專利名稱：：一種藥用d,l-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥用D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣(HMBC)的制備方法，具體而言，本發(fā)明涉及兩階段方法，該方法包括酯化D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸，然后將酯化產(chǎn)物水解成鹽。
背景技術(shù)：
：D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣是基本氨基酸蛋氨酸的外消旋羥基類似物的鈣鹽，它不僅是家禽飼養(yǎng)中的重要添加劑，而且還是許多其他飼養(yǎng)領(lǐng)域中的重要添加劑。此外，研究證明D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣具有醫(yī)藥用途，在治療腎衰竭時作為透析治療的代用品或補充品。目前商業(yè)用途的D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣(主要產(chǎn)品艾麗美鈣，MHA)，其技術(shù)上唯一的合成路線是從3-甲硫基丙醛開始，經(jīng)過加成HCN轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的氰醇，然后用硫酸催化水解成D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸(HMBA)，上述有機酸HMBA(混合物，含單體、二聚體及寡聚體、水、硫酸銨及其他雜質(zhì))不經(jīng)過分離直接與氫氧化鈣(或氧化鈣、碳酸鈣)反應(yīng)經(jīng)后處理得到D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣。該方法制備的產(chǎn)品為一混合物，含有D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣約6070。/。，其余主要為HMBA二聚體及寡聚體的鈣鹽、硫酸鈣以及少量的其他雜質(zhì)，商業(yè)上直接將其用作詞料添加劑。有關(guān)適合藥物制劑使用的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備方法，目前鮮有文獻報道。盡管上述飼料添加劑經(jīng)數(shù)次結(jié)晶純化可以達到藥用級別的要求，但數(shù)步結(jié)晶的低收率(4次結(jié)晶總收率約28.5%)卻無法避免，且此種通過多次結(jié)晶提純飼料添加劑來制備藥品的途徑是國家食品藥品監(jiān)管局所明令禁止的。另據(jù)中國專利97125703.5"具有儲存穩(wěn)定性的2-羥基-4-甲基硫代丁酸(MHA)的制備方法"所述，按照該專利發(fā)明蒸餾過的HMBA高濃溶液特別適合于制備藥品級D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣，即用適當?shù)膲A性鈣如氫氧化鈣與該專利發(fā)明的HMBA餾出液作簡單的中和，然后進行干燥即可。但該發(fā)明中的蒸餾步驟必須安裝高真空的玻璃薄膜蒸發(fā)器，壓力要求達到20Pa以下才能保證蒸餾得到的HMBA不含有或含有極低濃度的二聚體及寡聚體，如此高的真空要求，目前也僅限于此類實驗規(guī)模的設(shè)備才能達到。此外，上述HMBA餾出液也不是絕對穩(wěn)定，在25。C存放120天后就會有高達40摩爾％的二聚體及寡聚體生成，說明餾出液從剛蒸餾出來的那一刻開始就開始了聚合。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種藥用D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備方法。該藥用D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的化學分子式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>一種藥用D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟a.以起始原料D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸與醇ROH進行酯化反應(yīng)，得到D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸酯；其中，醇R0H中的R為直鏈或支鏈的d-C4烷基；b.使上述D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸酯與氫氧化鈣在溶劑中水解生成D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣。其中，步驟a所述的醇ROH中的R優(yōu)選為甲基。上述步驟a所述的起始原料D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸可以為D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸單體或D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸單體、二聚體和寡聚體組成的混合物。本發(fā)明對步驟a所述D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸與醇ROH酯化反應(yīng)的影響因素進行了考察并遴選出本發(fā)明范圍內(nèi)最佳的反應(yīng)條件。對于使用的醇ROH，既用作反應(yīng)原料又用作反應(yīng)溶劑，醇ROH與起始原料D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸(折合成單體計)的摩爾比范圍為10:140:1，優(yōu)選范圍20:130:1。上述摩爾比若小于10:1，酯化收率會明顯的下降，而摩爾比若大于40:1，收率也沒有明顯的提高。步驟a所述的反應(yīng)在硫酸或?qū)妆交撬釣榇呋瘎┑拇呋瘲l件下進行，催化劑的用量對酯化反應(yīng)有著重要的影響。其中，催化劑的主要作用是改變反應(yīng)的速度，其用量的多少決定了反應(yīng)的快慢，即反應(yīng)時間，對反應(yīng)平衡即最終的反應(yīng)收率沒有影響，但過多的催化劑將增加原料成本，而過少的催化劑也將延長反應(yīng)時間從而增加能耗、設(shè)備占用及人力相關(guān)的成本。因此，選擇合理的催化劑用量顯得非常重要。通過本發(fā)明的研究發(fā)現(xiàn)催化劑的用量與起始原料D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸(折合成單體計)用量摩爾比通常為0.1-0.5:1，優(yōu)選0.20.3:1。上述步驟b所述的溶劑選自甲醇-水、乙醇-水和水中的任意一種，優(yōu)選水；其中甲醇與水或乙醇與水的體積比通常為1:1。步驟b中D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸酯與氫氧化鈣的摩爾比范圍為1:2至2:1，優(yōu)選1:0.75。上述步驟a和步驟b都在室溫至反應(yīng)溶劑沸點之間的溫度條件下進行。本發(fā)明D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣由相應(yīng)的酯經(jīng)氫氧化鈣水解成鹽得到，而酯由相應(yīng)的酸(單體、二聚體及寡聚體的混合物)經(jīng)常規(guī)的酯化反應(yīng)并經(jīng)蒸餾提純得到。具體而言，本發(fā)明的方法相對于現(xiàn)有技術(shù)有優(yōu)勢一方面，中間產(chǎn)物酯的高純度及化學上的不可聚合性保證了水解生成的鈣鹽絕對不含二聚體及寡聚體的鈣鹽雜質(zhì)，保證了患者用藥的安全；另一方面，本發(fā)明提供的方法不受設(shè)備處理能力的限制，可以根據(jù)市場的需求適時調(diào)整產(chǎn)能，以滿足患者的需求。具體方法可以為本方法的第一步是將市售的D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸水溶液(折合成單體計，含D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸》88。/。)Alimet(美國NOVUS公司)用一種與水基本不相溶的有機溶劑稀釋，然后加入一定的水對上述稀釋液進行攪拌洗滌，靜置分層，取有機層進行減壓蒸發(fā)回收有機溶劑，濃縮液即為本發(fā)明第一步反應(yīng)的起始原料D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸。該起始原料D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸(折合成單體計)與化學計量過量的醇ROH在硫酸或?qū)妆交撬岽呋掳l(fā)生酯化反應(yīng)，反應(yīng)通常在回流狀態(tài)下進行；酯化反應(yīng)結(jié)束后，先減壓蒸發(fā)回收過量的醇，濃縮液用一種基本上與水不相溶的有機溶劑稀釋，稀釋液依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水進行洗滌，有機相減壓蒸發(fā)回收有機溶劑，濃縮液進行減壓蒸餾即得高純的中間產(chǎn)物D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸酯。反應(yīng)的第二步是將第一步的產(chǎn)物酯與氫氧化鈣在甲醇-水、乙醇-水、水三種溶劑中的任意一種中進行水解成鹽反應(yīng)；氫氧化鈣的理論化學計量為0.5，而實際反應(yīng)過量的氫氧化鈣有助于反應(yīng)速度的加快，但氫氧化鈣的用量也不是越多越好，過多的氫氧化鈣會給后處理操作及環(huán)境保護帶來一定的壓力。本發(fā)明的有益效果使用本發(fā)明方法制備D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣，具有路線簡短、原料易得、成本低、產(chǎn)品質(zhì)量易控等諸多優(yōu)點，關(guān)鍵是使用該方法能夠制備高純度(含量〉99%，總雜質(zhì)<0.5%，硫酸鹽〈200ppm,重金屬〈10ppm)的藥用D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣，從而滿足國家食品藥品監(jiān)督管理局和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)的要求，以便于藥物制劑的制備。具體實施例方式本發(fā)明將參考下面的具體實例來描述，這些實例只是為了闡述而不能視為限制本發(fā)明的范圍或?qū)嵤┍景l(fā)明的方法。除實例中特殊說明，所有的酯化反應(yīng)進程通過GC監(jiān)測，水解反應(yīng)進程通過TLC監(jiān)實施例l:D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸甲酯的制備在一個具有機械攪拌的500mL三頸圓底燒瓶中加入60gAlimet(NOVUS公司)，開啟攪拌，加入120mL乙酸乙酯，攪拌5分鐘左右，加入120mL水；繼續(xù)攪拌5分鐘左右，將燒瓶中液體轉(zhuǎn)入分液漏斗，取上層乙酸乙酯相減壓蒸發(fā)回收乙酸乙酯，得深褐色濃縮液48.9g。在另一具有磁力攪拌、回流冷凝器的500mL三頸圓底燒瓶中加入上述濃縮液45.1g、甲醇121.4mL，開啟攪拌，加入15g硫酸(濃度為98%)，加熱回流，4h后反應(yīng)結(jié)束；冷卻，減壓蒸發(fā)回收甲醇，濃縮液加入90mL乙酸乙酯稀釋，稀釋液依次用卯mL飽和碳酸氫鈉溶液、90mL水洗滌，乙酸乙酯相減壓蒸發(fā)回收乙酸乙酯，濃縮液減壓蒸餾得21.lg無色液體，酯化收率42.8%，產(chǎn)品純度98.7%(HPLC)。實施例2:D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸甲酯的制備在一個具有機械攪拌的500mL三頸圓底燒瓶中加入60gAlimetTM(NOVUS公司)，開啟攪拌，加入120mL乙酸乙酯，攪拌5分鐘左右，加入120mL水；繼續(xù)攪拌5分鐘左右，將燒瓶中液體轉(zhuǎn)入分液漏斗，取上層乙酸乙酯相減壓蒸發(fā)回收乙酸乙酯，得深褐色濃縮液47.6g。在另一具有磁力攪拌、回流冷凝器的500mL三頸圓底燒瓶中加入上述濃縮液45.1g、甲醇242.7mL，開啟攪拌，加入12g硫酸(濃度為98%)，加熱回流，4h后反應(yīng)結(jié)束；冷卻，減壓蒸發(fā)回收甲醇，濃縮液加入90mL乙酸乙酯稀釋，稀釋液依次用卯mL飽和碳酸氫鈉溶液、90mL水洗滌，乙酸乙酯相減壓蒸發(fā)回收乙酸乙酯，濃縮液減壓蒸餾得27.1g無色液體，酯化收率55.0%，產(chǎn)品純度98.4%(HPLC)。實施例3:D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸甲酯的制備在一個具有機械攪拌的500mL三頸圓底燒瓶中加入60gAlimet(NOVUS公司)，開啟攪拌，加入120mL乙酸乙酯，攪拌5分鐘左右，加入120mL水；繼續(xù)攪拌5分鐘左右，將燒瓶中液體轉(zhuǎn)入分液漏斗，取上層乙酸乙酯相減壓蒸發(fā)回收乙酸乙酯，得深褐色濃縮液48.3g。在另一具有磁力攪拌、回流冷凝器的500mL三頸圓底燒瓶中加入上述濃縮液45.1g、甲醇364mL，開啟攪拌，加入9g硫酸(濃度為98%)，加熱回流，5h后反應(yīng)結(jié)束；冷卻，減壓蒸發(fā)回收甲醇，濃縮液加入卯mL乙酸乙酯稀釋，稀釋液依次用90mL飽和碳酸氫鈉溶液、90mL水洗滌，乙酸乙酯相減壓蒸發(fā)回收乙酸乙酯，濃縮液減壓蒸餾得28.2g無色液體，酯化收率57.2%,產(chǎn)品純度98.5%(HPLC)。實施例4:D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸甲酯的制備在一個具有機械攪拌的500mL三頸圓底燒瓶中加入60gAlimet(NOVUS公司)，開啟攪拌，加入120mL乙酸乙酯，攪拌5分鐘左右，加入120mL水；繼續(xù)攪拌5分鐘左右，將燒瓶中液體轉(zhuǎn)入分液漏斗，取上層乙酸乙酯相減壓蒸發(fā)回收乙酸乙酯，得深褐色濃縮液47.9g。在另一具有磁力攪拌、回流冷凝器的1000mL三頸圓底燒瓶中加入上述濃縮液45.1g、甲醇485.4mL，開啟攪拌，加入6g硫酸(濃度為98%),加熱回流，5h后反應(yīng)結(jié)束；冷卻，減壓蒸發(fā)回收甲醇，濃縮液加入90mL乙酸乙酯稀釋，稀釋液依次用90mL飽和碳酸氫鈉溶液、90mL水洗滌，乙酸乙酯相減壓蒸發(fā)回收乙酸乙酯，濃縮液減壓蒸餾得28.4g無色液體，酯化收率57.6%，產(chǎn)品純度98.1%(HPLC)。實施例5:D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸甲酯的制備在一個具有機械攪拌的500mL三頸圓底燒瓶中加入60gAlimet(NOVUS公司)，開啟攪拌，加入120mL乙酸乙酯，攪拌5分鐘左右，加入120mL水；繼續(xù)攪拌5分鐘左右，將燒瓶中液體轉(zhuǎn)入分液漏斗，取上層乙酸乙酯相減壓蒸發(fā)回收乙酸乙酯，得深褐色濃縮液48.5g。在另一具有磁力攪拌、回流冷凝器的1000mL三頸圓底燒瓶中加入上述濃縮液45.1g、甲醇606.8mL，開啟攪拌，加入3g硫酸(濃度為98%)，加熱回流，9h后反應(yīng)結(jié)束；冷卻，減壓蒸發(fā)回收甲醇，濃縮液加入90mL乙酸乙酯稀釋，稀釋液依次用90mL飽和碳酸氫鈉溶液、90mL水洗滌，乙酸乙酯相減壓蒸發(fā)回收乙酸乙酯，濃縮液減壓蒸餾得28.3g無色液體，酯化收率57.4%，產(chǎn)品純度98.3%(HPLC)。實施例6:D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸甲酯的制備在一個具有機械攪拌的500mL三頸圓底燒瓶中加入60gAlimet(NOVUS公司)，開啟攪拌，加入120mL乙酸乙酯，攪拌5分鐘左右，加入120mL水；繼續(xù)攪拌5分鐘左右，將燒瓶中液體轉(zhuǎn)入分液漏斗，取上層乙酸乙酯相減壓蒸發(fā)回收乙酸乙酯，得深褐色濃縮液48.1g。在另一具有磁力攪拌、回流冷凝器的500mL三頸圓底燒瓶中加入上述濃縮液45.1g、甲醇303.4mL，開啟攪拌，加入12.9g對甲苯磺酸，加熱回流，4h后反應(yīng)結(jié)束；冷卻，減壓蒸發(fā)回收甲醇，濃縮液加入90mL乙酸乙酯稀釋，稀釋液依次用卯mL飽和碳酸氫鈉溶液、卯mL水洗滌，乙酸乙酯相減壓蒸發(fā)回收乙酸乙酯，濃縮液減壓蒸餾得27.5g無色液體，酯化收率55.8%，產(chǎn)品純度98.4%(HPLC)。實施例7:D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸乙酯的制備在一個具有機械攪拌的500mL三頸圓底燒瓶中加入60gAlimet(NOVUS公司)，開啟攪拌，加入120mL甲酸乙酯，攪拌5分鐘左右，加入120mL水；繼續(xù)攪拌5分鐘左右，將燒瓶中液體轉(zhuǎn)入分液漏斗，取上層甲酸乙酯相減壓蒸發(fā)回收甲酸乙酯，得深褐色濃縮液49.1g。在另一具有磁力攪拌、回流冷凝器的500mL三頸圓底燒瓶中加入上述濃縮液45.1g、乙醇349.9mL，開啟攪拌，加入9g硫酸(濃度為98%)，加熱回流，6h后反應(yīng)結(jié)束；冷卻，減壓蒸發(fā)回收乙醇，濃縮液加入卯mL乙酸乙酯稀釋，稀釋液依次用90mL飽和碳酸氫鈉溶液、90mL水洗滌，乙酸乙酯相減壓蒸發(fā)回收乙酸乙酯，濃縮液減壓蒸餾得28.5g無色液體，酯化收率53.2%，產(chǎn)品純度98.0%(HPLC)。實施例8:D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸異丙酯的制備在一個具有機械攪拌的500mL三頸圓底燒瓶中加入60gAlimet(NOVUS公司)，開啟攪拌，加入120mL異丙醚，攪拌5分鐘左右，加入120mL水；繼續(xù)攪拌5分鐘左右，將燒瓶中液體轉(zhuǎn)入分液漏斗，取上層異丙醚相減壓蒸發(fā)回收異丙醚，得深褐色濃縮液43.2g。在另一具有磁力攪拌、回流冷凝器的1000mL三頸圓底燒瓶中加入上述濃縮液42.1g、異丙醇643.8mL，開啟攪拌，加入對甲苯磺酸9.7g，加熱回流，5h后反應(yīng)結(jié)束；冷卻，減壓蒸發(fā)回收異丙醇，濃縮液加入90mL乙酸乙酯稀釋，稀釋液依次用90mL飽和碳酸氫鈉溶液、90mL水洗滌，乙酸乙酯相減壓蒸發(fā)回收乙酸乙酯，濃縮液減壓蒸餾得28.4g無色液體，酯化收率52.7%，產(chǎn)品純度98.6%(HPLC)。實施例9:D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸正丁酯的制備在一個具有機械攪拌的500mL三頸圓底燒瓶中加入60gAlimet(NOVUS公司)，開啟攪拌，加入120mL乙酸乙酯，攪拌5分鐘左右，加入120mL水；繼續(xù)攪拌5分鐘左右，將燒瓶中液體轉(zhuǎn)入分液漏斗，取上層乙酸乙酯相減壓蒸發(fā)回收乙酸乙酯，得深褐色濃縮液48.1g。在另一具有磁力攪拌、回流冷凝器的1000mL三頸圓底燒瓶中加入上述濃縮液45.1g、正丁醇686.3mL，開啟攪拌，加入7.5g硫酸(濃度為98%)，加熱回流，7h后反應(yīng)結(jié)束；冷卻，減壓蒸發(fā)回收正丁醇，濃縮液加入90mL乙酸乙酯稀釋，稀釋液依次用90mL飽和碳酸氫鈉溶液、90mL水洗滌，乙酸乙酯相減壓蒸發(fā)回收乙酸乙酯，濃縮液減壓蒸餾得32.1g無色液體，酯化收率51.8%，產(chǎn)品純度98.3%(HPLC)。實施例10:D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備在一個具有機械攪拌的500mL三頸圓底燒瓶中加入17211^水，開啟攪拌，加入0山-2-羥基-4-甲硫基丁酸甲酯24.6g、氫氧化鈣8.3g，加熱升溫至回流并維持4h;趁熱過濾反應(yīng)液，濾液冷卻析晶，過濾，濾餅減壓干燥得15.3g白色固體；濾液濃縮再結(jié)晶又得5.8g白色固體，合計21.1g，收率83.2%。使用該方法制備的產(chǎn)品分析數(shù)據(jù)如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例ll:D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備在一個具有機械攪拌的500mL三頸圓底燒瓶中加入255mL乙醇-水(1:1，V/V)，開啟攪拌，加入D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸異丙酯28.3g、氫氧化鈣10.9g,加熱升溫至回流并維持2.5h;趁熱過濾反應(yīng)液，濾液冷卻析晶，過濾，濾餅減壓干燥得18.2g白色固體；濾液濃縮再結(jié)晶又得3.4g白色固體，合計21.6g，收率86.7%。使用該方法制備的產(chǎn)品分析數(shù)據(jù)如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例12:D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備在一個具有機械攪拌的500mL三頸圓底燒瓶中加入256mL甲醇-水(1:1，V/V)，開啟攪拌，加入D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸乙酯32g、氫氧化鈣26.6g，加熱升溫至回流并維持2h;趁熱過濾反應(yīng)液，濾液冷卻析晶，過濾，濾餅減壓干燥得20.6g白色固體；濾液濃縮再結(jié)晶又得5.2g白色固體，合計25.8g，收率84.9%。使用該方法制備的產(chǎn)品分析數(shù)據(jù)如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>比較例D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備飼料添加劑(艾麗美鈣，MHA)(NOVUS公司)多次結(jié)晶提純在一個具有機械攪拌的500mL三頸圓底燒瓶中加入210mL水，開啟攪拌，加入MHA50g，加熱升溫至回流并維持約30min;加入活性炭5g,保溫回流脫色10min;趁熱過濾，濾液冷卻析晶，過濾，濾餅減壓干燥得21.1g淡黃色固體；濾液濃縮再結(jié)晶又得4.8g淡黃色固體，合計25.9g,收率51.8%。藥用D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的外觀應(yīng)為白色，而上述產(chǎn)品為淡黃色固體，因此須再次結(jié)晶。下表為上述淡黃色固體繼續(xù)結(jié)晶純化3次的實驗數(shù)據(jù)及相應(yīng)產(chǎn)品分析數(shù)據(jù):^<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權(quán)利要求1.一種藥用D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟a.以起始原料D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸與醇ROH進行酯化反應(yīng)，得到D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸酯；其中，醇ROH中的R為直鏈或支鏈的C1-C4烷基；b.D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸酯與氫氧化鈣在溶劑中水解生成D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥用D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備方法，其特征在于步驟a所述的ROH中的R為甲基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥用D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備方法，其特征在于步驟a所述的起始原料D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸為D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸單體、二聚體和寡聚體組成的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥用D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備方法，其特征在于醇ROH與起始原料D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸的摩爾比范圍為10:140:1。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥用D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備方法，其特征在于步驟a所述的反應(yīng)在以硫酸或?qū)妆交撬釣榇呋瘎┑拇呋瘲l件下進行。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述藥用D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備方法，其特征在于所述催化劑的用量與起始原料D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸用量摩爾比為0.10.5:l。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥用D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備方法，其特征在于步驟b所述的溶劑選自甲醇-水、乙醇-水和水中的任意一種。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述藥用D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備方法，其特征在于所述的甲醇-水和乙醇-水中，甲醇與水或乙醇與水的體積比為1:1。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥用D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備方法，其特征在于步驟b中D,L-2-羥基-4-甲硫基丁酸酯與氫氧化鈣的摩爾比范圍為1:22:1。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥用D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)在室溫至反應(yīng)溶劑沸點之間的溫度進行。全文摘要本發(fā)明公開了一種藥用D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣的制備方法，包括下列步驟a.以起始原料D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸與醇ROH進行酯化反應(yīng)，得到D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸酯；b.使上述D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸酯與氫氧化鈣在溶劑中水解成鹽生成D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣。使用本發(fā)明方法制備D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣，具有路線簡短、原料易得、成本低、產(chǎn)品質(zhì)量易控等諸多優(yōu)點，關(guān)鍵是使用該方法能夠制備高純度的藥用D，L-2-羥基-4-甲硫基丁酸鈣，從而滿足國家食品藥品監(jiān)督管理局和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)的要求，以便于藥物制劑的制備。文檔編號C07C319/20GK101348451SQ200810196358公開日2009年1月21日申請日期2008年9月5日優(yōu)先權(quán)日2008年9月5日發(fā)明者李德富,潔楊,熊守軍,陳愛軍,黃安民申請人:南京生命能科技開發(fā)有限公司