專利名稱：：一種氰二酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于化學(xué)合成制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
；是涉及醫(yī)藥中間體_一氰二酯(Cyanodiester)的制備方法。
背景技術(shù)：
：氰二酯(Cyanodiester)是世界某制藥公司近年推出的新藥——普瑞巴林合成路線中一重要中間體，普瑞巴林2006年全球銷售額突破了100億美元，目前該制藥公司所需氰二酯全部由國外生產(chǎn)商提供，國內(nèi)沒有供應(yīng)商。根據(jù)資料顯示，氰二酯現(xiàn)有合成工藝是三甲基丁醛與丙二酸二乙酯(DM)，在催化劑的作用下，以正庚烷做溶劑，利用Knoevenagel縮合反應(yīng)生成縮合物，縮合物再與氰化鈉進行Cyanideaddition反應(yīng)生成——氰二酯。該工藝的缺點是反應(yīng)周期長，產(chǎn)物含量低，雜質(zhì)高，收率低等。另外，縮合物是以A和B兩種互為同分異構(gòu)的外消旋體形式存在。因為B沒有生物活性，縮合物中的A較低，其含量沒有達到80%，尚不利以后的消旋工藝的進行。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明就是針對上述問題，提供一種反應(yīng)周期短、產(chǎn)物雜質(zhì)低、生物活性高、收率高的氰二酯的制備方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案，本發(fā)明包括以下步驟(1)將三甲基丁醛10-40g、丙二酸二乙酯10-50g加入反應(yīng)容器中，加入正己烷30-100ml,加入催化劑0.2-2.0g，加熱至回流，反應(yīng)溫度控制50-110°C,不斷分出反應(yīng)生成的水，10—14小時停止Knoevenagel縮合反應(yīng)，濃縮得到縮合物；(2)向反應(yīng)容器中加入1-50g氰化鈉和10-lOOg無水乙醇，然后加入縮合物；在20—10(TC下反應(yīng)2-8小時；然后加入l-50g冰醋酸和50-500ml水,除去水層，濃縮得到氰二酯。反應(yīng)原理第一步反應(yīng)，Knoevenagel縮合反應(yīng)ZV、G02Et丙二酸二乙酯C02Et催化劑/冰醋酸正己烷三甲基丁醛第二步反應(yīng)，氰化Addition反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>催化劑可為氨、伯胺、仲胺、醋酸銨、無氷吡啶、四氯化鈦等。本發(fā)明的"10-14個小時"可采樣，用氣相色譜分析確定反應(yīng)終點。本發(fā)明的有益效果1、產(chǎn)物含量高正己烷分子的構(gòu)型更適合于Knoevenagel縮合反應(yīng)，使用正己烷作為縮合反應(yīng)溶劑，使第一步產(chǎn)物縮合物含量達到95%-96%,比現(xiàn)有工藝提髙了近5個百分點，收率也提高了5個百分點(見圖l、2)。正庚烷做反應(yīng)溶劑正己烷做反應(yīng)溶劑<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>高壓氣相色譜(GC)分析條件色譜柱毛細管柱G45020m柱溫80°C—230°C,5°C/min進樣溫度230°C載氣N2檢測器FID通過上述試驗所得縮合物的高壓氣相色譜(GC)圖譜對比，可以發(fā)現(xiàn)，使用正庚烷做反應(yīng)溶劑所得縮合物含量為91.43%(A+B)，沒有反應(yīng)的丙二酸二乙酯(DM)為2.33%;而使用正己垸做反應(yīng)溶劑所得縮合物含量為95.14%，沒有反應(yīng)的丙二酸二乙酯(匿)為0.56%。2、縮短了反應(yīng)周期，并提高了產(chǎn)品的質(zhì)量正己垸沸點68.7'C，正庚垸沸點98.4'C，兩種物質(zhì)的沸點相差30°C。溶劑的沸點直接影響Knoevenagel縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度*使用正己烷可以使Knoevenagel反應(yīng)的反應(yīng)溫度下降30'C左右。低溫反應(yīng)節(jié)約了大量蒸氣，同時也使縮合物的顏色變淺，由原來的淡黃色變?yōu)楝F(xiàn)在的微黃色，提高產(chǎn)品的質(zhì)量；另外，由于正己烷水汽共沸量能力強，有效縮短了Knoevenagel縮合反應(yīng)的周期，達到10-14個小時，比現(xiàn)有工藝縮短了近一半，時同節(jié)約了大量電能和蒸汽。3、增加有生物活性的同分異構(gòu)體含量，對后面的消旋工藝有利本發(fā)明生產(chǎn)的縮合物中A的平均含量達到85%以上，并且在下步的氰化反應(yīng)中，有很好的氰化率。未氰化的縮合物雜質(zhì)RRT1.39+RRT1.42可降低到0.23-0.25%,是現(xiàn)有工藝雜質(zhì)水平的一半。4、提高縮合反應(yīng)收率附表分別用正庚烷、正己烷作為溶劑Knoevenagel縮合反應(yīng)實驗數(shù)據(jù)對比No.反應(yīng)溶劑反應(yīng)時間產(chǎn)量(g)含量(90收率(9054s-1正庚垸10hr298.381.4274.5055#-1正庚烷10hr303.983.9275.1556*-1正庚垸14hr319.7貼.6278.7857a-1正庚垸14hr328.184.1379.3358tt-1正庚烷20hr332.485.5881.4359*-1正庚烷20hr323.087.7682.4161fl-1正己烷10hr333.592.2888.4162*隱1正己烷10hr331.791.5889.2363s-1正己垸14hr335.393,1887.7864s-1正己烷14hr333.094.8788.8765#-1正己烷20hr333.994.5687.8066#-1正己烷20hr329.493.4787.51通過實驗數(shù)據(jù)分析，使用正己烷替代正庚垸作為Knoevenagel縮合反應(yīng)溶劑，可以縮短反應(yīng)時間，提高縮合物的含量，對提高反應(yīng)收率有非常明顯的作用。圖1是正庚烷做反應(yīng)溶劑的反應(yīng)圖表；圖2是正己垸做反應(yīng)溶劑的反應(yīng)圖表；圖3是不同溶劑下縮合反應(yīng)溫度對比圖表；圖4是本發(fā)明的工藝流程圖。具體實施例方式1、將三甲基丁醛30g，丙二酸二乙酯15g，正己烷100mL，醋酸胺(催化劑)l.Og加到反應(yīng)容器中，加熱至回流，連續(xù)蒸出水，至不再有水流出(約12小時)，將混合物冷至4(TC以下，加水50ml，分出水層，有機層用50ml水洗，除去水層，真空濃縮，得到無色至淡黃色液體(縮合物)。將上步產(chǎn)物，加入到10g氰化鈉和50g無水乙醇中，40-45。C攪拌3.0小時，加入冰醋酸10g，水100mL，攪拌，分層，分掉水層，真空濃縮0.5-l小時，得到淡黃色至黃色液體氰二酯。2、將三甲基丁醛20g，丙二酸二乙酯10g，正己烷80mL，醋酸胺(催化劑)0.8g加到反應(yīng)容器中，加熱至回流，連續(xù)蒸出水，至不再有水流出(約ll小時)，將混合物冷至4(TC以下，加水50ml，分出水層，有機層用50ml水洗，除去水層，真空濃縮，得到無色至淡黃色液體產(chǎn)物(縮合物)。將上步產(chǎn)物，加入到10g氰化鈉和50g無水乙醇中，40-45。C攪拌2.0小時，加入冰醋酸8g，水100mL，攪拌，分層，分掉水層，真空濃縮0.5-l小時，得到淡黃色至黃色液體氰二酯。3、將三甲基丁醛20g，丙二酸二乙酯10g，正己烷50mL，無水吡啶(催化劑)1.5g加到反應(yīng)容器中，加熱至回流，連續(xù)蒸出水，至不再有水流出(約10小時)，將混合物冷至40'C以下，加水100ml，分出水層，有機層用100ml水洗，除去水層，真空濃縮，得到無色至淡黃色液體產(chǎn)物(縮合物)。將上步產(chǎn)物，加入到10g氰化鈉和50g無水乙醇中，40-45'C攪拌4.0小8時，加入冰醋酸8g，水100mL，攪拌，分層，分掉水層，真空濃縮0.5-l小時，得到淡黃色至黃色液體氰二酯。權(quán)利要求1、一種氰二酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將三甲基丁醛10-40g、丙二酸二乙酯10-50g加入反應(yīng)容器中，加入正己烷30-100ml，加入催化劑0.2—2.0g，加熱至回流，反應(yīng)溫度控制50-110℃，不斷分出反應(yīng)生成的水，10—14小時停止Knoevenagel縮合反應(yīng)，濃縮得到縮合物；(2)向反應(yīng)容器中加入1-50g氰化鈉和10-100g無水乙醇，然后加入縮合物；在20—100℃下反應(yīng)2-8小時；然后加入1-50g冰醋酸和50-500ml水，除去水層，濃縮得到氰二酯。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氰二酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟將三甲基丁醛30g，丙二酸二乙酯15g，正己垸100mL，醋酸胺1.0g加到反應(yīng)容器中，加熱至回流，連續(xù)蒸出水，至不再有水流出，將混合物冷至40'C以下，加水50ml，分出水層，有機層用50ml水洗，除去水層，真空濃縮，得到無色至淡黃色液體。將上步產(chǎn)物，加入到10g氰化鈉和50g無水乙醇中，40-45。C攪拌3.0小時，加入冰醋酸10g，水100mL，攪拌，分層，分掉水層，真空濃縮0.5-l小時，得到淡黃色至黃色液體氰二酯。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氰二酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟將三甲基丁醛20g，丙二酸二乙酯10g，正己垸80mL，醋酸胺0.8g加到反應(yīng)容器中，加熱至回流，連續(xù)蒸出水，至不再有水流出，將混合物冷至40'C以下，加水50ml，分出水層,有機層用50ml水洗，除去水層，真空濃縮，得到無色至淡黃色液體產(chǎn)物。將上步產(chǎn)物，加入到10g氰化鈉和50g無水乙醇中，40-45t!攪拌2.0小時，加入冰醋酸8g，水100mL，攪拌，分層，分掉水層，真空濃縮0.5-l小時，得到淡黃色至黃色液體氰二酯。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氰二酯的制備方法，其特征在于，包^^以下步驟將三甲基丁醛20g，丙二酸二乙酯10g，正己烷50mL，無水吡啶1.5g加到反應(yīng)容器中，加熱至回流，連續(xù)蒸出水，至不再有水流出，將混合物冷至4(TC以下，加水100ml，分出水層，有機層用100ml水洗，除去水層，真空濃縮，得到無色至淡黃色液體產(chǎn)物。將上步產(chǎn)物，加入到10g氰化鈉和50g無水乙醇中，40-45。C攪拌4.0小時，加入冰醋酸8g，水100mL，攪拌，分層，分掉水層，真空濃縮0.5-l小時，得到淡黃色至黃色液體氰二酯。全文摘要一種氰二酯的制備方法屬于化學(xué)合成制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。本發(fā)明提供一種反應(yīng)周期短、產(chǎn)物雜質(zhì)低、收率高的氰二酯的制備方法。包括以下步驟(1)將三甲基丁醛10-40g、丙二酸二乙酯10-50g加入反應(yīng)容器中，加入正己烷30-100ml，加入催化劑0.2-2.0g，加熱至回流，反應(yīng)溫度控制50-110℃，不斷分出反應(yīng)生成的水，10-14小時停止Knoevenagel縮合反應(yīng)，濃縮得到縮合物；(2)向反應(yīng)容器中加入1-50g氰化鈉和10-100g無水乙醇，然后加入縮合物；在20-100℃下反應(yīng)2-8小時；然后加入1-50g冰醋酸和50-500ml水，除去水層，濃縮得到氰二酯。文檔編號C07C255/00GK101497578SQ20081001292公開日2009年8月5日申請日期2008年8月25日優(yōu)先權(quán)日2008年8月25日發(fā)明者吳雪峰,王連慶,強肖,鋒蘇,楠趙申請人:沈陽東瑞精細化工有限公司