專利名稱：3α-高托品烷胺鹽及其晶型和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3 a -高托品烷胺鹽及其結(jié)晶形態(tài)，具體是涉及3 a -高托品烷胺的六種鹽及其晶型，含有它的制備方法及重結(jié)晶方法。該 晶型3 a -高托品垸胺鹽用于合成化療止吐藥鹽酸格拉司瓊。
背景技術(shù)：
3a-高托品垸胺化學(xué)名為內(nèi)向-3-胺-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3，3, l]壬 烷-3-胺(Enclo-9-methyl-9- azabicyclo [3-3. 1]normn-3-amine)o是 合成化療止吐藥鹽酸格拉司瓊的重要中間體。相關(guān)合成方法報(bào)道有WO 96/03401、 CN1190436C。用3a—高托品烷胺作為中間體，其化學(xué)性質(zhì)活 潑，久置后易因光變黃，易與空氣中的二氧化碳反應(yīng)成碳酸鹽，影響下 一步反應(yīng)的進(jìn)行和最終產(chǎn)品的質(zhì)量。
3a-高托品烷胺二鹽酸鹽的合成方法報(bào)道有GB2236751 、 W0 2008019363、 W0 2008019372。未見(jiàn)到3a-高托品烷胺的硫酸鹽、二硫酸 氫鹽、磷酸鹽、二磷酸二氫鹽及二磷酸三3a-高托品烷胺鹽的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一系列性能穩(wěn)定，工藝簡(jiǎn)單易行，最終產(chǎn)品質(zhì)
量好的中間體3a-高托品垸胺鹽及其晶型。
本發(fā)明的另一 目的是提供制備3 a -高托品烷胺鹽的方法。 本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的
本發(fā)明一種3a-高托品烷胺二鹽酸鹽的晶型，X-ray粉末特征衍射 光譜中，衍射峰20為9. 90。 、 11.648° 、 14.643° 、 16.118° 、 17.748 ° 、 19.568° 、 19.956° 、 21.765° 、 24.950° 、 29.407° 、 29.789° 、 31.198。 、 32.345。 、 35.567° ，紅外光譜中特征峰出現(xiàn)在3294、 2868、 2089、 1655、 1613、 1519、 1408、 1322、 1214、 1154、 1038、 963、 693、 589、 503cnf'處。
一種3a-高托品垸胺硫酸鹽，其結(jié)構(gòu)式為 H7SO,
X-ray粉末特征衍射光譜中，衍射峰20為13. 394° 、 15.144° 、 16.487。 、 16.964。 、17.691。 、18.109° 、18.616° 、 19.553。 、 20.002 ° 、 20.719° 、 21.115° 、 21.654° 、 23.596° 、 24.320。 、 24.832° 、 25.399° 、 25,882° 、 28.008° 、 30.079° 、 30.560° 、31.106° 、 33.380 ° 、 33.864° 、 35.511° 、 36.771° ， 紅外光譜中特征峰出現(xiàn)在3435、 2930、 1632、 1535、 1508、 1484、 1456、 1370、 1121、 1035、 967、 619cm—1 處。 '
一種3a-高托品烷胺二硫酸氫鹽，其結(jié)構(gòu)式為
X-ray粉末特征衍射光譜中，衍射峰20為13. 369° 、 14.112° 、 15,134° 、 15.432。 、15.916° 、16.431° 、 17.623。 、 18.589° 、19.460 ° 、 19.943° 、 20.660° 、 21.047° 、 21.618° 、 22.102° 、 22、 341 ° 、 23.478° 、 24.281° 、 24.980° 、 26.078° 、 28.189° 、 30.014° 、 30.470° 、 31.047° 、 33.861° 、 35.476° ， 紅外光譜中特征峰出現(xiàn) 在3421、 2951、 1608、 1501、 1472、 1446、 1337、 1235、 1161、 1115、 1015、 869、 588cnf'處。
本發(fā)明一種三3a-高托品垸胺二磷酸鹽，其結(jié)構(gòu)式為
X-ray粉末特征衍射光譜中，衍射峰26為13. 946° 、 16.250° 、 17.153° 、18.318° 、 19.755。 、 21.590° 、 23.693。 、 24.347° 、 27.585 ° 、 28.157° 、 28.519° 、 29.389° 、 30.768。 、 33.286° 、 38.688° 。 紅外光譜中特征峰出現(xiàn)在3421、 2932、 1629、 1561、 1478、 1371、 1250、 1150、 1064、 1039、 986、 844、 540 cnf'處。
本發(fā)明一種3a-高托品垸胺磷酸氫鹽，其結(jié)構(gòu)式為X-ray粉末特征衍射光譜中，衍射峰29為10. 434° 、 13.401° 、 13.700。 、 14.663。 、 15.265° 、 16.305。 、 16.792。 、17.178° 、17.383 ° 、 18.021° 、 18.383° 、 19.212° 、 19.702° 、 20.213。 、 20.336° 、 20.984。 、 21.472° 、 22.224。 、 23.689° 、 24.355° 、 24.859° 、 27.047 ° 、 27.557° 、 28.012° 、 29.120。 、 31.399。 、 32.300° 、 34.788° ， 紅外光譜中特征峰出現(xiàn)在2932、 2585、 1630、 1555、 1479、 1371、 125。、 1150、 1064、 1038、 985、 844、 739、 684、 611、 540cm—'處。
本發(fā)明一種3a-高托品烷胺二磷酸二氫鹽，其結(jié)構(gòu)為
X-ray粉末特征衍射光譜中，衍射峰26為13. 424° 、 14.659° 、 16.580。 、 17.390。 、17.991° 、 18.378° 、 18.649° 、19.187° 、19.643 ° 、 20.387° 、 22.215° 、 23.687° 、 24.351° 、 24.891° 、 27、 022 ° 、 28.034。 、 29.092° 、 31.461。 、 34.764° ，紅外光譜中特征峰出 現(xiàn)在2955、 1635、 1542、 1482、 1446、 1418、 1368、 1220、 1086、 1039、 963、 881、 689、 583、 510cnf'處。
將3 a -高托品烷胺溶于一種或多種有機(jī)溶劑，加入1 10當(dāng)量的鹽 酸或硫酸或磷酸，攪拌冷卻后結(jié)晶，過(guò)濾得3a-高托品烷胺鹽的粗品， 用粗品質(zhì)量的1 100倍的水和10 100倍的醇類溶劑重結(jié)晶，冷卻析 晶，過(guò)濾，真空干燥。
所述有機(jī)溶劑選自下述溶劑中的一種或多種甲醇、乙醇、丙醇、 異丙醇、丙二醇、丁醇、異丁醇、丁二醇、乙腈、N， N-二甲基甲酰胺、 四氫呋喃、丙酮、二氧六環(huán)，有機(jī)溶劑的體積為3a-高托品垸胺的l 100倍。
重結(jié)晶所用的醇類溶劑包括下述溶劑中的一種或多種甲醇、乙醇、 丙醇、異丙醇、丙二醇、丁醇、異丁醇、丁二醇。
本發(fā)明提供了 3a-高托品垸胺鹽酸鹽的新的結(jié)晶形態(tài)。 本發(fā)明提供了 3a-高托品烷胺的硫酸鹽、二硫酸氫鹽、磷酸鹽、二磷酸二氫鹽及二磷酸三3a-高托品烷胺鹽及其結(jié)晶形態(tài)。
該結(jié)晶形態(tài)的3a-高托品烷胺鹽與未成鹽的3 a -高托品烷胺相比， 具有穩(wěn)定性好，適合大規(guī)模生產(chǎn)，有利于車(chē)間合成操作，操作方便條件 溫和，所用試劑無(wú)害且價(jià)格低，產(chǎn)品質(zhì)量更佳等優(yōu)點(diǎn)。作為中間產(chǎn)品易 于運(yùn)輸和儲(chǔ)存，制成的最終產(chǎn)品格拉司瓊的質(zhì)量好，純度高。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施實(shí)例將對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的解釋，但是本發(fā)明并不僅僅 局限于這些實(shí)施例，這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng) 域的技術(shù)人員在權(quán)利要求的范圍內(nèi)所做出的某些改變和調(diào)整也應(yīng)認(rèn)為 屬于本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1:
在250ml燒瓶中加入10g3 a -高托品烷胺及30ml甲醇，攪拌，滴加 6mll2N的鹽酸，冷至室溫后冷卻結(jié)晶。過(guò)濾，得到白色粉狀固體產(chǎn)物 13.6g。收率92.2%。 X-ray粉末特征衍射光譜中，衍射峰26為9. 90 ° 、 11.648° 、 14.643。 、 16.118° 、 17.748° 、 19.568° 、 19.956° 、 21.765。 、 24.950。 、 29.407° 、 29.789° 、31.198° 、 32.345° 、 35.567 ° ,紅外光譜中特征峰出現(xiàn)在3294、 2868、 2089、 1655、 1613、 1519、 1408、 1322、 1214、 1154、 1038、 963、 693、 589、 503cnf'處。
實(shí)施例2:
在500ml燒瓶中加入15g3 a -高托品垸胺及80ml乙醇，攪拌，滴加 10mll2N的鹽酸，冷至室溫后冷卻結(jié)晶。過(guò)濾，得到白色粉狀固體產(chǎn)物 20.2g，收率91.4%。 X-ray粉末特征衍射光譜中，衍射峰20為9. 90 ° 、 11,648° 、 14.643° 、 16.118° 、 17.748° 、 19.568。 、 19.956° 、 21.765° 、 24.950° 、 29.407° 、 29.789° 、31.198° 、 32.345° 、 35.567 。，紅外光譜中特征峰出現(xiàn)在3294、 2868、 2089、 1655、 1613、 1519、 1408、 1322、 1214、 1154、 1038、 963、 693、 589、 503ciTT'處。 (此方法為本發(fā)明的優(yōu)選方案)
實(shí)施例3:
在500ml燒瓶中加入15g3a -高托品垸胺及100ml乙醇，攪拌，滴 加9.5g硫酸，冷至室溫后冷卻結(jié)晶。過(guò)濾，得到淺紅色粉狀固體產(chǎn)物 20. 3g，收率82. 8%。 X-ray粉末特征衍射光譜中，衍射峰20為13. 394 ° 、 15.144° 、 16.487° 、 16.964° 、 17.691° 、 18.109。 、18.616° 、19.553° 、 20.002。 、20.719° 、21.115° 、 21.654° 、 23.596° 、 24.320 ° 、 24.832° 、 25.399° 、 25.882° 、 28.008° 、 30.079° 、 30.560° 、 31.106° 、 33.380° 、 33.864° 、 35.511° 、 36.771。， 紅外光譜中 特征峰出現(xiàn)在3435、 2930、 1632、 1535、 1508、 1484、 1456、 1370、 1121、 1035、 967、 619cnT'處。 實(shí)施例4:
在500ml燒瓶中加入20g3 a -高托品垸胺及150ml丙醇，攪拌，滴 加30g硫酸，冷至室溫后冷卻結(jié)晶，過(guò)濾，得到淺紅色粉狀固體_產(chǎn)物 33. 8g，收率74. 9%。 X-ray粉末特征衍射光譜中，衍射峰20為13. 369 ° 、 14.112。 、 15.134° 、 15.432。 、 15.916° 、 16.431。 、 17.623° 、 18.589° 、 19.460° 、 19.943° 、 20.660° 、 21.047° 、21.618° 、22.102 ° 、 22、 341° 、 23.478。 、 24.281。 、 24.980° 、 26.078。 、 28.189 ° 、 30.014。 、 30.470° 、 31.047°. 、 33.861° 、 35.476° ， 紅外光 譜中特征峰出現(xiàn)在3421、 2951、 1608、 1501、 1472、 1446、 1337、 1235、 1161、 1115、 1015、 869、 588cnf'處。
實(shí)施例5:
在250ml燒瓶中加入10g3 a -高托品垸胺及100ml異丙醇，攪拌， 滴加6.4g磷酸，冷至室溫后冷卻結(jié)晶，過(guò)濾，得到白色粉狀固體產(chǎn)物 12. 7g，收率89. 4%。 X-ray粉末特征衍射光譜中，衍射峰20為13. 946 ° 、 16.250。 、 17.153° 、 18.318° 、 19.755° 、 21.590° 、 23.693° 、 24.347° 、 27.585° 、 28.157° 、28.519° 、 29.389° 、 30.768° 、 33.286 。、38.688。。 紅外光譜中特征峰出現(xiàn)在3421、 2932、 1629、 1561、 1478、 1371、 1250、 1150、 1064、 1039、 986、 844、 540 cm—處。
實(shí)施例6:
在250ml燒瓶中加入10g3 a -高托品烷胺及80ml 二氧六環(huán)，攪拌， 滴加12.8g磷酸，冷至室溫后冷卻結(jié)晶，過(guò)濾，得到白色粉狀固體產(chǎn)物 14. 5g，收率89. 5%。 X-ray粉末特征衍射光譜中，衍射峰20為10. 434 ° 、 13.401° 、 13.700° 、 14.663° 、 15.265° 、 16.305。 、 16.792° 、 17.178° 、 17.383。 、18.021° 、 18.383° 、19.212° 、 19.702。 、20.213 ° 、 20.336。 、 20.984° 、 21.472° 、 22.224° 、 23.689。 、 24.355° 、 24.859° 、 27.047° 、 27.557。 、28.012° 、 29.120。 、 31.399° 、 32.300 ° 、 34.788° ， 紅外光譜中特征峰出現(xiàn)在2932、 2585、 1630、 1555、1479、 1371、 1250、 1150、 1064、 1038、 985、 844、 739、 684、 611、 540cm—'處。 實(shí)施例7:
在250ml燒瓶中加入10g3 a -高托品垸胺及100ml丙酮，攪拌，滴 加20g磷酸，冷至室溫后冷卻結(jié)晶，過(guò)濾，得到白色粉狀固體產(chǎn)物19. 4g， 收率86.2%。 X-ray粉末特征衍射光譜中，衍射峰20為13. 424° 、 14.659° 、 16.580° 、 17.390° 、17.991。 、 18.378° 、 18.649° 、19.187 ° 、 19.643° 、 20.387° 、 22.215° 、 23.687° 、 24.351° 、 24.891。、 27、 022° 、 28.034。 、 29.092。 、 31.461° 、 34.764° ，紅外光譜中 特征峰出現(xiàn)在2955、 1635、 1542、 1482、 1446、 1418、 1368、 1220、 1086、 1039、 963、 881、 689、 583、 510cm—'處。
實(shí)施例8:
將50g3 a -高托品垸胺鹽酸鹽溶于40g水中，加入400ml無(wú)水乙醇， 攪拌后冷卻結(jié)晶，過(guò)濾得到白色固體產(chǎn)物。X-ray粉末特征衍射光譜中， 衍射峰2e為9.90° 、 11.648° 、 14.643° 、16.118° 、 17.748。 、19.568 ° 、 19.956° 、 21.765° 、 24.950° 、 29.407° 、 29.789° 、 31.198° 、 32.345。 、 35.567。，紅外光譜中特征峰出現(xiàn)在3294、 2868、 2089、 1655、 1613、 1519、 1408、 1322、 1214、 1154、 1038、 963、 693、 589、 503cm—1 處。
本發(fā)明最大的優(yōu)點(diǎn)在于解決了 3a-高托品烷胺久置后質(zhì)量下降，顏 色發(fā)黃，導(dǎo)致所合成的格拉司瓊及其鹽的質(zhì)量下降的問(wèn)題。
權(quán)利要求
1、一種3α-高托品烷胺二鹽酸鹽的晶型，其特征在于結(jié)構(gòu)式為X-ray粉末特征衍射光譜中，衍射峰2θ為9.90°、11.648°、14.643°、16.118°、17.748°、19.568°、19.956°、21.765°、24.950°、29.407°、29.789°、31.198°、32.345°、35.567°。紅外光譜中特征峰出現(xiàn)在3294、2868、2089、1655、1613、1519、1408、1322、1214、1154、1038、963、693、589、503cm-1處。
2、 一種3a-高托品垸胺硫酸鹽及其晶型，其特征在于X-ray粉末 特征衍射光譜中，衍射峰20為13.394° 、 15.144。 、 16.487° 、 16.964 ° 、 17.691° 、 18.109° 、 18.616° 、 19.553° 、 20.002° 、 20.719° 、 21.115。 、 21.654° 、 23.596° 、 24.320° 、 24.832。 、 25.399° 、 25.882 ° 、 28.008° 、 30.079° 、 30.560° 、 31.106° 、 33.380° 、 33.864° 、 35.511° 、 36.771° 。 紅外光譜中特征峰出現(xiàn)在3435、 2930、 1632、 1535、 1508、 1484、 1456、 1370、 1121、 1035、 967、 619cnf'處。
3、 一種3ci-高托品烷胺二硫酸氫鹽及其晶型，其特征在于X-ray 粉末特征衍射光譜中，衍射峰26為13,369° 、 14.112° 、 15.134° 、 15.432° 、15.916° 、16,431° 、 17.623° 、 18.589° 、 19.460。 、19.943 ° 、 20.660° 、 21.047° 、 21.618° 、 22.102° 、 22、 341° 、 23.478 ° 、 24.281° 、 24,980° 、 26.078° 、 28.189° 、 30.014° 、 30.470° 、 31.047° 、 33.861° 、 35.476° 。紅外光譜中特征峰出現(xiàn)在3421、 2951、 1608、 1501、 1472、 1446、 1337、 1235、 1161、 1115、 1015、 869、 588cm—1處。 、
4、 一種三3ct-高托品垸胺二磷酸鹽及其晶型，其特征在于X-ray 粉末特征衍射光譜中，衍射峰2e為13.946° 、 16.250° 、 17.153° 、 18.318° 、 19.755° 、 21.590。 、 23.693。 、 24.347° 、 27.585° 、28.157 ° 、 28.519° 、 29.389° 、 30.768° 、 33.286° 、 38.688° 。 紅外光 譜中特征峰出現(xiàn)在3421、 2932、 1629、 1561、 1478、 1371、 1250、 1150、 1064、 1039、 986、 844、 540 cm—'處。
5、 一種3a-高托品烷胺磷酸氫鹽及其晶型，其特征在于X-ray粉 末特征衍射光譜中，衍射峰2e為10.434° 、13.401° 、13.700° 、14.663° 、 15.265° 、 16.305° 、 16.792° 、 17.178° 、 17.383° 、 18.021。、 18.383° 、19.212° 、 19.702° 、20.213。 、 20.336。 、 20.984。 、21.472 ° 、 22.224。 、 23.689。 、 24.355° 、 24,859° 、 27.047° 、 27.557° 、 28.012° 、 29.120° 、 31.399° 、 32,300° 、 34.788。。 紅外光譜中 特征峰出現(xiàn)在2932、 2585、 1630、 1555、 1479、 1371、 1250、 1150、 1064、 1038、 985、 844、 739、 684、 611、 540cm—'處。
6、 一種3ci-高托品垸胺二磷酸二氫鹽及其晶型的晶型，其特征在 于X-ray粉末特征衍射光譜中，衍射峰20為13.424° 、 14.659° 、 16.580° 、 17.390° 、17.991° 、 18.378° 、 18.649。 、19,187。 、19.643 ° 、 20.387° 、 22.215° 、 23.687° 、 24.351° 、 24.891° 、 27、 022 ° 、 28.034° 、 29.092。 、 31.461° 、 34. 7,，4° 。 紅外光譜中特征峰 出現(xiàn)在2955、 1635、 1542、 1482、 1446、 1418、 1368、 1220、 1086、 1039、 963、 881、 689、 583、 510cnT'處。
7、 一種權(quán)利要求1 6所述的3a-高托品烷胺鹽的制備方法，其特 征在于將3ci-高托品烷胺溶于一種或多種有機(jī)溶劑，加入1 10當(dāng)量的 鹽酸、硫酸或磷酸，攪拌冷卻后結(jié)晶，過(guò)濾。用1 20倍的水和10 100 倍的醇類溶劑重結(jié)晶，冷卻析晶，過(guò)濾，真空千燥12小時(shí)。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑選 自下述溶劑中的一種或多種甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙二醇、丁 醇、異丁醇、丁二醇、乙腈、N， N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、丙酮、 二氧六環(huán)。
9、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于水或有機(jī)溶劑的 體積為3 a -高托品烷胺的1 100倍。
10、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于重結(jié)晶所用的水 的質(zhì)量為3a-高托品垸胺鹽的質(zhì)量的1 20倍；重結(jié)晶所用的醇類試劑 的質(zhì)量為3 a -高托品烷胺鹽的質(zhì)量的10 100倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及3α-高托品烷胺鹽及其晶型和制備方法，解決制備格拉司瓊的中間體穩(wěn)定性差，不便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，最終產(chǎn)品純度低的問(wèn)題。將3α-高托品烷胺溶于一種或多種有機(jī)溶劑，加入1～10當(dāng)量的鹽酸、硫酸或磷酸，攪拌冷卻后結(jié)晶，過(guò)濾。用1～20倍的水和10～100倍的醇類溶劑重結(jié)晶，冷卻析晶，過(guò)濾，真空干燥12小時(shí)。
文檔編號(hào)C07D451/00GK101445506SQ20081014802
公開(kāi)日2009年6月3日 申請(qǐng)日期2008年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月25日
發(fā)明者嘯 劉, 盧鐵剛, 樂(lè) 張, 王嘉勇, 林 艾 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)總公司四川抗菌素工業(yè)研究所