專利名稱：制備手性苯并二氫呋喃類化合物的方法及使用的催化劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種化工技術領域的化合物制備方法及其使用的催化劑，具體的 說，涉及一種制備手性苯并二氫呋喃類化合物的方法及使用的催化劑。
背景技術：
自軸手性配體BINAP的金屬釕配合物成功應用于制備香料、醫(yī)藥及其中 間體如(-)一薄荷醇、萘普生、維生素E、嗎啡和碳青霉素等中間體以來，新 型軸手性金屬配合物的合成和應用研究作為不對稱催化的一個主要研究領域越 來越受到人們的重視。到現(xiàn)在為此，己經有大量的軸手性金屬配合物被開發(fā)出來， 并被成功應用于各種反應。
經對現(xiàn)有技術文獻的檢索發(fā)現(xiàn)，張緒穆教授等在《Chem. Rev.》(化學評 論)(103， 3029-3070)上發(fā)表的"New Chiral Phosphorus Ligands for E nantioselective Hydrogenation"(利用不對稱氫化反應的新型手性膦配 體)和Guiry教授等在《Chem. Rev.》(化學評論)(104， 4151-4202)上發(fā) 表的"Recent Developments in the Application of Oxazoline_Containi ng Ligands in Asymmetric Catalysis"(含噁唑啉配體在不X寸稱催化中的研 究進展)，他們對軸手性金屬配合物的設計開發(fā)進行了研究綜述。通過這些文 獻可以發(fā)現(xiàn)軸手性金屬配合物的設計開發(fā)中存在的缺陷和不足是綜觀近幾 十年來軸手性金屬催化劑的開發(fā)，人們均是先獲得軸手性配體，再與金屬配 位得到軸手性金屬催化劑。從原子經濟性的觀點來看，這樣設計的配體具有
比較明顯的局限性獲得光學純軸手性配體比較困難，往往需要大量的手性
拆分試劑對外消旋配體進行拆分，或者需要用到復雜的分離手段。從目前設 計聯(lián)苯配體的局限性可以看出，發(fā)展具有新型設計概念的軸手性金屬催化劑 變得極為重要。
大部分含2-異丙基-2, 3-二氫苯并呋喃骨架的化合物已被證實具有生理活 性。 一系列天然物及合成藥物中均含有其結構單元。Wacker-type環(huán)化反應己被證實是一種烯烴官能化制備該類手性化合物的最有效的方法之一，也是合成雜環(huán) 化合物的一種重要方法。但目前開發(fā)的軸手性雙噁唑啉配體在催化該反應中存在 著底物的適用性差的問題，因此開發(fā)新型軸手性金屬配合物作為催化劑，制備手 性二氫苯并呋喃類化合物具有重要的現(xiàn)實意義。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種制備手性苯并二氫呋喃類化 合物的方法及使用的催化劑，使其解決了現(xiàn)有技術的不足，并且合成方法簡單， 具有很高的反應活性和對映選擇性。
本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的
本發(fā)明所涉及的制備手性苯并二氫呋喃類化合物的方法，具體為以2_烯
丙基苯酚類化合物in為原料，以軸手性金屬配合物為催化劑，在氧化劑存在的
條件下，在反應溶劑屮進行反應，制備手性苯并二氫呋喃衍生物IV。
所述反應溶劑為丙酮，甲醇，乙醇，苯，甲苯，乙酸乙酯，乙醚，四氫呋P南，
三氟乙醇等。
所述氧化劑為氧氣，雙氧水，對苯醌，間氯過氧化苯甲酸等。 所述反應溫度為0 X — 100 °C，反應時間為12 — 72小時。 所述催化劑用量為l%_20%mol。
所述的軸手性金屬配合物催化劑，其制備為將2,2',6,6'-四噁唑啉聯(lián)苯V 分別與各種金屬離子以l: 0.5 — 3比例溶于有機溶劑中，攪拌10 — 60分鐘，得 到軸手性金屬配合物催化劑。
所述有機溶劑為丙酮，甲醇，乙醇，苯，甲苯，乙酸乙酯，乙醚，四氫呋喃，
三氟乙醇等。
本發(fā)明所涉及的制備手性苯并二氫呋喃類化合物使用的催化劑，是軸手性金
屬配合物，為以下化合物I、 II中的一種，艮P:
第一種，單金屬核2,2',6，6'-四噁唑啉軸手性聯(lián)苯配合物(S，aS)-I，其結
構式如下<formula>formula see original document page 6</formula>
式中-
R,=氫、苯基、萘基、芐基或1一8碳的垸基； R2 =氫、苯基、萘基、芐基或1一8碳的垸基； R3 =氫、苯基、萘基、芐基或1一8碳的垸基； R4 =氫、苯基、萘基、節(jié)基或1一8碳的垸基；
M = Pd(II)， Cu(I)， Cu(II)， Ag(I)， Zn(II)， Ti(IV)， Rh(I)， Ru(lD， Ni(II)， Mg(II)， Sc(III)， Eu(in)， La(III)， Ce(IV)，或Cr(II)。
第二種，雙金屬核2，2'，6，6'-四噁唑啉軸手性聯(lián)苯配合物(S,aS)-II，其 結構式如下-
<formula>formula see original document page 6</formula>
式中:
=氫、苯基、萘基、節(jié)基或l一8碳的烷基;
R2=氫、苯基、萘基、芐基或l一8碳的烷基;
R3=氫、苯基、萘基、節(jié)基或l一8碳的烷基;
R4二氫、苯基、萘基、節(jié)基或l一8碳的烷基;
M = Pd(II)， Cu(I)， Cu(lD， Ag(I)， Zn(H)， Ti (IV) ， Rh(I)， Ru(II)， Ni(II)， Mg(II)， Sc(III)， Eu(III)， La(III)， Ce(IV)或Cr(II)。
本發(fā)明上述手性苯并二氫呋喃衍生物IV的制備方法，其反應式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
R5 =氫、苯基、萘基、鹵素、芐基或1一8碳的烷基;
R6 =氫、苯基、萘基、芐基或1一8碳的烷基。本發(fā)明構思聯(lián)苯軸鄰位都被配位基團代替時，由于高度的對稱性，化合物 V不具有軸手性，但當與金屬離子配位構建橋鏈后，可誘導產生一類新型的軸手 性催化劑(見以下的反應式)。由于噁唑啉環(huán)上中心手性(當噁唑啉環(huán)上4位碳 原子具有S手型)的影響，在形成金屬配合物(S,aR)-I或(S，aR)-II時，兩個噁 唑啉環(huán)上的取代基之間產生較大的立體位阻，不容易生成金屬配合物；但在形成 金屬配合物(S，aS)-I或(S,aS)-II時，兩個噁唑啉環(huán)上的取代基之間的立體位 阻較小，比較容易生成金屬配合物。因此當2，2',6，6'-聯(lián)苯四噁唑啉配體與金 屬離子配位時可具有選擇性地生成立體位阻小的金屬配合物[(S,aS)-VI或(S， aS)-VII]，甚至可達到專一的選擇性。
本發(fā)明避免了目前在制備軸手性催化劑時必須使用軸手性配體的局限性，同 時也避免了單一軸手性配體可能造成的資源浪費等問題，而且合成方法簡單。本 發(fā)明以2,2'，6，6'-四噁唑啉聯(lián)苯配體，跟各種金屬離子配位可得到配位誘導的 軸手性金屬配合物。以該類配合物為催化劑應用于手性苯并二氫呋喃衍生物IV 的制備中，獲得了很高的反應活性和高達99% ee的對映選擇性。同樣該類催化 劑可應用于各種不對稱反應中，如不對稱環(huán)丙垸化反應，烯烴的不對稱氧化反應 和分子內[2+l]環(huán)加成反應等，具有較好的應用前景。


圖1為本發(fā)明反應線路圖
具體實施例方式
下面對本發(fā)明的實施例作詳細說明本實施例在以本發(fā)明技術方案為前提下 進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護范圍不限 于下述的實施例。
本發(fā)明實施例的線路如圖1所示。
實施例l:化合物(S，aS)-II (R產Ph， R2=R:1=R.,=H， M=Pd)的合成在氮氣下，將V (7. 4mg, 10. 08口mo1)與Pd(0C0CF3) 2 (6. 7 mg， 20. 15 m ol)溶于四氫呋喃中攪拌lO分鐘得到雙金屬核軸手性催化劑(S,aS)-II，產率9 5%。
其表征參數(shù)為力NMR (400 MHz, acetone-d6) S 7.90-8.00 (m， 6 H， Ar H), 7.35-7.39 (m， 12 H, ArH) ， 7.01—7.04 (m， 8 H， ArH)' 5.11 (dd, / = 7.2， 10.8 Hz， 4 H, OCH) ， 4.88 (dd， / = 9.2， 10.4 Hz, 4 H， NCH)， 4.49 (dd， / = 6. 4, 9. 6 Hz， 4 H， OCH)。
實施例2:化合物(S，aS)-II (R尸t-Bu， R2=R3=R4=H， M = Pd)的合成
本實施例制備方法同實施例1。
表征參數(shù)為'H NMR (400 MHz， acetone-d6) : S 8.32 (d， / = 3. 6 Hz, 4 H, ArH)， 8.18 (dd， / = 7. 2， 8.4 Hz， 2 H, ArH), 4.53 (t, / = 9.2, 4 H， NCH)， 4.45 (dd， / = 5.2， 9.2 Hz, 4 H， OCH), 3.95 (dd， /= 5.6, 10.0 Hz， 4 H， OCH) ， 0.83 (s， 36 H， CH:!)。
實施例3:化合物(S，aS)-II (R^i-Pr， R2=R3=R4=H， M = Pd)的合成
本實施例制備方法同實施例1。
表征參數(shù)為'H薩R (400 MHz， acetone-d6): 5 8.33 (d， / = 8. 0 Hz， 4 H， ArH)， 8.21 (dd， / = 7.2， 8.8 Hz， 2 H, ArH) ， 4.57 (t， / = 9.2， 4 H, NCH), 4.26 (dd， / = 6.0， 8.8 Hz， 4 H, OCH), 3. 65-3. 71 (m' 4 H， OCH), 1.32 (d， /= 6.4 Hz， 12 H， CH3), 1. 03-1. 12 (m, 4 H, CH) ， 0.49 (d， / =6. 8 Hz， 12 H, CH:i)。
實施例4:化合物(S，aS)-II (R^i-Pr， R2=R3=R4=H， M = Cu)的合成 在氮氣下，將V (14. 6mg， 19. 87口mo1)與2當量的Cul (7. 6 mg， 39.90 mol)溶于四氫呋喃有機溶劑中，攪拌10分鐘得到雙金屬核軸手性催化劑(S, aS) -11，產率97%。
表征參數(shù)為NMR (400 MHz, CDC13) : 5 0.45 (d， / = 6. 8 Hz, 12 H， CH3)， 0.61 (d, /= 6.8 Hz' 12 H, CH:,) ， 1.54-1.64 (m， 4 H， CH) ， 4.17 (d d, /= 12.8， 20.8 Hz， 4 H，NCH)， 4.22 (dd， /= 8.4， 16 Hz, 4 H， OCH)， 4.52 (dd, /= 8.4, 9.6 Hz， 4 H， OCH), 7.54 (dd， / = 7. 2， 8.4 Hz， 2 H， ArH) ， 7. 69 (d' / = 7. 2 Hz, 4 H， ArH)。實施例5:化合物(S，aS)-II (R產Ph， R2=R3=R4=H， M=Cu)的合成 本實施例制備方法同實施例4。
表征參數(shù)為:'H NMR (400 MHz, CDC13) : S 4.24 (t, / = 9. 2 Hz， 4 H， N CH)， 4.85 (dd, / = 8.8， 10.4 Hz， 4 H， 0CH)， 5.48 (dd，9.2， 10.8 H z， 4 H， 0CH)， 6.86—6.88 (m， 8 H, ArH), 7.13—7.21 (m, 12 H, ArH), 7.43 (t, / = 8. 0 Hz, 2 H， ArH), 7. 66 (d, / = 8. 0 Hz, 4 H， ArH)。
實施例6 :手性苯并二氫呋喃衍生物IV (R5=H，R6=CH3)的制備 將三氟乙酸鈀(14. 0mg， 0. 042mmol)和配體V (R嚴Ph， R2=R3=R4=H) (15. 4mg, 0.021 mmol)在1毫升甲醇溶液中攪拌10分鐘制備催化劑II。在室溫下，向該 溶液中加入對苯醌(181.6 mg， 1. 68 ranol)和III (R5=H, R6=CH3) (74. 0 mg, 0.42 mmol)的甲醇溶液(0.5mL)。然后升溫至60 °C反應24小時。反應結束后，減 壓濃縮，經柱層析(淋洗液為石油醚和乙酸乙酯)得到化合物IV (R5=H,R6=CH3)。 其表征參數(shù)是(65. 2 mg， 89%, 90% ee) ， 'H NMR (400 MHz， CDC13) : S 1. 55 (s, 3 H， CH3)， 1.83 (dd， /= 0.8， 1.6 Hz， 3 H， CH3)， 3.02 (d， /= 16.0 Hz， 1 H, CH)， 3.26 (d, /= 15.2 Hz, 1 H， CH) ， 4.84 (m， 1 H， CH), 5.09 (叫1 H， CH)， 6.79 (d， /= 7.2 Hz, 1 H， ArH) ， 6.83 (m， 1 H, ArH)， 7.10—7.15 (m，
2 H， ArH)， 13C醒R (400 MHz， CDC13) : 5 158.9， 147.7， 128.0， 126.5， 124.9' 120.0， 109.9, 109.4， 89.7， 41.3， 26.0， 18.7。
實施例7:手性苯并二氫呋喃衍生物IV (R5=7-CH3,R6=CH:i)的制備 本實施例制備方法同實施例6
其表征參數(shù)是收率為69%， 99% ee， 'H NMR (400 MHz, CDC13) S 1. 57 (s，
3 H' CH3)， 1.83 (s， 3 H, CH3) ， 2.24 (s， 3 H， CH3) ， 3.03 (d， /= 15.6 Hz， 1 H， CH)， 3.26 (d， /= 15.6 Hz， 1 H, CH) ， 4.84 (br， 1 H, CH), 5.10 (br， 1 H， CH)， 6.75 (t， /= 8.0 Hz， 1 H， ArH) ， 6.96 (t， ./= 7.2 Hz， 2 H， ArH), 13C NMR (100 MHz, CDC13) 5 157.4， 147.9， 129.1， 125.7， 122.2， 119.9， 119.5， 109.7, 89.2， 41.7， 26.2， 18.7, 15.3。
實施例8:手性苯并二氫呋喃衍生物IV (R5=H，R6=H)的制備 本實施例制備方法同實施例6
其表征參數(shù)是收率為87%， 94% ee， 'H腿(400 MHz， CDC1》:5 7. 11-7. 16(m, 2 H， ArH), 6.76—6.88 (m, 2 H, ArH), 6.05 (dd， 17.6， 11.2 Hz， 1 H， CH)， 5.31 (dd， /= 17.2' 0.8 Hz， 1 H， CH)， 5.10 (dd， 10.4， 0.8 Hz, 1 H， CH)， 3. 18 (d， /= 14.2 Hz, 1 H, CH2)， 3.06 (d， /= 15.6 Hz， 1 H, CH2)， 1.56 (s， 3 H， CH3); 13C NMR (100 MHz, CDC13) : S 158.8, 141.8, 128.2， 126.6， 125.2, 120.4， 113.0， 109.6， 87.7， 42.2， 26.3.
實施例9:手性苯并二氫呋喃衍生物IV (R5=5-Ph，Re=H)的制備
本實施例制備方法同實施例6
其表征參數(shù)是.-收率為87%， 90% ee, !H剛R (400 MHz, CDC13) : 口口7. 50-7. 57 (m, 2 H， ArH), 7.27-7.41 (m, 5 H， ArH), 6.85 (d， / = 8.8 Hz， 1 H， ArH)， 6.08 (dd， /= 17.6， 10.8 Hz， 1 H， CH)， 5.34 (dd， /= 17.2， 0.8 Hz， 1 H， CH), 5. 11 (dd, /= 10.8， 0.8 Hz, 1 H, CH)， 3.23 (d， /= 15.6 Hz， 1 H， CH2)， 3. 10 (d， /= 15. 6 Hz, 1 H， CH2), 1. 58 (s, 3 H， CH3) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13): 158.6， 141.7' 141.5, 134.0， 128.8, 127.3， 127.2， 126.9, 126.6， 124.1, 113.1, 109.8, 82.2， 42.2， 26.3.
實施例10:手性苯并二氫呋喃衍生物IV (R5=5_F，R6=H)的制備
本實施例制備方法同實施例6
其表征參數(shù)是收率為89% , 90% ee ， 'H NMR (400 MHz, CDC13): □ □□6. 77-6.85 (m， 2 H， ArH) ， 6.68 (dd， ，/=4.4, 8. 8 Hz, 1 H， ArH) ， 6.02 (dd， /= 17.2， 10.8 Hz, 1 H， CH)， 5.30 (dd， /= 17.2， 0.8 Hz， 1 H， CH)， 5.10 (dd， /= 10.8， 1.2 Hz， 1 H， CH) ， 3.15 (d， /= 16.0 Hz， 1 H， CH2), 3.04 (d， /= 15.6 Hz' 1 H, CH2) ， 1.54 (s, 3 H， CH3) ; ':'C NMR (100 MHz, CDC1:,) :口口口口141.5， 114.3' 114.1， 113.1， 112.4， 112.1， 109.7， 109.6， 88.4， 42.3, 26.2.
實施例ll:手性苯并二氫呋喃衍生物IV (R5=6_Me，R6=H)的制備方法一 將醋酸鈀(14. 0 mg， 0. 042腿ol)和配體V(R^Ph， R2=R3=R4=H) (15. 4 mg， 0. 021 咖ol)在1毫升丙酮溶液中攪拌10分鐘制備催化劑II。在室溫下，向該溶液中 加入對苯醌(181. 6 mg， 1.68顯ol)和ni (R5=6-Me， R6=H) (74. 0 mg， 0. 42鵬ol) 的丙酮溶液(0.5mL)。然后降溫至O "C反應72小時。反應結束后，減壓濃縮， 經柱層析(淋洗液為石油醚和乙酸乙酯)得到化合物IV (R5=6-Me，R6=H)。其表征參數(shù)是收率為60%， 92% ee，力NMR (400 MHz， CDC13) : □□□□□□□ (d， / =7.6 Hz， 1 H， ArH),6.67 (d, /= 7.2 Hz， 1 H， ArH), 6.64 (d， 8.0 Hz， 1 H， ArH), 6.01-6.10 (m， 1 H， CH)， 5.29-5.35 (m， 1 H， CH), 5.07—5.12 (m， 1 H, CH), 3.11 (d， /= 15.6 Hz, 1 H， CH2)， 2.99 (d， /= 15.6 Hz， 1 H, CH2), 2.22 (s， 3 H， CH3)， 1.57 (s, 3 H, CH3) ; 13C醒R (100 MHz, CDC13) : S 158.8， 141.8, 128.2, 126.6, 125.2， 120.4， 113.0， 109.6, 87.7， 42.2， 26.3. 實施例12:手性苯并二氫呋喃衍生物IV (R5=6_Me，R6=H)的制備方法二 將醋酸鈀(14.0mg， 0. 042 mmol)和配體V(R產Ph， R2=R3=R4=H) (15.4 mg, 0.021 mmol)在1毫升甲苯溶液中攪拌60分鐘制備催化劑II。在室溫下，向該溶液中 加入對苯醌(181.6 mg， 1.68腿ol)和ni (R5=6_Me, R6=H) (74. 0 mg, 0. 42 mmol) 的甲苯溶液(0.5 mL)。然后升溫至100 °C反應12小時。反應結束后，減壓濃 縮，經柱層析(淋洗液為石油醚和乙酸乙酯)得到化合物IV (R5=6-Me，R6=H)。收 率為89%， 80% ee。
權利要求
1、一種制備手性苯并二氫呋喃類化合物的方法，其特征在于，以2-烯丙基苯酚類化合物III為原料，以軸手性金屬配合物為催化劑，在氧化劑存在的條件下，在反應溶劑中進行反應，制備手性苯并二氫呋喃衍生物IV，其中化合物III、IV結構式如下其中R5＝氫、苯基、萘基、鹵素、芐基或1—8碳的烷基；R6＝氫、苯基、萘基、芐基或1—8碳的烷基。
2、 根據(jù)權利要求1所述的制備手性苯并二氫呋喃類化合物的方法，其特征是，所述反應溶劑為丙酮、甲醇、乙醇、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、 三氟乙醇中的一種。
3、 根據(jù)權利要求1所述的制備手性苯并二氫呋喃類化合物的方法，其特征 是，所述氧化劑為氧氣、雙氧水、對苯醌、間氯過氧化苯甲酸中的一種。
4、 根據(jù)權利要求1所述的制備手性苯并二氫呋喃類化合物的方法，其特征 是，所述在反應溶劑中進行反應，其反應溫度為0 。C一100 °C，反應時間為12 小時一72小時。
5、 根據(jù)權利要求1所述的制備手性苯并二氫呋喃類化合物的方法，其特征 是，所述軸手性金屬配合物催化劑，其制備為將2，2',6，6'-四噁唑啉聯(lián)苯分 別與金屬離子以l: 0.5_3比例溶于有機溶劑中，攪拌10 — 60分鐘，得到軸手 性金屬配合物催化劑。
6、 根據(jù)權利要求5所述的制備手性苯并二氫呋喃類化合物的方法，其特征 是，所述有機溶劑為丙酮，甲醇，乙醇，苯，甲苯，乙酸乙酯，乙醚，四氫呋喃， 三氟乙醇中一種。
7、 根據(jù)權利要求1所述的制備手性苯并二氫呋喃類化合物的方法，其特征 是，所述軸手性金屬配合物催化劑，用量為l%—20%mol。
8、 一種如權利要求1所述的制備手性苯并二氫呋喃類化合物使用的催化劑，其特征在于，為以下兩種化合物I、 II中的一種-第一種，單金屬核2，2'，6，6'-四噁唑啉軸手性聯(lián)苯配合物(S，aS)-1，其結 構式如下<formula>formula see original document page 3</formula>式中R =氫、苯基、萘基、芐基或1一8碳的烷基； R2 =氫、苯基、萘基、芐基或1一8碳的垸基；R:! 二氫、苯基、萘基、芐基或1一8碳的烷基； R4 =氫、苯基、萘基、芐基或1一8碳的垸基；M = Pd(II)， Cu(I)， Cu(II)， Ag(I)， Zn(II)， Ti (IV) ， Rh(I)， Ru(II)， Ni(II)， Mg(II)， Sc(III), Eu(m)， La(ni)， Ce(IV)，或Cr(II);第二種，雙金屬核2,2'，6,6'-四噁唑啉軸手性聯(lián)苯配合物(S，aS)-n，其 結構式如下<formula>formula see original document page 3</formula>& =氫、苯基、萘基、芐基或1一8碳的烷基； R2 =氫、苯基、萘基、芐基或1一8碳的烷基；R3 =氫、苯基、萘基、芐基或1一8碳的烷基； R4 =氫、苯基、萘基、芐基或1一8碳的垸基；M = Pd(II)， Cu(I)， Cu(II)， Ag(I)， Zn(II)， Ti(IV)， Rh(I)， Ru(lD， Ni(II)， Mg(II)， Sc(m)， Eu(III)， La(III)， Ce(IV)或Cr(II)。式中:
全文摘要
一種化工技術領域的制備手性苯并二氫呋喃類化合物的方法及使用的催化劑。本發(fā)明以2-烯丙基苯酚類化合物III為原料，以軸手性金屬配合物為催化劑，在反應溶劑中，且氧化劑存在的條件下反應，制備手性苯并二氫呋喃衍生物IV，化合物III、IV結構式如上。本發(fā)明以金屬配合物為催化劑，具有很高的反應活性和高達99％的對映選擇性，可應用于各種不對稱催化反應中。其中R₅＝氫、苯基、萘基、鹵素、芐基或1-8碳的烷基；R₆＝氫、苯基、萘基、芐基或1-8碳的烷基。
文檔編號C07D307/79GK101412702SQ200810034829
公開日2009年4月22日 申請日期2008年3月20日 優(yōu)先權日2008年3月20日
發(fā)明者張萬斌, 張勇健, 王飛軍 申請人:上海交通大學;日本化學工業(yè)株式會社