專利名稱：一種合成苯并咪唑啉衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種合成苯并咪唑啉衍生物的方法。
背景技術(shù)：
苯并咪唑啉常被叫做有機氫化物，因為它常常作為還原試劑和儲氫物質(zhì) 應(yīng)用于眾多有機反應(yīng)中。
現(xiàn)有技術(shù)中，苯并咪唑啉衍生物的合成一般用鄰苯二胺和苯甲醛反應(yīng)， 但是在相同的條件下，鄰苯二胺與酮反應(yīng)主要生成雜卓類衍生物。
目前，用鹵代酮與鄰苯二胺反應(yīng)生成苯并咪唑啉類衍生物的反應(yīng)較少， 已報道的有
(1) G. K. Surya Prakash， Thomas Mathew等人發(fā)表在Org. Lett., 2007， 9 (2) ， 179的文獻公開了 Olah課題組用三氟代酮與鄰苯二胺反應(yīng)合成了苯并
咪唑啉，但需要三氟甲磺酸鎵催化，所使用的溶劑也有一定的毒性；
(2) Reddy， G. V.等人發(fā)表在Fluorine Chem. 2003， 124， 203的文獻公開了 P. Shanthan Rao課題組用3-硝基-5-(三氟甲基)-l ， 2-苯二胺與脂肪酮、環(huán)酮 反應(yīng)，但是要在酸性條件下，并且借用微波條件或高溫加熱，底物的選擇比 較單一；
(3) Mohammed Abid， Markku Savolainen 等人發(fā)表在 Fluorine Chem. 2007， 128， 587的文獻公開了 Bela Torok課題組合成苯并咪唑啉及其衍生物的 方法，也是借用微波條件，并且髙溫加熱，所使用的酮必需含有三氟乙?；?團。
由于上述諸方案皆存在各自的局限性，因此開發(fā)綠色和經(jīng)濟的合成方法 非常重要。綠色的方法可以將化學(xué)合成對環(huán)境的影響降至最小，同時減少過 程的復(fù)雜性，能減少使用助劑(溶劑，試劑，催化劑等)。
無溶劑有機反應(yīng)避免了大量毒害性和揮發(fā)性有機化合物的使用，不僅減 少了污染，簡化了反應(yīng)操作和后處理過程，也縮短了反應(yīng)時間，降低了生產(chǎn)
4成本，并且往往具有收率髙、選擇性好等優(yōu)點，它已成為實現(xiàn)"綠色化學(xué)"的一 個重要途徑，是目前研究的熱點之一，所以無溶劑、無催化劑的有機反應(yīng)無 疑是最為理想的。
但是關(guān)于合成苯并咪唑啉及其衍生物的無溶劑、無催化劑的有機反應(yīng)至 今并未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種無溶劑、無催化劑合成苯并咪唑啉的方法。該方 法避免了溶劑和催化劑的使用，反應(yīng)操作和后處理過程簡單，反應(yīng)時間短， 生產(chǎn)成本低，同時具有收率髙、選擇性好的優(yōu)點，完全符合綠色化學(xué)的要求。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是 一種合成苯并咪唑啉衍生物的方法，以鄰苯 二胺或其衍生物中的一種與1, 3 二取代丙酮中的一種為反應(yīng)物，研磨反應(yīng)物 使反應(yīng)物液化，于20 70'C下反應(yīng)，獲得苯并咪唑啉衍生物；
所述鄰苯二銨或其衍生物的結(jié)構(gòu)式如下
所述l， 3-二取代丙酮的結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 5</formula>所述苯并咪唑啉衍生物的結(jié)構(gòu)式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>
其中R,, R2， R3， R4的選擇采用下列方案之一
(1) 當R,選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、氟、 氯、溴、碘、硝基或苯基中的一種時，R2=R3=R4=H;
(2) 當R2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、苯基、羧基或苯甲?；械囊环N時，R產(chǎn)R^R^H;
(3) 當R^甲基時，R1=R4=H, Rf甲基；
(4) 當Rf氯時，R1=R4=H, Rf氯；
(5) 當R4選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或芐基中的一 種，R^RfR^H:
(6) 當R4選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或芐 基中的一種時，R^H, RfRf甲基或R2-R3-氯；
Y選自氯、溴、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁 氧基或異丁氧基中的一種。 反應(yīng)過程可以表示為
R.
-Y
-NH2
進一步的技術(shù)方案中，所述鄰苯二胺或其衍生物選自鄰苯二胺(、^,)， 4-甲基-l，2-苯二胺(^~nh2)， 4-氯-l，2-苯二胺(ci^^叫)，4-硝基-l，2-苯二
胺(° a/;)， 4-苯基4，2-苯二胺(
、NH2)， 3，4-二氨基苯甲酸( ^^,2)
NH2
或3，4-二氨基二苯甲酮^NHO中的一種；
所述1，3-二取代丙酮選自1，3-二氯丙酮，1，3-二溴丙酮，1，3-二硝基丙酮， 1,3-二羥基丙酮或1，3-二甲氧基丙酮中的一種。
上述技術(shù)方案中，所述鄰苯二胺或其衍生物與1,3-二取代丙酮的摩爾比大 于1 : 1.5，優(yōu)選技術(shù)方案中，鄰苯二胺或其衍生物與1,3-二取代丙酮的摩爾比
等于i : 2。
由于上述技術(shù)方案的運用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點 1.該方法利用無溶劑且無催化劑的有機合成方法，避免了溶劑的使用， 避免了大量毒害性和揮發(fā)性有機化合物的使用，不僅減少了污染，簡化了反應(yīng)操作和后處理過程，也縮短了反應(yīng)時間，降低了生產(chǎn)成本；
2.該方法合成苯并咪唑啉具有選擇性好，產(chǎn)率高的優(yōu)點，反應(yīng)物的種類 多樣，生成了結(jié)構(gòu)新穎的2，2-二氯甲基、二羥甲基、二甲氧甲基苯并咪唑衍生 物，有望作為潛在的具有生理活性的分子和重要的關(guān)鍵中間體。
具體實施例方式
下面結(jié)合附圖
及實施例對本發(fā)明作進一步描述，但不能理解為對本發(fā)明保 護范圍的限制
實施例一至五考察溶劑效應(yīng)和1，3-二氯丙酮的量對反應(yīng)時間的影響 實施例一將鄰苯二胺lmmol， 1,3-二氯丙酮1 mmol放入瑪瑙研缽中研
磨，反應(yīng)物迅速液化，研磨5分鐘后靜置，反應(yīng)4小時后原料仍然沒有反應(yīng)完
全；
實施例二將鄰苯二胺1 mmol, 1，3-二氯丙酮1.5 mmol放入瑪瑙研缽中 研磨，反應(yīng)物迅速液化，研磨5分鐘后靜置，反應(yīng)2小時原料反應(yīng)完全；
實施例三將鄰苯二胺lmmol, 1，3-二氯丙酮2 mmol放入瑪瑙研缽中研 磨，反應(yīng)物迅速液化，研磨5分鐘后靜置，反應(yīng)15分鐘后原料反應(yīng)完全；
實施例四將鄰苯二胺1 mmol， 1，3-二氯丙酮2 mmol溶于20 ml乙腈中， 室溫下反應(yīng)，2小時后反應(yīng)完全；
實施例五將鄰苯二胺1 mmol, 1，3-二氯丙酮2 mmol溶于20 ml氯仿中， 室溫下反應(yīng)，2.5小時后反應(yīng)完全。
分析如下表所示
1，3 — 二氯丙酮的用量以及溶劑效應(yīng)對反應(yīng)時間的影響a
序號
1
2
3
4
5
溶劑
CH3CN CHC13
1，3-二氯丙酮(mmo1) 1.0 1.5 2.0 2.0 2.0
反應(yīng)時間(min) 240b 120e 15" 120e 150c注釋a反應(yīng)條件lmmol鄰苯二胺，無催化劑，室溫； b鄰苯二胺未反應(yīng)完全；e鄰苯二胺反應(yīng)完全； d產(chǎn)率90%。
實施例六
本實施例為2，2-二-(氯甲基)-2，3-二氫-111-苯并咪唑啉的合成。以鄰苯二 胺、1，3-二氯丙酮作為原料，其反應(yīng)式如下
NH2 NH2
、Cl -CI
制備方法為
(1) 將鄰苯二胺0.108克(lmmol)， 1，3-二氯丙酮0.252克(2mmo1)加入 瑪瑙研缽中研磨，反應(yīng)物迅速液化，研磨5分鐘后靜置，室溫下反應(yīng)；
(2) TLC跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)完全結(jié)束；
(3) 反應(yīng)結(jié)束后小柱快速層析分離，得到目標產(chǎn)物(產(chǎn)率90%)。核磁氫譜 (400Hz， CDCb): 8 3.79 (s， 4H， 2CH2C1)， 4.38 (s, br， 1H， NH)， 6.56-6.70 (m， 4H，
ArH). 13C醒R (100 MHz, CDC13): S46.9, 82.1， 110.1， 121.2， 138.3. HRMS: calcd for C9H10C12N2, 216.0221 [M+，found 216.0093. 實施例七
本實施例為2，2-二-(氯甲基)-5-硝基-2,3-二氫-lH-苯并咪唑啉的合成。以4-硝基-l，2-苯二胺、1，3-二氯丙酮作為原料，其反應(yīng)式如下
02N z 02N
制備方法為
(1) 稱取4-硝基-l，2-苯二胺0.153克(1 mmol)和1，3-二氯丙酮0.252克(2 mmol)加入瑪瑙研缽中研磨均勻，然后移入燒瓶中油浴加熱，溫度控制在60 'C ;
(2) TLC跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)完全結(jié)束；
(3) 反應(yīng)結(jié)束后小柱快速層析分離，得到目標產(chǎn)物(產(chǎn)率92%)。
廳R (400 MHz, CDC13): 3 3.81 (s， 4H， 2CH2)， 4.69-5.09 (br， 2H， 2NH)，[6.46 (d， 1H， /= 8.4 Hz)， 7.33 (d， 1H， /= 2.4 Hz)， 7.70-7.73 (m， 1H), ArH."C 薩R (100 MHz， CDC13》S 46.78, 83.53, 103.9， 106.1， 120.0， 138.3, 141*5， 144.6. HRMS: calcd for C9H9C12N302， 261.0072 [M+，found 261.0064. Elemental analysis (%) calcd for C9H9C12N302: C， 41.24; H， 3.46; N, 16.03; found: C， 41.06; H, 3.48; N， 15.85. 實施例八
本實施例為2,2-二-(氯甲基)-5-甲基-2，3-二氫-lH-苯并咪唑啉的合成。以4-甲基-l，2-苯二胺、1,3-二氯丙酮作為原料，其反應(yīng)式如下
制備方法為與實施例六步驟(l)相同，區(qū)別在于將鄰苯二胺換成4-甲基 -1，2-苯二胺進行反應(yīng)，步驟(2)、 (3)同實施例六(2)、 (3),產(chǎn)率89%。
'H醒R (400 MHz, CDC13): 5 2.22 (s， 3H， CH3)， 3.80 (s， 4H, 2CH2)， 4.30 (s 2H， 2NH)， [6.44 (s， 1H)，6.50 (s， 2H)， ArHj. 13C應(yīng)R (100 MHz, CDC13): S 21.6， 46.9， 82.2, 110.2， 111.2， 121.2， 131.1, 135.9， 138.7. HRMS: calcd for: C10Hi2Cl2N2， 230.0378M+，found 230.0378. 實施例九
本實施例為2,2-二-(氯甲基)-5-甲基-2，3-二氫-lH-苯并咪唑啉-5-甲酸的合 成。以3，4-二氨基苯甲酸、1，3-二氯丙酮作為原料，其反應(yīng)式如下
制備方法為
與實施例七步驟(l)相同，區(qū)別在于將4-硝基-l，2-苯二胺換成3，4-二氨基苯 甲酸進行反應(yīng)，步驟(2)、 (3)同實施例七(2)、 (3)，產(chǎn)率92%。
NMR (400 MHz, CDC13): S 3.76 (s， 4H， 2CH2)， [7.16-7.18 (d， 1H)， 6.82 (s， 1H). 6.30-6.32 (d， 1H), ArH；13C應(yīng)R (100 MHz， CDC13): S 48.2， 82.6， 104.4， 106.3， 119.7， 122.7， 139.2， 144.1， 167.9.HRMS: calcd for C1()H10Cl2N2O2 260.0119 [M+l, found 260.0115.實施例十
本實施例為2,2-二-(氯甲基)-2，3-二氫-111-5-苯并咪唑基苯甲酮的合成。 以3,4-二氨基二苯甲酮、1，3-二氯丙酮作為原料，其反應(yīng)式如下
制備方法為
與實施例七步驟(l)相同，區(qū)別在于將4-硝基-l，2-苯二胺換成3，4-二氨基二 苯甲酮進行反應(yīng)，步驟(2)、 (3)同實施例七(2)、 (3),產(chǎn)率96%。
工H匿R (400 MHz, CDC13): S 3.83 (s， 4H, 2CH2)， 4.55-5.00 (br， 2H， 2NH)， [6.51(d， 1H， /= 7.6 Hz), 7.21(d， 1H， /= 10.4 Hz)， 7.43-7.73 (m, 5H)， ArH.13C 腿R (100MHz， CDCl3)r S 48.2， 82.5， 103.9, 103.5， 105.5， 125.6， 126.6， 127.9, 128.6, 130.7， 139.3, 139.5， 144.8， 193.8. HRMS: calcd for C16H14C12N20 320.0483 [M+l， found 320.0468.
實施例十一
本實施例為2，2-二-(羥甲基)-5-苯基-2，3-二氫-111-苯并咪唑啉的合成。以 4-苯基-l，2-苯二胺、1，3-二羥基丙酮作為原料，其反應(yīng)式如下
制備方法為
(1) 將4-苯基-l，2-苯二胺0.18克(1 mmol)和1，3-二羥基丙酮0.18克(2 mmol)加入瑪瑙研缽中室溫研磨；
(2) TLC跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)完全結(jié)束；
(3) 反應(yīng)結(jié)束后小柱快速層析分離，得到目標產(chǎn)物(產(chǎn)率70%)。
4醒R (400 MHz, CDC13): 83.42 (s， 4H， 2CH2)， 4.74 (br， 2H, 2NH)， 5.56-5.63 (br， 2H， 20H), [6.33 (d， 1H， J = 8.0Hz)， 6.56 (d， 1H)， 6.67 (dd， 1H， A =8.0HZ， J2 = 1.6 Hz) 7.17-7.46 (m， 5H)， ArHj. 13C醒R (100 MHz, CDC13): S 63.9， 83.3, 105.3， 106.8， 116.7， 125.5， 125.6， 128.4,130.1， 140.8, 141.6， 141.6.HRMS: calcd for Ci5H16N202 256.1212 [M+，found 256.1212. 實施例十二
本實施例為5-氯-2，2-二-(羥甲基)-2,3-二氫-111-苯并咪唑啉的合成。以 4-氯-l，2-苯二胺、1,3-二羥基丙酮作為原料，其反應(yīng)式如下
制備方法為
與實施例十一步驟(l)相同，區(qū)別在于將4-苯基-l，2-苯二胺換成4-氯-1,2-苯二胺進行反應(yīng)，步驟(2)、 (3)同實施例"1^一(2)、 (3),產(chǎn)率84%。
薩R (400 MHz, CDC13): S 3.38 (s， 4H， 2CH2)， 4.75 (br， 2H， 2NH)， 5.60-5.61 (br， 2H， 20H), 6.16-6.30 (m， 3H， ArH). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S 63.7， 79.2， 84.1， 106.1， 106.7， 116.3， 121.1， 140.0 142.8. HRMS: calcd for C^HnCO;! 214.0509. [M+j， found 214.0808.
實施例十三
本實施例為1-芐基-2，2-二-(甲氧甲基)-2，3-二氫-111-苯并咪唑啉的合成。 以N-節(jié)基-l，2-苯二胺、1，3-二甲氧基丙酮作為原料，其反應(yīng)式如下
制備方法為
(1) 將N-芐基-l，2-苯二胺0.198克(0.5 mmol)和1，3-二甲氧基丙酮0.118 克(lmmol)加入瑪瑙研缽中室溫研磨；
(2) TLC跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)完全結(jié)束；
(3) 反應(yīng)結(jié)束后小柱快速層析分離，得到目標產(chǎn)物(產(chǎn)率85%)。
NMR (400 MHz, CDC13): 53.33 (s, 6H， 2CH3)， 3.56-3.66(dd， 4H， 2CH2)， 4.33 (br， H， NH)， 4.46 (s， 2H， CH2), 5.99-6.52 (m， 3H), 7.23-7.38 (m， 5H， ArH). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S 48.6， 59.7， 74.4， 105.3， 109.1， 113.1, 118.1， 120.5127.0， 127.1,128.8， 138.5. HRMS: calcd for C18H2202N2 298.1681 [M+，found 298.1696.
權(quán)利要求
1.一種合成苯并咪唑啉衍生物的方法，其特征在于以鄰苯二胺或其衍生物中的一種與1，3二取代丙酮中的一種為反應(yīng)物，研磨反應(yīng)物使反應(yīng)物液化，于20～70℃下反應(yīng)，獲得苯并咪唑啉衍生物；所述鄰苯二銨或其衍生物的結(jié)構(gòu)式如下其中R1，R2，R3，R4的選擇采用下列方案之一(1)當R1選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、氟、氯、溴、碘、硝基或苯基中的一種時，R2＝R3＝R4＝H；(2)當R2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、苯基、羧基或苯甲?；械囊环N時，R1＝R3＝R4＝H；(3)當R2＝甲基時，R1＝R4＝H，R3＝甲基；(4)當R2＝氯時，R1＝R4＝H，R3＝氯；(5)當R4選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或芐基中的一種，R1＝R2＝R3＝H；(6)當R4選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或芐基中的一種時，R1＝H，R2＝R3＝甲基或R2＝R3＝氯；所述1，3-二取代丙酮的結(jié)構(gòu)式如下Y選自氯、溴、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基或異丁氧基中的一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成苯并咪唑啉衍生物的方法，其特征在于 所述鄰苯二胺或其衍生物與1,3-二取代丙酮物質(zhì)的量的配比為1:1.5 1: 2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成苯并咪唑啉衍生物的方法，其特征在于 所述鄰苯二胺或其衍生物選自鄰苯二胺，4-甲基-l，2-苯二胺，4-氯-l，2-苯二 胺，4-硝基-l，2-苯二胺，4-苯基-l，2-苯二胺，3，4-二氨基苯甲酸或3，4-二氨基2二苯甲酮中的一種；所述1，3-二取代丙酮選自1，3-二氯丙酮，1，3-二溴丙酮，1，3-二硝基丙酮， 1，3-二羥基丙酮或1，3-二甲氧基丙酮中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成苯并咪唑啉衍生物的方法，以鄰苯二胺或其衍生物中的一種與1，3-二取代丙酮中的一種為反應(yīng)物，在無溶劑、無催化劑的條件下，混合并研磨反應(yīng)物使反應(yīng)物液化，于20～70℃下反應(yīng)，獲得苯并咪唑啉衍生物。無溶劑有機反應(yīng)避免了大量毒害性和揮發(fā)性有機化合物的使用，不僅減少了污染，簡化了反應(yīng)操作和后處理過程，也降低了生產(chǎn)成本，有極大的工業(yè)應(yīng)用潛力，并且具有收率高、選擇性好等優(yōu)點。
文檔編號C07D235/06GK101314593SQ20081012323
公開日2008年12月3日 申請日期2008年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月13日
發(fā)明者安禮濤, 張廣亮, 鄒建平 申請人:蘇州大學(xué)