專(zhuān)利名稱(chēng)：7-脫氫膽固醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及7-脫氫膽固醇的制備方法。該方法 可以在無(wú)溴的條件下以膽固醇為原料制備出7-脫氫膽固醇。
背景技術(shù)：
維生素D ( vitamin D )是一類(lèi)具有抗佝僂活性的物質(zhì)，又稱(chēng)D族維生素， 屬于脂溶性維生素。維生素D3是維生素D的一種，又稱(chēng)膽鈣化醇，分子式為 C27H430H,相對(duì)分子質(zhì)量為384.65。它是無(wú)色針狀結(jié)晶或白色結(jié)晶性的粉末， 無(wú)味、遇光或空氣均容易變質(zhì)；不溶于水，極易溶于乙醇、丙酮、氯仿或乙 醚，略溶于植物油；熔點(diǎn)是84。C ~88°C，結(jié)構(gòu)如下維生素D是人和家畜、家禽生長(zhǎng)、繁育、維持生命和保持健康的必不可 少的脂溶性維生素，它的主要作用表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面一、 做為藥物制劑，調(diào)節(jié)鈣磷代謝，促進(jìn)腸內(nèi)鈣磷吸收和骨質(zhì)4丐化，維 持血鈣和血磷的平衡。在臨床上主要用于治療佝僂病、軟骨病、骨質(zhì)疏松、 曱狀腺機(jī)能減退等病癥。另外維生素D3及其一些代謝物可抑制增生并降低白 血病細(xì)胞分化，還有報(bào)道稱(chēng)維生素D3對(duì)治療惡性腫瘤有一定的輔助作用。二、 作為食品々欠料添加劑、強(qiáng)化劑。維生素D3可添加至牛奶、乳制品、 餅干、糖果和各種飲料中，用于補(bǔ)充或者強(qiáng)化維生素，預(yù)防維生素D缺乏癥。三、 作為牲畜和家禽的飼料添加劑。維生素Dr添加至家畜和家禽的飼料 添加劑中，可增加肉、蛋、奶的產(chǎn)量并提高肉、蛋、奶的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值。四、 作為化妝品添加劑。將維生素作為有效成分添加至營(yíng)養(yǎng)性或治療性 的化妝品中，可以改善皮膚質(zhì)量并延緩皮膚衰老。維生素D3是由其前體7-脫氫膽固醇經(jīng)過(guò)紫外光照射轉(zhuǎn)化而得到的，反應(yīng) 式如下HO'UV 2 30-300nmHO'7-脫氫膽固醇維生素D3一直以來(lái)7-脫氬膽固醇的合成都是制約維生素03生產(chǎn)的瓶頸。目前生產(chǎn) 中所用的合成7-脫氫膽固醇的方法基本上是在膽固醇的7-位上先加上一個(gè) 溴然后再通過(guò)消除反應(yīng)去掉一分子溴化氫即可以得到維生素03的前體7-脫 氫膽固醇，反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 5</formula>這種方法是由齊格勒(Ziegler )在1942年提出的，此后科學(xué)家們花了很多 心血致力于此方法的研究并最終實(shí)現(xiàn)了這種方法工業(yè)化。這種方法看起來(lái)簡(jiǎn) 單，但是仍存在以下缺點(diǎn)l.在溴化的過(guò)程中，酯化后的膽固醇的側(cè)鏈雙鍵 的oc位也會(huì)被溴化；主要是因?yàn)殇寤磻?yīng)屬于自由基反應(yīng)，所以雙鍵的位置 有可能發(fā)生轉(zhuǎn)移；2.在脫溴化氫的過(guò)程中，不易生成期望的共軛二烯結(jié)構(gòu)； 3.用這個(gè)方法制備7-去氫膽固醇時(shí)還會(huì)有其他不需要的副產(chǎn)物形成，這就 需要增加許多步驟以除去溴化副產(chǎn)物與其他相應(yīng)的副產(chǎn)物；4.溴對(duì)環(huán)境有害，<s 脫澳化氛不易除去；5.溴對(duì)后期的光反應(yīng)有影響。目前世界上能生產(chǎn)維生素03的國(guó)家只有少數(shù)幾個(gè)，主要集中在幾個(gè)公司， 如羅斯(Rose)、巴斯夫(BASF )和安萬(wàn)特動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)品(AAN )等公司。維 生素03每年的產(chǎn)量在50t 60t，但需求卻超過(guò)100t。因此^艮多國(guó)家和地區(qū) 缺乏維生素D3，尤其是大多數(shù)的非洲國(guó)家則更加缺乏維生素D3。而維生素D3 的生產(chǎn)關(guān)鍵在于其前體7-脫氫膽固醇的生產(chǎn)。7-脫氫膽固醇的產(chǎn)量和產(chǎn)品的 質(zhì)量很大程度上能夠決定維生素03的情況。綜上可知，需要提高維生素D3或者其前體7-脫氫膽固醇的產(chǎn)量和產(chǎn)品的 質(zhì)量，以滿足市場(chǎng)需求。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有生產(chǎn)工藝的不足，提出一種7-脫氫膽固醇的制備方法。 該制備方法中，沒(méi)有溴元素等卣族元素的參與，副反應(yīng)少，產(chǎn)率高，制備的 產(chǎn)品安全無(wú)毒。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案1、 7-脫氫膽固醇的制備方法，包括以下步驟 a )將膽固醇3位上的羥基保護(hù)；b) 將步驟a)制得的產(chǎn)物的7位上的碳氧化成羰基；c) 將步驟b)制得的產(chǎn)物與肼的衍生物進(jìn)行成腙反應(yīng)，所述肼的衍生物的結(jié) 構(gòu)為至多 一 個(gè)氫被代替以后的肼；d) 將步驟c)制得的產(chǎn)物與比氫氧化鈉堿性強(qiáng)的強(qiáng)堿性試劑反應(yīng)；e) 將步驟d)制得的產(chǎn)物與水或者酸反應(yīng)。7-脫氫膽固醇具有如下結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式中標(biāo)出了 l位-7位的位置，在本發(fā)明中，反應(yīng)過(guò)程中l(wèi)位-7位是不變的，不會(huì)因?yàn)楣倌軋F(tuán)的變化而改變。例如，如果7位上的碳上加氫，那么此碳依然是7位碳。 . 下面對(duì)各個(gè)步驟分別進(jìn)行闡述 步驟a):將膽固醇3位上的羥基保護(hù) 膽固醇又稱(chēng)膽甾醇。羥基保護(hù)是化學(xué)合成中常用的手段，羥基保護(hù)的方法很多，具體可以參 見(jiàn)《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(華東理工大學(xué)出版社，2004年第一版) 一書(shū)的 第二章。優(yōu)選使用通過(guò)反應(yīng)后將膽固醇3位上的羥基生成酯基的保護(hù)方法。 生成酯^:的方法可以為膽固醇與羧酸、羧酸酐或者酰氯反應(yīng)。 所述羧酸可以是飽和羧酸也可以是不飽和羧酸，優(yōu)選飽和羧酸；羧酸可 以是一元羧酸也可以是二元或者二元以上的羧酸，優(yōu)選一元羧酸。 一元羧酸 中可以選擇C2以上的一元羧酸，優(yōu)選為乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、十 二酸、十四酸、苯曱酸，更優(yōu)選為乙酸。所述羧酸酐可以是單酐，也可以是混酐；可以是脂肪羧酸酐、也可以是 芳香族羧酸酐。具體的酸酐可以選擇乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、 苯曱酸酐、丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐等，優(yōu)選使用乙酸酐。所述酰氯可以是乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、苯甲酰氯等；優(yōu)選乙酰氯。 使用羧酸或者羧酸酐保護(hù)羥基的方法可以采用以下兩種(1) 利用乙酸酐既作為溶劑又作為反應(yīng)物，具體方法可以為將膽固醇 與乙酸酐按照l(shuí): 10~1: 30的摩爾投料比投料，然后在溫度為IO(TC ~ 160 °C,反應(yīng)2h(小時(shí))~4h。通過(guò)酸酐官能團(tuán)與膽固醇的羥基反應(yīng)生成酯鍵結(jié) 構(gòu)，從而可以防止后續(xù)的反應(yīng)過(guò)程中被氧化或者其他一些形式的破壞。反應(yīng) 溫度優(yōu)選為115。C 155。C，更優(yōu)選為135。C 145。C。(2) 利用乙酸或者乙酸酐作為反應(yīng)物，具體方法可以為將膽固醇與乙 酸酐按照1: 1.2~1: 2. 0的摩爾投料比投料，然后在反應(yīng)溫度為60°C ~ 90 。C反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間可以為2h 8h,反應(yīng)在非質(zhì)子化溶劑中進(jìn)行。所述的非質(zhì) 子化溶劑為苯。非質(zhì)子化溶劑又稱(chēng)為非質(zhì)子傳遞溶劑、非質(zhì)子性溶劑、無(wú)質(zhì) 子溶劑、去離子溶劑或去離子性類(lèi)溶劑的質(zhì)子自傳遞反應(yīng)極其微弱或沒(méi)有自 傳遞傾向。按照非質(zhì)子化溶劑溶劑，此的類(lèi)型可以分為非極性非質(zhì)子化溶劑和極性非質(zhì)子化溶劑。例如苯、乙醚、四氯化碳等屬于非極性的溶劑，二甲亞砜、N，N-二曱基甲酰胺、丙酮等屬于極性的溶劑。因?yàn)闃O性的溶劑分子具有極性，所以對(duì)溶質(zhì)分子會(huì)有影響而產(chǎn)生溶劑化效應(yīng)。本步驟中優(yōu)選使用非 極性非質(zhì)子化溶劑，更優(yōu)選苯作為溶劑。步驟b ):將步驟a )制得的產(chǎn)物的7位上的碳氧化成羰基 將7-位上的碳氧化成羰基?？梢岳醚趸瘎⒉襟Ea)制得的產(chǎn)物的7位上的碳氧化成羰基，所述 的氧化劑選自三氧化鉻、三氧化鉻/過(guò)氧叔丁醇復(fù)合氧化劑、叔丁基過(guò)氧化 氫/六羰基鉻復(fù)合氧化劑、氯化銨/三氧化鉻復(fù)合氧化劑、叔丁基過(guò)氧化氫 /Cul2復(fù)合氧化劑、三氧化鉻/3, 5-二曱基吡啶復(fù)合氧化劑。優(yōu)選使用三氧化 鉻在溫度為55。C 65。C反應(yīng)，或者優(yōu)選使用過(guò)氧叔丁醇在溫度為25°C~45 'C反應(yīng)。步驟c)將步驟b)制得的產(chǎn)物與肼的衍生物進(jìn)行成腙反應(yīng)，所述肼 的衍生物的結(jié)構(gòu)為至多 一個(gè)氫被代替以后的肼 所述的肼的衍生物具有如下的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 8</formula>上述的結(jié)構(gòu)的肼的衍生物可以與步驟b)制得的產(chǎn)物發(fā)生成腙反應(yīng)，反 應(yīng)式為<formula>formula see original document page 8</formula>如上述的反應(yīng)式中，針對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)，R2和R3是確定的，所述的肼的衍生物的連有兩個(gè)氫的氮原子最后和羰基碳雙鍵連接。所述的肼的衍生物優(yōu)選對(duì) 甲基苯磺酰肼。步驟c)的反應(yīng)在極性溶劑中進(jìn)行較好。極性溶劑可以為曱醇、乙醇、 丙醇、正丁醇、丙酮、乙醚、異丙醚、氯仿、溴乙烷等，優(yōu)選^f吏用曱醇或者 乙醇。步驟d):將步驟c)制得的產(chǎn)物與比氫氧化鈉堿性強(qiáng)的強(qiáng)堿性試劑反應(yīng)對(duì)于此步驟發(fā)生的反應(yīng)本發(fā)明不希望限制于某一理論。步驟d)中所述的強(qiáng)^喊性試劑可以為氪化鈉、氳化鋰、曱基鋰，優(yōu)選使用氫化鈉，使用氫化鈉時(shí)反應(yīng)速度較為合適。當(dāng)選用氫化鈉時(shí)，反應(yīng)溫度為80。C 15(TC,優(yōu)選為140°C ~ 150°C。此步驟的反應(yīng)優(yōu)選在非質(zhì)子化溶劑中進(jìn)行，所述的非質(zhì)子化溶劑可以為N, N-二曱基甲酰胺、二甲亞砜、苯、曱苯、吡啶及其^f汙生物、乙腈。 步驟e):將步驟d)制得的產(chǎn)物與水或者^(guò)應(yīng)。 對(duì)于此步驟發(fā)生的反應(yīng)本發(fā)明不希望限制于某一理論。 本步驟所述的酸可以為鹽酸，優(yōu)選使用稀鹽酸，更優(yōu)選濃度為1°/。~2°/。鹽酸。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明實(shí)施例各步驟中反應(yīng)產(chǎn)物的量不影響其他步驟的使用，如果反應(yīng)產(chǎn)物的 量不能滿足其他步驟使用時(shí)，可以多次制備以滿足其他步驟所需的量。實(shí)施例1a)取5g (克)膽固醇加入到36. 8ml (毫升)乙酸酐中，加入兩粒沸石 在140°C ± 5。C回流3h,反應(yīng)生成膽甾-5烯-3-乙酸酯。所述乙酸酐為分析純， 密度為540g/500ml。利用內(nèi)標(biāo)法測(cè)定反應(yīng)生成的膽甾-5烯-3-乙酸酯的純度，產(chǎn)率為87°/。。 b )取5g膽甾-5-烯-3-乙酸酯和4當(dāng)量的無(wú)水乙酸鈉溶于40ml水醋酸 中，在25。C搖勻，而后水浴中加熱到59°C ± 1"。取2當(dāng)量的Cr03 (三氧化 鉻)分次加入反應(yīng)液中，先少后多，先慢后快，30min(分鐘)內(nèi)加完。在 59°C 土1。C下攪拌4. 5h,冷卻至25。C,然后再用4°C的水冷卻12h會(huì)有晶體 析出，用玻璃砂芯漏斗抽慮，再用去離子水將晶體洗至無(wú)色，在烘箱中50。C 真空干燥8h。得到膽甾-5-烯-7-羰基-3-乙酸酯固體2. 8g,經(jīng)沖企驗(yàn)純度為87.1%,產(chǎn)率為60%。c)取膽甾-5-烯-7-羰基-3-乙酸酯0. 174g、 2當(dāng)量的對(duì)曱基苯磺酰肼一 起溶于40ml無(wú)水乙醇中，25。C下攪拌用TLC監(jiān)測(cè)(薄層層析監(jiān)測(cè))，20h后 停止反應(yīng)，旋蒸后得產(chǎn)物3-膽甾-5-烯-7-對(duì)甲基苯磺酰腙-3-乙酸酯0. 2Slg。經(jīng)檢驗(yàn)純度為95%,產(chǎn)率99%。d, e)取3-膽甾-5-烯-7-對(duì)甲基苯磺酰腙-3-乙酸酯0. 1787g溶于"ml 二曱基亞砜中，在150。C分批加入7當(dāng)量的NaH (氫化鈉)，攪拌反應(yīng)6h。 冷卻至25。C，用ly。的稀鹽酸25ml洗至弱酸性，再用去離子水洗至中性，然 后加入5ml去離子水，搖勻。用乙酸乙酯萃取三次，每次使用乙酸乙酯30ml。 合并三次萃取后的乙酸乙酯層并用無(wú)水Na2S04干燥，常壓濾去Na^04后旋蒸 得到黃褐色固體0. 1843g,含量為0. 0787g。經(jīng)檢測(cè)其為7-脫氫膽固醇，純度為42. 72%,產(chǎn)率為70%。 在每一步驟中稱(chēng)取的反應(yīng)物的量是經(jīng)過(guò)換算的凈含量。例如步驟c) 中所述的取膽甾-5-烯-7-羰基-3-乙酸酯0. 174g，從步驟b)可以看出其純度 為87.1%,那么實(shí)際稱(chēng)取的純度為87. 1%的膽甾-5-烯-7-羰基-3-乙酸酯為實(shí)施例2a) 取5g膽固醇溶于40ml干燥過(guò)的苯中，而后加入2當(dāng)量的乙酸酐， 在8(TC冷凝回流3h。待反應(yīng)液冷卻至25。C后先用1 %的稀鹽酸洗至弱酸性再 用5%的NaHC03 (碳酸氫鈉)水溶液洗至弱堿性，最后用去離子水洗至中性。 用適量的乙醚萃取水相3次，合并三次萃取后的苯層并用無(wú)水Na2S04干燥。 將干燥好的苯-乙醚溶液旋蒸得到5. 44g膽甾-5烯-3-乙酸酯。經(jīng)檢驗(yàn)純度在97%,膽甾-5烯-3-乙酸酯產(chǎn)率大于95%。b) 將4ml體積分?jǐn)?shù)為70%的過(guò)氧化叔丁醇及1. 71g(4mmol)的膽甾-5-烯-3-乙酸酯， 溶于16ml 二氯曱烷中，于25。C下攪拌24h，然后將溶劑旋蒸得 到固體膽甾-5-烯-7-羰基-3-乙酸酯2. 61g。經(jīng)檢測(cè)純度為51%,膽甾-5-烯-7-羰基-3-乙酸酯產(chǎn)率為70%。 以下步驟和實(shí)施例1中步驟c, d， e)相同。實(shí)施例3 .此實(shí)施例中，步驟b)和實(shí)施例1不同，其他步驟和實(shí)施例1的步驟相 同。本實(shí)施例的步驟b)為取膽固醇乙酸酯2. 0克和0. 029當(dāng)量的^典化亞銅，將其溶入30ml的苯 中,最后加入5. 6當(dāng)量的叔丁基過(guò)氧化氫。在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下70。C攪拌反應(yīng)26h。得到膽甾-5-烯-7-羰基-3-乙酸酯固體，經(jīng)檢驗(yàn)純度，計(jì)算產(chǎn)率為30%。實(shí)施例4此實(shí)施例中，步驟b)和實(shí)施例2不同，其他步驟和實(shí)施例2的步驟相 同。本實(shí)施例的步驟b)為取O. 2g膽甾-5-烯-3-乙酸酯,0. 101g4A分子篩,1. OgPCC-Al2O3和40ml 苯。先將膽甾-5-烯-3-乙酸酯溶于苯中，而后將4A分子篩與PCC-Ah03快速 倒入其中。在70。C下攪拌24h后停止反應(yīng)、過(guò)濾、用乙酸乙酯反復(fù)沖洗濾渣、 合并乙酸乙酯和苯，最后用無(wú)水Na2S04干燥。得到膽甾-5-烯-7-羰基-3-乙酸酯固體，經(jīng)才企驗(yàn)純度，計(jì)算產(chǎn)率為15%。所述PCC為氯鉻酸吡啶嗡鹽，Al^為氧化鋁，每2. 5g PCC-Ah03中含有 PCC1.0g, 4A分子篩為鈉A分子篩。實(shí)施例5此實(shí)施例中，步驟b)和實(shí)施例1不同，其他步驟和實(shí)施例1的步驟相 同。本實(shí)施例的步驟b)為取0, 5g膽甾-5-烯-3-乙酸酯和0. 058gBi (N03) 3 .5H20溶于40ml乙腈中， 然后加入2. 264gt-BuOOH， 7(TC下攪拌反應(yīng)22h后旋蒸將乙腈蒸干。用乙酸 乙酯將產(chǎn)物溶解，常壓過(guò)濾，用5%的NaHC03溶液先將有機(jī)相洗至弱堿性，再 用去離子水將有才M目洗至中性，最后再用乙酸乙酯萃取水相2次，合并有機(jī) 相。旋蒸后得到白色固體O. 531g。得到膽甾-5-烯-7-羰基-3-乙酸酯固體，經(jīng)檢驗(yàn)純度，計(jì)算產(chǎn)率為10°/。。所述Bi (N03) 3 . 5H20為五水硝酸鉍，t-BuOOH為詐又丁基過(guò)氧化氫。實(shí)施例6此實(shí)施例中，步驟d, e)和實(shí)施例l不同，其他步驟和實(shí)施例1的步驟 相同。本實(shí)施例的步驟d， e)與實(shí)施例1不同之處為利用苯來(lái)啦文溶劑而不 用二曱基亞砜，反應(yīng)溫度為80。C。經(jīng)檢測(cè)最終反應(yīng)產(chǎn)物為7-脫氫膽固醇，產(chǎn)率為15%。 實(shí)施例7此實(shí)施例中，步驟d, e)和實(shí)施例6不同，其他步驟相同。不同之處為 利用曱苯來(lái)做溶劑，反應(yīng)溫度為80°C 。經(jīng)檢測(cè)最終反應(yīng)產(chǎn)物為7-脫氫膽固醇，產(chǎn)率為15%。 實(shí)施例8將實(shí)施例1 ~ 7所得的最終產(chǎn)物進(jìn)行紅外光譜儀和核磁共振儀抬r測(cè)，所得 結(jié)果為紅外主要特征峰的歸屬3294cm_10-H伸縮振動(dòng)，1657cnf1環(huán)內(nèi)雙鍵伸縮 振動(dòng)，1066和1034cii^C-OH伸縮振動(dòng),984和946cm_1 =CH伸縮振動(dòng)。核,茲主要特征峰的歸屬5.559和5. 378 (d，2H ， 6-CH and 8-CH)， 3. 628 (m ， 1H , 3 a-CH)。可以看出其最終產(chǎn)物為7-脫氫膽固醇。測(cè)試方法i兌明標(biāo)法，具體的測(cè)試方法為取標(biāo)準(zhǔn)物為內(nèi)標(biāo)物配成不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液，用 液湘在一定的紫外波長(zhǎng)下測(cè)出不同濃度標(biāo)準(zhǔn)溶液的峰面積，用峰面積歸一法 做出標(biāo)準(zhǔn)曲線。然后將待物測(cè)配成一定濃度的溶液用液湘測(cè)出其峰面積，然 后再與標(biāo)準(zhǔn)曲線相對(duì)照，經(jīng)過(guò)計(jì)算得到待測(cè)產(chǎn)物的純度。以3膽甾-5-歸-7-對(duì)甲基苯磺酰腙-3-乙酸酯為例取3膽甾-5-烯-7-對(duì)曱基苯磺酰腙-3-乙酸 酯取純品0. 0387克用曱醇溶解并定溶到25ml容量瓶中取8支10ml容量并瓦編號(hào)1-8分別移取400、 800、 1200、 1600、 2000、 2400、 2800、 3200 ial (樣i 升)母液并定溶至10ml每次進(jìn)樣20 n 1，用高效液相在235nm的紫外波長(zhǎng)下 測(cè)得不同濃度標(biāo)準(zhǔn)溶液的吸收峰面積，然后用峰面積歸一法得出標(biāo)準(zhǔn)曲線。 由反應(yīng)產(chǎn)物的純度可以計(jì)算得出反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率。本發(fā)明實(shí)施例1中所述的制備方法的反應(yīng)式如下所示，從式中可以看出， 此種制備7-脫氫膽固醇的方法，從膽固醇為原料開(kāi)始反應(yīng)，首先經(jīng)歷羥基保 護(hù)，特定碳位的氧化成羰基，然后進(jìn)行在羰基位置發(fā)生成腙反應(yīng)，最后與比 氫氧化鈉堿性強(qiáng)的強(qiáng)堿性試劑反應(yīng)，然后與水或者酸反應(yīng)得到7-脫氫膽固醇。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普 通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn) 飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1、7-脫氫膽固醇的制備方法，包括以下步驟a)將膽固醇3位上的羥基保護(hù)；b)將步驟a)制得的產(chǎn)物的7位上的碳氧化成羰基；c)將步驟b)制得的產(chǎn)物與肼的衍生物進(jìn)行成腙反應(yīng)，所述肼的衍生物的結(jié)構(gòu)為至多一個(gè)氫被代替以后的肼；d)將步驟c)制得的產(chǎn)物與強(qiáng)堿性試劑反應(yīng)；e)將步驟d)制得的產(chǎn)物與水或者酸反應(yīng)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟a )將膽固醇3位上的羥基 保護(hù)為膽固醇與羧酸、羧酸酐或者酰氯反應(yīng)。
3、 才艮據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的羧酸、羧酸酐或者酰氯為乙 酸、乙酸酐或者乙酰氯。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述的膽固醇與乙酸酐的摩爾比 為1: 10~1: 30，反應(yīng)的溫度為100°C ~ 160°C ，反應(yīng)時(shí)間為2h 4h。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，反應(yīng)溫度為115°C ~155°C。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，反應(yīng)溫度為125°C ~145°C。
7、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，膽固醇與乙酸或者乙酸酐的摩爾 比為1: 1.2-1: 2.0,反應(yīng)溫度為60°C ~ 90°C,反應(yīng)在非質(zhì)子化溶劑中進(jìn)行。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的非質(zhì)子化溶劑為苯。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟b)將步驟a)制得的產(chǎn)物 的7位上的碳氧化成羰基為利用氧化劑將步驟a )制得的產(chǎn)物的7位上的 碳氧化成羰基，所述的氧化劑選自三氧化鉻、過(guò)氧叔丁醇、叔丁基過(guò)氧化 氫/六羰基鉻復(fù)合氧化劑、氯化銨/三氧化鉻復(fù)合氧化劑、叔丁基過(guò)氧化氫 /Cul2復(fù)合氧化劑、三氧化鉻/3, 5-二甲基吡啶復(fù)合氧化劑。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述的氧化劑為三氧化鉻，反 應(yīng)溫度為55°C ~65°C。
11、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述的氧化劑為過(guò)氧叔丁醇， 反應(yīng)溫度為25°C ~45°C。
12、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中，所述的肼的衍生物為對(duì)甲基苯 磺酰肼。
13、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟c)的反應(yīng)在極性溶劑中進(jìn)行。
14、 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，所述的極性溶劑為甲醇或者乙醇。
15、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟d)中所述的強(qiáng)堿性試劑 選自氫化鈉、氫化鋰、甲基鋰。
16、 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，步驟d)中所述的強(qiáng)堿性試劑 為氬化鈉，反應(yīng)溫度為80°C ~150°C。
17、 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，步驟d)的反應(yīng)的溫度為140 。C ~ 150°C。
18、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟d)的反應(yīng)在非質(zhì)子化溶 劑中進(jìn)行。
19、 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，步驟d)中所述的非質(zhì)子化溶 劑為N, N-二曱基曱酰胺、二曱亞砜、苯、曱苯、吡啶及其衍生物、乙腈。
20、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟e)中所述的酸為鹽酸。
21、 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的鹽酸為濃度為1%~2°/。的 鹽酸。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種7-脫氫膽固醇的制備方法，包括以下步驟a)將膽固醇3位上的羥基保護(hù)；b)將步驟a)制得的產(chǎn)物的7位上的碳氧化成羰基；c)將步驟b)制得的產(chǎn)物與肼的衍生物進(jìn)行成腙反應(yīng)，所述肼的衍生物的結(jié)構(gòu)為至多一個(gè)氫被代替以后的肼；d)將步驟c)制得的產(chǎn)物與比氫氧化鈉堿性強(qiáng)的強(qiáng)堿性試劑反應(yīng)；e)將步驟d)制得的產(chǎn)物與水或者酸反應(yīng)。該制備方法中，沒(méi)有溴元素等鹵族元素的參與，副反應(yīng)少，產(chǎn)率高，制備的產(chǎn)品安全無(wú)毒。
文檔編號(hào)C07J9/00GK101220075SQ20081005688
公開(kāi)日2008年7月16日 申請(qǐng)日期2008年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月25日
發(fā)明者立 張, 譚天偉 申請(qǐng)人:北京化工大學(xué)