固體，在減壓真空下去除溶劑。通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫1-6％MeOH/DCM)純化殘?jiān)玫?50mg 169。LC/MS[M+4H]+1431，Rt＝1.75min(方法13)。
步驟3 將169(500mg，0.350mmol)、TFA(3.5mL)和苯甲硫醚(2mL)在DCM(12mL)中的溶液在RT攪拌過(guò)夜。加入另外的TFA直至原料消失。在真空減壓下去除溶劑，通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫5-20％MeOH/DCM)純化殘?jiān)?，得?40mg 170。LC/MS[M+3H]+1260，Rt＝1.14min(方法13)。
步驟4 將170(50mg，0.0397mmol)、N，N-二甲基乙二胺(3.50mg，0.0397mmol)、HATU(20mg，0.0526mmol)、DIPEA(51.213mg，0.397mmol)在DMF(1mL)中的溶液在RT攪拌過(guò)夜。在減壓下去除溶劑。通過(guò)快速色譜法純化殘?jiān)?梯度洗脫10-20％MeOH/DCM)，得到15mg 171。LC/MS[M+2H]+1329，Rt＝1.06min(方法13)。
實(shí)施例141，胺(172)的制備
化合物172根據(jù)實(shí)施例140中所述的方法制備。LC/MS[M+2H]+1371，Rt＝1.17min(方法13)。
實(shí)施例142，酸(173)的制備
化合物173根據(jù)實(shí)施例140中所述的方法制備。LC/MS[M+2H]+1330，Rt＝1.13min(方法13)。
實(shí)施例143，二酸(174)的制備
化合物174根據(jù)實(shí)施例139中所述的方法制備。LC/MS[M+H]+1388，Rt＝1.27min(方法14)。
生物學(xué)活性 應(yīng)用細(xì)菌糞腸球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌或釀膿鏈霉菌(streptomyces pyogenes)進(jìn)行上述標(biāo)準(zhǔn)MIC試驗(yàn)，化合物1-17、20-24、26、29-37、39、40、42-66、69-98、100-115、117-124、127、130、133、134、137-142、145-151、155-164、167、170-174表現(xiàn)出＜32mg/mL的最低抑制濃度。
等同方式 使用不超過(guò)常規(guī)的實(shí)驗(yàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到或者能確定許多本文所述的具體實(shí)施方案和方法的等同方式。這類等同方式也為所附權(quán)利要求的范圍所涵蓋。
權(quán)利要求
1.式I化合物
和其可藥用鹽、對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對(duì)映體、阻旋異構(gòu)體或外消旋體，包括其吡啶N-氧化物；
其中
q是0、1、2或3；
E不存在或是二價(jià)殘基，選自C(O)、C(O)C(O)、C(O)O、N(R9)、C(O)N(R9)、N(R9)C(O)、N(R9)C(O)C(O)、N(R9)C(O)O、N(R9)C(O)N(R9)、C(NR9)N(R9)、N(R9)C(NR9)、N(R9)C(NR9)N(R9)、S(O)m、S(O)mN(R9)、N(R9)S(O)m和N(R9)S(O)mN(R9)；
R1是氫或選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、環(huán)烷基C0-6烷基、雜環(huán)烷基C0-6烷基、芳基C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基，其中每個(gè)被0-6個(gè)殘基取代，所述殘基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自羥基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、COOH、NH2、單-和二-C1-8烷基氨基、三-C1-8烷基銨、雜環(huán)C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基和-(CH2-CH2-O-)n-R8；
R2、R3和R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基或氧代，或獨(dú)立地選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、氨基、單-和二-C1-8烷基氨基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、雜環(huán)烷基C0-6烷基、芳基C0-6烷基或雜芳基C0-6烷基，其中每個(gè)被以下基團(tuán)取代羥基、氧代、鹵代、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵代C1-8烷氧基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、COOH、NH2、單-和二-C1-8烷基氨基、三-C1-8烷基銨、雜環(huán)C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基和-(CH2-CH2-O-)n-R8；
或R2和R5一起形成4-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)是飽和或部分不飽和的且進(jìn)一步被0-4個(gè)獨(dú)立地選自R2a的殘基取代；
R4是氫、氧代或NH或者選自COOH、CONH2、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、芳基(CR10R11)q、雜芳基(CR10R11)q、C3-7環(huán)烷基(CR10R11)q，其中每個(gè)被0-3個(gè)R4a殘基取代；
R2a和R4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫或下組C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、氨基、單-和二-C1-8烷基氨基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、C(O)(CH2)zR4b、C(O)N(H)(CH2)zR4b或雜環(huán)烷基C0-6烷基，其中每個(gè)被0-4個(gè)取代基取代，所述取代基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自羥基、氧代、鹵代、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵代C1-8烷氧基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、COOH、NH2、單-和二-C1-8烷基氨基、三-C1-8烷基銨、雜環(huán)C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基或-(CH2-CH2-O-)n-R8；
R4b選自H、OH、NH2、C1-8烷基、C1-8烷氧基、單-和二-C1-8烷基氨基、雜環(huán)、環(huán)烷基和-E-R1；
R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-8烷基和-(CH2-CH2-O-)n-R8；
R7選自H、OH、NH2、C1-8烷基、C1-8烷氧基、單-和二-C1-8烷基氨基、雜環(huán)、環(huán)烷基和-E-R1；
R7a是OR7b或N(R7b)2；
R7b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫或下組C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、氨基、單-和二-C1-8烷基氨基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、雜環(huán)烷基C0-6烷基、芳基C0-6烷基或雜芳基C0-6烷基，其中每個(gè)被以下基團(tuán)取代羥基、氧代、鹵代、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵代C1-8烷氧基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、COOH、NH2、單-和二-C1-8烷基氨基、三-C1-8烷基銨、雜環(huán)C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基和-(CH2-CH2-O-)n-R8；
n是1-60,000之間的整數(shù)或多個(gè)具有1-60,000之間的值的整數(shù)的平均；
R8在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-8烷基和CH2CO2H；
R9是氫或選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、環(huán)烷基C0-6烷基、雜環(huán)烷基C0-6烷基、芳基C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基，其中每個(gè)被0-6個(gè)殘基取代，所述殘基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自羥基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、COOH、NH2、單-和二-C1-8烷基氨基、三-C1-8烷基銨、雜環(huán)C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基和-(CH2-CH2-O-)n-R8；
q是0、1、2或3；
z是0-6的整數(shù)；
R10不存在、氫或C1-8烷基；且
R11是氫、羥基、OR4a、C(O)R4a、C(O)OR4a、C(O)N(R4a)2、OC(O)N(R4a)2、氧代、氨基、NHR4a、N(R4a)2、＝NR4a、C(NR4a)N(R4a)2或N(R4a)C(NR4a)N(R4a)2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R5在每次出現(xiàn)時(shí)是氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、單-和二-C1-8烷基氨基、雜環(huán)和-O-(CH2-CH2-O-)n-R8。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R6在每次出現(xiàn)時(shí)是氫或甲基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R7為氫和R7b在每次出現(xiàn)時(shí)是氫。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中q是0、1或2；且
E是選自C(O)、C(O)O、N(R9)、C(O)N(R9)、N(R9)C(O)、N(R9)C(O)O和N(R9)C(O)N(R9)、C(O)、C(O)C(O)、C(O)O、N(R9)、C(O)N(R9)、N(R9)C(O)、N(R9)C(O)C(O)、N(R9)C(O)O、N(R9)C(O)N(R9)、C(NR9)N(R9)、N(R9)C(NR9)、N(R9)C(NR9)(NR9)、S(O)m、S(O)mN(R9)、N(R9)S(O)m和N(R9)S(O)mN(R9)的二價(jià)殘基。
7.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其中q是0；E-R1選自
R1選自氫、羥甲基、氨基甲基和R12；且
R12選自
8.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其中q是0；E-R1選自
R1和R9獨(dú)立地選自氫、羥基甲基、氨基甲基和R12；
R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氧代或羥基或R2選自
R2a選自氫、氨基、羥基、鹵素或選自
p是0、1、2、3或4。
10.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其中R3選自R3a、OR3a或N(R3a)2；或R3選自
p是0、1、2、3或4；且
R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥甲基和氨基甲基或選自
11.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其中R4選自氫、CO2R4a、CON(R4a)2、N(R4a)2或C(R10)(R11)苯基；
R10不存在或是氫；
R11是氧代、OR4a、C(O)R4a、C(O)OR4a、C(O)N(R4a)2、OC(O)N(R4a)2、N(R4a)2或＝NR4a；
R4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥甲基和氨基甲基或選自
12.式II化合物和其可藥用鹽、對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對(duì)映體、阻旋異構(gòu)體或外消旋體，包括其吡啶N-氧化物
其中
q是1或2且片段
選自
q是0且E-R1選自
R1選自氫、羥甲基和氨基甲基和R12；
R2是氧代或羥基或R2選自
R2a選自氫、氨基、羥基或R13；
R3選自R12、OR12、N(R12)2或R13；
R4選自氫、CO2R4a、CON(R4a)2、OR3a、N(R3a)2或C(R10)(R11)苯基；
R4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥甲基、氨基甲基或R12；
R6是氫或C1-4烷基；
R7選自H、OH、NH2、C1-8烷基、C1-8烷氧基和單-和二-C1-8烷基氨基；
R7a是OR7b或N(R7b)2；
R7b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-8烷基和-(CH2-CH2-O-)n-R8；
R8在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-8烷基和CH2CO2H；
R9選自R12；
R10不存在或是氫；
R11是氧代、OR4a、N(R4a)2或＝NR4a；
R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自
R13獨(dú)立地選自
n是1-60,000之間的整數(shù)或多個(gè)具有1-60,000之間的值的整數(shù)的平均；
p是0、1、2、3或4。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R7是氫和R7b在每次出現(xiàn)時(shí)是氫。
14.權(quán)利要求12的化合物及其可藥用鹽，其中q是0；E-R1選自
R1和R9獨(dú)立地選自氫、羥基甲基、氨基甲基和R12；
R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自
15.權(quán)利要求12的化合物，其中R2是氧代或羥基或R2選自
且
R2a選自氫、氨基、羥基、鹵素或選自
p是0、1、2、3或4。
16.權(quán)利要求12的化合物及其可藥用鹽，其中R3選自R3a、OR3a或N(R3a)2；或R3選自
p是0、1、2、3或4；且
R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥甲基和氨基甲基或選自
17.權(quán)利要求12的化合物及其可藥用鹽，其中R4選自氫、CO2R4a、CON(R4a)2、N(R4a)2或C(R10)(R11)苯基；
R10不存在或是氫；
R11是氧代、OR4a、C(O)R4a、C(O)OR4a、C(O)N(R4a)2、OC(O)N(R4a)2、N(R4a)2或＝NR4a；
R4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥甲基和氨基甲基或選自
18.式III化合物和其可藥用鹽、對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對(duì)映體、阻旋異構(gòu)體或外消旋體，包括其吡啶N-氧化物
其中
q是1或2且片段
選自
且R1選自氫、羥甲基和氨基甲基和R12
R2a是氫、羥基或氨基，或選自C1-8烷氧基、氨基、單-和二-C1-8烷基氨基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷氧基，其中每個(gè)被以下基團(tuán)取代羥基、氧代、鹵代、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵代C1-8烷氧基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、COOH、NH2、單-和二-C1-8烷基氨基、三-C1-8烷基銨、雜環(huán)C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基或-(CH2-CH2-O-)n-R8；
R3選自R12、OR12、N(R12)2或R13；
R4選自氫、CO2R4a、CON(R4a)2、OR3a、N(R3a)2或C(R10)(R11)苯基；
R4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥甲基、氨基甲基或R12；
R6是氫或C1-4烷基；
R7選自H、OH、NH2、C1-8烷基、C1-8烷氧基和單-和二-C1-8烷基氨基；
R7b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-8烷基和-(CH2-CH2-O-)n-R8，
R8在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-8烷基和CH2CO2H；
R10不存在或是氫；
R11是氧代、OR4a、N(R4a)2或＝NR4a；
R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自
R13獨(dú)立地選自
n是1-60,000之間的整數(shù)或多個(gè)具有1-60,000之間的值的整數(shù)的平均；
p是0、1、2、3或4。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R7是氫和R7b在每次出現(xiàn)時(shí)是氫。
20.權(quán)利要求18的化合物及其可藥用鹽，其中q是0；E-R1選自
R1和R9獨(dú)立地選自氫、羥基甲基、氨基甲基和R12；
R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自
21.權(quán)利要求18的化合物，其中R2a選自氫、氨基、羥基、鹵素或選自
p是0、1、2、3或4。
22.權(quán)利要求18的化合物及其可藥用鹽，其中R3選自R3a、OR3a或N(R3a)2；或R3選自
p是0、1、2、3或4；且
R3a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥甲基和氨基甲基或選自
23.權(quán)利要求18的化合物及其可藥用鹽，其中R4選自氫、CO2R4a、CON(R4a)2、N(R4a)2或C(R10)(R11)苯基；
R10不存在或是氫；
R11是氧代、OR4a、C(O)R4a、C(O)OR4a、C(O)N(R4a)2、OC(O)N(R4a)2、N(R4a)2或＝NR4a；
R4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥甲基和氨基甲基或選自
24.式IV的化合物和其可藥用鹽、對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對(duì)映體、阻旋異構(gòu)體或外消旋體，包括其吡啶N-氧化物
其中
E選自C(O)、C(O)C(O)、C(O)O、N(R9)、C(O)N(R9)、N(R9)C(O)、N(R9)C(O)C(O)、N(R9)C(O)O、N(R9)C(O)N(R9)、S(O)2、S(O)2N(R9)、N(R9)S(O)2和N(R9)S(O)2N(R9)；
R1是氫或選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、環(huán)烷基C0-6烷基、雜環(huán)烷基C0-6烷基、芳基C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基，其中每個(gè)被0-6個(gè)殘基取代，所述殘基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自羥基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、COOH、NH2、單-和二-C1-8烷基氨基、三-C1-8烷基銨、雜環(huán)C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基和-(CH2-CH2-O-)n-R8；
R8在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-8烷基和CH2CO2H；且
R9是氫或選自C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、環(huán)烷基C0-6烷基、雜環(huán)烷基C0-6烷基、芳基C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基，其中每個(gè)被0-6個(gè)殘基取代，所述殘基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自羥基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基、COOH、NH2、單-和二-C1-8烷基氨基、三-C1-8烷基銨、雜環(huán)C0-6烷基、雜芳基C0-6烷基和-(CH2-CH2-O-)n-R8。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R1和R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基和R12；其中C1-8烷基和C3-8環(huán)烷基是未取代的或被1或2個(gè)選自鹵素、羥基或COOH的基團(tuán)取代；
R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自
n是1-60,000之間的整數(shù)或多個(gè)具有1-60,000之間的值的整數(shù)的平均
26.權(quán)利要求25的化合物及其可藥用鹽，其中E-R1選自
和
且R1和R9獨(dú)立地選自氫、羥基甲基、氨基甲基和R12。
27.選自下組的化合物

28.治療細(xì)菌感染的方法，包括向有相應(yīng)需要的個(gè)體施用可藥用量的權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物，從而治療細(xì)菌感染。
29.權(quán)利要求28的方法，其中的細(xì)菌感染選自金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、結(jié)核分枝桿菌、腸球菌、難辨梭菌、痤瘡丙酸桿菌、脆弱擬桿菌、淋病奈瑟球菌、粘膜炎布蘭漢球菌、流感嗜血菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、普通變形桿菌、肺炎克雷伯菌和砂眼衣原體。
30.治療EF-Tu相關(guān)狀態(tài)的方法，包括向有相應(yīng)需要的個(gè)體施用可藥用量的權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物，從而治療EF-Tu相關(guān)狀態(tài)。
31.在有相應(yīng)需要的個(gè)體中治療、抑制或預(yù)防EF-Tu活性的方法，包括向所述個(gè)體施用可藥用量的權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物。
32.權(quán)利要求30的方法，其中在有相應(yīng)需要的個(gè)體中治療細(xì)菌感染。
33.在有相應(yīng)需要的個(gè)體中治療、抑制或預(yù)防細(xì)菌活性的方法，包括向所述個(gè)體施用可藥用量的權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物與細(xì)菌生命周期中的任何靶標(biāo)相互作用。
34.權(quán)利要求30的方法，其中所述靶標(biāo)是EF-Tu。
35.在個(gè)體中治療細(xì)菌感染的方法，包括向有相應(yīng)需要的個(gè)體施用可藥用量的權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物和可藥用載體，從而治療細(xì)菌感染。
36.治療細(xì)菌感染的方法，包括向有相應(yīng)需要的個(gè)體施用藥用有效量的權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物與藥用有效量的其它治療劑的組合，從而治療細(xì)菌感染。
37.權(quán)利要求34的方法，其中權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物及其它藥學(xué)劑作為相同藥物組合物的部分施用。
38.權(quán)利要求36的方法，其中權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物及其它治療劑作為分開的藥物組合物施用，且所述化合物在施用其它活性劑之前、同時(shí)或之后施用。
39.包裝的細(xì)菌感染治療，其包含權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物，包裝有應(yīng)用有效量的化合物治療細(xì)菌感染的說(shuō)明書。
40.在有相應(yīng)需要的個(gè)體中治療痤瘡的方法，包括向所述個(gè)體施用可藥用量的權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物。
41.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物和至少一種可藥用載體或稀釋劑。
全文摘要
本申請(qǐng)描述了用于治療、預(yù)防和/或改善疾病的有機(jī)化合物。
文檔編號(hào)C07D513/22GK101772506SQ200880101867
公開日2010年7月7日 申請(qǐng)日期2008年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月4日
發(fā)明者R·A·富吉摩托, P·克拉斯特爾, M·J·拉馬爾切 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司