專利名稱：：凝血酶受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及取代的三環(huán)凝血酶受體拮抗劑，含有其的藥物組合物及其在治療與血栓形成有關的疾病、動脈硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律不齊、心臟衰竭、腦局部缺血和癌癥中的用途。
背景技術：
：已知凝血酶對不同的細胞類型具有多種活性，而又已知凝血酶受體存在于這些類型的細胞中，如人血小板、血管平滑肌細胞、內皮細胞和成纖維細胞。因此，預計凝血酶受體拮抗劑會用于治療血栓形成性、炎性、動脈硬化性及纖維增生性疾病、以及凝血酶及其受體在病理中起作用的其它疾病。根據包括對凝血酶受體上氨基酸取代的結構-活性研究，已鑒定凝血酶受體拮抗劑肽。在Bernatowicz等，J.Med.Chem.，39(1996),p,4879-4887中公開了四及五肽，它們是潛在的凝血酶受體拮抗劑，例如N-反式-肉桂?；?對-氟Phe-對-胍基Phe-Leu-Arg-NH2和N-反式-肉桂酰基-對-氟Phe-對-胍基Phe-Leu-Arg--Arg-NH2。肽凝血酶受體拮抗劑還公開于WO94/03479,其公開日為1994年2月17日。喜巴辛，一種下式的哌啶生物堿，已被確定為毒覃鹼受體激動劑。(+)-喜巴辛的全合成公開于Chackalamanni1等，J'Am,ChemSoc.，118(1966),p.9812-9813。
發(fā)明內容發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I或其藥用鹽表示的凝血酶受體拮抗劑，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中單虛線表示逸擇性存在的雙鍵；雙虛線表示選擇性存在的單鍵；n是0-2;Q是(CH2)n2其中n,和n,獨立地為0-2;或當雙鍵不存在時，Q也是稠合的R-取代的芳基或R-取代的雜芳基；R是獨立地選自H、d-C6烷基、卣素、羥基、氨基、(C,-C6)烷基氨基、(C，-Cs)二烷基氨基、(C,-Cs)烷氧基、-COR'6、-COOR'7、-SOR16、-S02R16、-NR'6C0R'6a、-NR'6COOR'6a、-NR16CONR4R5、氟-(C,-C》烷基、二氟(C廣Cs)烷基、三氟(C,-Ce)烷基、CrC6環(huán)烷基、C廣Cfi鏈烯基、芳基(C,-")烷基、芳基(C廣C》鏈烯基、雜芳基(C,-C》烷基、雜芳基("-")鏈烯基、羥基(C,-Ce)烷基、氨基(C,-Ce)烷基、芳基和疏代(C,-C》烷基的1至3個取代基；R'和IT獨立地選自H、d-C6烷基、氟(C,-Ce)烷基、二氟(d-C6)烷基、三氟(C,-Cu)烷基、CrC6環(huán)烷基、C2-"鏈烯基、芳基(C,-C6)烷基、芳基(crCe)鏈烯基、雜芳基(c,-a)烷基、雜芳基(cra)鏈烯基、羥基(C，-Ce)烷基、氨基(d-Ce)烷基、芳基和硫代(C,-C6)烷基；或R'和『一起形成二0基團；R3是H、羥基、(C,-C6)烷氧基、-SOR'6、-S02R17、-C(O)OR'7、—C(0)NR'Y9、C,-"烷基、g素、氟(d-C6)烷基、二氟(d-C6)烷基、三氟(C-Ce)烷基、C廠Ce環(huán)烷基、C2-Ce鏈烯基、芳基(d-")烷基、芳基(C2-Ce)鏈烯基、雜芳基(C,-CB)烷基、雜芳基(C2-C6)鏈烯基、羥基(d-Ce)烷基、氨基(c,-a)烷基、芳基和疏代(c,-a)烷基；Het是5至14個原子的單、二或三環(huán)雜芳基，其中含有1至13個碳原子和1至4個雜原子，雜原子獨立地選自N、0和S，其中環(huán)氮原子可以形成N-氧化物或與d-C4烷基形成季銨基團，其中Het通過環(huán)碳原子與B連接，且其中Het基團被1至4個取代基W取代，該取代基獨立地選自H;C,-Cs烷基；氟(C,-C》烷基；二氟(C,-Ce)烷基；三氟(C,-a)烷基；C廣a環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；被C,-Ce烷基或&-"鏈烯基取代的雜環(huán)烷基；C廠Ce鏈烯基；R2'-芳基(C,-Ce)烷基；R21-芳基-(C廠")鏈烯基；雜芳基(C,-C》烷基；雜芳基(C2-C》鏈烯基；羥基(C,-")烷基；二羥基(d-Ce)烷基；氨基(d-C》烷基；(C,-C》烷基氨基-(C,-Ce)烷基;二-((C,-a)烷基)-氨基(d-C》烷基;硫代(C,-Ce)坑基;C,-C6烷氧基；c2-Ce鏈烯基氧基；鹵素；-NR4R6;-CN;-OH;-COOR17;-COR16;-0S02CF3;-CH2OCH2CF3;(C,-Cs)烷硫基；-C(0)NR4R5;-00^6-苯基；笨氧基-(d-CO烷基；-NHC0R16;-NHS02R16;聯(lián)苯基；-0C(R6)2C00R7;-0C(R6)2C(0)R4R5;(C,-C》烷氧基；C,-Ce烷氧基，其被(C,-Ce)烷基、氨基、-OH、-COOR17、-NHCOOR17、-CONR4R5、芳基、被獨立地選自卣素、-CF3、d-C6烷基、C,-C6烷氧基和-C00R"的1至3個取代基取代的芳基、其中相鄰的碳原子與亞甲二氧基形成環(huán)的芳基、-C(0)N1TRS及雜芳基取代；R21-芳基；其中相鄰的碳原子與亞甲二氧基形成環(huán)的芳基；雜芳基；被逸自鹵素、c，-"烷氧基、d-Ce烷基、(C,-C6)烷基氨基、二-(("-C》烷基)氨基、-0CF3、-N02、羥基(d-C》烷基、-CHO和笨基的1至4個取代基取代的雜芳基，其中相鄰的碳原子與C3-C6亞烷基或亞甲二氧基形成環(huán)的雜芳基；IT和RS獨立地選自H、d-Ce烷基、苯基、節(jié)基和C廣Ce環(huán)烷基，或者IT和R5—起為-(CH2)4-、-(CH2)5—或-(CH2)2NR7-(CH2)2-并與它們連接的氮原子形成環(huán)；IT獨立地逸自H、C,-"烷基或笨基；17是H或(d-")烷基;R8、IT和R"獨立地選自基團R'及-0R1，其條件是當選擇性的雙鍵存在時，R"不存在，而當環(huán)Q是芳香環(huán)時，1T和R"不存在；r是H、0H、C,-Ce烷氧基、卣素或卣代(C,-Ca)烷基；B是-(CH2)n:,-、-CH2-0-、-CH2S-、-CH2-NR6-、-C(0)NR6-、—NReC(0)-、A、順或反式-(CH2)n4CR12=CR'2a(CH2)n5或-(CH2),,4CsC(cm-,其中n3是0-5,n4和n5獨立地是0-2，而R12和R'"獨立地選自H、C,-C6烷基和卣素；當雙虛線表示單鍵時X是-O-或-NIT-,或當此鍵不存在時，X是-OH或-NHR20;當雙虛線表示單鍵時丫是=0,=S、(H，H)、(H,0H)或(H,C,-Ce烷氧基)，或當此鍵不存在時，Y是-0、(H,H)、(H，OH)、(H,SH)或(H,d-Ce烷氧基)；當雙虛線表示單鍵時R"不存在，而當此鍵不存在時，R's是H、C,-C6烷基、-NR'8R"或-OR17;或Y是而R"是H或C,-Ce烷基;IT和R'"獨立地逸自C廣C6低級烷基、苯基或節(jié)基；R17、R"和R'J獨立地逸自H、d-"烷基、笨基或千基；1T是H、C,-C6烷基、苯基、節(jié)基、-C(0)R6或-S02R6;R"是選自-CFj、-0CF3、卣素、-N02、d-Ce烷基、C,-Cs烷氧基、(C,-。烷基氨基、二-((C「Cs)烷基)-氨基、氨基(C,-C6)烷基、(C,-C6)烷基氨基(C,-。烷基、二-(C,-C》烷基-氨基(C,-Ce)烷基、羥基-(d-Ce〉烷基、-C00R'7、-COR'7、-NHC01T、-NHS02R'e及-NHSO復CF3;Z是-CH2-、-0-、-S(0)。-2-、NR22-、-C(0)-、-0(=^尺|7)-或-C(R"R")-，其中R"和R"與它們連接的碳原子一起形成含3至6個碳原子的螺環(huán)烷基，或3至6元螺雜環(huán)烷基，其中含有2至5個碳原子及1或2個逸自0、S和N的雜原子；而R"是H、d-Ce烷基、笨基、節(jié)基、-COR"或-CONR"R19。優(yōu)逸的一組化合物是下式IA<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中X、Y、R、R1、R2、R3、R8、R9、R'。、R11、B和Het定義如上.優(yōu)選的第二組化合物是下式IBHet舊其中X、Y、R、R'、R2、R3、IT,Ra、R"、B和Het定義如上.優(yōu)選的第三組化合物是下式IC其中X、Y、R、R'、R2、R3、R8、R9、B和Het定義如上.R2、R8、R'。和R"各優(yōu)選是氫原子。R3優(yōu)選是氫原子或低級烷基.變量n優(yōu)選是0。R9優(yōu)選是H、OH或烷氧基.R'優(yōu)選C,-C6烷基，更優(yōu)選甲基，雙虛線優(yōu)逸表示單鍵；X優(yōu)選-0-而Y優(yōu)選-O或(H，-OH),Z優(yōu)選-CH2-、-C(0)-或-C(-N0R17)-,環(huán)Q優(yōu)選R-取代的環(huán)己基或R-取代的苯基。R優(yōu)選是氫原子、氟、羥基、烷氧基或烷基.B優(yōu)選是反式-CH-CH-.Het優(yōu)選吡啶基、取代的吡啶基、喹啉基、取代的喹啉基，Het上的優(yōu)逸的取代基(W)是芳基、取代的芳基、雜芳基或烷基.更優(yōu)選的是其中Het是其5位被芳基、取代的芳基、雜芳基或烷基取代的2-吡啶基的化合物，或是其中Het是其6位被烷基取代的2-吡啶基的化合物，本發(fā)明的凝血酶受體拮抗劑化合物具有抗血栓形成、抗血小板凝集、抗動脈硬化、抗再狹窄及抗凝血活性.由本發(fā)明化合物治療的與血栓形成有關的疾病為血栓形成、動脈硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律不齊、心臟衰竭、心肌梗塞、腎小球性腎炎、栓塞性和血栓栓塞性中風、外周血管疾病、其它心血管疾病、腦局部缺血、炎性紊亂及癌癥、以及凝血酶及其受體起病理作用的其它疾病，因此，本發(fā)明還涉及式I的化合物在需要此治療的哺乳動物中作為抗血檢形成、抗血小板凝集、抗凝或抗癌劑的用途.另一方面，本發(fā)明涉及含式I化合物及藥用栽體的藥物組合物.發(fā)明詳述除非另外說明，術語"烷基"或"低級烷基"指含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，而"烷氧基"類似地指含1至6個碳原子的烷氧基.氟烷基、二氟烷基及三氟烷基指末端碳原子被1、2或3個氟原子取代的烷基鏈，例如，-CF3、-CH2CF3、或.鹵代烷基指被1至3個卣原子取代的烷基鏈."鏈烯基"指含l至6個碳原子、鏈中含一或多個雙鍵的、共軛或非共軛的直鏈或支鏈碳鏈.類似地，"鏈炔基"至含1至6個碳原子、鏈中含一或多個三鍵的直鏈或支鏈碳鏈。當烷基、鏈烯基或鏈炔基鏈與其它兩個變量結合并因此為二價時，使用術語亞烷基、亞烯基及亞炔基，"環(huán)烷基，，指含3至6個碳原子的飽和碳環(huán)，而"亞環(huán)烷基"指相應的二價環(huán)，其中其與其它基團的連接點包括所有的位置及立體異構體。Het上的取代基"雜環(huán)烷基，，指4至7元個原子的飽和環(huán)，其中含有3至4個碳原子和1至3個雜原子，雜原子選自-O-、-S-和-NR7-,其通過碳原子與該分子的其它部分連接.雜環(huán)烷基的實例為2-氮雜環(huán)丁烷基、2-吡咯烷基、四氫噻吩-2-基、四氫-2-呋喃基、4-哌啶基、2-哌,基、四氫-4-吡喃基、2-嗎啉基和2-疏代嗎啉基。"鹵素"指氟、氯、溴或碘原子基團.當1T和Rs與它們連接的氮原子一起形成環(huán)時，所形成的環(huán)為1-吡咯烷基、1-哌啶基和1-哌嗪基，其中哌嗪基環(huán)也可以在4位氮原子上取代有ir基團，"二羥基(d-C》烷基"指在兩個不同的碳原子上被兩個羥基取代的烷基鏈."芳基"指苯基、萘基、節(jié)基、四氫萘基或2,3-二氫化茚基，"雜芳基"指單環(huán)、二環(huán)或苯并稠合的5至IO元雜芳基，其中含2至9個碳原子和1至4個獨立地逸自N、0和S的雜原子，條件是該環(huán)不包括相鄰的氧原子和/或硫原子,還包括環(huán)氮原子的N-氧化物，以及環(huán)氮原子被d-"烷基取代形成季胺的化合物，單環(huán)雜芳基的實例包括吡啶基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、呋喃基、吡咯基、噢吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、異逸唑基、逸二唑基、吡溱基、嘧啶基、噠溱基和三唑基.二環(huán)雜芳基的實例為萘啶基(例如，1，5或1,7-二氮雜萘基)、咪唑并吡啶基、吡啶并[2，3]咪唑基、吡啶并嘧啶基和7-氮雜W咮基.笨并稠合的雜芳基的實例為'引哚基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、苯并噻吩基(即硫雜萘基)、笨并咪唑基、苯并呋喃基、苯并'應唑基和笨并呋咱基.包括所有的位置異構體，例如，1-吡啶基、2_吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基.W取代的雜芳基指其中可取代的環(huán)碳原子具有上述的取代基、或其中相鄰的碳原子與亞烷基或亞甲二氧基形成環(huán)的基團.術語"Het，，是如上所述的單環(huán)、二環(huán)和笨并稠合的雜芳基、及三環(huán)基團如苯并喹啉基(例如1,4或7,8)或非洛啉基(如1,7;1,10;或4,7).Het基團通過環(huán)碳原子與基團B連接，例如，Het是2-吡啶基、3-吡啶基或2-喹啉基。其中相鄰碳原子與亞烷基形成環(huán)的雜芳基的示例為2，3-環(huán)戊并吡啶、2，3-環(huán)己并吡啶和2,3-環(huán)庚并吡啶.術語"選擇性雙鍵，，指式I所示結構的中間環(huán)中的單虛線所示的鍵。術語"選擇性單鍵"指X和碳原子之間的雙虛線所示的鍵，Y和R"通過該碳原子與式I的結構連接.該鍵不存在的化合物見，例如，實施例6。在上述陳迷中，例如，所謂W和Rs獨立地逸自取代基組的基團，指W和Rs是獨立地選擇，且在分子中IT或R5的變量出現(xiàn)一次以上，這些取代基的出現(xiàn)是獨立選擇的，本領域技術人員會意識到取代基(一個或多個)的大小和性質會影響可以存在的取代基的數量.本發(fā)明的化合物具有至少一個不對稱碳原子，因此所有的異構體，包括非對映異構體和內旋異構體被視為本發(fā)明的一部分.本發(fā)明包括以純的形式和混合物包括外消旋混合物形式存在的(+)-和(-)-異構體，可以用常規(guī)技術制備異構體，即通過采用光學純的或富光學純的起始物進行反應或通過將式I化合物的異構體分離.本發(fā)明的其中Q是飽和環(huán)的典型優(yōu)選化合物，具有如下立體化學z媼H5p(CH2)n2CH3w、Het其中具有絕對立體化學的化合物是更優(yōu)選的.本發(fā)明的其中Q是芳香環(huán)的典型優(yōu)逸化合物，具有如下立體化學，其中Q以苯環(huán)為例其中具有絕對立體化學的化合物是更優(yōu)選的.本領域技術人員會領會，對于式I的一些化合物，某種異構體比其它異構體會顯示更大藥學活性.帶堿性基團的本發(fā)明化合物可以與有機酸和無機酸形成藥用鹽。用于形成鹽的適宜的酸的實例為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、枸櫞酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、瑚珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸以及其它本領域技術人員熟知的無機酸和羧酸。通過該游離堿與足量的所需酸接觸來制備此鹽，通過用適宜的稀堿水溶液如稀碳酸氫鈉水溶液處理該鹽可以再生此游離堿形式.在某些物理性質方面，如在極性溶劑中的溶解性，此游離堿形式與其相應的鹽形式有某種程度上的不同，但是就本發(fā)明的目的而言該鹽等價于其相應的游離減形式.本發(fā)明的某些化合物是酸性的(例如，具有羧基的那些化合物).這些化合物與無機堿或有機堿形成藥用鹽.這些鹽的實例為鈉、鉀、鈣、鋁、鋰、金和銀鹽.還包括與藥用胺如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的鹽，本發(fā)明的化合物一般通過本領域已知的方法制備，例如通過下述方法。在方案1中，給出了制備式I化合物的方法，其中n是O,選擇性雙鍵不存在，Q形成環(huán)己基環(huán)，單鍵存在于X和Y連接的碳原子之間，X是-0-，Y是-O,B是-CH-CH-,Het是W取代的吡啶基，W是甲基，而R'、R3、R8、R9、R'。和R"各為氫原子.但是，可以采用類似的方法制備含其它逸擇性取代的Het基團的化合物.本領域技術人員還會意識到該方法同樣適用于制備光學活性或外消旋化合物.方案1在催化量的對甲苯磺酸的存在下，用二氫吡喃處理商購的(R)-3-丁炔-2-醇，以便以四氫吡喃基瞇的形式進行0-保護，得到中間體la,用正丁基鋰在-78X:處理la的THF溶液，隨后用氯代甲酸千基酯停止反應，并接著脫保護得到中間體2，采用標準條件用二烯酸3將2S旨化得到酯4.用Lindlar催化劑在氫氣氛下將4的三鍵逸擇性還原，得到中間體5，其在200-210t:下熱環(huán)合，然后用堿處理得到三環(huán)中間體6.在氧化鉑的存在下將醋6進行氫化得到飽和羧酸中間體，將其用S0Cl2處理得到相應的酕氯，通過在Pd(0)的存在下用三丁基氫化錫還原將其轉變?yōu)槿h(huán)醛7。在THF中將由磷酸酴8產生的陰離子與醛7縮合得到烯烴9(終產物).其中W是芳基或R2'-芳基的式8中間體，可以通過類似于下述制備三氟甲基-苯基-取代的化合物8a的方法制備.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>用三氟甲磺酸酐將商購的羥基吡啶衍生物轉變?yōu)橄鄳娜谆撬猁}，然后在Pd(0)的存在下在Suzuki條件下將其與商購的硼酸(boronicacid)偶聯(lián)，通過用叔丁基鋰處理隨后用氯代磷酸二乙酯停止反應將所得產物轉變?yōu)檠澦狨?或者，其中W是選擇性取代的芳基的式9化合物，可以用三氣甲磺酸酯中間體從其中W是-0H的式9化合物制備.例如，用三異丙基甲硅烷基氯處理3-羥基-6-甲基吡啶，并按照上述制備中間體8的方法，將所得羥基被保護的化合物轉變?yōu)榱姿狨?。然后此三異丙基甲硅烷基保護的中間體與三環(huán)中間體7反應并在標準條件下將此保護基除去。所得其中W是OH的式9化合物再用三氟甲磺酸酑在室溫下在溶劑如二氯甲烷中處理；然后，在溶劑如甲苯中，在Pd(PPh3)4和堿如碳酸鉀的存在下，在升高的溫度并在惰性氣體氛中，使此三氣甲磺酸酯與選擇性取代的芳基硼酸如選擇性取代的笨基硼酸反應，其中W是取代的羥基(如千氧基)的式9化合物，可以通過將其中W是羥基的式9化合物，與卣代化合物如選擇性取代的千基溴，在堿如碳酸鉀的存在下，在適當的溶劑如丙嗣中回流來制備，其中Het是被W通過碳原子取代的(例如，其中W是烷基、鏈烯基或芳烷基)或通過氮原子取代的(即，-NRW的式I化合物，可以用其中W是氯代烷基的式I化合物作為中間體來制備。式I化合物，其中W是極性基團如羥基烷基、二羥基烷基、-COOH、二甲基氨基和-COH,可以如方案1B所示制備，其中起始物是其中W為鏈烯基的式I化合物。下列方案1A和1B顯示了制備不同W-取代的化合物的公知反應條件，其中Q是環(huán)己基、X是-0-、Y是-O、R'5不存在、R'是甲基、R2、R3、R3、R'。和R"各為H、B是-CH-CH-,而Het是2-吡啶基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本領域技術人員會領會只要存在的取代基不受上述反應條件影響，可在式I的其它化合物中進行與上述表中所述類似的反應，式I化合物，其中Q是非芳香性環(huán)，選擇性單鍵(由雙虛線表示)不存在，X是OH，Y是OH,R"是H而其余變量如上所述，可以通過用還原劑如LAH處理相應的化合物制備，該化合物中選擇性單鍵存在，X是-0-，Y是-0而R's不存在.式I的化合物，其中逸擇性單鍵存在，X是-0-，Y是(H，0H)而R's不存在，其余變量如上定義，可以通過用試劑如DIBAL處理相應的化合物制備，該化合物中選擇性單鍵不存在，X是-0-,Y是-0而R"不存在.所得Y是(H,OH)的化合物可以轉變?yōu)橄鄳腨是(H,烷氧基)的化合物，該轉化是通過將該幾基化合物與適當的烷醇在試劑如BF30Et2的存在下反應實現(xiàn)的，Y是(H,OH)的化合物還可以轉變?yōu)橄鄳腨是(H,H)的化合物，該轉化是通過用BF3'OEt2和Et3SiH在惰性溶劑如二氯甲烷中在低溫下處理該羥基化合物實現(xiàn)的。IT是氫的式I化合物，可以通過與氧化劑如Se02—起加熱，轉變?yōu)閊是羥基的相應化合物。在方案2中，給出了制備如下式I的化合物的方法，其中n是0,逸擇性雙鍵存在，Q形成環(huán)己基環(huán)，X是-0-,Y是-O,R2,R3,R8，R9和R"各為氫，R'是甲基，R'。不存在，B是-CH-CH-，而Het是W-取代的吡啶基。但是，類似的方法可以用來制備含其它選擇性取代的Het基團的化合物.方案2通過用TBDMS氯化物處理將醇1進行0-保護，成為TBDMS酸.用碘溶液將從lb產生陰離子的反應停止，得到相應的炔基碘化物，用二(環(huán)己基)硼烷將其還原得到順式-乙烯基碘化物10。在Cu(I)和Pd(0)的存在下，將乙烯基硤化物10與三甲基硅烷基乙炔偶聯(lián)，用三氟乙酸在甲醇中除去保護基后得到中間體11.用酸3將11酯化得到中間體酯12,其在185-195X:下熱環(huán)合，用DBU簡單處理后得到前體13。將炔屬衍生物13脫甲硅烷基化，然后在AIBN的存在下用三丁基氫化錫進行錫氫化作用得到乙烯基錫烷衍生物15,其與卣代vtb啶衍生物16偶聯(lián)得到終產物17,方案2A提供了另一種方法鈀介導乙炔lb與反式-碘代乙烯基吡啶28偶聯(lián)，然后將此三鍵選擇性還原得到中間體二烯醇29,將其用二烯酸3醋化得到30.將30在190-210'C下熱環(huán)合，然后用堿處理得到17,通過在鈀的存在下，(2-氯-6-甲基)吡啶與(三甲硅烷基)乙炔偶聯(lián)，然后用氟陰離子將此甲硅烷基脫保護，并用三丁基氫化錫處理分離后的產物，隨后用捵處理，制得中間體28.在方案3中，給出了制備式I化合物的方法，其中n是O,選擇性雙鍵不存在，Q形成苯環(huán)，X是-0-,Y是=0,R1,R2,R3,ir和R9各是氫，R'。和R"不存在，B是-CH-CH-,而Het是甲氧基取代的喹啉基。但是，可以用類似的方法制備含其它選擇性取代的Het基團的化合物。通過用正丁基鋰在THF中處理，隨后用氯甲酸千基酯停止反應，將商購的乙炔基衍生物18轉變?yōu)橄鄳拇?9。除去THP基團，接著用反式-肉桂酰氯在標準條件下酯化得到酯21，將其在190^C下熱環(huán)合得到三環(huán)醋22,用氧化鉑將22氫化得到羧酸23,將其在標準條件下轉變?yōu)橄鄳孽Ｂ取Ｓ肞d(O)和三丁基氫化錫將得自23的跣氯還原，得到醛24,將其與得自砩酸酯25的陰離子縮合，得到終產物26.W是烷基的化合物可以由13是氫原子的相應化合物制備.例如，用LDA處理化合物26,接著用CHJ處理，制得I^是甲基的相應的化合物27:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>OCH3式I化合物的跣胺、內酰胺和酰亞胺衍生物，其中Q是芳香環(huán),可以由X是-0-和Y是-0的化合物用下列方法制備，其中給出了部分結構式、Me,,MeOHM:用胺處理此內酯以形成開環(huán)的酰胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>用試劑如S0Cl2處理此酰胺以將此酰胺環(huán)合為內醜胺,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>此酰胺的羥基取代部分可以通過用試劑如Jones試劑處理轉變?yōu)轸人?，并將所得產物以與生產內酰胺相同的方式環(huán)合形成酰亞胺.在方案4中，給出了制備式I化合物的方法，其中n是O,逸擇性雙鍵不存在，Q是6位被亞乙二氧基取代的(即Z是-C(R"R"))的環(huán)己基環(huán)，X是-O-,丫是=0，R1,R3,Ra,R9,R'。和R"各是氬，W是甲基，R'5不存在，B是-CH-CH-,而Het是吡啶基且W是三氟甲基-苯基.但是，可以用類似的方法制備含其它選擇性取代的Het基團的化合物，方案4將1,4-環(huán)己烷二酮單亞乙基縮嗣28和2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶用三氟甲磺酸酑處理，得到烯醇三氟甲磺酸醋29.在溶劑如DMF中，在堿如三乙胺和催化劑如Pd(PPh》2Cl2的存在下，用丙烯酸甲醋處理將化合物29轉變?yōu)榛衔?0，而30通過標準方法，例如用堿如氫氧化鈉處理，轉變?yōu)橄鄳乃?1.然后，酸31與外消旋體2反應，并按照方案1所述環(huán)合，得到外消旋混合物形式的產物36.縮S^)如化合物36可以通過用酸如Hcl處理，轉變?yōu)橄鄳耐?，接著，用試劑如硼氫化鈉或K-Seletride處理，可以還原為相應的羥基化合物。在方案4A中，給出了制備類似于方案4、但是其中Z是亞乙二氧基且在環(huán)己基環(huán)的7位的化合物的方法.方案4A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在堿如三乙胺和催化劑Pd(PPh》2Cl2的存在下，用丙烯酸甲酯處理縮酮44在溶劑如DMF中的溶液，并通過標準方法，例如，通過用堿如氫氧化鈉處理將所得酯45轉變?yōu)橄鄳乃?6.然后，酸46與化合物43反應并環(huán)合得到47,再通過標準方法將其轉變?yōu)橄鄳乃?用方案1中所述的方法將中間體49與-B-Het基團偶聯(lián)得到化合物50。通過用酸如HC1處理將縮嗣如化合物50轉變?yōu)橄鄳耐＝又?，用試劑如硼氫化鈉或K-Seletride處理，可以還原為相應的鞋基化合物.用試劑如CH3MgBr處理可以將此酮轉變?yōu)橄鄳?-鞋基-7-甲基化合物，在方案5中，給出了制備式I化合物的方法，其中n是O,選擇性雙鍵不存在，Q形成環(huán)己基環(huán)，X是-0-，Y是=0，R1,R3，R8，R9，R'。和R"各是氫原子，W是甲基，R's不存在，B是-CH-CH-,而Het是吡啶基，W是三氟甲基-苯基而R是羥基，但是，可以用類似的方法制備含其它選擇性取代的Het基團的化合物.方案5方案l中的中間體6被氧化得到中間體醇37A和37B.將醇37A氫化得到38，隨后將其轉變?yōu)橐宜狨?9.以與方案l中相同的方式將乙酸酯39轉變?yōu)橹虚g體40.將中間體40水解得到41A.用類似的方法，但在第二步中以37B代之，得到式41B的化合物.B是-C(0)NH-的式I化合物可以由上述酰氯(見方案3)與適當的胺縮合制備，上述方法中的起始物可商購，或是本領域已知的，或可以通過本領域熟知的方法制備。不參與上述反應的反應性基團可以在反應期間用常規(guī)的保護基保護，這些保護基在反應后可以通過標準方法除去。下表A給出了一些典型的保護基表A預保護的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>本發(fā)明還涉及含本發(fā)明式I化合物和藥用栽體的藥物組合物.式I的化合物可以以任何常規(guī)口服劑型給藥，如膠囊、片劑，散劑、扁囊劑、混懸劑或溶液劑?？梢杂贸Ｒ?guī)藥用賦形劑和添加劑并使用常規(guī)技術制備這些制劑和藥物組合物，這些藥用賦形劑和添加劑包括無毒的相容填充劑、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧劑、潤滑劑、矯味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑等.治療上述疾病或病癥的式I化合物的日劑量為約0.001至約100mg/kg體重每天，優(yōu)逸約0.001至約10mg/kg,對于平均體重70kg的患者，劑量水平就是每天約0,1至約700mg的藥物，以單劑量或2-4個可分的劑量給藥.但是，準確的劑量有醫(yī)生決定并依賴于所用化合物的效力、患者的年齡、體重、狀況和反應.以下是制備式I化合物的實施例.具體實施方式實施例1[[2-[(E)-2-(3R，3aS,4S,8aS,9aR-十二氫-3-甲基-l-氧代-萘并[2,3-c]呋喃-4-基)乙烯基]-6-喹啉基]氣基]乙酸在0X:下，攪拌(R)-3-丁炔-2-醇(15m1,0.204mol)和3，4-二氫-2H-吡喃(26.lml,1當量).加入對甲笨碟酸(水合物)(0.38g,5mol%),并將此混合物進一步攪拌2小時，加入乙酸乙酯(319ml)和碳酸氫鈉(1.6g)，并在1小時后將此混合物過濾并濃縮，進行色譜(二步驟1:氧化硅，19:1已烷/乙酸乙酯)得到31.49g(10096)所需產物，為非對映異構體的混合物。'NMR主要的非對映異構體(CDCb)S1.54(d,J-7.5Hz,3H),1.55-2.0<m,6H),2.42(s,1H),3.56(m'1H),3.88(m,1H),4.60(brq，w/=7.5Hz,1H),5.00(t,w/=5.0Hz,1H).將步驟1的產物(31.49g,0.204mol)溶解于THF(1L)中，并在攪拌下冷卻至-78X:,滴加正丁基鋰(97,8ml的2.5M溶液，1.2當量).攪拌20分鐘后，加入氯甲酸節(jié)基酯(35.lml，1.2當量)并將此反應在-78X:下?lián)璋?小時，讓此混合物升溫至室溫(RT)，加入氯化銨(飽和)溶液，并用乙酸乙酯萃取此混合物.將此有機萃取物干燥(硫酸鎂)，濃縮并再溶解于甲醇(2L)中，加入DOWEX50WX8-100離子交換樹脂(60g,先用甲醇洗滌)并在室溫下將此混合物攪拌過夜.將此混合物過濾、濃縮并進行色譜(二氧化硅，9:1-4:1己烷/乙酸乙酯)得到29.9g(71。/。)的所需產物。步驟2:在0X:下，攪拌存在于二氯甲烷(100ml)中的反式-3-(1-環(huán)己烯基)丙烯酸(4,13g，0.0273mol)和4-吡咯烷并吡啶(O.4g，10mol%).加入1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(5.63g,1當量)并將此混合物擾拌10分鐘。滴加步壤2產物(5.58g,0，0273mol)的二氯甲烷(40iDl)溶液.將所得混合物攪拌2小時，過濾，濃縮并進行色語(二氧化硅，97:3己坑/乙酸乙酯)得到5.82g(63W)所需產物，，HNMR(CDCI3)51,61(d,J=7.0Hz，3H),1.66(m,2H)'1.74(m,2H),2.18(m,2H)，2.27<m,2H),5,25(s,2H),5.67(m，1H),5,80(d,J-15.0Hz,1H),6,26(brs,1H),7.37(d,」=15.0Hz，1H),7,42(s,5H〉.步驟4:將步猓3的產物(5.82g,0.017mol)和三乙胺(0,112ml)溶解于THF(32ml)中，加入Lindlar催化劑(0,58g)并在latm氫氣壓下將此混合物攪拌16小時.將此混合物過濾，濃縮，溶解于鄰二甲笨中，并在氮氣流下脫氣.將脫氣后的混合物密封于耐壓管中并在210X:加熱6小時，冷卻至室溫后，減壓除去二甲苯并將所得混合物進行色詳(二氧化硅，19:1-9:1己烷/乙酸乙酯)得到3.81g(66%)所需產物.HNMR(CDCI3)50.94(m,1H),1.20(d,J-7.0Hz,3H),1.31(m,1H),1.50(m,1H>,1.82(m,2H),2.00(m,1H),2,20(m,1H),2.39(brd,J=15.0Hz,1H),2.51<m,1H),2.62(m,1H),2.73(m,1H),3.35(m,1H),4.53(m,1H),5.22(ABquartet,J-12.5Hz,2H),5,34(brs,1H),7.42(brs,5H),將步驟4的產物(3,81g，0.011mol)溶解于甲醇(100ml)中。加入氧化鉑(IV)(0.38g)并將此混合物在氫氣氛(60psi)下?lián)u動16小時將此混合物過濾，濃縮并重結晶(二氯甲烷/己烷)得到2.12g(75%)所需產物.1HNMR(CDCI3)50.90-1.0(m,1H),1.05-1,20(m,2H),2.21-1.55(rn,7H),1.75-1.92(m,4H),1.92*2.00(m,1H),2.52-2.64(m,2H),2,74(m,1H),4.76(m,1H).將步驟5的產物(2.3g,9.66nnnol)懸浮于甲苯(20ml)中，加入S0Cl2(4ml),并在80'C下將此混合物加熱16小時。冷卻至室溫后，減壓除去揮發(fā)物并將所得膠溶解于新鮮的甲苯(23ml)中.加入四(三苯基膦)鈀(O)(800mg,8molW)并將此混合物冷卻至OC.滴加三丁基步驟5:步驟6:氫化錫(3.24m1,1.2當量)并將此混合物攪拌30分鐘，此后TLC顯示了約66%的轉化率加入三丁基氫化錫(1.35ml，0，5當量)并將此混合物再攪拌l小時.然后將此混合物進行色譜(二氧化硅，4:l己烷/乙酸乙酯)得到1.9g(88W)所需產物。(m，1H),1.10-1.20(m,2H),1.22-1.50(m,5H),1.55-1.70(m,2H〉，1,75-1,90(m,4H),1.98(dd,J-12.5,7,0Hz,1H)2,53(m,1H),2.63(m,1H),2.73(m,1H),4.73(m,1H)'9.80(d,J-5.0Hz,1H).將6-羥基喹哪啶(1.97g,0.0123mol)和咪唑(0,85g,0.0124旭o1)溶解于DMF(20ml)中，并在攪拌下冷卻至O'C.加入三異丙基甲硅烷基氯(2,7ml，1.05當量)并將此混合物攪拌30分鐘'加入氯化銨溶液(飽和)并用乙酸乙酯萃取此混合物'將此有機萃取物干燥(疏酸鎂)，濃縮并進行色譜(二氧化硅，4:1-1:1己烷/乙酸乙酯)得到3.39g(88W)所需化合物。1HNMR(CDCI3)51.12(d,J=8.5Hz,18H),1.30帥tet.J-8.5Hz,3H),2.05(s,3H),7.13(brs,1H〉，7.22(d,Hz,1H〉，7.31<d,J-".OHz),7,89(m,2H>.HNMR(CDCI3)S0.88-1.05步驟7:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>將步驟6的產物(3,39g,0.0108膽ol)和二異丙基胺(1.66ml,1當量)溶解于THF(54ml)中并在攪拌下冷卻至-78t:,滴加正丁基鋰(9ml的2.5M己烷溶液，2.1當量)并在20分鐘后加入磷酰氯二乙醋(1。7ml，1.1當量)。再過20分鐘后，讓此混合物升溫至室溫.加入氯化銨溶液(飽和)并用乙酸乙酯萃取此混合物.將此有機萃取物干燥(硫酸鎂)，濃縮并進行色譜(二氧化硅，1:1己烷/乙酸乙酯至100%乙酸乙酯)得到4g(82。/。)所需化合物.1HNMR(CDCl3)S1.12(d,J-8.0Hz,18H),1.25(t,J-7,5Hz,6H),1,3(heptet,J-8.0Hz,3H),3.55(d,J-22Hz,2H),4.08(q,J=7.5Hz,4H),7.14(s,1H),7.32(d,J-9,5Hz,1H),7,44(d,J=7,4Hz,7,90(d,J=7.4Hz,1H),7,95(d,J-9.5Hz,1H).步驟8:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>步驟9:將步驟8產物(4g,8.86nunol〉的THF(20旭1〉溶液攪拌下冷卻至01C,滴加正丁基鋰(3.5ml的2.5M己烷溶液，1當量).在0C，將所得溶液再攪拌10分鐘并向此溶液中加入步稞6產物(1.9g,8.05mol)的THF(20ml)溶液。l小時后，加入氯化銨溶液(飽和)并用乙酸乙酯萃取此混合物.將此有機萃取物干燥(硫酸鎂)，濃縮并進行色語(二氧化硅，1:5-1:3已烷/乙酸乙醏)得到2.8g(65")0標題化合物。1HNMR(CDCI3)S1.12(d,J-8,0Hz,18H),1,0-1,5(m,11H),1.43(d,J-6.0Hz,3H),1.73<brd,J-9.5Hz，2H),1，84(m,1H),1,92(dd,J-9,2,7.0Hz,1H),2'40(m,2H)，2.71(q，Hz,1H),4,77(m,1H),6,46<dd,J-15.8,9.6Hz,1H),6.69(d,J-15,8Hz,1H),7.13(s,1H),7,31(d,J=6.5Hz,1H),7,43(d,J-8.5Hz,1H),7.90(d,J-9,0Hz,1H),7.94(d，J-8.5Hz,1H).步驟10:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在0'C,攪拌步驟9產物(2.8g,5.25咖ol)在THF(72邁1)中的溶液滴加四丁基氟化銨(5.3ml的1MTHF溶液，1當量)，TLC(5分鐘)顯示轉化徹底.加入氯化銨溶液(飽和)并用乙酸乙酯萃取此混合物，將此有機萃取物干燥(硫酸鎂)，濃縮并進行色諳(二氧化硅，1:2-1:1己烷/乙酸乙酯)得到1.96g(99M)標題化合物.1HNMR(CDCI3)51.0-1.4(m,8H)，1,45(cW-6Hz,3H),1.7-1,9(m,3H),1.97(m，1H),2.43(m,2H),2.72(q,J-6.5Hz,1H),4.7B(m,1H),6.50(dd,J=15.9,9.5Hz,1H〉，6.78(d,J=15,9Hz,1H),7.17(s，1H)'7.34(d,J=9.0Hz,1H),7.53(d,J-8.5Hz，1H),8.01(m,2H);MSm々378(M+〉，332,264,236:HRMScalcdforC24H28NO3(MH+>378,2069,found378,2060,Anal,Calcd化rC24H27NO3.HOO.5H2O:C,68.16:H,6.91:N,3.31,Found:C,68.21:H,7.64:N,3.36.HRMSC24H28N03(MH》理論值378,2069，實測值378.2060.C"H,7N0廣HC1.0.5H20元素分析,理論值C,68.16;H,6.91;N，3.31,實測值C,68.21;H，7.64;N,3.36.步驟11:將氫化鈉(33mg的60%礦物油分散液，0.825mmol)加入到步驟10產物(75mg，0.2mmol)的DMF(lml)溶液中.攪拌10分鐘后，加入溴代乙酸甲醋(166mg,8當量)，并再過10分鐘后，TLC指示反應徹底。加入氯化銨溶液(飽和)并用乙酸乙翁萃取此混合物。將此有機萃取物干燥(硫酸鎂)，濃縮并進行色譜(二氧化硅，1:4-1:2己烷/乙酸乙醋)得到60mg(68W)的標題化合物，1HNMR(CDCI力S0.8-1,4(m,8H),1.48(d,J-6.0Hz,3H)，1.79(brd,J-9.0Hz,2H),1,89(d,J=10.5Hz,1H)，1.98(dd,J=13.5，6,0Hz,1H),2.46(m,2H),2.75(q,J-6,5Hz,1H),3.89(s,3H),4.82(brs,3H>,6.55(dd,J=15.7'9,5Hz,1H),6.58(d,J-9.5Hz，1H),7.06(s,1H),7,48(d,J=6.5Hz,1H),7,51(d,J-8.5Hz,1H),8.03(t,J-9,0Hz,2H).HRMScalcdforC27H32N05(MH+)450.2280,found450.2282.■SC2晶肌(MH》理論值450.2280,實測值450.2282.步驟12:將步驟11產物(60mg,0.136姐mol)溶解于4:1甲醇/水(6，5ml〉中。加入氫氧化鋰(O.25ml的1M水溶液，2當量)并將此混合物攪拌2小時。加入水并用乙酸乙酯萃取。將此水層酸化并用乙酸乙癍萃取(x3),將這些萃取物千燥(疏酸鎂)并濃縮得到30mg的標題化合物(50%)。(CD3OD)S0.9-1.5(m,BH),1.42(d,J-6.0Hz,3H)'1,80(m,3H),1.92(m,1H),2.50(m,1H)，2.64(m,1H),2.83(q,"6.5Hz,1H>,4,95(m,3H),6.89(d,J-15.8Hz'1H),7.16(dd,J-15.8,10.0Hz,1H),7,56(d,Hz,1H),7.76(dd,J-9.5,2'5Hz,1H),8.08(d,"9.5Hz,1H),8.16(d,J-9.0Hz，1H),8.71(d,J-9.0Hz,1H);MSm々420(18),392(100),302(2),117(8);Anal,Calc'dforC26H29NCVHO2H20:C，61.47:H,6.75:N,2.76.Found:C,61.02:H,6.45:N,2.91.C26H23N05'HC12H20元素分析，理論值C，61.47;H，6.75;N,2.76。實測值C，61.02;H，6.45;N，2.91.用實施例1的方法，使用本領域已知的或按照類似于下列實施例中描述的方法制備的起始物，制備下表l所示的化合物，其中各變量在表中定義<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>56/1325t<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>:<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>實施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>步驟1:在氬氣氛下，將化合物lb(4.532g,24.6咖ol)的THF(15ml)溶液冷卻至0t:,向其中加入正丁基鋰溶液(l.6M在環(huán)己烷中，17inl，27bhdo1)。在0X:攪拌40分鐘后，加入I2(6.24g，24.6mmo1)的THF(10ml)溶液，并將此反應混合物再攪拌15分鐘。加入水(25ml)停止反應并用己烷(50ml)稀釋.用己烷(3x50ml)萃取水相.用5%硫代硫酸鈉溶液(2x50ml)洗滌合并的有機相，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)，得到炔基碘lc,為桔黃色油狀物(7.281g，95%),[a]D23-48.8(c1.23,CHCI3〉；IR(CH2CI2)2200cm-1;1HNMR(400MHz,CDCI3)SO,"(s,3H),0.12(s,3H),0.90(s,9H,C(CH3)3),1.40(d,Hz,3H,CH3),4,63(q,J=6,4Hz,1H,CH(OTBS));13CNMR(100MHz,CDCI3)5-4.65,-0.31,18.21,25.35,25,76,60.50,96.98.步驟2:向在0X:氬氣氛下攪拌的環(huán)己烯(6.8iDl,67miDol)的無水戊烷(50ml)溶液中，加入硼烷-二甲疏醜復合物(2M在THF中，16.7ml，33.4mmo1).將此溶液升溫至室溫并攪拌1小時，得到絮狀懸浮液，向其中加入炔基碘lc(8.446g,27.2mmo1)。將所得清澈溶液在室溫下攪拌80分鐘，并加入水醋酸(5m1,87.3nuno1).將此反應混合物攪拌20分鐘后，加入乙醇胺(5.2ml，86.2,01)，并繼續(xù)撹拌15分鐘。用乙酸乙酯(300ml)稀釋此混合物，用水(2^100ml)和鹽水(100ml)洗滌。用無水疏酸鎂干燥此有機相并真空濃縮得到粗品，為黃色油狀物。在硅膠上(己烷)進行柱色譜純化得到順式-乙烯基碘化物10，為無色油狀物(7.167g,84%)。[a]D23+68,1(c0,79,CHCI3);舊(KBrpellet)1610cm";1H,R(400MHz,CDCI3)50.13(s,3H),0,16(s,3H),0.95(s,9H,C(CH3>3),1.27(d,J=6.4,3H,CH3),4.56(dq,^6,4,6.2Hz,1H,OCH),6.18(d,^7.6Hz,1H,HC-CHI),6.28(dd,J=7.6，7.6Hz,1H,Ctl-CHI);13CNMR(100MHz,CDCI3)S-5.15,-4,95,17.80,22.37,25.29,71.63,78.25,145.09.步驟3:向PdCl2(PhCN)2(58.lmg，0.15咖ol)和Cul(58.8mg，0.31mmol)的哌啶(3ml)溶液中，加入順式-乙烯基碘化物10(303mg,0.97m邁o1)的無水THF(3ml)溶液.隨后加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(O.35ml,2.48,ol),在5分鐘內其發(fā)生顏色變化，由暗綠色變?yōu)榈G色，然后變?yōu)楹谏跉鍤夥障聦⒋巳芤菏覝叵聰嚢?8小時.真空除去溶劑并通過閃式色譜在硅膠上(己烷，隨后于己烷中的5%乙酸乙酯)純化，得到產物ll，為黃色油狀物(267mg,98%)。[ocd25+128.7(c0.745,CHCI3);IR(CH2CI2)2151,1252crrH;1HNMR(400MHz,CDCI3)50.12(s,3H),0,15(s,3H),0.25(s,9H,Si(CH3)3),0.95(s,9H,C(CH3)3),1.29(d,J=6.2Hz,3H,CH3),4.89(dq,J-8.5,6.3Hz,1H,OCH),5,46<d,J=11.0Hz,1H,CH=C),5,97(dd,J-8,5,11,0Hz,1H,C-CH);13CNMR(100MHz,CDCI3)S-4.88,-4.58,1.08,18.21,23,61,25.91,67,03,99.53,101.13,107.40,148.86.;MS(CI/CH4)283(MH+),267,225.步驟4:向被保護的烯炔U(1.744g，10.38咖ol)的甲醇(30ml)溶液中，加入TFA(O.6ml)。將此反應混合物室溫下攪拌2小時，真空除去溶劑并用乙醚"Oml)和水UOinl)稀釋此殘余物，用乙醚(3x40ml)萃取水相，用鹽水(50ml)洗滌合并的有機相，用硫酸鎂干燥，并濃縮。在高真空下除去最后殘留的溶劑。向上述脫保護的烯炔的無水二氯甲烷(30ml)溶液中，加入l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(4.412g，23.01miDo1)、二甲基氨基吡啶(DMAP)(2.836g，23.2mmo1)、TEMPO(lmg)和二烯酸3(2.4Hg,l5.9,01),將此反應混合物在氬氣氛下室溫下攪拌18小時。除去溶劑并用乙酸乙酯(300旭1)稀釋此混合物，將此有機相用水(150ml),0.5NHC1溶液(2xlOOml)和鹽水(IOO旭I)洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)得到酯12,為棕色油狀物(2.601g，83%).在硅膠上(5%乙酸乙酯在己烷中)進一步進行色語制備分析用樣品.[oc1d25十190,7(c1.04,CHCI3);IR(CH2CI2)2151,1715cm.1;1HNMR(400MHz,CDCI3>S0.20(s,9H,C(CH3)3),1.40(d,J=6.4Hz,3H,CH3),1.58-1.66(m,2H,CH2),1.66-1,73(m'2H,CH2)，2,10-2.18(m,2H,CH2),2.23-2.30(m,2H,CH2),5.57(dd,J=11,0，1.1Hz,1H,C=CH),5.76(d,Hz,1H,CH=C),5.86(dq,7,56Hz,1H'CH-C),5.97(dd,J=7.8,11.0Hz,1H,CH-C)，6,22(t(寬)，J=4.0Hz,CH=C),7,31(s,1H,CH-C);13CNMR(100MHz,CDCI3)5-0.203,19.81,21.98,22.01,24.07,26.40,69.02,100.20,101.51,110.35,114.55,134,85,138.77,143.55,148.21,166.65;HRMS(FAB):理論值C18H2702Si(M+)m/e302,1702,實測值m/e302,1695.步驟5:向中間體12(2.125g,7.03咖ol)在無水的、脫氣甲苯(25ml)中的溶液中，加入TEMPO(lmg).在密封管中將此溶液在185t:下加熱2.5小時，將此反應混合物冷卻至室溫，加入DBU(lml)并撹拌30分鐘。將此混合物用乙酸乙酯(300ml)稀釋并用水(100旭l)、0.5NHC1溶液(2x100ml)和鹽水(100ml)洗滌.將此有機相用無水疏酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到黃色油狀粗品(2.290g),在硅膠上(8%乙酸乙酯在己烷中)進行色譜純化得到三環(huán)衍生物13b，為淡黃色油狀物(1.541g，73%)。〖aD21+"5.6(c1.01,CHCI3);IR(CH2CI2)2170,1768cm";1HNMR(400MHz,CDCI3)50.21(s,9H,Si(CH3)3>，0.98(dddd,10.5,10.5,3,5Hz,1H,C5Hax),0.92-1,04<m,1H,CH),1.23-1,36(m,1H),1,40-1.54(m,1H),1,66(d,J=6,1Hz,3H,CH3),1.78-1.94(m,2H),1,96-2.15(m,2H),2.31*2.44(m,2H),2.54-2,68(m,2H),3.23-3,29(m,1H,C(O)CH),4,52-4.62(m,1H,OCld(CH3),5.35(d,J=2.2Hz,1H,C-CH);13CNMR(100MHz,CDCI3)5-0.10,21,29,25.80,26.79,32.9433.18,34,87,38.16,43.49,44,73,77,67,88.22,107.05,113.12,142.13,175.75;HRMS(FAB)理論值d8H27O2Si(MH+>m/e303,1780,實測值m/e303.1775.步驟6:將13b用碳酸鉀在甲醇中進行脫甲硅烷基作用得到的炔14(lg),在三丁基氫化錫(l.75ml)和AIBN(lOOmg)存在下溶解于甲苯(20ml)中，并將此混合物在120'C下加熱2小時.將此溶液加入硅膠柱上，并用乙酸乙酯-己烷(5:95)洗脫所需的產物.1H-NMR(CDCI3):50,8-0.9(m,9H);1,2-1.6(m);3,2(m,1H);4.5(m,1H);5.3(s,1H);5.75(dd,J=8.3,18Hz,1H);6,05(d,J=18Hz,1H).步壤7:在耐壓管中，在120'C下，將15(224mg)、6-溴甲基吡啶(356mg)和Pd(PPh3)4(50mg)的甲苯(4ml)溶液加熱過夜。將所得溶液倒入硅膠柱上并用乙酸乙酯-己烷(5:95至10:90)混合物洗脫標題化合物.，H-NMR(CDCI3):51.35(d,6Hz,3H);2.46(s,3H);3.2(m,1H);4.5(m,1H);5.3(s,1H):6.5(m,2H);6.9(d,1H):7.1(d,1H);7.5(t,1H).用類似的方法，制備下列結構的化合物，其中變量在下表2中定義<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>實施例3OCH3下列步驟中使用的化合物序號相應于上述反應方案3。步驟1:將THF-醚18(2.8g,20mmol)的無水THF(100ml)溶液冷卻至-78'C，并滴加正丁基鋰(25mino1,10ml,2.5N在己烷中).在此溫度下保持15分鐘后，滴加氯甲酸千基醋(3.75ml，25咖o1,純度95%)。將所得溶液在-78t:攪拌2小時并通過加入氯化銨(飽和溶液)停止反應。到達室溫后，將此反應混合物用乙醚(50ml)稀釋并用鹽水洗滌。將此有機相干燥(硫酸鎂)并在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑，得到7.0g粗品酯19。1HNMR(CDCI3)51.3-2.0(m,6H),3.6-3.9(m,2H),4.45(s，2H),5.27<s,2H),7.40(m,5H).步驟2:將粗品THP-醚19(7,0g)溶解于甲醇(15ml)中并在室溫下加入催化量的PTSA(250mg)。15分鐘后，將此溶液用乙瞇和鹽水稀釋，并用碳酸氫鈉(飽和溶液)和鹽水洗滌此有機相，并干燥(疏酸鈉).在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑，得到4.6g粗品醇20,1HNMR(CDCb)54.45(s,2H),5.27(s,2H),7.40(m，5H),步驟3:在0'C,將粗品醇20(4.6g)溶解于含DMAP(催化量)和三乙胺(3ml)的二氯甲烷(50ml)中，加入肉桂醜基氯(3,3g,20咖o1),并將此混合物在OX:下攪拌30分鐘。將所得懸浮液用乙醚和水稀釋，并用氫氧化鈉(10%，50ml)、HC1(2N,50ml)和鹽水依次洗滌此有機相，干燥(硫酸鎂)并在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑，得到粗品酯21(7.2g),1H剛R(CDCb)S5.0(s,2H),5.27(s,2H),6.50(d,J-16Hz,1H>,7.40-7.70<m,10H),7.80(d,J-16Hz,1H).步驟4:將肉桂酸酯21(7，2g)在鄰二甲苯(50ml)中的溶液，用氬氣脫氣，并在耐壓管中在190X:加熱18小時。將此化合物冷卻，并在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑。進行色謙純化后，得到內酯22(3.0g,從醚18計收率44%),1H,R(CDCI3〉53.62(m,1H〉，3.78)d,J=15.2Hz,1H),4.08(t,J-8.8Hz,1H),4,68(t,J-8.8Hz,1H)，5,34(d,J=12,0Hz,1H),5.42(d，J=12Hz,1H),7.2-7,5(m,10H).步驟5:將內酯22(0.9g)溶解于甲醇(40ral)并在Pt02(150mg)存在下在總壓力60psi下氫化H小時。用硅藻土板濾出催化劑，并在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑。用乙酸乙酯和己烷將酸23結晶(270旭g,41%).1H-NMR(CDCI3)52.93(dd,3.2;15.3Hz,1H),3.52(dd,J=7.8;15,3Hz,1H),3.23(m,1H),3.55(m，1H)，3,61(d,J-3.2Hz,1H>,37(dd，J-5,5;9.5Hz,1H),4.44(t,J=9.2Hz,1H),7.1,7.2(m,4H).步驟6:在氮氣氛下，室溫下，將羧酸23(0,18g)懸浮于含(C0C1)2(0，15ml)的二氯甲烷(5iDl)中。加入一滴DMF，并將所得混合物室溫下攪抨i小時，在旋轉蒸發(fā)器中除去溶刑，開用甲苯將所得粗品固體洗涂兩次，在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑，得到白色固體，將其在(TC下用含催化量的Pd(PPh山的甲笨(5旭1)和三丁基氫化錫(0.3ml〉的溶液處理.2小時后，用乙醚稀釋此混合物，并用鹽水洗涂此有機相。進行色譜純化得到固體搭24(95rag,收率56%)。1H-NMR(CDCI3)52,75(ddd'1,0;7.1;15.5Hz,1H),3.52(dd,J-2,3;15.5Hz,1H),3.5(m,1H),3.64(d,J=1.8Hz,1H),3.78(m,1H),3,83(dd,J=4.7;9.2Hz,1H),4.55(t'J-9,1Hz,1H),7,2.7.4(m,4H);9.56(s,1H).步驟7:在O'C下，將磷酸酴25(125mg，0.45咖o1)的THF(IO旭I)溶液用正丁基鋰(0,2ml,0.5nnno1,2,5N在己烷中)處理，15分鐘后，加入醛24(95mg)的無水THF溶液，將所得溶液室溫下攪拌30分鐘，并用乙醚和鹽水稀釋。用鹽水洗滌此有機相，并干燥(疏酸鎂)，在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑，并進行色譜純化得到標題化合物(50mg,32%)。1H-NMR<CDCI3):58.35(d,J=8.5Hz,1H):8.0(d，J-9.4Hz,1H);7.54(d,J-8.6Hz,1H>;7.42(dd,J-2.9;9.2，1H);7.28-7.36(m,4H);7.11(d,J-2,8Hz,1H);6.94(dd,J-7.6;15,9Hz,1H);6.78(d,J-15.9Hz'1H);4,56(dd,J-8.3;9.4Hz,1H);4.18(dd，J-4.4;9.4Hz，1H);4.0(s,3H);3.6M-7,3Hz,1H).13C-NMR(CDCI3):179.4;157.6;152.5;143.9;137.3;135.2;135.1;133.9;133.6:130,5;128.3;127.5;127.3;126.9;122.3;"9.3;105.0;71,5;55,4;45.6;39.0;38.4;28.7,用類似的方法，制備下列結構式的化合物，其中變量在表中定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>用類似的方法，制備如下化合物3M:HRMS(MH+)實測值346,1445.實施例4(+)-(3R，3aS'4S，4aR，8aS'9aR)-十氫—4—[(E)—2[5—[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基]乙烯基]-3-甲基萘并[2，3-c]呋喃-l(3H)-酮在0X:下，將三氟甲磺酸酐(46ml，0，275mol)滴加到攪拌的、3_鞋基-6-甲基吡啶(10g,0.092mol)的吡啶(200inl)溶液中，并在0X:至室溫下攪拌16小時，將此混合物倒入水水(300ml)中并用乙瞇萃取。將此乙醚層用水(2^150ml)和鹽水洗滌，干燥(疏酸鎂)，并真空濃縮得到所需產物(18.7g，83%),為棕色油狀物，9HH步驟1:1HNMR(400MHz,CDCI3)52.67(s,3H)7.32(d,1H,J-8.5Hz),7.57(dd,1H,J-8.6,2.8Hz),8.53(d,1H,J=2.8Hz).MS(ESI)m/z242(MH+),100%);Anal,calc'dforC7H6F3N03S:C,34.86;H,2.51;N,5.81.Found:C'35.24;H,2,48;N,5.54.步驟2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>向步驟1產物(8,5g，34.5minol)和3-三氟甲基苯基硼酸(10g，55mmol)的甲苯U00ml)溶液中，加入乙醇(25ml)、于水(50ml)中的碳酸鉀(H.3g，104mmol)和Pd(PPh3)4(400mg,0，345咖o1)。將此混合物在密閉耐壓管中在氬氣氛下于120X:加熱16小時，用乙酸乙酯稀釋此混合物，用5%氫氧化鈉和鹽水洗滌，干燥(疏酸鎂)并真空濃縮.將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯己烷(10:90,然后20:80)洗脫進行閃式色譜，得到所需產物(6.7g,82%),為黃色固體。1HNMR(400MHz,CDCI3)52.68(s，3H),7,32(d,1H,J-8Hz)'7.62-7.90(m,5H),8.79<d,1H,J=2Hz).C13H1QF3N0,10H20元素分析,理論值C，65.32;H,4.30;N,5,86,實測值C，65,27;H,4.44;N,5.78.步騍3:用類似于實施例1步驟8的方法，處理步驟2的產物得到所需的產物(8.84g,85%),為褐色油，1HNMR(400MHz,CD,51.36(t,6H,J-7Hz),3,56(d'2H,J-22Hz),4.19(dq,4H,J-7,7Hz),7.58-7.96(m,6H〉，8.84(d,1H,J-2Hz);MS(FAB)m/z374(MH+'100%);Anal,calc'dforCi7Hi9f=3NO3P'0.25H20:C,54.04;H,5,20;N,3.71.Found:C,54.22;H,5.54;N,3.93.CnUNOaP'0.25H20元素分析，理論值C，54,04;H,5，20;N，3.71。實測值C,54.22;H,5.54;N，3.93.步驟4:用類似于實施例1步驟9的方法，處理步驟3的產物，得到此標題化合物，1HNMR(400MHz,CDCI3)50.83-2.03<m，12H),1.49<d，3H,J-6Hz),2.38-2.51(m,2H),2.72-2,81(m,1H),4.794.88(m,6.57-6.73(m'2H),7.30-7.95(m,6H>,8.85(d,1H,J-2Hz);MS(FAB)m々456(MH+，100%),鹽酸鹽米色固體；[a]2V=+17.0°(c0.33,甲醇)；C"H28F,N02'HC1'0,5H2。元素分析，理論值C,64,73;H，6.04;N，2.80。實測值C，64.57;H,6.32;N，2.94.實施例4的產物按照如下處理得到實施例4A、4B和4C的化合物'，4A:室溫下，將實施例4的產物(21mg，0.050mmo1)在氫氣(latm)中在Pd/C(30mg)上在甲醇a0ml)中攪拌8小時.將此混合物過濾并真空濃縮濾液得到4A(52mg,88%)，為半固體。[a]"=-35.1。(c0.69'甲醇)；MS(FAB)in/z458(MH、100%),4B:室溫下，向實施例4產物(20ffig,0.044咖o1)的二氯甲烷(lml)溶液中，加入ra-CPBA(llmg,0.066nuno1),將此混合物室溫下攪拌16小時，用二氯甲烷稀釋此混合物，用碳酸氫鈉(飽和)洗滌，干燥(硫酸鎂)，并真空濃縮。用二氯甲烷甲醇(95:。作為洗脫劑對此殘余物進行制備TLC分離，得到4B(19mg，91%),為米色固體.[a]"u=+23.3。(c0.43,甲醇)；MS(ESI)m/z472(MH+,100%).4C:在1，4-二"惡烷(2ml)中,將實施例4的產物(2lmg，0.050mmol)和SeO,(O,2mg,0.23mmol)加熱回流40分鐘.將此混合物真空濃縮，將此殘余物用乙酸乙酯己烷(40:60)作為洗脫劑進行制備TLC分離，得到4C(17mg，80%),為白色固體。[aru=+42.8。(c0.65,甲醇)；MS(FAB)m/z472(MH',100%).按照如下處理實施例4的產物，得到實施例4D和4E的化合物4D:在-78X:下，將UN(TMS)2(0.6ml，0.60咖o1)加入到實施例4產物(227mg，0.50咖ol)的無水THF(5ml)溶液中，并在-78t:下攪拌30分鐘。在室溫下攪拌l小時。在-78X:，加入(10-樟腦磺?；?氧雜氮丙啶(oxaziridine)(137邊g，0.60mmo1)的無水THF(2ml)溶液，并在-78'C下攪拌30分鐘。并在室溫下挽拌2小時，用飽和氯化銨溶液中和此混合物并用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌有機層，干燥并真空濃縮。在硅膠柱上用乙酸乙醋己烷(40:60)作為洗脫刑對此殘余物進行閃式色譜，得到4D(100mg)。MS:472(MH》,4E:在-78'C下，將UN(TMS),(0.6ml，0.6O咖o1)加入到實施例4產物(227mg,0.50mmol)的無水THF(5ml)溶液中，并在-7810下攪拌30分鐘。在室溫下攪拌1小時.在-78C,加入低聚甲醛(225mg,2.5咖ol)在無水THF(2ml)中的混合物，并在-78t:下攪拌30分鐘.并在室溫下攪拌2天，用飽和氯化銨溶液中和此混合物并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，干燥并真空濃縮。在硅膠柱上用乙酸乙酴己烷(40:60)作為洗脫劑對此殘余物進行閃式色語，得到4E(30mg).MS:486(MH》。向1,4-環(huán)己烷二嗣單亞乙基縮嗣(10g,64m邁ol〉和2,6-二-叔丁實施例5步驟1:基-4-甲基吡啶(21g，102mmol)的二氯甲烷(350ml)溶液中，室溫下加入三氟甲磺酸酐(16m1,96咖o1)，并將此混合物攪拌16小時.將此混合物用碳酸氫鈉(飽和)洗滌，將有機層干燥(疏酸鎂〉并真空濃縮，將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯己烷(5:95,然后10:90)作為洗脫劑進行閃式色譜，得到所需產物(13.4g，72%)，為清澈油狀物，向步騍1產物(13g,46nimol)的DMF(150ml)溶液中，加入丙烯酸甲醋(8,4ml，92dudo1)、三乙胺(19ml,138m邁o1)和Pd(PPh丄(l.62g,2.3咖o1),將此混合物在75C下攪拌10小時.用氯化銨(飽和)稀釋此混合物并用乙醚萃取.將此有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯己烷(15:85)作為洗脫劑進行閃式色諳，得到所需產物(9.15g,89%),為清澈油狀物.向步驟2產物(9.15g,40咖ol)的THF:甲醇(450ml，1:l)溶液中，加入氫氧化鈉(225ni1,10%).將此混合物室溫下攪拌3小時.用水稀釋此混合物，用二氯甲烷洗滌，用10。/。HC1酸化，并用乙酸乙酯萃取將此有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，并真空濃縮，得到所需化合物(8.OOg，95%),為淡黃色固體。用類似于實施例1步驟3至6及9所述方法處理步驟3的產物，步驟2:步驟3;步驟4:得到標題化合物(外消旋體)，為米色固體；MS(ESI)id/z514(M[T，100%)。將實施例5的產物按照如下處理得到實施例5A、5B和5C的化合物5A:將實施例5的化合物(65mg,0.13mmo1)和HC1(2ml,5%)在丙嗣(2ml)中的混合物，在回流溫度下攪拌16小時.用碳酸氫鈉(飽和)中和此混合物并用乙酸乙酯萃取。將此有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，將此殘余物用乙酸乙酯己烷(40:60)作為洗脫劑進行制備TLC分離，得到5A(42mg,71%),此鹽酸鹽為白色固體.MS(FAB〉m/z470(MH',100%)。5B:向5A(70mg,0,15邁mo1)的THF:甲醇(10ml，1:l)溶液中，加入硼氫化鈉(llmg，0.3Ommo1),室溫下將此混合物攪拌10分鐘.將此混合物用氯化銨(飽和)稀釋并用乙酸乙醋萃取，將此有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物用乙酸乙酯己烷(60:40)作為洗脫劑進行制備TLC分離，得到5B(39mg，55%),此鹽酸鹽為白色固體。MS(PAB)m/z472(MH',100%〉.5C:向5A(70mg,0.15mmo1)的無水THF(5ml)溶液中，在-78C下，加入K—Selectride(0,23邁1，0.23mmo1，l,OMzTHF中)。將此混合物在-78'C下攪拌1,5小時，用氯化銨(飽和)稀釋此混合物并用乙酸乙酯萃取。將此有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物用乙酸乙酯己烷(60:40)作為洗脫劑進行制備TLC分離，得到5C(45mg,63%),此鹽酸鹽，為白色固體-MS(FAB)m/z472(MJf,100%),按照類似于上述實施例5A-5C的方法，用對映體純的起始物制備化合物5D、5E和5F:5D:MS:470(MH+);5E:MS:472(MH+);5F:MS:472(MH+).通過本領域技術人員已知的常規(guī)方法，由5D制備下列化合物5G和5H:5G:MS:485(MH+);5H:MS:485(MH).實施例6、6A、6B、6COMe6:向攪拌的、實施例lAB(0.91g,2.3咖o1)的無水THF(20ml)溶液中，室溫下分批加入LAH(O.18g，4.6m邁o1).將此混合物室溫下攪拌30分鐘，滴加氫氧化鈉(10%，0.50ml)，然后加入乙酸乙酯(50ml)和硫酸鎂粉，將此混合物劇烈攪拌10分鐘并過濾，真空濃縮此濾液得到標題化合物(O.88g，96%),為白色固體.MS(FAB)m/z396(MH+，100%)。6A:向實施例IAB(O.200g，0,51lmmol)的無水甲笨(10ml)溶液中，-78C下滴加DIBAL(O.76ml，0.77,ol,l.OM在甲苯中),并將此混合物在-78t:下甲笨1.5小時'加入乙酸乙酯并挽拌至室溫.加入水并劇烈攪拌l小時。分離此有機層并用乙酸乙酯萃取水層.將合并的有機層干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯己烷(30:70)作為洗脫劑進行閃式色語，得到標題化合物(0.100g,50%),為白色固體。MS(FAB)m/z394(MH+,100%).6B:向實施例6A(60mg，0.13mmo1)的甲醇(20ml)溶液中，在0t:滴加BF,'OEt2(31ml,0.26ramo1),并將此混合物在至室溫下攪抨3小時.真空濃縮甲醇.將此殘余物在乙酸乙酷和碳酸氫鈉(飽和)之間分配，將此有機層千燥(硫酸鎂)并真空濃縮.將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯己烷(20:80)作為洗脫劑進行閃式色譜，得到標題化合物(30mg),鹽酸鹽米色固體，MS(FAB)m/z408(MH+，100%)。6C:向實施例6A(50mg，0,13nuno1)的二氯甲烷(20ml)溶液中，在一78X:下加入BF3'OEt2(31ml,0,26邁mo1)和Et3SiH(0,24ml,1,3mino1)。將此混合物在-78"C至室溫下攪拌3小時，將此混合物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉(飽和)之間分配，將此有機層千燥(硫酸鎂)并真空濃縮，將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙醋已烷(20:80)作為洗脫劑進行閃式色譜，得到標題化合物(38邁g)。鹽酸鹽米色固體，MS(FAB)m/z378(MH十，100%),7，將按照類似于實施例3制備的內酯(75mg,O.nnunol)溶解于2,0MCH3NH2的甲醇(3.0邁1)溶液中，并在氮氣氛下室溫下攪拌1小時。此時，TLC顯示無起始物存在，并出現(xiàn)了極性更大的點，將此溶液溶解于乙瞇(30ml)中并用鹽水(30mlx2)萃取，干燥(疏酸鈉)并在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑，得到標題化合物(實施例7)，為白色固體(70mg,86%),實施例7、7A、7BHR(CDCI3)82.5(m,1H);2.82(d,J-4.6Hz3H);3,0(dd,J-5.4;16.8Hz,1H);3.07(m,1H);3,25(dd,J-10.1;16.8Hz,1H);3,67(dd,J=5.5;11.6Hz，1H〉；3.79(m,1H);3.89(dd,J=8.0;11.4,1H);6.33(d,J-15.6Hz,1H);6.49(m,1H);6.95(dd,J-7.0;15.6Hz,1H);7.2(m,4H);7,25<d,J=8.2Hz,1H);7.64(t,J=7.6Hz,1H);7,70(d,J=7.9,1H);7.78(d,J=7,6,1H);7,82(m,2H);8,73(d,J-1.8Hz,1H〉."C掘R(CDCI3):175.93;154.80;147,57;139.59;138.22;134.93;134.79;134,24;133.43;130.81;130.57;130,07;129.58;129.";126.74:126.30;124,68;123.50;121.74;62.52;44.54;42.89;39.58;28.66:26,40.MS:467(M+1).HRMS:467.1947(理論值467.1946),7A:在氮氣氛下，將實施例7的產物(40mg)溶解于無水二氯甲烷(3ml)中，并通過注射器滴加S0C12(0.lml)。將此溶液室溫下攪拌1小時，通過加入碳酸氫鈉(飽和溶液，15ml)停止反應.將此水懸浮液用乙醚(3><30ml)萃取，合并有機部分并用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干.得到標題化合物(:35ing，91%),為白色固體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>H-NMR(CDCI3):52.82(m,1H);3.0(ddJ-6.4;14.7Hz,1H〉；3.04(s,3H);3,23(m,1H);3,30(dd,J-8.2;14,7Hz,1H);3.48(t,7.9Hz,1H);4.20(dd,J-4,4;9.3Hz,1H),4'48(dd,J-7.8;9.2Hz,1H);6.70(d，J-15.6Hz,1H);7.0(dd,J-8.4;15.6Hz,1H);7.25-7.35(m,4H);7.43(d,J-7.7Hz,1H);7.64(t,J=7.6Hz,1H);7.72(d,J=7,6,1H);7,83(d,J-7.4,1H);7.88(s'寬，1H);8.73(dd,J-2.4;8.1Hz,1H);8.84(d,J-1.8Hz,1H).13C-NMR(CDCI3):167.21;154,36;148.03;138,42;138,18;136.28;135.01:134.89;133.77;132.32;130.15;129.63;128,26;127,07;126,88;126.56;124.74;124.70;123.72;123.68;121,84;73.17;45,12;40.88;39.01;34.18;30,79,MS:449(M+1>.HRMS:449.1842(理論值;449.1841〉.7B:在Ot:氮氣氛下，將實施例7的粗品(4Smg)溶解于丙酮(2ml)中，滴加Jones試劑至其紅色持續(xù)不變.通過滴加乙醇至紅色徹底消失來停止該反應。將所得綠色懸浮液用乙瞇和水稀釋，并用鹽水洗滌此有機相，干燥(硫酸鎂)并在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑.將此粗品酸在氮氣氛下溶解于無水二氯甲烷(5ml)中，并通過注射器滴加S0C12(0.lml).將此溶液室溫下攪拌1小時'通過加入碳酸氫鈉(飽和溶液，15ml)停止反應.將此水懸浮液用乙醚(3x30邁1)萃取.合并有機部分并用鹽水洗涂，千燥(硫酸鈉)并在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干.經閃式色譜(30%乙酸乙酯在己烷中)得到所需的酰亞胺(35mg,77%)。iH-NMR(CDCl3):52.86(s,3H>;3,20(m,2H);3.5(m,1H);3.58(dd,J-1,8;9.2Hz,1H);4.4<m,1H);6.38<dd,J=1,2;15.6Hz'1H);7.10(dd,J-5,2;15.6Hz,1H>;7.2-7.4(id,5H);7.65(t,J-7,7Hz,1H);7.72(d,J=7.6,1H);7,8(d,J-7.6,1H);7.86(s,1H);7,92(d,j-8.2Hz,1H);8.86(s,1H).MS:463(M+1〉.HRMS:463.1634(理論值:463.1633).實施例8(+)-(3R,3aS，4S'4aR'8aS,9aR)-十氫-4-[(E)-2-(6-乙基-2-吡啶基)乙烯基]-3-甲基萘并[2,3-c]呋喃-l(3H)-酮用類似于實施例1步驟8的方法'用磷酰氯二乙酯處理2-氯-6-甲基吡啶得到清澈的油狀物.1H剛R(■MHz,CDCI3)S1.34(t,6H,J-7Hz),3.43(d，2H,J=22Hz),4.15(dq,4H,J=7,7Hz),7.27(dd,1H,8,2Hz),7,38(dd,1H,J-8,2Hz>,7.66(t,1H,Hz);MS(FAB)m々264(MH+，100%).9,hh步驟1:制備步驟2:制備P0(0Et)2向步驟1產物(5.24g，19.9邁ol)的無水THF(100id1)溶液中，加入Pd(PPh》4(1.2g，1.Ommol)和乙烯基三丁基錫(8.72ml,29.9mmol)將此混合物在密封的耐壓管中在氬氣氛下在120X:加熱16小時。用10%氫氧化鈉和碳酸氫鈉固體中和水層，并用二氯甲烷萃取》將此有機層干燥(硫酸鎂)并真空濃縮.將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯己烷(40:60,然后80:20)作為洗脫劑進行閃式色語，得到所需產物(3.66g，72%),清澈油狀物，7Hz),3,48(d,2H,J-22Hz),4.15(dq,4H，J-7,7Hz),5,52(d,1H,J-11Hz),6.26(d,1H,J-17Hz),6.85(dd,1H,J-17,11Hz),7.26-7,34(m,2H),7.66(t,1H,J-8Hz);MS(CI)m々256(MH+,100%);Cl2Hl8NOjP.0.5比0元素分析,理論值C，54.54;H，7.25;N，5,30;P，11,72,實測值C,54.80;H,7.21;N,5.34;P，11.87.向步驟2產物(3,58g,14.Ommol)的攪拌的甲醇(100ml)溶液中，加入5%Pd/C(0.36g)。將此混合物室溫下在氫氣(latm)中攪拌16小時。將此混合物用乙酸乙酯稀釋并用10%鹽酸萃取.濾出固體并用甲醇洗涂。合并濾液和洗滌液并真空濃縮，得到所需產物1HNMR(400MHz,CDCb)51.32(t'6H，J-步驟3:制備(3,56g，99%),為清澈的油狀物.1HNMR(400MHz,CDCI3)S1.32<t,6H,J-7Hz),1.34(t,3H,J-7.6Hz),2.84(q,2H,J=7.6Hz),3.44(d,2H,J-22Hz),4.13(dq,4H,J=7,7Hz),7.08(d,1H,J-7,6Hz),7.25(d,1H,J-7.6Hz),7.59(t,1H,Hz);MS(CI)m々258(MH+,100%);Cl2H2UNO,P'0.5H20元素分析，理論值C，54.13;H，7.95;N,5.26;P,11.63,實測值C,54.19;H,7.95;N，5.25;P,11.65,步驟4:用類似于實施例1步驟9的方法，將步驟3的產物與實施例1步驟6的產物混合，得到標題化合物，為白色膠狀物.1H,R(400MHz,CDCI3)S0,78—2,01(m,12H),1.36〈t,3H,Hz),1.49(d，3H,J-6Hz),2.36~2.43(m,2H),2.70~2.78(m,1H),2.86(q,2H,J-7.6Hz),4.77—4,85(m,1H),6.47>€.58(m,2H),7,06(d,1H,Hz〉，7.11(d,1H,J-7,6Hz),7.59(t,1H,J-7,6Hz).鹽酸鹽米色固體；[arV=+21,3°(cO.41，甲醇)；MS(ESI)m/z340(MIT,100%),C22H29N02'HC1'1.50H20元素分析，理論值C，65.58;H,8.25;N,3.48.實測值C，65.54;H，8,40;N，3.68.實施例9、9A和9BOCH3實施例9,步驟l:用類似于實施例1步驟7的方法，用三異丙基甲硅烷基氯處理3-鞋基-6-甲基吡啶。步驟2:用類似于實施例步驟8的方法，用磷耽氯二乙酯處理步驟1的產物，用類似于實施例1步驟9的方法，將步驟3的產物和實施例1步驟6的產物混合，得到所需產物(Tips是三異丙基甲硅烷基)，為白色固體；MS(FAB)m/z484(MH+,100%)。步驟3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>步驟4:按照實施例1步驟10的描述處理步驟3的產物，得到實施例9的產物。鹽酸鹽，為米色固體；MS(CI)m/z342(MH+,100%).實施例9A,步驟1:向實施例9產物(30mg,0.092旭mol)和三乙胺(64ml，0.46mino1)的二氯甲烷(5ml)溶液中，室溫下加入三氟甲璜酸酐(46旭1，0.28,ol)，并將此混合物攪拌IO分鐘，然后用水洗滌。將此有機層干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙醋己烷(40:60)作為洗脫劑進行閃式色譜，得到所需的三氟甲磺酸酯(42nig,100%)。鹽酸鹽，淡黃色固體，MS(FAB)ra/z460(MH+,100%).步驟2:向步壤1產物(37mg，0.081mmo1)和對甲氧基苯基硼酸(24mg,0,16,01)的甲苯(2nil)溶液中，加入乙醇(O.5ml)、存在于水(lml)中的碳酸鉀(44mg,0.32,ol)和Pd(PPh3)4(9mg,0.008畫1).將此混合物在密閉的耐壓管中在氬氣氛下在120X:加熱16小時.將此混合物用乙酸乙酯稀釋，用5%氫氧化鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，將此殘余物用乙酸乙ll:己烷(40:60)作為洗脫劑進行制備TLC分離，得到9A(24mg，71%)。鹽酸鹽為白色固體，MS(CI)m/z418(MIT,100%)'實施例9B:將實施例9產物(33邊g,O.lOmmol)、4-(三氟甲基)芐基溴(36mg，0,15mmol)和碳酸鉀(42iDg,0.3Ommo1)在丙嗣(2ml)中的混合物，在回流溫度下攪拌3小時。濾出固體并用乙酸乙酯洗滌.將此濾液和洗滌液合并并真空濃縮，將此殘余物用乙酸乙酴己烷(40:60)作為洗脫劑進行制備TLC分離，得到9B(41mg，85%),鹽酸鹽為米色固體，MS(CI)m/z486(MH'，100%),實施例10、IOA、10B實施例9偶合方法的另一種選擇:方法A:在密閉耐壓管中，在氮氣氛下，在80'C,將10(a)(類似于實施例9A步驟1，用適當的起始物制備，460mg,l.OOmmol)、二硼頻哪醇酷(305mg，1.2Onnno1)、醋酸鉀(294mg，3.00mmo1)、1,1'-雙(二笨基膦基)二茂鐵(55mg，0.lOnunol)和二氯[l，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(82mg,0.10咖ol)在1,4-二喝烷(5ml)中的混合物，加熱2小時.將此混合物冷卻至室溫.向此混合物中加入l-溴-3-氯-笨(235pL，2.00m膽o1)、磷酸鉀(636mg，3.00nnno1)、二氯[l，1'-雙(二笨基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲坑加成物(41mg,0.050mmol)和1,4-二哺烷(5ml)。將此混合物在密閉的耐壓管中在氮氣氛下在80X:加熱16小時。將此混合物在氯化銨(飽和)和乙酸乙酯之間分配.將有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮.將此殘余物在硅膠枉上用乙酸乙酯己烷(20:80，然后25:7。作為洗脫劑進行閃式色譜，得到(+)-實施例10化合物(360mg,85%),為米色固體，鹽酸鹽米色固體；MS(FAB)m/z422(MH+，100%),方法B:10A:在密閉的耐壓管中，在氮氣氛下，在120X:，將10(a)(46mg,0,lOmmol)、2-三丁基甲錫烷基咪唑(112mg,0.30mmo1)和四(三笨基膦)鈀(12mg，0.OlO咖ol)在N-甲基吡咯烷酮(lml)中的混合物，加熱20小時。將此混合物在水和乙醚之間分配.將此有機層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯己烷(30:70)作為洗脫劑進行制備TLC分離，得到實施例10A化合物(17rag)。MS:395(MH，.10B:用類似的方法制備實施例IOB化合物MS:392(MH'),實施例11向實施例1L(20mg,0.058mmol)和笨基硼酸(14ing,0.12nnno1)的甲苯(2ml)溶液中，加入乙醇(0.5邁1)、在水(lml)中的碳酸鉀(32mg，0.23mmol)和Pd(PPh3)4(7mg,0.006mmol).將此混合物在密閉的耐壓管中在氬氣氛下在120'C加熱16小時。將此混合物用乙酸乙酯稀釋，用5%氫氧化鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮.將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯己烷(20:80)作為洗脫劑進行制備TLC分離，得到標題化合物(10mg，71%).鹽酸鹽，為米色固體。MS(CI)m/z388(MH'，100%)。實施例12在密封的耐壓管中，在氬氣氛下，在120X:,將實施例1L(333mg,0.963mmo1)與乙烯基三正丁基錫(424pL,1.44咖1)和Pd(PPh山(62mg，0.05四扭ol)在THF(10旭1)中加熱16小時.將此混合物用乙酸乙酯稀釋，用氯化銨(飽和)和鹽水洗涂，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯己烷(20:80)作為洗脫劑進行閃式色譜，得到標題化合物(281mg,86%)，為白色固體，MS(CI)m/z338(MH',100%),實施例13向ZnCl2(0，96ml,0.5M在THF中)的溶液中，在-78'C下，加入異丁基氯化鎂(0.22na,2.0M在乙瞇中).將此混合物在-7810至室溫下攪拌1小時.向所得混合物中加入實施例lL(30rag〉和Pd(PPh^(10mg)。在密封的耐壓管中，在氬氣氛下，在120X:，將此混合物加熱2.5小時.將此混合物用乙酸乙酯稀幹，用氯化銨(飽和)洗涂，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮.將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯己烷(20:80)作為洗脫劑進行制備TLC分離，得到標題化合物(16nig),為鹽酸鹽，是白色固體。MS(FAB)m/z368(MH+，100%).實施例H在密封的耐壓管中，在氬氣氛下，在190X:，將實施例1L(20旭g,0.058mmol)和哌啶(0.5ml)加熱13小時.將此混合物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉(飽和)和鹽水洗滌，干燥(疏酸鎂)并真空濃縮.將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯己烷(30:70)作為洗脫劑進行制備TLC分離，得到標題化合物(15mg，66%),鹽酸鹽，為白色固體。MS(CI〉m/z395(MFT,100%),向ZnCl"O,95膽1,0.44,ol,0.5M在THF中)的溶液中,在-78'C下，加入節(jié)基氯化鎂(0.44ml,0.44mmol，l.OM在乙醚中).將此混合物在-78X:至室溫下攪拌1小時.向所得混合物中加入實施例9A步驟l的產物(40mg,0.087mmol)和Pd(PPh3)4UOmg,0，009,ol).在密封的耐壓管中'在氳氣氛下，在120X:,將此混合物加熱l6小時，將此混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，干燥(疏酸鎂)并真空濃縮'將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯己烷(30:70)作為洗脫劑進行制備TLC分離，得到標題化合物(34mg，97%),鹽酸鹽，是米色固體，MS(FAB)m/z402(MH+,100%).實施例15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>實施例16、16A、16B和16C步驟1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>將6(3.15g)和Se02(3.10g)在1,4-二-惡烷(50ml)和吡啶(5ml)中的混合物，在密封耐壓管中，在100'C下，加熱1小時，將此混合物冷卻至室溫，過濾，并真空濃縮，將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯己烷(30:70)作為洗脫劑進行閃式色諳，得到37B(950mg)和37A(1.05g),步驟2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>將37A(l,05g)和Pt02(250mg)在乙酸乙癍(70inl)中的混合物，在氫氣氛下，在室溫下攪拌16小時，將此混合物過濾并真空濃縮濾液得到所需產物(670mg，85%).步驟3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>將步驟2產物(670mg)和AC20(2ml)在吡啶(5011)中的混合物，室溫下攪拌16小時，將此混合物倒入稀鹽酸溶液和水的混合物中，并攪拌1小時，將所得混合物用乙醚萃取.用鹽水洗滌此有機層，干燥,并真空濃縮得到所需產物(700mg)。步驟4:按照類似于實施例1步驟6和9所述的方法，用適當的磷酸酯處理上述步驟3的產物，得到所需化合物.將步驟4產物(100mg)、氫氧化鈉(10%,2di1)和甲醇(2id1)在THF中的混合物，在0X:下攪拌3小時，用飽和氯化銨溶液中和此混合物并用乙瞇萃取.用鹽水洗滌此有機層，干燥并真空濃縮.將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯已烷(45:55，然后50:50)作為洗脫劑進行閃式色譜,得到標題產物(25旭g).MS(FAB)m/z472(MH+,100%).按照實施例16步驟4-5的方法，使用適當的磷酸酯制備化合物16A和16B:16A:MS(ESI)m/z438(MH+，100);16B:MS(ESI)m/z438(MH+,100)。用實施例16步驟2-5的方法，使用起始物37B，制備了如下化步驟5:合物16C:16C:MS(FAB)m/z472(MH',簡)，實施例17和17A室溫下，將Jones試劑加入到實施例16產物的鹽酸鹽(20mg)的丙酮(5ml)溶液中，直到紅色持續(xù)不變，用乙醇停止反應并用乙醚萃取。用鹽水洗滌此有機層，干燥并真空濃縮得到標題化合物(20mg).MS(FAB)m/z470(MH+，100)。通過本領域技術人員已知的方法，由實施例17的化合物可以制備如下化合物CF3MS(ESI)m々485(MH+,100>,通過本領域技術人員已知的方法，由17A可以制備如下化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>實施例18、18A、18B、18C和18D在0'C，將DAST(二乙基氨基三氟化硫)(2-3滴)加入到實施例16產物(12mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中，并將此混合物升溫至室溫。將此混合物用碳酸氫鈉溶液(飽和)和鹽水洗滌，千燥并真空濃縮.將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯己烷(35:65)作為洗脫劑進行閃式色譜，得到標題產物(8mg),MS(ESI)m/z474(MH、100),用實施例18的方法，用實施例16C的產物作為起始物，制備化合物18A;類似地，用適當的起始物，也可以制備化合物18B、18C和18D:18B敏MS(FAB>m々454(MH+,100).18B:MS(ESI)m々440(MH十，100).18C:MS(ESI)m々474(MH十，■),18D:MS(ESI)m/2440100).實施例19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>將DAST(250ml)加入到實施例17產物(60mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并在室溫下將此混合物攪拌3天。將此混合物用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥并真空濃縮.將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙醋己烷(35:65)作為洗脫劑進行閃式色譜，得到標題產物.MS(FAB〉m/z492(MH'，100).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>實施例20、20A和20B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>步驟1:C02Bn在-78C,將DAST加入到化合物37B(lSOmg)的二氯甲烷溶液中，并攪拌15分鐘。將此混合物用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，千燥并真空濃縮。將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯己烷UO:90)作為洗脫劑進行閃式色譜，得到所需產物(100mg),按照類似于實施例16步驟2和4描述的方法處理步驟1的產物，得到標題化合物，MS(ESI)m/z474(MH+,100).在上述方法中，用適當的磷酸酯制備20A;用4C的方法，由實施例18的產物制備化合物20B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>實施例21將實施例16的產物(30mg，0.063nnnol)在SOCl2(lml)中回流3小時'將此混合物真空濃縮，將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯己烷(30:70)作為洗脫劑進行制備TLC,得到標題產物(13mg).MS(FAB)m/z490(MH+,100)。實施例22、22A22:將MeMgBr(O.lml,1.4M)加入到實施例17產物(50mg)的無水THF(3ml)溶液中，并在室溫下攪拌幾分鐘，用飽和氯化銨溶液中和此混合物并用乙酸萃取，用鹽水洗滌此有機層，干燥并真空濃縮，將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯己烷(40:60)作為洗脫劑進行閃式色譜，得到標題產物(10mg)。MS(FAB)m/z486(MH、100),22A:以類似于22A的方法，用實施例4產物制備22A.MS(FAB)m/z454(MH，，100)實施例23、23A、23B在-78X:下，將正丁基鋰(O.15ml,0.22m西ol)加入到二異丙基胺(0.060ml，0.22m也ol)的無水THF溶液中，并攪拌幾分鐘.在-78X:下，加入實施例17產物(40mg,0,10mmol)的無水THF(2ml)溶液，并攪拌15分鐘。在-78'C下，加入(IO-樟腦磺耽基)氧雜氮丙啶(46旭g，0.20咖ol)的無水THF(2ml)溶液，并攪拌至室溫(2小時).用飽和氯化銨溶液中和此混合物并用乙醚萃取.將此有機層用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮.將此殘余物在硅膠柱上用乙酸乙醋己烷(60:40，然后70:30)作為洗脫劑進行閃式色譜，得到標題產物(10ing〉，MS(ESI)m/z486(M『，100)。按照類似于實施例5B描述的方法處理實施例23的產物，得到如下化合物23A:MS(FAB)m/z488(MH+,100),2犯:MS(FAB)m/z488(MH+,100).實施例24步驟1:見J.Orga,ettallicCh亂，521(1996)pp203-210;J.Org,Chem.,47(1982),pp2825-2832,步驟2:將步驟1的產物(27.5g,0.1255mol)溶解于DMF(400ml)中，并依次加入丙烯酸甲酯(23ml,0.251mol〉、三乙胺(52.25ml，0,3765mol)和Pd(PPh3)4(4.37g,5mol%)。將此混合物在7510下加熱16小時.將此反應混合物與氯化銨(飽和)混合，用乙醚萃取并干燥(硫酸鎂).將此萃取物真空濃縮并將此殘余物進行色譜(9:1-4:1己烷/乙酸乙酯)，得到208(71%)所需化合物.1H,R(CDCI3)S1.78(t,J-6.5Hz,2H),2.38(S,2H〉，2,44(m'2H),3.74(s,3H),4.0(s,4H),5.73(d,J-15Hz,1H),6,17(brs,1H),7.36(d,J=15Hz,1H),步驟3:將步驟2產物(20g,0,089邁ol)溶解于THF/甲醇的1:1混合物(共520ml)中，緩慢加入1M氫氧化鈉溶液(260ml)。將此混合物攪拌4小時并加入水。將此混合物用乙瞇洗滌，將此水層酸化至pH為l，并用乙酸乙酯(x3)萃取，將合并的萃取物干燥(疏酸鎂)并將此溶液真空濃縮，得到198(99%)所需化合物，1HNMR(CDCI3)51.79(t,J-6,5Hz.2H),2.40(S，2H),2.46(m,2H),4.01(m'4H),5,73(d,J-15,7Hz,1H),6,23(s,1H),7.41(d,J-15.7Hz,1H).步驟4:將實施例l步驟2的產物(23.28g,0.114mol)溶解于THF(232ml)中并加入Lindlar's氫化催化劑(3.48g)'將此混合物置于1atm氫氣壓下并攪拌2.5小時.將此混合物過濾并真空濃縮得到所需化合物(22g,93%)。1HNMR(CDCI3>61.32(d,J=6,5Hz,3H),5.09(m,1H),5.17(s,2H),5.86(d,J-11.7H2,1H),6.30(dd,J-".7,7.0Hz,1H),7,38(s,5H).步驟5:將步驟3產物(18g，0.0856mol)溶解于二氯甲烷(350ml)并冷卻至O'C'加入1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(23.23g,0.112mol),隨后加入4-吡咯烷基吡啶(l.39g,9.4mmo1)。攪拌5分鐘后，在10分鐘內，加入步驟4產物(22g,0.1067mol)的二氯甲烷(127iDl)溶液.將此混合物在ox:攪拌2小時并在室溫下攪拌1小時，然后，將此混合物過濾，真空濃縮，并將此殘余物進行柱色譜(9:1-4:l己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑)，得到27g油狀物，將此產物溶解于二甲笨(300ml)中，并在215t:下加熱7小時，進行柱色詳(9:1-4:1-2:l己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑)，得到13.2g油狀物.將此油狀物溶解于THF(264ml)中并加入DBU(4.9id1，O.033mol)。將此混合物攪拌l小時，用乙酸乙酯(500ml)稀釋，用氯化銨(飽和)洗滌，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，通過二氧化硅墊(l英寸)過濾(用乙酸乙醋洗脫)，并真空濃縮得到所需化合物(13g,38%),1HNMR(CDCI3)51,10(d,J-6.0Hz,3H),1.2(m,1H),1.65-1.85(m，2H),1.92(m,1H),2.35(m,1H),2.47(m,1H),2.59(dd,J-10.75'4.0Hz,1H),2.70(m,1H),(q'Hz,1H),3.85-4.0(m,5H〉,4.45(m,1H),5.15(ABquartet,J-12.0,10.5Hz,2H),5.36(brs,1H),7.35(s,5H).步驟6:hhcq2h將步驟5產物(4.92g，0，0123niol)溶解于乙酸乙酯(250ml)中,加入10。/。鈀/碳(492mg)并將此混合物在1atm氫氣壓下攪拌1小時.將此混合物通過硅藻土板過濾，向此濾液中加入Pt20(492mg),并將此混合物在1atm氫氣壓下攪拌16小時。然后將此混合物過濾并真空濃縮，得到3.8^(99%)所需化合物.1HNMR(CDCI3)51,25(m,2H),1.35(d,"6.5Hz,3H),1.3-1.5<m,3H),1.6(m,1H),1.7-1.95(m,3H)，2,5(m,1H),2.58(m,1H),2.68(m,1H>,3.95(m,5H),4.69(m,1H).步驟7:將步騍6產物(lg,3.2咖o1)溶解于甲笨(20ml)中，加入S0C12(1.25ml),并將此混合物在80C下加熱16小時，將此混合物真空濃縮，溶解于新鮮的甲苯U6ml)中并冷卻至ox:.加入Pd(PPh山(186mg),隨后加入三丁基氫化錫(1.3ml，4.8mino1).將此混合物攪拌3小時，然后進行色譜(4:1-2.5:1己烷乙酸乙酯)得到450mg(48%)所需化合物,1HNMR(CDCI3)S1.24(d,J-6.5Hz,3H>,1.0-1.9(m,10H〉，2.48(m,1H),2,6-2.7(m,2H),3.87(m,4H),4.54(m,1H),9.70(brs,1H).步驟8:將實施例4步驟3的產物(1.14g,3,Onnnol)溶解于THF(lOml)中，并冷卻至OK,加入正丁基鋰(l.9ml的2.5M己烷溶液，2.9mmol),并將此混合物攪拌10分鐘.然后在ox:將此溶液加入到步驟7產物(450mg，1.53咖ol)的THF(10ml)溶液中,將此混合物攪拌2小時，然后加入氯化銨(飽和)。將此混合物萃取(乙酸乙酯)，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，并再進行色譜(60:40己烷乙酸乙醋)得到650mg(83%)的標題化合物，1H薩R(CDCI3〉51,12-1.55(m,6H),1.43(d,J-6Hz,3H),1,78(m,2H),1.79(m,1H>,1.96(dd,J-6.5,3.0Hz,1H),2.9(m,2H),2.70(quintet,J-6.5Hz,1H),3.95(m,4H),4.76(m,1H),6.55(d,J-155Hz,1H),6.65(m,1H),7,29(d,J-8.0Hz,1H),7.60(t,J-7.5Hz，1H),7.66(d,J-7.5Hz,1H〉，7,75(d,J-7.5Hz,1H〉，7.B0(s,1H〉，7.B6(d,J-8.0Hz,1H),8.79(s,1H).按照如下方法處理實施例24的產物得到實施例24A、24B-l、24B-2和24C'.24A:將實施例24的產物(650叫，1.Mmmol)溶解于丙嗣(7.5ml)，并加入HC1(7.5ml的1M溶液)。將此混合物在50L加熱16小時。加入碳酸氯鈉(飽和)并用乙酸乙酯萃取此混合物.將合并的萃取物干燥(疏酸鈸)，真空濃縮并進行色譜(l:1已烷乙酸乙酯)得到590mg(99W)化合物24A,'HNMR(CDCI3)S1.2-1.5(m,2H),1.47(d,J-7.0Hz，3H),1,65(m'2H),2.08<m,2H),2.10(m,2H〉，2.3-2,5(m,4H〉，2.74(quintet,J-6,5Hz,1H),4.80(m,1H),6.59(d,J-6.5Hz,1H),6.72(m,1H),7.28(d,J-8.0Hz，1H),7.61(t,"7,5Hz,1H),7,66(d,J-7.5Hz,1H),7,76(d,J-7.5Hz,1H),7.81(s,1H)，7.87(d,J-8,0Hz,1H),8.8Q(s,1H).24B-1和24B-2:將實施例24A產物(lOOmg,0.213moiol)溶解于乙醇(8ml)中并加入硼氫化鈉(30邁g)。5分鐘后，加入碳酸氫鈉(飽和)并用乙酸乙酯萃取此混合物.將萃取物干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。通過制備TLC純化(47.5:47.5:5己烷乙酸乙醋甲醇)得到極性最小的異構體.1,15-1.4(m,4H),1,43(cW-6.0Hz,3H),1.5-1.7(m,3H),1.75-1.95(m，3H),2.35-2,5(m,2H),2,72(quintet,J-6,6Hz,1H),4.16(brs,1H),4,75(m,1H),5,46,J-15,5Hz,1H),6.65(m,1H),7.29(d,"8-0Hz,1H),7,60(t，J-8Hz,1H),7,66(d，J-7.5Hz,1H),7.76(d,J-7.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.B5(d,J-8.0Hz,1H),8.79(s,1H);andthemostpolarisomer,24B-2(70mg,70%):1HNMR(CDCI3)50.93(m,1H),1.06-1,4(m,5H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1,85-2,05(m,4H),2,40(m,2H),2,70(quintet,J-6.5Hz,1H),3.64(m,1H),4.75(m,1H),6.55(d,J-15.5Hz,1H),6.64(m,1H),7.29(d,^8,0Hz,1H>,7.60(t,J-7.75Hz,1H),7.65(d,Hz,1H),7.75(d,Hz,1H),7.80(s,1H),7.85(d,J-8,0Hz，1H),8，79(s,1H).24C:將24A產物(30mg,0,0638咖o1)溶解于THF(lml)中.加入CHJgBr(150pL的1M溶液)，TLC顯示出更具極性的化合物.加入氯化銨(飽和)并用乙酸乙醋萃取此混合物。將萃取物千燥(疏酸鎂)并真空濃縮。將此殘余物通過制備TLC(30:70己烷乙酸乙酯〉純化得到6mg的所需化合物.MS(FAB)m/z486(100),用類似的方法，制備下列結構式的化合物，其中變量在表中定義24B-1(15mg,15%):，HNMR(CDCI3)S<table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table>下列制劑例舉了本發(fā)明的一些劑型.其中術語"活性化合物"指式I的某種化合物，實施例A-片劑序號組分mg/片mg/片1活性化合物1005002乳糖USP1221133玉米淀粉，食品級，3040為純水的10%糊4玉米淀粉，食品級45405硬脂酸鎂^1共300700制備方法在適當的混合器中將1和2混合10-15分鐘.用3將此混合物制粒。如果需要，通過粗篩(例如，1/4〃，0.63cm)將此濕顆粒磨碎.將此濕顆粒干燥。如果需要將干燥的顆粒過篩并與4混合，并混合10-15分鐘。將5加入并混合l-3分鐘。用適當的制片機將此混合物壓制到適當的大小和重量，實施例B-膠嚢序號組分mg/片叫/片1活性化合物1005002乳糖USP1063玉米淀粉，食品級4070硬脂酸鎂NF共250700制備方法將1、2和3在適當的摻合機中混合10-15分鐘.加入4并混合l-3分鐘，用適當的制膠囊機將此混合物填入適當的兩片硬明膠膠囊中》式I的化合物的活性可以通過下列方法確定。凝血酶受體拮抗劑的體外實驗方法制備卩H]haTRAP將A(pF-F)R(ChA)(hR)(I廣Y)-NH2(1.03mg)和10%鈀/碳(5.07mg)懸浮于DMF(250nL)和二異丙基乙胺(10pl〉中，將此容器與氚線連接，在液氮中冷凍并抽空。然后向此瓶中加入氖氣(342mCi)，將其室溫下攪拌2小時，反應完畢后，除去過量的氳并用DMF(O.5ml)稀釋反應后的肽溶液并過濾除去催化劑，所收集的粗肽的DMF溶液用水稀釋并凍干除去不穩(wěn)定的氚。將此固體肽再溶解于水中并重復上述凍干方法。將氖化的肽(rH]haTRAP)溶解于0.5mlTFA的0.1%水溶液，并用下述條件通過HPLC純化柱，VydacC18，25cmx9.4miDI,D.;流動相，(A)0.1")6TFA水溶液，(B)0,1WTFA乙腈溶液；梯度，在30分鐘內(A/B)由100/0至40/60;流速，5ml/分鐘；檢測，215nraUV,通過HPLC分析rH]haTRAP的放射化學純度為99%.在18.4Ci/咖o1的特異活性上得到14.9mCi的一批，制備血小板膜用改良的NataRajan等人的方法(NataRajan等，Int.J.PeptideProteinRes.45:145-151(1995)),由得自NorthJersey血液中心(EastOrange,NJ)的20單位的血小板濃縮物制備血小板膜，該血小板濃縮物是在48小時內采集的，所有步驟在4'C下在允許的生物危害安全條件下進行。在4C,將血小板以lOOxg離心20分鐘除去紅細胞.傾析上清液并以3000xg離心15分鐘使血小板成丸，將血小板再懸浮于lOmMTris-HCl，pH7.5、150mM氯化鈉、5mMEDTA,總體積為200ml，并以4400xg離心10分鐘。將此步驟再重復兩次.將血小板再懸浮于5旭MTris-HC1，pH7.5、5mMEDTA至最終體積為約30ml，并在Dounce均漿器中以20沖程均化.以41000xg將膜成九，界懸浮于40-50ml的20mMTris-HCl,pH7.5、ImMEDTA、0.ImM二硫蘇糖醇，并每10ml—份在液氮中冷凍并在-80'C下保存.為了完成膜制備，將各份解凍，收集，并用Dounce均漿器均化5個過程.將膜成丸并在10mM三乙醇胺-HCl,pH7.4、5mMEDTA中洗滌3次，并再懸浮于20-25ml的50mMTris-HC1,pH7,5、lOmM氯化鎂、lmMEGTA和1%DMSO中，將等份的膜在液氮中冷凍并保存于-80t),膜在至少3個月內是穩(wěn)定的。20單位的血小板濃縮物一般得到250mg的膜蛋白，通過Lowry檢測(Lowry等，J.Biol.Chem.,193:265-275(1951))檢測蛋白濃度。高流通量凝血酶受體放射配體結合實驗用改良的Ahn等的凝血酶受體放射配體結合檢測方法(Ahn等，Mol.Pharmacol.,51:350-356(1997))來篩選凝血酶受體拮抗劑.此實驗在96孔Nunc板(批號269620)中以最終檢測體積200pl進行。在結合緩沖液(50mMTris-HCl,pH7.5、lOmM氯化鎂、lmMEGTA、0.1%BSA)中將血小板膜和[3H]haTRAP分別稀釋至0.4mg/ml和22.2nM,將被測化合物的貯存液(10mM在100。/。DMSO中)在100%DMS0中進一步稀釋，除非另外說明，將lOpl的稀釋后化合物溶液和90^1放射配體(在5%DMSO中最終濃度為10nM)加入到每個孔中，并通過加入100^1膜(40pg蛋白/孔)開始反應，該結合不被5。/。DMS0顯著抑制?；衔锏臋z測濃度有三個(O.1、l和l(HiM).室溫下，將板蓋上并在Ub-Line滴定板振搖器(TiterPlateShaker)上輕輕旋渦式混合。在0.1%聚乙撐亞胺中將PackardUniFilterGF/C過濾器板浸泡至少1小時，用PackardFilterMateUniversal收集器收集搏育后的膜'并用300nl冰冷的50mMTris-HCl，pH7.5、lOmM氯化鎂、ImMEGTA快速洗滌四次，向每個孔中加入MicroScint20閃爍混合物(25pl)，并在PackardTopCount微量板閃爍計數器中將這些板計數。將特異性結合定義為總結合減去在過量的(50nM)未標記haTRAP存在下觀寮到的非特異性結合.化合物['H]haTRAP結合凝血酶受體的抑制百分率由下列關系計算%抑制=[(總結合-在被測化合物存在下的結合)/(總結合-非特異性結合)]x100材料A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-冊2和A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2,由AnaSpecInc.(SanJose,CA)常規(guī)合成，這些肽的純度大于95%.氚氣(97%)購自EG&GMound,MiamisburgOhio.將此氣體隨后栽到并保存在IN/USStyste邁sInc.Trisorber上，MicroScint20閃爍混合物得自PackardInstrumentCo.,彌猴全血的間接體內血小板凝集的原始記錄給藥和采血讓清醒的坐著的彌猴平衡30分鐘，將細導管插入臂靜脈以輸注被測藥物。將另一個細導管插入另一個臂或隱靜脈并用于采集血樣。在混合物是口服給藥的實驗中，只使用一個插管。將基線血樣(l-2ml)收集于含凝血酶抑制劑CVS2139(100ng/0.1ml生理鹽水)作為抗凝劑的負壓管中，然后，在30分鐘內靜脈輸注藥物，在5、10、20、30分鐘并在給藥結束后30、60、90分鐘采集血樣(linl).在P0實驗中，用管飼插管給動物用藥.給藥后第0、30、60、90、l20、l80、240、300、360分鐘采集血樣.將0.5ml血液用于全血凝集而另外的0.5ml血液用于檢測藥物或其代謝物的血漿濃度，在血樣采集后立即如下所述進行凝集實驗。全血凝集將0.5ml血樣加入到0.5生理鹽水中并在Chronolog全血凝集檢測器中升溫至37X:.同時，在生理鹽水中將阻抗電極升溫至371C.將帶有攪拌棒的血樣置于加熱井中，將阻抗電極置于此血樣中并開始收集軟件。此軟件運行至基線穩(wěn)定，然后進行20Q校準檢測.20fl相當于計算機軟件所制閨像中的4個條框.通過可調體積加樣器(5-25pl)加入激動劑(haTRAP)，并記錄凝集曲線IO分鐘.激動刑使用后6分鐘達到了最大凝集值。體外血小板凝集方法按照Bednar等的方法(Bednar，B.,Condra,C,，Gould，R'J.和Connolly,T.M.，Throm.Res.，77=453-463(1995))進行血小板凝集研究。通過靜脈穿刺用ACD作抗凝劑，采集健康人的血液，他們至少7天沒有服用阿斯匹林.通過在15'C以100xg離心15分鐘制備血小板富集的血漿，以3000xg沉淀血小板，并在含lmMEGTA和20pg/ml腺苷三磷酸雙磷酸酶的緩沖鹽水洗滌兩次以抑制凝集.在補充了0.2mg/inl人纖維蛋白原的緩沖鹽水中室溫下進行凝集.在96孔平底板中將被測化合物和血小板預孵育60分鐘。通過加入0.3pMhaTRAP或0.1U/ml凝血酶引起凝集并用LabLine滴定板振搖器(速度7)快速旋轉式搖動此混合物.在Spectro扭ax滴定板讀數器中以405rnn處透光度的增加來監(jiān)控凝集百分率。體內抗腫瘤方法在棵鼠的人乳腺癌模型中，按照S.Even-Ram等，NatureMedicine,4,8(1988)，p,909-914中報告的方法進行實驗'用上述體外凝血酶受體拮抗劑實驗中的檢測方法，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物的ICs。(即，凝血酶受體50%抑制的濃度)為約4至2000nM，其中優(yōu)逸的化合物具有ICs。值為約4至100nM,在體外血小板凝集抑制(PAI)實驗中，發(fā)現(xiàn)被測化合物具有的ICs。值為67至1000nM,在間接體內彌猴全血PAI中，一個被測化合物在3mpk顯示了100%凝集(以&-羥丙基環(huán)糊精作為共溶劑口服)，而另一個化合物在10mpk(在30分鐘內靜脈輸注，存在于5%葡萄糖中)顯示了100%凝集'權利要求1.下式所示化合物或其藥用鹽，其中連結亞基B的環(huán)中的結合的實-虛線表示單鍵或雙鍵；在X與連接Y的環(huán)碳原子之間的雙虛線表示單鍵或無鍵；n是0；Q是其中n1和n2獨立地為0-2；或當結合的實-虛線表示單鍵時，Q是稠合的R-取代的苯基或呋喃基；R是獨立地選自H、C1-C6烷基、鹵素、羥基和(C1-C6)烷氧基的1至3個取代基；R1和R2獨立地選自H和C1-C6烷基；或R1和R2一起形成＝O基團；R3是H、-C(O)OR17、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、苯基(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基；Het是吡啶基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、吲哚基、噠嗪基、苯并唑基、菲咯啉基、苯并喹啉基、苯并咪唑基或苯并喹啉基，其中環(huán)氮原子可以形成N-氧化物或與C1-C4烷基形成季銨基團，其中Het通過環(huán)碳原子與B連接，且其中Het基團被1至4個取代基W取代，其中W獨立地選自H；C1-C6烷基；C3-C6環(huán)烷基；選自吡啶基，咪唑基，噻唑基，哌嗪基，噻吩基和呋喃基的雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基任選地被C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基取代；芳基(C1-C6)烷基，其中該芳基選自苯基、萘基、茚基、四氫萘基和2，3-二氫化茚基；羥基(C1-C6)烷基；二羥基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基；C1-C6烷氧基；鹵素；-N(R4)(R5)；-CN；-OH；-COOR17；-CH2OCH2CF3；C1-C6烷硫基；-C(O)N(R4)(R5)；-OCH(R6)-苯基；-NHCOR16；-NHSO2R16；聯(lián)苯基；被氨基、-OH、-NHCOOR17、-CON(R4)(R5)、苯基、被獨立地選自鹵素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR17的1至3個取代基取代的苯基、其中相鄰的碳原子與亞甲二氧基形成環(huán)的苯基、-C(O)NR4R5及雜芳基取代的(C1-C6)烷氧基；被R21任選取代的芳基；其中R21選自-OH、鹵素、-OCF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COR17、-COOR17、-CN和氨基，和其中芳基選自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基和吡嗪基，其中相鄰的碳原子與亞甲二氧基任選地形成環(huán)；R4和R5獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、芐基和C3-C6環(huán)烷基，或者R4和R5一起為-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-并與它們連接的氮原子形成環(huán)；R6獨立地選自H或C1-C6烷基；R7是H或(C1-C6)烷基；R8、R10和R11獨立地選自H及-OH，其條件是當結合的實-虛線代表雙鍵時，R10不存在，而當環(huán)Q是芳族環(huán)時，R10和R11不存在；R9是H或OH；B是-(CH2)2-、-CH2-O-、-C(O)NR6-、-N(R6)C(O)-、順式-或反式-CR12＝CR12a或-C≡C-，其中R12和R12a獨立地選自H、C1-C6烷基和鹵素；當雙虛線表示單鍵時，X是-O-或-NR6-，或當此鍵不存在時，X是-OH；當雙虛線表示單鍵時，Y是＝O或(H，OH)，或當此鍵不存在時，Y是＝O或(H，OH)；當雙虛線表示單鍵時，R15不存在，而當此鍵不存在時，R15是H、或-NR18R19；R16獨立地選自C1-C6低級烷基或苯基；R17、R18和R19獨立地選自H或C1-C6烷基；Z是-CH2-、-C(O)-、-C(＝NOR17)-或-C(R13)(R14)-，其中R13和R14與它們連接的碳原子一起形成含3至6個碳原子的螺環(huán)烷基，或含有2至5個碳原子及1或2個選自O、S和N的雜原子的3至6元螺雜環(huán)烷基；其中除了上述指定的基團外，雜芳基獨立地選自噻吩基、呋喃基、四唑基、吡啶基、咪唑基、噻唑基或吡嗪基。2.權利要求1的化合物，其中Q是R-取代的環(huán)己基或R-取代的笨基。3.權利要求l的化合物，其中B是-CH-CH-。4.權利要求1的化合物，其中Het是吡啶基、W-取代的吡啶基、唾啉基或W-取代的喹啉基。5，權利要求l的化合物，其選自如下化合物6,—種用于抑制凝血酶受體的藥物組合物，其中含有有效量的權利要求1的化合物及藥用栽體。7.權利要求1的化合物在制備抑制凝血酶受體的藥物中的用途。8,權利要求1的化合物在制備治療血栓形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律不齊、心臟衰竭、心肌梗塞、腎小球性腎炎、栓塞性中風、血栓栓塞性中風、外周血管疾病、炎性紊亂、腦局部缺血及癌癥的藥物中的用途。9.一種化合物，其選自本申請說明書實施例編號1A-1GF,2A-2CS，3A-3L，4A-4E，5，5A-5G，6，6A-6C，7,7A，7B，8，9，9A,9B,10，10A,10B,1卜16,16A-16C,17,17A，18,18A-18D,19，20,20A，20B,21，22,22A,23,23A,23B，24A,24B-1,24B-2和24C-24L的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及凝血酶受體拮抗劑，尤其涉及式(I)的雜環(huán)取代的三環(huán)化合物或其藥用鹽。本發(fā)明還公開了含此化合物的藥物組合物及通過使用所述化合物治療與血栓形成有關疾病、動脈硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律不齊、心臟衰竭和癌癥的方法。文檔編號C07D493/04GK101274929SQ20081008358公開日2008年10月1日申請日期1998年11月23日優(yōu)先權日1997年11月25日發(fā)明者D·多勒,M·C·克拉斯拜,M·F·查尼基,S·查卡拉曼尼爾,T·阿斯貝洛姆,Y·夏申請人:先靈公司