專利名稱：：制備依地普倫的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種制備公知的抗抑郁藥物依地普倫的方法。發(fā)明的
背景技術(shù)：
：依地普倫是公知的抗抑郁藥物，具有下述結(jié)構(gòu)其為it擇性的、中心活性的血清素(5-羥色胺；5-HT)再吸收的抑制劑，相應(yīng)地具有抗抑郁活性。美國專利號4，943，590公開了依地普倫及其藥學(xué)活性。兩種制備依地普倫的方法被公幵了。其一是在2-丙醇中以與(+)-O,O，-二對甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石,成的鹽形式分級結(jié)晶4-[4-(二甲氨萄-1"(4，-氟苯基)-1-羥丁蜀-3-(羥甲基)-苯甲腈。以這種方式生產(chǎn)出來的結(jié)晶產(chǎn)品由排出很漫且傾向于保留母液的小結(jié)晶體組成。對母液的不充分的除去使產(chǎn)品具剤氐的對映體純度，從而需要額外的純化。純化耗時且耗費線i」。這些問題在工業(yè)規(guī)模上更加明顯。發(fā)明簡述目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過以與(+)-(S,S)-或(-HRJEl)-0,0，-二對甲基苯甲酰基酒石酸形成的鹽形式，在包含1-丙醇的溶劑系統(tǒng)中分級結(jié)晶4-[4-(二甲氨基)-1-(4'-氟苯基)-l-羥丁基]-3-(羥甲基>苯甲腈來拆分4-[4-(二甲氨基H-(4，-氟苯萄-1-羥丁基]-3-(羥甲萄-苯甲腈并且其中每11101的4-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯基)-1-羥丁蜀-3-(羥甲萄-苯甲腈，j柳不超過0.5mol的(+)-(S,S)-或(-)-(RJl)-0,0，-二對甲基苯甲?；剖岫弥羖j結(jié)晶產(chǎn)品，其中晶體比由2-丙醇而得到的要大并具有不同皿。該工藝已被證明是一種強(qiáng)有力的和穩(wěn)定的生產(chǎn)具有良好過濾特性的晶體的方法。這導(dǎo)致更好的排出特性，并減少了對大規(guī)模生產(chǎn)上有重要影響的過濾時間。工業(yè)規(guī)模的成批生產(chǎn)的典型過濾時間是幾小時或更短。這種拆分方法可用于制備依i也普倫。發(fā)明詳述本發(fā)明的一個方面是提供了一種外消旋的或非外消旋的對映異構(gòu)體混合物形式的4-[4-(二甲氨基)-l-(4，-氟苯基H-羥丁萄-3-(羥甲基)-苯甲腈拆分戯分離的對映異構(gòu)體的方法，所述方法包括以與O,O'-二對甲基苯甲?；剖岬?+)-(S,S)-或(-HRJl)-對映異構(gòu)體形成的鹽形式，在包含l-丙醇、乙醇或乙腈的溶齊孫統(tǒng)中分級結(jié)晶4-[4-(二甲氨萄-1-(4，-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲萄-苯甲腈的步驟。在一^4寺別的實施方式中，每mol的4-[4-(二甲氨萄-l-(4，-氟苯基)-l-羥丁萄-3-(羥甲基)-苯甲腈，4頓不超過lmo1，更特定地不超過0.5mol的O,O，國二對甲基苯甲酷基酒石酸的(+)-(S,S)^或(-KRJi:)-對映異構(gòu)體。在一個實施方式中，使用(+)-o,o'-二對甲基苯甲?；?(s，s)-酒石酸。在另一個實施方式中，使用(-)-O,O'-二對甲基苯甲?；?(Rjg-酒石酸。在一^t寺別的實施方式中，l-丙醇是翻ij系統(tǒng)中的主要組分。在一個更特別的實施方式中，1-丙醇組分占自1」體系的至少50%，例如至少75%，至少90%或至少95%，且在最特別的實施方式中l(wèi)-丙醇是唯一;豁U。在一個等同的實施方式中，乙醇是輸孫統(tǒng)中的主要組分。在一個更特別的實施方式中，乙醇組分占溶劑體系的至少50%(v/v)，例如至少75%，至少90%或至少95%，且在最特別的實施方式中乙醇是唯一溶劑。在一個等同的實施方式中，乙腈是溶劑系統(tǒng)中的主要組分。在一個更特別的實施方式中，乙腈組分占溶劑體系的至少50%(v/v)，例如至少75%，至少90%或至少95%，且在最特別的實施方式中乙腈是唯一溶劑。在另一實施方式中，線咻系包含一種或多種有禾鵬翻U，特別地，有機(jī)助溶劑選自由甲苯、二乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈組成的組，更特別地選自甲苯。在更特別的實施方式中，助翻啲量占溶齊咻系的0-20%(V/V)，例如0-15%、0曙腦、0.5-8%、1-5%或1.5-3%。而在另一實施方式中，輸IJ體系包含水。在一更特別的實施方式中，水的量占輸U(kuò)體系的0-8X(v/v)，例如0.05-5%、0.1-3%或0.15-2%。而在另一實歸式中，歸(」體系包含一種非手性的酸，它在目前的^f牛下胄,使4-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯萄-1-羥丁萄-3-(羥甲萄-苯甲腈質(zhì)子化但不會4頓形式的4-[4-(二甲氨萄-1-(4，-氟苯萄-1-羥丁基]-3-(羥甲萄-苯甲腈沉淀。在一^K寺別的實施方式中，非手性酸選自由有機(jī)酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸組成的組，更特別地選自乙酸。在一個更特別的實施方式中，非手性酸的量為相對于4-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯基)-1-羥丁萄-3-(羥甲基>苯甲腈的量來說0-0.5當(dāng)量，例如0-0.4當(dāng)量。在一個進(jìn)一步的實施方式中，將溶劑體系與溶解的4-[4-(二甲氨萄-1-(4'-氟苯基)-l-羥丁萄-3_(羥甲萄-苯甲腈和(+MS,S)-或(-KRJl)-0,0，-二對甲基苯甲?；剖嵋黄穑瑥?(rc至輸咻系的回流7驢的范圍內(nèi)的第一纟驢，特另哋為25。C到70。C，更特別地為30。C到5(TC，冷卻到(TC到4(TC范圍內(nèi)的第二溫度，特別地為1(TC到3(TC，更特別地為15。C到25。C。在一4^寺另啲實施方式中，第一^S和第二溫度之間的差別介于5"C到5(TC之間,特別地在l(TC到40°C之間，更特別地為15'C到3CTC之間。在一^^寺別的實施方式中，在7賴口之前，將4-[4<二甲氨萄-1-(4'-氟苯基>1-羥丁萄_3-(羥甲基)-苯甲腈、(+KS,S)-或(-)-(RJl)-0,0，-:對甲基苯甲?；剖岷蚆淋系的混合物在第一^g保持(M小時范圍之內(nèi)的一段時間，更特別地為0.5-3小時，最特別地為1-2小時。在另一特別實施方式中，在第一t驢或^4卩過程中給4-[4-(二甲氨基>1-(4'-氟苯萄-1-羥丁基]-3-(羥甲萄-苯甲腈、(+)-(S,S)-或(-)-(^R)-0,0，-二對甲基苯甲?；剖岷腿軇w系的混合物接種想要的鹽的結(jié)晶。典型地，晶種的量為0.4-0.8g晶種/kg4-[4-(二甲氨基)-l-(4，-氟苯基)-l-羥丁蜀-3-(羥甲基)-苯甲腈，更典型地為0.45-0.7^g，最典型地為0.5-0.6g/kg。在一等同的特別實施方式，冷卻在8小時之內(nèi)進(jìn)行，特別地在4小時之內(nèi)，更特別地在2小時之內(nèi)。在另一等同的特別實施方式中，在沉淀開始之后，在8小時內(nèi)將沉淀的鹽從母液中分離，更特別地在4小時之內(nèi)。而在另一等同的特別實施方式中，在4小時內(nèi)洗滌分離的鹽，更特別地在2小時之內(nèi)。而在另一個進(jìn)一步的實施方式中，在包含l-丙醇或乙醇的溶劑體系中fflil加熱到3(TC至翻啲回流溫度范圍內(nèi)的某一溫度，更特別地為4(TC到6(TC，隨后y襯口到(TC到40。C范圍內(nèi)的某一^g，特別地為1(TC到3CTC，更特別地為15°C到25"C，來將分離的鹽重漱漿化或重結(jié)晶一次或多次。在一^#另啲實船式中，l-丙醇或乙醇是MiJ體系的主要組分。在更特別的實施方式中，1-丙醇或乙醇至少占溶劑的50%，例如至少占75%，至少占90%,或至少占95%，在最特另啲實施方式中，1-丙醇或乙醇是唯一溶劑。在H^別實施方式中，用于重淤漿化的溶劑體系的主要組分與用于結(jié)晶的溶劑體系的主要組分是相同的。本發(fā)明的另一方面是提供一種制備依地普倫的方法，包括將4-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯基)-1-羥丁萄-3-(羥甲基)-苯甲腈拆分成其±^映異構(gòu)體。在一個實施方式中，將分離的4-[4-(二甲氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羥丁蜀各(羥甲基)-苯甲腈的對映異構(gòu)體之一立體選擇性地轉(zhuǎn)變成依地普倫。在一4^寺別實施方式中，將S"4-W-(二甲氨基)-lW-氟苯萄-l-羥丁蜀-H羥甲基)-苯甲腈立體選擇性地轉(zhuǎn)依地普倫。在一個更特別的實施方式中，S4-[4-(二甲氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羥丁基]-3-(羥甲基>苯甲腈，在一種堿例如三乙胺或吡啶的存在下，與活性酸衍生物例如?；然蛩狒磻?yīng)，特別地與甲基磺酰氯或甲苯磺酰氯反應(yīng)。在整個說明書和權(quán)禾腰求書中洲頓的術(shù)語"拆分鄰訴分化"指的是其中對映異構(gòu)體的外消旋的或非外消旋的混合物的對映體純度增加的過程，例如將混合物中不需要的對映體的比例降低至少20%，使所得混合物中對映體比例有利于所需要的對映體的過程，通過下述兩個實例進(jìn)行說明0將外消旋混合物(50:50)轉(zhuǎn)變自映體比例至少為60:40的混合物，或ii)將80:20的混合物轉(zhuǎn)對映體比例為至少84:16的混合物。在齡說明書和權(quán)禾腰求書中所使用的術(shù)語"外消旋混合物"指的是50:50的對映體混合物，而術(shù)語"非外消旋混合物"指的是任何不是50:50的對映體混合在整個說明書和權(quán)利要求書中所使用的術(shù)語"分離的對映體"指的是至少95%對映體純度的，特別地至少97%對映體純度的，更特別至少98%對映體純度的，以及最特別纟輕少99%的對映體純度的對映體。在齡說明書和權(quán)利要求書中所使用的術(shù)語"分級結(jié)晶"指的是其中一種對映體作為鹽比其它對映體更優(yōu)先地作為鹽和手性酸結(jié)晶的過程，在所^31程中，結(jié)晶作用可從鹽的溶解或鹽的懸浮開始。在齡說明書和權(quán)利要求書中所{頓的術(shù)語"翻1」體系"指的是有機(jī)翻訴口水當(dāng)其存在時的組合。術(shù)語"有機(jī)溶劑"包括任何質(zhì)子的或質(zhì)子惰性的溶劑，例如醇類、酯類、烷烴、醚類和芳香族化合物，但不包括酸例如羧酸和堿例如胺類。在齡說明書和權(quán)利要求書中洲頓的術(shù)語"重淤漿化"指的是將結(jié)晶物質(zhì)于某一溫度下懸浮于溶劑中，從而使結(jié)晶物質(zhì)部分溶解，然后冷卻從而使溶解的物質(zhì)再次部分結(jié)晶的過程。在齡說明書和權(quán)利要求書中所〗頓的術(shù)語"重結(jié)晶"指的是將結(jié)晶物質(zhì)在一^S下溶解于溶劑中，任選地過濾以去除不溶性物質(zhì)，并隨后冷卻從而使溶解物質(zhì)再次部分結(jié)晶的過程。如果得自此處所公開的方法的S-或R-4-[4-(二甲氨萄-l-(4，-氟苯基)-l-羥丁基]各(羥甲基)-苯甲腈產(chǎn)品手性純度不是足夠高，尤其是當(dāng)4頓母液作為產(chǎn)品時可能發(fā)生，可以M31從富集S-或IM-W-(二甲氨萄-l-0，-氟苯基)-l-羥丁萄-^(羥甲萄-苯甲腈的產(chǎn)品溶液中沉淀外消旋的4-[4<二甲氨萄-1-(4，-氟苯萄-1-羥丁蜀-3-(羥甲基)-苯甲腈，在溶液中留下進(jìn)一歩富集的S-或R4-[4-(二甲氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯甲腈，從而進(jìn)一步提高手性純度，如WO2004/056754中所公開。在EP0347066中，公開了S—4-[4-(二甲氨基)-1<4，-氟苯萄-1-羥丁萄-3-(羥甲基)-苯甲腈可以立體選擇性地轉(zhuǎn)依地普倫。在WO03/000672中，公開了R-4-[4-(二甲氨基)-l-(4，-氟苯基)-l-羥丁萄-3-(羥甲萄-苯甲腈可以轉(zhuǎn)依地普倫。如果得自此處所公開的方法的S-西肽普蘭產(chǎn)品的手性純度不是足夠高，尤其是當(dāng)使用母液作為產(chǎn)品時可能發(fā)生，可以通過從富集S-西肽普蘭的產(chǎn)品溶液中沉淀外消旋的西肽普蘭，在溶液中留下進(jìn)一步富集的S-西肽普蘭，從而進(jìn)一步提高手性純度，如WO2003/000672中所公開。實驗階段在旨說明書和權(quán)利要求書中使用下述縮略語Eq指的是當(dāng)量，是以相對于4-[4-(二甲氨萄-1"(4，-氟苯基)-1-羥丁蜀-3-(羥甲基)-苯甲腈的量而言的摩爾比率形式計算的。V指的是體積，是以每克4-[4-(二甲氨萄-1-(4，-氟苯萄-1-羥丁蜀-3-(羥甲萄-苯甲腈游離堿的凝瞎升數(shù)形式計算的。摩爾產(chǎn)量是以每摩爾外消旋的4-[4-(二甲氨基>1-(4'-氟苯基)-1-羥丁萄-3-(羥甲萄-苯甲腈起始物質(zhì)，在產(chǎn)品中的34-[4-(二甲氨萄-1-(4，-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯甲腈的摩爾數(shù)形式計算的。種晶可以通過將84-[4-(二甲氨萄-1-(4，-氟苯萄-1-羥丁萄-3-(羥甲萄-苯甲腈(10g)在1-丙醇(9.5ml)中的溶液和(+)0，0，-二對甲基苯甲酉發(fā)S,S)酒石酸(11.6g)的l-丙醇(88ml)溶液混合，或?qū)-4-[4-(二甲氨萄-l-(4，-氟苯基)-l-羥丁萄-3-(羥甲基)-苯甲腈(10g)的l-丙醇(9.5ml)溶液和(-)-O,O，-二對甲基苯甲酰(RJR)酒石酸G1.6g)的l-丙醇(88ml)溶液混合而制備種晶。可選擇地，可以使用乙醇作為翻附替1-丙醇以近似的方式來制得種晶。^i也，用于結(jié)晶作用所使用的一樣的溶劑]"種晶進(jìn)行結(jié)晶。根據(jù)下述實施例所生產(chǎn)出的晶體也可以用作種晶。用于制備種晶所使用的S-或R-4-[4-(二甲氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羥丁萄-3-(羥甲基)-苯甲腈可以依據(jù)EP0347066或WO03/006449所公開內(nèi)容而獲得。實驗例1)l気+)"0,0，-二對甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸(0.39eq)溶解于l-丙醇(3.44V)中。將混合物加熱到約40。C，力口入乙酸(0.2eq)。在1小時之內(nèi)將溶液轉(zhuǎn)移到包含0.1V甲苯的4-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯基)-1-羥丁萄-3-(羥甲萄-苯甲腈游離堿的l-丙酉l(0.95V)中。給目前整體上包含4.4V的1-丙醇的溶解混合物接種包含3-4_[4_(二甲氨萄_1_(4，_氟苯萄_1_羥丁蜀_3_(羥甲萄_苯甲腈和(+)_0,0，一二對甲基苯甲?；?(S,S)酒石酸的種晶，然后在4(TC攪拌2小時。在2小時之內(nèi)將混合物冷卻到20-25°C。過濾產(chǎn)品并用1-丙酉離滌兩次。對映體純度典型地在約91X到約98XS的范圍內(nèi)。將產(chǎn)品在1-丙醇(2.5V)中于約5(TC重淤漿化2小時。將混合物7賴卩到20-25"。過濾產(chǎn)品并用l-丙酉m滌。對映體純度典型地為約99.3XS。摩爾產(chǎn)率典型地為34-36%。實驗例24t(+K),0，-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸(0.4eq)溶解于1-丙醇(3.5V)中。將混合物加熱到約40。C，力口入乙敏0,2eq)，隨即將溶液轉(zhuǎn)移到包含0.1V甲苯的4-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯基)-1-羥丁萄-3<羥甲萄-苯甲腈游離堿的1-丙醇溶液中。給目前整體包含4.5V的1-丙醇的溶解混合物接種包含S斗[4-(二甲氨基)-l-(4，-氟苯基)-l-羥丁萄-3-(羥甲基)-苯甲腈和(+)-0,0'-二對甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸的晶種，然后在4(TC攪拌2小時。在2小時之內(nèi)將混合物7軸卩到20隱25。C。過濾產(chǎn)品(過濾反應(yīng)器)并用l-丙酉親條。對映體純度典型地為約97%S或更高。典型的成批生產(chǎn)給出如下摩爾產(chǎn)率33.8%，對映體純度99.0XS。實驗例3應(yīng)用實驗例2中的常規(guī)工序，但使用0.5eq的(+K),0'-二對甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸和10V的l-丙醇。在體系中不存在甲苯或酉昔酸。典型的成批生產(chǎn)給出如下摩爾產(chǎn)率29.5%;對映體純度99,2^S。實驗例4應(yīng)用實驗例2中的常規(guī)工序。向4-[4-(二甲氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羥丁基]_3-(羥甲萄-苯甲腈游離堿的l-丙醇溶液加入0.0W的水。在體系中不存在甲苯或醋酸。典型的成批生產(chǎn)給出如下摩爾產(chǎn)率29.3%;對映體純度99.3XS。實驗例5應(yīng)用實驗例2中的常規(guī)工序，僅{柳0.25eq的(+)0,0，-二對甲基苯甲?；?(S,S)酒石酸。在體系中不存在醋酸。典型的成批生產(chǎn)給出如下摩爾產(chǎn)率29.4%;對映體純度99.0XS。實驗例6應(yīng)用實驗例2中的常規(guī)工序。體系中不存在S昔酸。典型的成批生產(chǎn)給出如下摩爾產(chǎn)率32.6%;對映體純度98.0XS。實驗例7應(yīng)用實驗例2中的常規(guī)工序。體系中不存在醋酸。實驗是在少量水(0.01V)下進(jìn)行的。典型的成批生產(chǎn)給出如下摩爾產(chǎn)率32.5%;對映體純度98.7XS。實驗例8應(yīng)用實驗例2中的常規(guī)工序。體系中不存在酉昔酸。實驗是在更多含量的水(0.05V)下進(jìn)行的。典型的成批生產(chǎn)給出摩爾產(chǎn)率34.7%;對映體純度99.0XS。實驗例9應(yīng)用實驗例2中的常規(guī)工序。向4-[4-(二甲氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羥丁蜀-3-(羥甲萄-苯甲腈游離堿的1-丙醇溶液中加入額外的少量的水(0.05V)。典型的成批生產(chǎn)給出摩爾產(chǎn)率33.0%;對映體純度99.1XS。實驗例10將100g(0.292摩爾)的4-[4-(二甲氨萄-1-(4，-氟苯基)-1-羥丁萄-3-(羥甲基)-苯甲腈于40。C溶解于150ml的純乙醇中。將溫度維持在約4(TC，在1小時內(nèi)，加入由57.5g(0.148摩爾)的(+)-0,0，-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸和350ml純乙醇帝喊的溶液。給混合物接種并隨后冷去瞎瞎溫過夜。將懸浮液7賴卩到(TC并隨后過濾。摩爾產(chǎn)率29.5%;對映體純度98.2%3。實驗例11^(+K),0'-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸(0.25eq)溶解于1-丙醇(200ml)中。將混合物加熱到約40。。，隨后轉(zhuǎn)移至抱含118甲苯的4_[4-(二甲氨萄-1-(4，-鮮基)-l-羥丁蜀-3-(羥甲基)-苯甲腈游離堿(100g)的l-丙酉KlOOml)溶液中。于4(TC下給目前整體包含3V1-丙醇的溶解混合物接種包含S4-[4-(二甲氨基)-l-(4，-氟苯基)-l-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯甲腈和(+)-o,o，-二對甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸的晶種，然后在40。C攪拌2小時。在2小時之內(nèi)將混合物7賴卩到2(TC并保持在2(TC過夜。過濾產(chǎn)品(過濾反應(yīng)器)并用l-丙酉就滌。摩爾產(chǎn)率31.8%;對映體純度95.5XS。實驗例12除了1-丙醇的總體積為10V之外，其它重復(fù)實驗例11。摩爾產(chǎn)率30.7%;對i^純度98.9XS。實驗例13除了1-丙醇的總體積為4.3V，使用0.39eq的(+>0,0'-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸之外，其它重復(fù)實驗例11。重復(fù)本實施例數(shù)次。將結(jié)晶化批料保持在2(TC至多16小時，典型地至多8小時。摩爾產(chǎn)率約35%;對映體純度〉98%S。實驗例14除了1-丙醇的總體積為4.5V，使用0.50eq的(+>0，0，-二對甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是0.5小時之外，其它重復(fù)實驗例11。摩爾產(chǎn)率36%;對映體純度97.2%S。實驗例15除了1-丙醇的總體積為4.4V，使用0.60eq的(+>0,0'-二對甲基苯甲酰基-(^)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是0.5小時之外，其它重復(fù)實驗例11。摩爾產(chǎn)率38.9%;對映體純度82.8%S。實驗例16除了1-丙醇的總體積為4.5V，使用0.675eq的(+>0,0，-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是過夜之外，其它重復(fù)實驗例11。摩爾產(chǎn)率35.2%;對映體純度76.2%S。實驗例17除了1-丙醇的總體積為6V，使用0.75eq的(+)-0,0'-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是0.5小時之外，其它重復(fù)實驗例11。摩爾產(chǎn)率24.8%;對映體純度99.4%S。實驗例18除了1-丙醇的總體積為6V，使用0.75eq的(+)~0,0，-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是過夜之外，其它重復(fù)實驗例11。摩爾產(chǎn)率31%;對映體純度99.4%S。實驗例19除了1-丙醇的總體積為4.5V,{頓0.75eq的(+>〇,0，-二對甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是過夜之外，其它重復(fù)實驗例11。摩爾產(chǎn)率30.3%;對映體純度99.0%S。實驗例20除了1-丙醇的總體積為4.5V,使用0.75eq的(+>0,0'-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是4n外，其它重復(fù)實驗例11。摩爾產(chǎn)率32.2%;對映體純度92.8%S。實驗例21除了使用總體積為10V的乙腈代替1-丙醇作為溶劑，使用0.25eq的(+)-o,o'-二對甲基苯甲酰基-(s,s)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是過夜之外，其它重復(fù)實驗例ll。摩爾產(chǎn)率30.0%;對映體純度96.0%S。實驗例22除了使用總體積為4.5V的乙腈代替1-丙醇作為溶劑，使用0.50eq的(+)-o,o'-二對甲基苯甲酰基-cs,s)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是過夜之外，其它重復(fù)實驗例ll。摩爾產(chǎn)率24.7%;對映體純度99.2%S。實驗例23除了使用總體積為2V的1-丙醇和二氯甲烷(50:50)的混合物代替1-丙醇作為溶劑at(+)-0,0，-二對甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸和4-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯萄-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯甲腈游離堿溶解于4.5￥的二氯甲烷中，蒸餾出3.5V的二氯甲烷并加入IV的l-丙醇)，使用0.25eq的(+)0,0，-二對甲基苯甲?；?S,S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是過夜之外，其它重復(fù)實驗例11。摩爾產(chǎn)率18.5%;對映體純度96.9%S。實驗例24除了使用總體積為4.5V的1-丙醇和二氯甲垸(95:5)的混合物代替1-丙醇作為翻lj，4頓0.35eq的(+)-0,0'-二對甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是過夜之外，其它重復(fù)實驗例ll。摩爾產(chǎn)率35.7%;對映體純度78.8%S。實驗例25除了4OT總體積為4.5V的1-丙醇和二氯甲垸(85:15)代替1-丙醇作為溶齊IJ，4頓0.4eq的(+)-0,0'-二對甲基苯甲?；?(S，S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是過夜之外，其它重復(fù)實驗例ll。摩爾產(chǎn)率31%;對映體純度98.2%S。實驗例26除了使用總體積為4.4V的1-丙醇和二氯甲烷(50:50)的混合物代替1-丙醇作為輸U(kuò)，使用0.5eq的(+)-0，0，-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是過夜之外，其它重復(fù)實驗例ll。摩爾產(chǎn)率16.4%;對映體純度98.9%S。實驗例27除了使用總體積為4.5V的l-丙醇和二氯甲烷(75:25)的混合物代替1-丙醇作為歸1J，{頓0.5eq的(+)-0，0'-二對甲基苯甲酰基-(S,S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是過夜之外，其它重復(fù)實驗例ll。摩爾產(chǎn)率34.2%;對映體純度98.8%S。實驗例28除了結(jié)晶混合物不包含甲苯、使用總體積為45V的1-丙醇和二氯甲烷(85:15)的混合物代替1-丙醇作為竊(J、使用0.5eq的(+)-O,O'-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是過夜之外，其它重復(fù)實驗例11。摩爾產(chǎn)率37.8%;對映體純度98.8%S。實驗例29除了使用總體積為4.5V的1-丙醇和二氯甲烷(85:15)的混合物代替1-丙醇作為溶劑，寸頓0.5eq的(+)-0,0，-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸并腿濾之前的保留時間是過夜之外，其它重復(fù)實驗例ll。摩爾產(chǎn)率36.6%;對映體純度97.6%S。實驗例29除了使用總體積為4.5V的1-丙醇和二氯甲垸(90:10)的混合物代替1-丙醇作為溶劑，4OT0.5eq的(+)-0,0'-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是過夜之外，其它重復(fù)實驗例ll。該實驗進(jìn)行兩次結(jié)果如下.-摩爾產(chǎn)率38.9%;對映體純度97.7%S。'摩爾產(chǎn)率35.8%;對映體純度98.5%S。實驗例30除了使用總體積為6.0V的1-丙醇和二氯甲垸(92.5:7.5)的混合物代替1-丙醇作為翻U，使用0.5eq的(+)-0,0，-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是過夜之外，其它重復(fù)實驗例ll。該實驗進(jìn)行兩次結(jié)果如下摩爾產(chǎn)率35.1%;對映體純度98.6%S。摩爾產(chǎn)率39.0%;對映體純度81.3%S。實驗例31除了使用總體積為4.5V的1-丙醇和二氯甲垸(95:5)的混合物代替l-丙醇作為凝U，f柳0.5eq的(+)-0,0，-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是0.5小時之外，其它重復(fù)實驗例11。摩爾產(chǎn)率35.0%;對映體純度98.4%S。實驗例32除了使用總體積為4.6V的1-丙醇和二氯甲烷(90:10)的混合物代替1-丙醇作為溶劑，使用0.6eq的(+)-0,0'-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是過夜之外，其它重復(fù)實驗例ll。摩爾產(chǎn)率38.5%;對映體純度99.1%S。實驗例33除了使用總體積為4.5V的1-丙醇和乙腈(15:85)的混合物代替1-丙醇作為翻U，使用0.5eq的(+)-0,0，-二對甲基笨甲?；?(S,S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是0.5小時之外，其它重復(fù)實驗例ll。摩爾產(chǎn)率25.9%;對映體純度99.2%S。實驗例34除了4吏用總體積為4.5V的1-丙醇和乙腈(85:15)的混合物代替1-丙醇作為翻U，使用0.5eq的(+)-0,0，-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是31夜之外，其它重復(fù)實驗例ll。摩爾產(chǎn)率18.5%;對映體純度99.4%S。實驗例35除了使用總體積為4.5V的1-丙醇和乙腈(90:10)的混合物代替1-丙醇作為輸U(kuò)，4頓0Jeq的(+)-0,0，-二對甲基苯甲?；?(S,S)"酒石酸并且過濾之前的保留時間是過夜之外，其它重復(fù)實驗例11。摩爾產(chǎn)率29.9%;對映體純度99.3%S。實驗例36除了使用總體積為4.5V的1-丙醇和乙酸乙酯(31:69)的混合物代替1-丙醇作為溶劑，并在其上加/v客頁外的2V的l-丙醇，使用0.25eq的(+)-0,0，-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是0.5小時之外，其它重復(fù)實驗例ll。摩爾產(chǎn)率28.6%;對映體純度98.4%S。實驗例37除了使用總體積為4.4V的1-丙醇和乙醇(50:50)的混合物代替1-丙醇作為凝!J，使用0.5eq的(+)-0,0'-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸并且過濾之前的保留時間是0.5小時之外，其它重復(fù)實驗例ll。摩爾產(chǎn)率27.4%;對映體純度99.4%S。實驗例38用(+KS,S)-DTT進(jìn)行一系列的實驗來檢測二醇的拆分。常規(guī)工序記載如下文，對每個反應(yīng)的具體記載和結(jié)果見表1。在4(TC下將外消旋的二醇(20g，58.4mmo1)溶解于大約一半的溶劑中用于實驗。^+)-(S,S》DTT.H20(用量詳細(xì)記載于表中)以溶液形式加入至'拐一半翻仲。將溶液在40。C下保持并在2併中內(nèi)接種(S)畫二醇A(+KS,S)-DTT(大約5mg)的晶體。結(jié)晶作用典型地在方從晶種后于5-10倂中之內(nèi)開始。在4(TC2小時后，于2小時內(nèi)將溶液的鵬斷氐到2(TC，且使溶液在此溫度下進(jìn)一步保持l小時。隨后通3131濾將產(chǎn)品分離，用合適的溶劑(2x20ml)洗滌并在減壓下于6(TC過夜干燥。表l:實驗例38的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>盡管所有戰(zhàn)實驗是4頓(+)o,o'-二對甲基苯甲?；?(s,s)-酒石酸進(jìn)行的，后者與S"4-[/K二甲氨萄-i-(仁氟苯基)-i-羥丁萄-;3-(羥甲基)-苯甲腈一起沉淀，留下富含R4-[4-(二甲氨基)-l-(4'-氟苯基)-1-羥丁萄-3-(羥甲基>苯甲腈的母液，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將會明白同樣可以使用(-K),0'-二對甲基苯甲?；?(RJl)4酉石酸，后者與11"4-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基>苯甲腈一起沉淀，留下富含84-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲萄-苯甲腈的母液。盡管添加的標(biāo)準(zhǔn)模式是將(+)-0,0'-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸加入到4-[4-(二甲氨萄-1-(4，-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯甲腈中；該添加程序可以倒過來(將4-[4-(二甲氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯甲腈添加到(+)0，0'-二對甲基苯甲?；?(S,S)-酒石酸中)。權(quán)利要求1.一種將外消旋的或非外消旋的對映異構(gòu)體混合物形式的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯甲腈拆分成其分離的對映異構(gòu)體的方法，所述方法包括以與O，O’-二對甲基苯甲酰基酒石酸的(+)-(S，S)-或(-)-(R，R)-對映異構(gòu)體形成的鹽形式，在包含1-丙醇、乙醇或乙腈的溶劑系統(tǒng)中分級結(jié)晶4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯甲腈的步驟。2.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于每mol的4-[4-(二甲氨基)-l-(4，-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯甲腈{頓不超過1mol的，特別是不艦0.5mol的0,0'-二對甲基苯甲?；剖岬?+)-(S,S)或(-)-(RJR)-對映異構(gòu)體。3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于使用(+)0,0'-二對甲基苯甲酰敬,S)酒石酸。4.權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于使用(-)O,O'-二對甲基苯甲酰S(R^)酒石酸。5.權(quán)利要求1-5中任意一項所述的方法，其特征在于1-丙醇溶劑體系的主要組分。6.權(quán)利要求1-5中任意一項所述的方法，其特征在于乙醇是溶劑體系的主要組分。7.權(quán)利要求1-5中任意一項所述的方法，其特征在于乙腈是溶劑體系的主要組分。8.權(quán)利要求1-7中任意一項所述的方法，其特征在于所述的溶劑體系包含一種或多種有機(jī)助輸U(kuò)，該有機(jī)助溶劑特別地選自由甲苯、二乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷組成的組，更特別地選自甲苯。9.權(quán)利要求1-8中任意一項所述的方法，其特征在于所述的溶劑體系包含水。10.權(quán)利要求1-9中任意一項所述的方法，其特征在于所述溶劑體系包含一種在目前的條件下能夠使4-[4-(二甲氨基)-1(4'-氟苯萄-1-羥丁基]-3(羥甲基)-苯甲腈質(zhì)子化但不會使鹽形式的4-[4-(二甲氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羥丁基]-3-(羥甲萄-苯甲腈沉淀的非手性酸。11.權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于所述的非手性酸選自由有機(jī)酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸和甲磺酸組成的組，更特別地選自乙酸。12.權(quán)利要求l-ll中任意一項所述的方法，其特征在于將所述的溶劑體系與溶解的4-[4-(二甲氨基)-1-(4，-氟苯基)-1-羥丁萄-3-(羥甲基)-苯甲腈和(+)-(S，S)-或(-)-(R,R)-O,O'-二對甲基苯甲?；剖嵋黄?，從2CTC至溶劑體系的回流溫度的范圍內(nèi)的第一溫度冷卻到0CTC到4CTC范圍內(nèi)的第二溫度。13.權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于在冷卻之前，將4-[4-(二甲氨基-l-(4'-氟苯基)-l-羥丁萄-3-(羥甲基)-苯甲腈、(+)-(S,S)-或(-)-(R,R)-O,O'-二對甲基苯甲?；剖岷腿軇w系的混合物在第一溫度保持0-4小時范圍之內(nèi)的一段時間。14.權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于在第一溫度下或冷卻過程中給4-[4-(二甲氨基)-1-(4'-氟苯基-1-羥丁萄-3-(羥甲基)-苯甲腈、(+)-(S,S)-或(-)-(R,R)-O,O'-二對甲基二苯甲?；剖岷腿軇w系的混合物接種所要的鹽的結(jié)晶。15.權(quán)利要求12-14中任意一項所述的方法，其特征在于冷卻過程在8小時之內(nèi)完成。16.權(quán)利要求1-15中任意一項所述的方法，其特征在于在沉淀開始之后于8小時之內(nèi)從母液中分離出沉淀的鹽。17.權(quán)利要求1-16中任意一項所述的方法，其特征在于在4小時之內(nèi)洗滌所分離出來的鹽。18.權(quán)利要求1-17中任意一項所述的方法，其特征在于在包含1-丙醇或乙醇的溶劑體系中通過加熱到30CTC至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的某一溫度，更特別地加熱到4CTC到6CTC，隨后冷卻到CTC到4CTC的范圍內(nèi)的某一溫度，來將分離的鹽重淤漿化或重結(jié)晶一次或多次。19.一種制備依地普倫的方法，包括權(quán)利要求1-18中任意一項所述的方法。20.權(quán)利要求19所述的方法，進(jìn)一步包括將分離的4-[4-(二甲氨基)-1-(4'-氟苯萄-1-羥丁萄-3-(羥甲基)-苯甲腈的對映異構(gòu)體中的一種立體選擇性地轉(zhuǎn)變成依地普倫。21.權(quán)利要求20所述的方法，其中將S4-[4-(二甲氨基)-l-(4，-氟苯萄-l-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯甲腈立體選擇性地轉(zhuǎn)變成依地普倫。22.權(quán)利要求21所述的方法，其中使S4-[4-(二甲氨萄-l-(4'-氟苯基-l-羥丁萄-3-(羥甲基)-苯甲腈，在一種堿例如三乙胺或吡啶的存在下，與活性酸衍生物例如酰氯或酸酐反應(yīng)，特別與是甲基磺酰氯或甲苯磺酰氯反應(yīng)。全文摘要本發(fā)明涉及制備依地普倫的方法。本發(fā)明公開了一種用于將外消旋的或非外消旋的對映異構(gòu)體混合物形式的4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯甲腈拆分成其分離的對映異構(gòu)體的方法，所述方法包括以與O，O’-二對甲基苯甲?；剖岬?+)-(S，S)-或(-)-(R，R)-對映異構(gòu)體形成的鹽形式，在包含1-丙醇、乙醇或乙腈的溶劑系統(tǒng)中分級結(jié)晶4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯甲腈的步驟。文檔編號C07D307/87GK101386583SQ20081016862公開日2009年3月18日申請日期2008年9月10日優(yōu)先權(quán)日2007年9月11日發(fā)明者C·德法弗里,F·A·M·休伯,R·J·丹瑟申請人:H.隆德貝克有限公司