專利名稱：一種雙標(biāo)記<sup>13</sup>C<sub>2</sub>-乙酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及c-i3穩(wěn)定同位素化合物，尤其涉及一種雙標(biāo)記13<:2-乙酸的制備方法。
背景技術(shù)：
C-13穩(wěn)定同位素對人體無射線傷害，因此C-13同位素及其化合物(如13c2-乙酸)被廣泛地應(yīng)用于有機(jī)化學(xué)(如化學(xué)反應(yīng)機(jī)理、有機(jī)結(jié)構(gòu)研究)、生物化學(xué)(如 重要天然產(chǎn)物生物合成及結(jié)構(gòu)研究、酶促反應(yīng)機(jī)理研究)、農(nóng)藥(如農(nóng)肥農(nóng)藥作用 機(jī)理研究、植物生理研究)、醫(yī)學(xué)及臨床診斷(如病理實(shí)驗(yàn)研究)、藥物學(xué)(如藥 理作用及藥物代謝)、地質(zhì)化學(xué)及環(huán)境化學(xué)等領(lǐng)域，并且在呼吸試劑檢測中的應(yīng)用 也越來越廣泛。
D.G.Ott等(J.LabbledCompds， 12， 119~125， 1976)報(bào)道了在高壓(10Mpa) 高溫(175°C)下，采用RhCl3作為催化劑制備"C2-乙酸的方法。這種方法存在以 下缺點(diǎn)設(shè)備要求高、操作復(fù)雜，需要高壓反應(yīng)釜，并且要在高溫高壓下反應(yīng)，有 一定的危險(xiǎn)性；另外需要用到昂貴的RhCl3作為催化劑，成本非常高。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種工藝合理、成
本低、產(chǎn)品收率和純度高的雙標(biāo)記13(:2-乙酸的制備方法。
本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)
一種雙標(biāo)記"cv乙酸的制備方法，其特征在于，該方法以13<:-碳酸鹽為原料，
經(jīng)LiAlH4還原法制備13CH3OH，將13CH3OH用磷化合物和碘單質(zhì)進(jìn)行碘化反應(yīng)生 成13CH3I， 13CH3I經(jīng)格氏反應(yīng)后處理得到雙標(biāo)記"CV乙酸。 該方法具體包括以下步驟 (1) "CH30H的制備
將濃硫酸滴加到13(3-碳酸鹽中，用溶劑吸收生成的13002氣體，該溶液經(jīng)LiAlH4 還原反應(yīng)后滴加入醇解溶劑進(jìn)行醇解反應(yīng)，加熱，蒸餾，收集"CH30H;
所述的130碳酸鹽與LiAlH4的摩爾比為1:0.5 5，所述的還原反應(yīng)的溫度為 -20 20°C，所述的醇解反應(yīng)的溫度為60 120°C，所述的"C-碳酸鹽與醇解溶劑的 摩爾比為1:5 15;
(2) 13CH3I的制備
將"CH30H和磷化合物混合，分批加入單質(zhì)碘進(jìn)行碘化反應(yīng)，蒸餾，收集 13CH3I，用P205干燥后重新蒸餾得到無水13CH3I;
所述的碘化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-10 3(TC、反應(yīng)時(shí)間為0.5 3小時(shí)；
(3) 雙標(biāo)記13<:2-乙酸的制備
將"CH3l溶解于絕對無水乙醚中，滴加乙醚溶液到裝有金屬鎂的反應(yīng)瓶中， 保持反應(yīng)液溫度在25 5(TC，滴加完畢后通入干燥13<:02反應(yīng)，再用5%硫酸溶 液水解，用無水乙醚連續(xù)萃取，乙醚相合并后用無水硫酸鈉干燥過夜，蒸除乙
醚得到雙標(biāo)記13<:2-乙酸；
所述的"CH3l與13。02的摩爾比為1:0.5 5，所述的通入干燥13C02反應(yīng)的 溫度為-20 20。C、反應(yīng)時(shí)間為1 10小時(shí)，所述的連續(xù)萃取時(shí)間為12~36小時(shí)。 所述的^C-碳酸鹽包括Ba"C03或Ca13C03。
所述的步驟(1)中的溶劑為二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二 丁醚中的一種。
所述的步驟(1)中的醇解溶劑為二乙二醇單丁醚、四氫糠醇中的一種。
所述的步驟(1)中Ba"C03與LiAlH4的摩爾比優(yōu)選l:1.5 2。
所述的步驟(1)中還原反應(yīng)的溫度優(yōu)選-5 (TC。
所述的步驟(1)中13(3-碳酸鹽與醇解溶劑的摩爾比優(yōu)選1:10 12。
所述的步驟(1)中醇解反應(yīng)的溫度優(yōu)選80 9(TC。
所述的磷化合物包括紅磷或五氧化二磷。
所述的步驟(2)中碘化反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選0 5'C、反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選1 2小時(shí)。
所述的步驟(3)中"CH3l與13。02的摩爾比優(yōu)選1:1.5~2。
所述的步驟(3)中通入干燥"C02反應(yīng)的溫度優(yōu)選0 5°C、反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選
-6小時(shí)。
所述的步驟(3)中連續(xù)萃取時(shí)間優(yōu)選20 24小時(shí)。
本發(fā)明的反應(yīng)路線如下所示
<formula>formula see original document page 6</formula>與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用"C-碳酸鹽為原料，經(jīng)還原反應(yīng)、碘化反應(yīng)、格 氏反應(yīng)得到13CH313COOH，采用的原料價(jià)格低廉，工藝合理，避免高溫高壓條件， 設(shè)備簡單，操作容易，收率達(dá)到68% (以Ba^CCb計(jì))，制得的產(chǎn)品化學(xué)純度高 ($99%)，豐度不下降。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。 實(shí)施例1
一種雙標(biāo)記13<:2-乙酸的制備方法，該方法包括以下步驟
(1) 13(3113011的合成
將濃硫酸滴加到Ba13C03 (59.1克，Atom%=98.25%)中，產(chǎn)生的13C02 在3-4小時(shí)內(nèi)引入到電磁攪拌裝有LiAlH4 (5.7克)、二甘醇二乙醚(1L)的 反應(yīng)容器內(nèi)，反應(yīng)溫度20'C;將二甘醇單丁醚(540克)在2-3小時(shí)內(nèi)滴加到 反應(yīng)混合物中，反應(yīng)溫度80°C，減壓蒸餾混合物，產(chǎn)物蒸到液氮冷卻接收器里， 重復(fù)幾次蒸餾，得到無水高純度"CH30H (3.2克)。
(2) 13CH3I的合成
將步驟(1)得到的"CH30H (3.2克)和紅磷(3.2克)混合，水浴0。C反 應(yīng)，分批加入單質(zhì)碘(12.7克)，反應(yīng)0.5小時(shí)后停止，減壓蒸餾，產(chǎn)物蒸到
液氮冷卻接收器里，得到的液體用P205干燥后重新蒸餾得到無水"CH31 (11.8克)。
(3) 13CH313COOH的合成
將步驟(2)得到的"CH31 (7.2克)溶解于絕對無水乙醚中，滴加乙醚溶 液到裝有金屬鎂的反應(yīng)瓶中，反應(yīng)溫度為3(TC，滴加完畢后通入干燥13(:02(由
19.8克Ba"C03和過量濃硫酸反應(yīng)制得)，反應(yīng)溫度為0'C，反應(yīng)時(shí)間為5小 時(shí)，再用5%硫酸溶液水解，用無水乙醚連續(xù)萃取反應(yīng)液24小時(shí)，合并乙醚相 后用無水硫酸鈉干燥過夜后，蒸除乙醚得到產(chǎn)物13C2-13CH313COOH (2.0克， Atom%=98.15%)。 實(shí)施例2
一種雙標(biāo)記"CV乙酸的制備方法，該方法包括以下步驟
(1) 。CH30H的合成
將濃硫酸滴加到Ba13C03 (59.1克，Atom%=98.25%)中，產(chǎn)生的13C02 在3-4小時(shí)內(nèi)引入到電磁攪拌裝有LiAlH4 (17.1克)、二甘醇二乙醚(1L)反 應(yīng)容器內(nèi)，反應(yīng)溫度-20'C;將二甘醇單丁醚(245克)在2-3小時(shí)內(nèi)滴加到反 應(yīng)混合物中，反應(yīng)溫度6(TC，減壓蒸餾混合物，產(chǎn)物蒸到液氮冷卻接收器里， 重復(fù)幾次蒸餾，得到無水高純度^CH30H (3.9克)。
(2) 13CH3I的合成
將步驟(1)得到13CH3OH (3.2克)和紅磷(3.2克)混合，水浴-l(TC反 應(yīng)，分批加入單質(zhì)碘(12.7克)，反應(yīng)3小時(shí)后停止，減壓蒸餾，產(chǎn)物蒸到液 氮冷卻接收器里，得到的液體用？205干燥后重新蒸餾得到無水13CH3I(9.5克)。
(3) 13CH313COOH的合成
將步驟(2)得到的"CH31 (7.2克)溶解于絕對無水乙醚中，滴加乙醚溶 液到金屬鎂的反應(yīng)瓶中，反應(yīng)溫度為3(TC，滴加完畢后通入干燥"C02(由14.8 克Ba"C03和過量濃硫酸反應(yīng)制得)，反應(yīng)溫度為-20。C，反應(yīng)時(shí)間為10小時(shí)， 再用5%硫酸溶液水解，用無水乙醚連續(xù)萃取反應(yīng)液12小時(shí)，合并乙醚相后用 無水硫酸鈉干燥過夜后，蒸除乙醚便得到產(chǎn)物就可以得到產(chǎn)物 13Cr13CH313COOH (1.8克，Atom%=98.11%)。
實(shí)施例3
一種雙標(biāo)記"Q-乙酸的制備方法，該方法包括以下步驟
(1) "CH30H的合成 將濃硫酸滴加到Ba13C03 (59.1克，Atom%-98.25%)中，產(chǎn)生的13C02 在3-4小時(shí)內(nèi)引入到電磁攪拌裝有LiAlH4 (57克)、二甘醇二甲醚(1L)反應(yīng) 容器內(nèi)，反應(yīng)溫度-5。C;將四氫糠醇(178克)在2-3小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)混合物 中，反應(yīng)溫度120'C,減壓蒸餾混合物，產(chǎn)物蒸到液氮冷卻接收器里，重復(fù)幾 次蒸餾，得到無水高純度13CH3OH (4.1克)。
(2) "CHsI的合成
將步驟(1)得到13CH3OH (3.2克)和紅磷(3.2克)混合，水浴3(TC反 應(yīng)，分批加入單質(zhì)碘(12.7克)，反應(yīng)1.5小時(shí)后停止，減壓蒸餾，產(chǎn)物蒸到 液氮冷卻接收器里，得到的液體用P205干燥后重新蒸餾得到無水13(31131 (10.2 克)。
(3) 13CH313COOH的合成
將步驟(2)得到的"CH31 (7.2克)溶解于絕對無水乙醚中，滴加乙醚溶 液到金屬鎂的反應(yīng)瓶中，反應(yīng)溫度為3(TC，滴加完畢后通入干燥13<:02(由4.9 克BanC03和過量濃硫酸反應(yīng)制得)，反應(yīng)溫度為2(TC，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)， 再用5%硫酸溶液水解，用無水乙醚連續(xù)萃取反應(yīng)液36小時(shí)，合并乙醚相后用 無水硫酸鈉干燥過夜后，蒸除乙醚便得到產(chǎn)物就可以得到產(chǎn)物 13C2-13CH313COOH (0.8克，Atom%=98.050/o)。
實(shí)施例4
一種雙標(biāo)記1302-乙酸的制備方法，該方法包括以下步驟
(1) '3CH30H的合成
將濃硫酸滴加到Ba13C03 (59.1克，Atom%=98.25%)中，產(chǎn)生的13C02 在3-4小時(shí)內(nèi)引入到電磁攪拌裝有LiAlH4 (22.8克)、二甘醇二丁醚(1L)反 應(yīng)容器內(nèi)，反應(yīng)溫度-3'C;將四氫糠醇(256克)在2-3小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)混合 物中，反應(yīng)溫度7(TC，減壓蒸餾混合物，產(chǎn)物蒸到液氮冷卻接收器里，重復(fù)幾 次蒸餾，得到無水高純度13CH3OH G.7克)。
(2) 1301131的合成
將步驟(1)得到13CH3OH (3.2克)和紅磷(3.2克)混合，水浴5"C反應(yīng)， 分批加入單質(zhì)碘(12.7克)，反應(yīng)2小時(shí)后停止，減壓蒸餾，產(chǎn)物蒸到液氮冷
卻接收器里，得到的液體用P205干燥后重新蒸餾得到無水UCH31 (IO.S克)。
(3) 13CH313COOH的合成
將步驟(2)得到的"CH31 (7.2克)溶解于絕對無水乙醚中，滴加乙醚溶 液到金屬鎂的反應(yīng)瓶中，反應(yīng)溫度為25°C，滴加完畢后通入干燥"C02(由49.5
克BanC03和過量濃硫酸反應(yīng)制得)，反應(yīng)溫度為5'C，反應(yīng)時(shí)間為5.5小時(shí)， 再用5%硫酸溶液水解，用無水乙醚連續(xù)萃取反應(yīng)液22小時(shí)，合并乙醚相后用
無水硫酸鈉干燥過夜后，蒸除乙醚便得到產(chǎn)物就可以得到產(chǎn)物 13C2-13CH313COOH (2.1克，Atom%=98.13%)。 實(shí)施例5
一種雙標(biāo)記13<:2-乙酸的制備方法，該方法包括以下步驟
(1) 13CH3OH的合成
將濃硫酸滴加到Ba13C03 (59.1克，Atom%=98.25%)中，產(chǎn)生的13C02 在3-4小時(shí)內(nèi)引入到電磁攪拌裝有LiAlH4 (5.7克)、二甘醇二丁醚(1L)反 應(yīng)容器內(nèi)，反應(yīng)溫度0。C;將二甘醇單丁醚(733克)在2-3小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng) 混合物中，反應(yīng)溫度卯。C，減壓蒸餾混合物，產(chǎn)物蒸到液氮冷卻接收器里，重 復(fù)幾次蒸鎦，得到無水高純度"CH30H (3.5克)。
(2) "CH3l的合成
將步驟(1)得到13CH3OH (3.2克)和紅磷(3.2克)混合，水浴3。C反應(yīng)， 分批加入單質(zhì)碘(12.7克)，反應(yīng)l小時(shí)后停止，減壓蒸餾，產(chǎn)物蒸到液氮冷 卻接收器里，得到的液體用？205干燥后重新蒸餾得到無水13(:1131 (9.8克)。
(3) 13CH313COOH的合成
將步驟(2)得到的"CH31 (7.2克)溶解于絕對無水乙醚中，滴加乙醚溶 液到金屬鎂的反應(yīng)瓶中，反應(yīng)溫度為5(TC，滴加完畢后通入干燥13(302(由16.0 克BaUC03和過量濃硫酸反應(yīng)制得)，反應(yīng)溫度為2t:，反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)， 再用5%硫酸溶液水解，用無水乙醚連續(xù)萃取反應(yīng)液20小時(shí)，合并乙醚相后用 無水硫酸鈉干燥過夜后，蒸除乙醚便得到產(chǎn)物就可以得到產(chǎn)物 13Cr13CH313COOH (1.9克，Atom%=98.10%)。
實(shí)施例6
一種雙標(biāo)記13(:2-乙酸的制備方法，該方法包括以下步驟 (1) 13<:113011的合成
將濃硫酸滴加到Ba13C03 (59.1克，Atom%=98.25%)中，產(chǎn)生的13C02 在3-4小時(shí)內(nèi)引入到電磁攪拌裝有LiAlH4 (17.1克)、二甘醇二乙醚(1L)反 應(yīng)容器內(nèi)，反應(yīng)溫度-2(TC;將二甘醇單丁醚(245克)在2-3小時(shí)內(nèi)滴加到反
應(yīng)混合物中，反應(yīng)溫度6(TC，減壓蒸餾混合物，產(chǎn)物蒸到液氮冷卻接收器里， 重復(fù)幾次蒸鎦，得到無水高純度"CH30H G.9克)。
(2) "CH3l的合成
將步驟(1)得到13CH3OH (3.2克)和五氧化二磷(3.2克)混合，水浴-l(TC 反應(yīng)，分批加入單質(zhì)碘U2.7克)，反應(yīng)3小時(shí)后停止，減壓蒸餾，產(chǎn)物蒸到 液氮冷卻接收器里，得到的液體用P205干燥后重新蒸餾得到無水13CH3I (9.5 克)。
(3) 13CH313COOH的合成
將步驟(2)得到的13<:1131 (7.2克)溶解于絕對無水乙醚中，滴加乙醚溶 液到金屬鎂的反應(yīng)瓶中，反應(yīng)溫度為3(TC，滴加完畢后通入干燥13C02(i 14.8 克Ba"C03和過量濃硫酸反應(yīng)制得)，反應(yīng)溫度為-2(TC，反應(yīng)時(shí)間為10小時(shí)， 再用5%硫酸溶液水解，用無水乙醚連續(xù)萃取反應(yīng)液12小時(shí)，合并乙醚相后用 無水硫酸鈉干燥過夜后，蒸除乙醚便得到產(chǎn)物就可以得到產(chǎn)物 13C2-13CH313COOH (1.8克，Atom%=98.11%)。
上述實(shí)施例中的Ba13C03可采用等摩爾量的Ca13C03替代。
權(quán)利要求
1. 一種雙標(biāo)記13C2-乙酸的制備方法，其特征在于，該方法以13C-碳酸鹽為原料，經(jīng)LiAlH4還原法制備13CH3OH，將13CH3OH用磷化合物和碘單質(zhì)進(jìn)行碘化反應(yīng)生成13CH3I，13CH3I經(jīng)格氏反應(yīng)后處理得到雙標(biāo)記13C2-乙酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙標(biāo)記13<:2-乙酸的制備方法，其特征在于，該方法 具體包括以下步驟(1) "CH30H的制備將濃硫酸滴加到"C-碳酸鹽中，用溶劑吸收生成的13<302氣體，該溶液經(jīng)LiAlH4 還原反應(yīng)后滴加入醇解溶劑進(jìn)行醇解反應(yīng)，加熱，蒸餾，收集nCH3(3H;所述的"C-碳酸鹽與LiAlH4的摩爾比為1:0.5~5，所述的還原反應(yīng)的溫度為 -20 20°C，所述的醇解反應(yīng)的溫度為60 12(TC，所述的130碳酸鹽與醇解溶劑的 摩爾比為1:5 15;(2) 13CH3I的制備將UCH30H和磷化合物混合，分批加入單質(zhì)碘進(jìn)行碘化反應(yīng)，蒸餾，收集 13CH3I，用P205干燥后重新蒸餾得到無水DCH3I;所述的碘化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-10 3(TC、反應(yīng)時(shí)間為0.5 3小時(shí)；(3) 雙標(biāo)記"(V乙酸的制備 將"CH3l溶解于絕對無水乙醚中，滴加乙醚溶液到裝有金屬鎂的反應(yīng)瓶中，保持反應(yīng)液溫度在25 5(TC，滴加完畢后通入干燥13(:02反應(yīng)，再用5%硫酸溶 液水解，用無水乙醚連續(xù)萃取，乙醚相合并后用無水硫酸鈉干燥過夜，蒸除乙醚得到雙標(biāo)記13<:2-乙酸；所述的"CHsI與130)2的摩爾比為1:0.5 5，所述的通入干燥130)2反應(yīng)的 溫度為-20 20。C、反應(yīng)時(shí)間為1 10小時(shí)，所述的連續(xù)萃取時(shí)間為12 36小時(shí)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雙標(biāo)記。Cr乙酸的制備方法，其特征在于， 所述的130碳酸鹽包括Ba13C03或Ca13C03。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙標(biāo)記"C2-乙酸的制備方法，其特征在于，所述的 步驟(1)中的溶劑為二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丁醚中的一 種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙標(biāo)記"CV乙酸的制備方法，其特征在于，所述的 步驟(1)中的醇解溶劑為二乙二醇單丁醚、四氫糠醇中的一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙標(biāo)記13(:2-乙酸的制備方法，其特征在于，所述的 步驟(1)中Ba"C03與LiAlH4的摩爾比優(yōu)選l:1.5-2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙標(biāo)記13<:2-乙酸的制備方法，其特征在于，所述的 步驟(1)中還原反應(yīng)的溫度優(yōu)選-5 (TC。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙標(biāo)記13(:2-乙酸的制備方法，其特征在于，所述的 步驟(1)中"C-碳酸鹽與醇解溶劑的摩爾比優(yōu)選1:10 12。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙標(biāo)記"Cr乙酸的制備方法，其特征在于，所述的 步驟(1)中醇解反應(yīng)的溫度優(yōu)選80 9(TC。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雙標(biāo)記"CV乙酸的制備方法，其特征在于， 所述的磷化合物包括紅磷或五氧化二磷。
11. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙標(biāo)記"(V乙酸的制備方法，其特征在于，所述 的步驟(2)中碘化反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選0 5'C、反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選1 2小時(shí)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙標(biāo)記13<:2-乙酸的制備方法，其特征在于，所述 的步驟(3)中"CHsI與13(302的摩爾比優(yōu)選1:1.5 2。
13. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙標(biāo)記"CV乙酸的制備方法，其特征在于，所述 的步驟(3)中通入干燥"CO2反應(yīng)的溫度優(yōu)選0 5t:、反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選5 6小時(shí)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙標(biāo)記13<:2-乙酸的制備方法，其特征在于，所述的步驟(3)中連續(xù)萃取時(shí)間優(yōu)選20 24小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雙標(biāo)記<sup>13</sup>C<sub>2</sub>-乙酸的制備方法，該方法以<sup>13</sup>C-碳酸鹽為原料，經(jīng)LiAlH<sub>4</sub>還原法制備<sup>13</sup>CH<sub>3</sub>OH，將<sup>13</sup>CH<sub>3</sub>OH用磷化合物和碘單質(zhì)進(jìn)行碘化反應(yīng)生成<sup>13</sup>CH<sub>3</sub>I，<sup>13</sup>CH<sub>3</sub>I經(jīng)格氏反應(yīng)后處理得到雙標(biāo)記<sup>13</sup>C<sub>2</sub>-乙酸。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用的原料價(jià)格低廉，工藝合理，避免高溫高壓條件，設(shè)備簡單，操作容易，收率達(dá)到68％(以Ba<sup>13</sup>CO<sub>3</sub>計(jì))，制得的產(chǎn)品化學(xué)純度高(≥99％)，豐度不下降。
文檔編號C07C51/15GK101381295SQ20081004284
公開日2009年3月11日 申請日期2008年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月11日
發(fā)明者宋明鳴, 徐建飛, 李良君, 杜曉寧, 剛 王 申請人:上?；ぱ芯吭?br>