專利名稱：利用亞硫酸氫鹽中間體制備6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)-[3.1.0]-己烷化合物的方法
專利說明利用亞硫酸氫鹽中間體制備6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)-[3.1.0]-己烷化合物的方法 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及用于從卡龍酸(caronic acid)制備外消旋的6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(游離堿)的方法。本發(fā)明也涉及應(yīng)用于制備6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯游離堿的亞硫酸氫鹽加合物中間體6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-磺酸鈉和用于制備亞硫酸氫鹽加合物中間體的方法。由這些方法獲得的化合物被用作合成具有例如，醫(yī)藥價值的化合物的中間體。

背景技術(shù)：
在本申請的本章節(jié)或任何章節(jié)中引用的任何出版物的認(rèn)同(Identification)，不能認(rèn)可為這樣的出版物是本發(fā)明的在先技術(shù)。
在合成具有例如，作為藥品效用的化合物中，6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸的酯被用作中間體。例如，(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己烷-2-羧酸，甲基酯鹽酸鹽在美國專利公布號2003-0216325A1中公開，該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合于本文。該化合物是用于制備具有下式Z結(jié)構(gòu)的丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制劑的關(guān)鍵中間體
式Z化合物被用于治療丙型肝炎和相關(guān)紊亂。特別地，式Z化合物是HCV NS3/NS4a絲氨酸蛋白酶的抑制劑。
本領(lǐng)域已知有多種方法制備具有下式的6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸的酯
其中，R是例如烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基。
例如，美國專利公布號2003-0216325A1公開了式1化合物的制備

式1 該化合物是從相應(yīng)的式2醇

式2 通過實施Jones氧化，然后用甲醇制HCl使氮保護(hù)基裂解進(jìn)行的。該過程對由R.Zhang和J.S.Madalengoitia在J.Org.Chem.，64，pp 330-31(1999)中公開的過程進(jìn)行了修訂。
美國專利公布號US 2005/0020689A1，通過引用結(jié)合于本文，公開了用于制備為合成化合物Z的中間體的3-(氨基)-3-環(huán)丁基甲基-2-羥基-丙酰胺或其鹽的方法。本申請也要求合成中所制備的某些中間體。
美國專利公布號US 2005/0059800，通過引用結(jié)合于本文，要求用于制備式Z化合物的備選方法，所述方法包括使用6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯作為起始原料。
美國專利公布號US 2005/0059684A1，通過引用結(jié)合于本文，公開用流程1概述的方法制備6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸酯。
流程1
EP 0 010 799(’799公布號)公開了用于從相應(yīng)的亞胺通過腈中間體制備下式的酸化合物的方法
其中，R1是氫或烷基和R2至R7是，例如，烷基。因此，使亞胺與氰化劑反應(yīng)，以形成相應(yīng)的腈，其隨后被水解，形成酸衍生物。通過使下式的雙環(huán)-吡咯烷化合物的直接氧化
或者通過使雙環(huán)-吡咯烷的相應(yīng)的鹵代-吡咯烷衍生物脫氫鹵化作用，制備亞胺衍生物。該文獻(xiàn)指出形成腈的氰化步驟一般僅僅導(dǎo)致形成反式幾何異構(gòu)體，并且該立體化學(xué)在水解步驟中保留。
美國專利4,691,022公開了制備下式的酸或酯衍生物的方法
此處，R是氫或烷基，且R4和R5，例如，可自相應(yīng)的腈形成雙環(huán)系統(tǒng)。該方法包括在銀鹽的存在下，用氧化劑使吡咯烷衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的Δ1-吡咯烷衍生物，并且隨后使吡咯烷衍生物與HCN，優(yōu)選在無機酸的存在下，通過加入金屬氰化物至反應(yīng)混合物中產(chǎn)生的HCN反應(yīng)，以形成腈。通過使得到的腈經(jīng)歷溶劑分解作用制備該產(chǎn)物。本專利不公開以高度對映體過量制備這些化合物的特定異構(gòu)體的方法。
目的 鑒于前述內(nèi)容，所需要的是用于不需要用昂貴、費時的拆分方法，例如，手性柱層析法，提供高得率和高度對映體純的雙環(huán)-吡咯烷化合物的一個特定對映體的方法，所述化合物用作HCV蛋白酶抑制劑式Z化合物的中間體。而且，所需要的是用于提供用于制備式Z化合物的中間體化合物的方法，所述中間體適合以高度對映體純經(jīng)商業(yè)規(guī)模制備。因此，存在提供中間體的方法的需求，該中間體應(yīng)用于商業(yè)規(guī)模地合成用于治療或預(yù)防或改善丙型肝炎的一個或多個癥狀的化合物。這些和其它的目的和/或優(yōu)點由本發(fā)明提供。
發(fā)明簡述 在一個方面，本發(fā)明提供用于制備以反式構(gòu)型為主的式Va-S和Vb-S的6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-磺酸鈉加合化合物的外消旋混合物的方法?；衔颲a-S和Vb-S是在制備式Z化合物中的有用的中間體，
外消旋混合物 該方法包括在促進(jìn)將亞硫酸氫鹽部分加成至與式Va和Vb亞胺化合物的混合物的C-6碳呈反式關(guān)系的C-2碳的條件下，使式Va和Vb化合物的亞胺混合物
外消旋的混合物 與亞硫酸氫鈉反應(yīng)。
在一些實施方案中，優(yōu)選使作為與亞硫酸氫鹽水溶液混合的有機溶液的式Va和Vb化合物的亞胺混合物反應(yīng)。
在一些實施方案中，優(yōu)選供應(yīng)亞胺(6，6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-烯)，從該化合物通過使相應(yīng)的吡咯烷(6，6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷)化合物氧化制備磺酸鹽加合物。在一些實施方案中，優(yōu)選利用過硫酸鉀和硝酸銀實施吡咯烷化合物混合物的氧化。
本發(fā)明的另一個方面是通過以下方法提供式VIa化合物(即(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-腈和-VIb化合物(即(1S，2R，5R)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-腈)的混合物，所述方法包括 (i)在有利于形成式IIb的2，4二酮的條件下，使卡龍酸酐(caronicanhydride)與芐胺反應(yīng)

式IIB (ii)使式IIB二酮還原為式IIC的3-氮雜-芐基-雙環(huán)己烷化合物，

式IIC (iii)使式IIC化合物還原為6，6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷； (iv)使得自還原步驟(iii)的己烷產(chǎn)物氧化，提供包含式Va和Vb亞胺的混合物；
(v)在提供式Va-S和Vb-S反式-亞硫酸氫鹽加合化合物的條件下，使在氧化步驟(iv)中產(chǎn)生的化合物的混合物與亞硫酸氫鈉反應(yīng)；
(vi)使在步驟(v)中產(chǎn)生的亞硫酸氫鹽加合化合物的混合物與氰化物源反應(yīng)，以形成相應(yīng)的式VIa和VIb腈化合物的混合物；
(vii)任選在式R-OH醇的存在下，使在步驟(vi)中形成的腈化合物的外消旋混合物水解，以提供相應(yīng)的式I和Ia烷基酯化合物的混合物
其中R是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；和 (viii)任選用手性酒石酸衍生物處理在步驟(vii)中形成的酯化合物的混合物溶液，以使或者式I化合物或者式Ia化合物的酒石酸衍生物鹽以高對映體過量從所述混合物溶液中析出。
在一些實施方案中，優(yōu)選通過用金屬氫化物，優(yōu)選氫化鋁鋰、

和硼烷，更優(yōu)選氫化鋁鋰處理二酮，實施步驟(ii)的二酮還原步驟。在一些實施方案中，優(yōu)選在步驟(iii)中通過在金屬介導(dǎo)的氫解中，優(yōu)選使用Pd/碳和氫，使化合物氫化，而還原式IIC化合物。在一些實施方案中，優(yōu)選在步驟(iv)中，通過使在步驟(iii)中產(chǎn)生的吡咯烷與包括過硫酸鈉和硝酸銀的氧化劑反應(yīng)，使得自步驟(iii)的還原的化合物氧化為亞胺。在一些實施方案中，優(yōu)選通過使在步驟(iii)中產(chǎn)生的吡咯烷轉(zhuǎn)化為鹵代胺和隨后使鹵代胺去氫鹵化為亞胺，例如，通過2007年11月28日提交的代理人案號CD06756L01US美國臨時申請中描述的次氯酸鈉或N-氯代琥珀酰胺加工，形成亞胺。
在一些實施方案中，在步驟(v)，即亞硫酸氫鹽反應(yīng)步驟中，優(yōu)選使作為與亞硫酸氫鹽水溶液混合的有機溶液的式Va和Vb化合物的亞胺混合物反應(yīng)。在一些實施方案中，在步驟(vi)，即氰基-加合物步驟中，優(yōu)選使用氰化鈉作為氰化物源，自氰化物制備氰基加合物。在一些實施方案中，利用任選的水解步驟(vii)，優(yōu)選使用HCl和甲醇實施水解。
在一些利用任選的析出步驟(viii)的實施方案中，優(yōu)選用選自二-對-甲苯?；?D-酒石酸(“D-DTTA”)和二苯甲?；?D-酒石酸(“D-DBTA”)的手性酒石酸衍生物使想要的式I對映體析出，如此使(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)-[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯對映體的鹽析出。在一些利用任選的析出步驟(viii)的實施方案中，優(yōu)選通過用選自1-二-對-甲苯?；?L-酒石酸(“L-DTTA”)和1-二苯甲?；?L-酒石酸鹽(“L-DBTA”)的手性酒石酸衍生物處理該溶液，使不想要的式Ia對映體以高度對映體過量析出，如此使(1S，2R，5R)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的酒石酸衍生物鹽析出，并且在濾掉不想要的對映體的沉淀鹽后，從上清液分離想要的鹽。
本發(fā)明另一個方面供應(yīng)式Va-S和Vb-S的中間體化合物。

發(fā)明詳述 如上以及本說明書通篇所使用的，除非另有所指，以下術(shù)語應(yīng)該被理解為具有下列含義 “烷基”意指可為的直鏈或支鏈并且在鏈中包含約1至約20個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選烷基在鏈中含約1至約12個碳原子。更優(yōu)選烷基在鏈中含約1至約6個碳原子。支鏈意指一個或多個低級烷基，諸如甲基、乙基或丙基，連接至線性烷基鏈。“低級烷基”意指在鏈中具有約1至約6個碳原子，其可為直鏈或支鏈的基團(tuán)。術(shù)語“取代的烷基”意指可被一個或多個取代基取代的烷基，所述取代基可相同或不同，各取代基獨立選自鹵代、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。適宜的烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基、庚基、壬基、癸基、氟代甲基、三氟代甲基和環(huán)丙基甲基。
“鏈烯基”意指含至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴基，并且其可為直鏈或支鏈且在鏈中包含約2至約15個碳原子。優(yōu)選鏈烯基在鏈中具有約2至約12個碳原子；并且更優(yōu)選在鏈中含約2至約6個碳原子。支鏈意指一個或多個低級烷基，諸如甲基、乙基或丙基，連接至線性鏈烯基鏈?！暗图夋溝┗币庵冈阪溨芯哂屑s2至約6個碳原子，其可為直鏈或支鏈。術(shù)語“取代的鏈烯基”意指可被一個或多個取代基取代的鏈烯基，所述取代基可相同或不同，各取代基獨立選自鹵代、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基和烷氧基。適宜的鏈烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“鏈炔基”意指含至少一個碳-碳三鍵的脂族烴基，并且其可為直鏈或支鏈且在鏈中包含約2至約15個碳原子。優(yōu)選鏈炔基在鏈中具有約2至約12個碳原子；并且更優(yōu)選在鏈中含約2至約4個碳原子。支鏈意指一個或多個低級烷基，諸如甲基、乙基或丙基，連接至線性鏈炔基鏈?！暗图夋溔不币庵冈阪溨芯哂屑s2至約6個碳原子，其可為直鏈或支鏈。適宜的鏈炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊炔基和癸炔基。術(shù)語“取代的鏈炔基”意指可被一個或多個取代基取代的鏈炔基，所述取代基可相同或不同，各取代基獨立選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
“芳基”意指包含約6至約14個碳原子，優(yōu)選約6至約10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。芳基可任選被如本文定義的可相同或不同的、一個或多個“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。適宜的芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。
“雜芳基”意指包含約5至約14個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中的一個或多個環(huán)原子為不是碳的元素，例如氮、氧或硫，不管單獨或組合。優(yōu)選雜芳基含約5至約6個環(huán)原子?！半s芳基”可任選被如本文定義的可相同或不同的一個或多個“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。在雜芳基根名字之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，分別意指至少一個氮、氧或硫原子存在作為環(huán)原子。雜芳基的氮原子可被任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物。適宜的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“芳烷基”意指芳基-烷基-基團(tuán)，其中的芳基和烷基如前所述。優(yōu)選芳烷基包含低級烷基。適宜的芳烷基的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。結(jié)合至母體部分的鍵通過烷基。
“烷基芳基”意指烷基-芳基-基團(tuán)，其中的烷基和芳基如前所述。優(yōu)選烷基芳基包含低級烷基。適宜的烷基芳基的非限制性實例包括鄰-甲苯基、對-甲苯基和二甲苯基。結(jié)合至母體部分的鍵通過芳基。
“環(huán)烷基”意指包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選約5至約10個碳原子的非-芳族單-或多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)含約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被如上定義的可相同或不同的一個或多個“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。適宜的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適宜的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-十氫萘(1-decalin)、降冰片基、金剛烷基等。
“鹵代”意指氟代、氯代、溴代或碘代基團(tuán)。優(yōu)選為氟代、氯代或溴代，且更優(yōu)選為氟代和氯代。
“鹵素”意指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選為氟、氯或溴，且更優(yōu)選為氟和氯。
“環(huán)系統(tǒng)取代基”意指連接至芳族或非-芳族環(huán)系統(tǒng)，例如，替代環(huán)系統(tǒng)上的可用到的氫的取代基。環(huán)系統(tǒng)取代基可相同或不同，各自獨立選自芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳鏈烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳鏈烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、烷基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；㈦s芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可相同或不同且獨立選自氫、烷基、芳基和芳烷基。
“環(huán)烯基”意指含有至少一個碳-碳雙鍵的、包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選約5至約10個碳原子的非-芳族單或多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選環(huán)烯基環(huán)含約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烯基可任選被如上定義的可相同或不同的一個或多個“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。適宜的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。適宜的多環(huán)環(huán)烯基非限制性實施例是降冰片烯基。
“雜環(huán)烯基”意指包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子的非-芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子為不是碳的元素，例如氮、氧或硫原子，不管單獨或組合，并且其含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。在該環(huán)系統(tǒng)中沒有鄰接的氧和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)烯基環(huán)含約5至約6個環(huán)原子。在雜環(huán)烯基根名字之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別意指存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜環(huán)烯基可任選被一個或多個環(huán)系統(tǒng)取代基取代，其中“環(huán)系統(tǒng)取代基”如上定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜的單環(huán)氮雜雜環(huán)烯基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。適宜的氧雜雜環(huán)烯基的非限制性實例包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基等。適宜的多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基的非限制性實施例是7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基。適宜的單環(huán)硫雜雜環(huán)烯基環(huán)的非限制性實例包括二氫噻吩基、二氫噻喃基等。
“雜環(huán)基”意指包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子的非-芳族飽和的單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子為不是碳的元素，例如氮、氧或硫，不管單獨或組合。在該環(huán)系統(tǒng)中沒有鄰接的氧和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)基含約5至約6個環(huán)原子。在雜環(huán)基根名字之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜意指分別存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜環(huán)基可任選被一個或多個“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代，所述取代基可相同或不同，并如上定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二氧雜環(huán)己基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
“芳鏈烯基”意指芳基-鏈烯基-基團(tuán)，其中的芳基和鏈烯基如前所描述。優(yōu)選芳鏈烯基含低級鏈烯基。適宜的芳鏈烯基的非限制性實例包括2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基。結(jié)合至母體部分的鍵通過鏈烯基。
“雜芳烷基”意指雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中的雜芳基和烷基如前所描述。優(yōu)選雜芳烷基含低級烷基。適宜的芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。結(jié)合至母體部分的鍵通過烷基。
“雜芳鏈烯基”意指雜芳基-鏈烯基-基團(tuán)，其中的雜芳基和鏈烯基如前所描述。優(yōu)選雜芳鏈烯基含低級鏈烯基。適宜的雜芳鏈烯基的非限制性實例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基，結(jié)合至母體部分的鍵通過鏈烯基。
“羥基烷基”意指HO-烷基-基團(tuán)，其中的烷基如前所定義。優(yōu)選羥基烷基含低級烷基。適宜的羥基烷基的非限制性實例包括羥基甲基和2-羥基乙基。
“?；币庵赣袡C酸基團(tuán)，其中羧基的-OH被某些其它的取代基，諸如那些以上定義的取代所取代。適宜的非限制性實施例包括H-C(O)-、烷基-C(O)-、鏈烯基-C(O)-、鏈炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-或環(huán)炔基-C(O)-基團(tuán)，其中多個基團(tuán)如前所描述。結(jié)合至母體部分的鍵通過羰基碳原子。優(yōu)選?；图壨榛?。適宜的酰基的非限制性實例包括甲?；?、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙?；?、丁?；铜h(huán)己?；?br> “芳?；币庵阜蓟?C(O)-基團(tuán)，其中的芳基如前所描述。結(jié)合至母體部分的鍵通過羰基。適宜的基團(tuán)的非限制性實例包括苯甲酰基和1-和2-萘?；?br> “烷氧基”意指烷基-O-基團(tuán)，其中的烷基如前所描述。適宜的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基和庚氧基。結(jié)合至母體部分的鍵通過醚氧。
“芳氧基”意指芳基-O-基團(tuán)，其中的芳基如前所描述。適宜的芳氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。結(jié)合至母體部分的鍵通過醚氧。
“芳烷基氧基”意指芳烷基-O-基團(tuán)，其中的芳烷基如前所描述。適宜的芳烷基氧基的非限制性實例包括芐基氧基和1-或2-萘甲氧基。結(jié)合至母體部分的鍵通過醚氧。
“烷基氨基”意指-NH2或-NH3+基團(tuán)，其中氮上的一個或多個氫原子被如上定義的烷基替換。
“芳基氨基”意指-NH2或-NH3+基團(tuán)，其中氮上的一個或多個氫原子被如上定義的芳基替換。
“烷硫基”意指烷基-S-基團(tuán)，其中的烷基如前所描述。適宜的烷硫基基團(tuán)的非限制性實例包括甲硫基、乙硫基、異-丙硫基和庚硫基。結(jié)合至母體部分的鍵通過硫。
“芳硫基”意指芳基-S-基團(tuán)，其中的芳基如前所描述。適宜的芳硫基基團(tuán)的非限制性實例包括苯硫基和萘硫基。結(jié)合至母體部分的鍵通過硫。
“芳烷基硫基”意指芳烷基-S-基團(tuán)，其中的芳烷基如前所描述。適宜的芳烷基硫基基團(tuán)的非限制性實例是芐基硫基。結(jié)合至母體部分的鍵通過硫。
“烷氧基羰基”意指烷基-O-CO-基團(tuán)。適宜的烷氧基羰基的非限制性實例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。結(jié)合至母體部分的鍵通過羰基。
“芳氧基羰基”意指芳基-O-C(O)-基團(tuán)。適宜的芳氧基羰基的非限制性實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。結(jié)合至母體部分的鍵通過羰基。
“芳烷氧基羰基”意指芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)。適宜的芳烷氧基羰基的非限制性實例是芐基氧基羰基。結(jié)合至母體部分的鍵通過羰基。
“烷基磺酰基”意指烷基-S(O2)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是那些其中烷基是低級烷基的基團(tuán)。結(jié)合至母體部分的鍵通過磺?；?br> “烷基亞磺?；币庵竿榛?S(O)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是那些其中烷基是低級烷基的基團(tuán)。結(jié)合至母體部分的鍵通過亞磺?；?br> “芳基磺?；币庵阜蓟?S(O2)-基團(tuán)。結(jié)合至母體部分的鍵通過磺?；?。
“芳基亞磺?；币庵阜蓟?S(O)-基團(tuán)。結(jié)合至母體部分的鍵通過亞磺酰基。
術(shù)語“任選取代的”意指用特定的基團(tuán)、殘基或部分任選取代。
對映體過量(“e.e.”)是表示所產(chǎn)生的一種對映體(如，R-對映體)超過另一種(如，S-對映體)的程度的百分?jǐn)?shù)，通過減去所產(chǎn)生的各對映體的量的差除以所產(chǎn)生的各對映體的量的總數(shù)計算而得。
在一個實施方案中，本發(fā)明依據(jù)流程2提供中間體化合物的磺酸鹽加合物，其在用于制備式Z化合物的過程中是有用的。在流程2的步驟1和2中用圖示說明從6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己烷制備相應(yīng)的磺酸鹽加合物。
流程2
依據(jù)流程2，步驟2制備的磺酸鹽中間體，在制備腈中間體中是有用的，其在制備式Z化合物中的應(yīng)用，已經(jīng)在較早的以代理人案號CD06583L01US提交的申請和同時待審的申請中描述，所述文獻(xiàn)通過引用結(jié)合于本文。在一些實施方案中，依據(jù)流程3的步驟4和5，腈中間體將被轉(zhuǎn)化為酯。在一些實施方案中，想要的對映體，(1R，2S，5S)6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己烷-2-烷基酯，式SI化合物，將依據(jù)流程3的步驟5被分離為該酯的鹽。
流程3
步驟5
其中R是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，D-酸選自二-對-甲苯?；?D-酒石酸(D-DTTA)和二苯甲酰基-D-酒石酸(D-DBTA)；D-鹽是相應(yīng)于D-酸的陽離子，即選自或者二-對-甲苯酰基-D-酒石酸鹽或二苯甲?；?D-酒石酸鹽；L-酸選自二-對-甲苯?；?L-酒石酸(L-DTTA)和二苯甲?；?L-酒石酸(L-DBTA)；和L-鹽是相應(yīng)于L-酸的陽離子，即選自或者二-對-甲苯?；?L-酒石酸鹽或二苯甲酰基-L-酒石酸鹽。在一些實施方案中，通過過濾將想要的酯沉淀和分離。在一些實施方案中，用L-酸將不想要的酯沉淀，和過濾掉不想要的酯沉淀后將想要的酯從上清液中分離。
已知從卡龍酸酐(caronic anhydride)制備起始吡咯烷，6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己烷(式IV化合物)的方法，并在以上提到的專利和專利申請中描述，所有文獻(xiàn)通過引用結(jié)合于本文。這些方法中的一些在流程4中示意性地概述。
流程4
制備卡龍酸酐(式II化合物)的方法為本領(lǐng)域已知?？衫?，從在美國專利公布號2005/0059648A1公開的合成方法，制備式II化合物，在本文的實施例1詳述用于依據(jù)公布的步驟從菊酸乙酯制備酸酐的方法。
流程5
例如，如在流程5中顯示的，將外消旋的3，3-二甲基-環(huán)丙烷-1，2-二羧酸(IIa)溶解/懸浮于反應(yīng)溶劑中并在硫酸的存在下用乙酸酐處理，形成外消旋的卡龍酸酐(式II)。可將在該反應(yīng)中制備的卡龍酸酐分離，用于在流程4中顯示的任何方法中。
程序A 卡龍酸酐(式II)可在適宜的溶劑中經(jīng)催化轉(zhuǎn)化為式III化合物，得到式III酰亞胺。在后續(xù)的步驟中，該酰亞胺被還原為式IV吡咯烷化合物，如在本文中描述的應(yīng)用。在本發(fā)明的一些實施方案中，優(yōu)選應(yīng)用選自水、四氫呋喃、甲醇、異丙醇、甲基異丁基酮、二甲苯和甲酰胺的溶劑。實施該轉(zhuǎn)化的適宜的催化劑包括，例如，4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和二甲基吡啶。催化劑在氮源的存在下使用。適宜的氮源試劑包括，但不限于NH3、NH4OH、H2NC(O)NH2、H2NC(O)H、NH4O2CH和NH4O2CCH3。在一些實施方案中，優(yōu)選的是在從約10℃至約200℃的溫度下實施該反應(yīng)。
程序B(兩個-步驟)， 第二個用于從卡龍酸酐(式II)供應(yīng)式IV化合物的方法是三個步驟序列，得到式IIC酰亞胺，其被還原為式IV化合物。
步驟Bi 通過在溶劑的存在下，與選自芳烷基、取代的芳烷基或鏈烯基胺的試劑反應(yīng)，從卡龍酸酐制備式IIB中間體二酮。在本發(fā)明的一些實施方案中，優(yōu)選應(yīng)用選自芳基CH2NH2和烯丙基NH2的胺。在本發(fā)明的一些實施方案中，優(yōu)選使用選自叔-丁基甲基醚(TBME)、四氫呋喃、甲醇、甲苯、二甲苯及其兩個或更多個的混合物的溶劑。在本發(fā)明的一些實施方案中，優(yōu)選在從約0℃至約200℃的溫度下實施該反應(yīng)。
步驟Bii 通過在適宜的溶劑中，用金屬氫化物，例如，硼氫化鈉和氫化鋁鋰使羰基還原，可將式IIB中間體二酮轉(zhuǎn)化為吡咯烷化合物IIC。在一些實施方案中，優(yōu)選的是使用選自氫化鋁鋰(“LiAlH4”)、雙(2-甲氧乙氧基)鋁二氫化鈉(

)和硼烷的試劑實施該還原反應(yīng)。在本發(fā)明的一些實施方案中，優(yōu)選在選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、叔-丁基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯的及其兩個或更多個的混合物的溶劑中實施該還原反應(yīng)。在一些實施方案中，優(yōu)選通過蒸餾掉溶劑分離產(chǎn)物。在本發(fā)明的一些實施方案中，優(yōu)選在從約-20℃至約80℃的溫度下實施該反應(yīng)。
步驟Bii 可使用金屬介導(dǎo)的氫解反應(yīng)條件將式IIC中間體化合物還原為式IV化合物。在一些實施方案中，優(yōu)選的是在氫氣的存在下使用包含披鈀碳(Pd/C)的催化劑。適宜的反應(yīng)條件的一個實例可在以下參考文獻(xiàn)中找到R.C.Bernotas和R.V.Cube，Synthetic Communication，1990，20，1209。
任選地，可通過用酸處理以幫助分離該化合物，將式IV化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽。適宜的酸包括，但不限于無機酸，例如，HCl、HBr、HI、HNO3或H2SO4。在一些實施方案中，優(yōu)選使用適宜的有機溶劑，以提供無機酸溶液用于該處理，例如，醇溶劑，例如甲醇和異丙醇。
在流程2中呈現(xiàn)的各個步驟接下來詳細(xì)討論。
步驟1-氧化以形成式Va和Vb亞胺化合物 使式IV雙環(huán)-化合物中的吡咯烷環(huán)氧化得到相應(yīng)的亞胺。由于引入吡咯烷環(huán)的多重鍵可被引入環(huán)的兩個位置的任意一個，該步驟得到式Va和Vb異構(gòu)體化合物的混合物。
在一些實施方案中，優(yōu)選通過用過二硫酸鈉或鉀和催化量的硝酸銀作為催化劑，優(yōu)選從約0.01至約0.10摩爾當(dāng)量的硝酸銀處理式IV化合物實施該氧化。在這些實施方案中，優(yōu)選的是使用包含水或水/溶劑混合物的溶劑，例如水與選自乙腈及其混合物的溶劑混合。
在一些實施方案中，優(yōu)選在堿金屬氰化物，優(yōu)選氰化鉀的存在下，使用過二硫酸鉀(potassium peroxodisulfate)與硝酸銀。在一些實施方案中，利用該氧化方法，優(yōu)選使用水作為反應(yīng)介質(zhì)并在經(jīng)歷氧化時使吡咯烷底物懸浮其中。而且，優(yōu)選提供含水、過硫酸鉀和硝酸銀的反應(yīng)混合物，并且將式IV化合物加至反應(yīng)混合物中。在一些實施方案中，在步驟1中使用過二硫酸鉀/硝酸銀氧化，優(yōu)選使用催化量的硝酸銀，例如相比于存在的底物的量而言，從約2摩爾％至約10摩爾％，更優(yōu)選從約5至約7.5摩爾％。在一些實施方案中，基于連同溶解于約10體積至約15體積的水中的從約2.3當(dāng)量至約3.0當(dāng)量的氫氧化鈉一起將被氧化的吡咯烷底物的量，優(yōu)選使用至少約1.1當(dāng)量的過二硫酸鉀。在一些實施方案中，使用過二硫酸鹽/硝酸銀氧化程序，優(yōu)選在反應(yīng)混合物中使用至少2當(dāng)量的堿金屬氰化物，優(yōu)選氰化鉀。在一些實施方案中，在步驟1中使用過二硫酸鹽氧化，優(yōu)選在從約-5℃至約+5℃，更優(yōu)選從約-5℃至約0℃的溫度下實施該反應(yīng)。在一些實施方案中，在步驟3中使用過二硫酸鉀氧化，優(yōu)選通過用硫代硫酸鈉水溶液猝滅和將產(chǎn)物萃取入甲基叔丁基醚(MTBE)中處理反應(yīng)物，濃縮該萃取物，并通過將甲醇加入該溶液中用甲醇替代MTBE，且蒸餾掉MTBE。在一些實施方案中，利用該后處理步驟，優(yōu)選使用通過由在本發(fā)明方法隨后的步驟中的后續(xù)步驟直接提供的產(chǎn)物亞胺的甲醇溶液。
在一些實施方案中，優(yōu)選的是形成亞胺，通過使吡咯烷，例如，式IV或式IIC化合物(本文描述)轉(zhuǎn)化為鹵代胺和隨后使鹵代胺去氫鹵化為亞胺。利用該過程的方法的實例，例如，通過用次氯酸鈉或N-氯代琥珀酰胺使吡咯烷鹵化制備氯胺描述于2007年11月28日以代理人案號CD06756L01US提交的美國臨時申請中，所述文獻(xiàn)在此通過全文引用結(jié)合于本文。
步驟2-使亞胺轉(zhuǎn)化為磺酸鹽加合物 通過用亞硫酸氫鈉源處理化合物的混合物，使式Va和Vb亞胺的混合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式Va1和Vb2磺酸鹽加合化合物。優(yōu)選通過溶解于偏亞硫酸氫鈉(sodium metabisulfite)的水溶液中，制備亞硫酸氫鈉源。在一些實施方案中，優(yōu)選使用提供從約1當(dāng)量至約1.5當(dāng)量的偏亞硫酸氫鈉的溶液的重量的偏亞硫酸氫鈉。在一些實施方案中，優(yōu)選使用約10wt.％偏亞硫酸氫鈉的溶液。優(yōu)選通過使亞硫酸氫鈉源水溶液與式Va和Vb化合物的混合物的有機溶液接觸，實施該反應(yīng)，所述溶液優(yōu)選包含在甲基叔丁基醚(MTBE)中的從約8wt.％的化合物的混合物至約32wt.％的化合物的混合物，更優(yōu)選在MTBE中的約16wt％的式Va和Vb化合物混合物。通過攪動不能混合的有機溶液和水溶液，同時優(yōu)選維持溫度從約20℃至約35℃，更優(yōu)選從約20℃至約25℃，可在各相間實施該反應(yīng)。優(yōu)選利用在反應(yīng)混合物的有機層和水層分離后、在反應(yīng)混合物的水部分中原位形成的沒有分離的6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己烷-2-磺酸鈉。令人驚奇的是，在溫和的條件下形成該加合物，占優(yōu)勢的是該磺酸鹽加成至式Va和Vb氮雜環(huán)己烯化合物的C-2位的反式加合物。
步驟3-式Va1和Va2的2-磺酸鹽加合物的氰基-基團(tuán)官能團(tuán)化和步驟4-得到的2-氰基-基團(tuán)的水解 在流程2的步驟3中，通過用氰化物源處理，將式Va1和Vb2磺酸鹽加合化合物的混合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式VIa和VIb腈化合物。氰基基團(tuán)的加成發(fā)生在碳2，優(yōu)先進(jìn)攻亞胺環(huán)的對面，自此亞甲基形成雙環(huán)化合物計劃的環(huán)丙基環(huán)。因此，氰基-基團(tuán)的加成優(yōu)先形成兩個對映體中的一個，參考流程2，示于括號中的如化合物VIa和VIb。優(yōu)選該反應(yīng)是通過用固體氰化鈉處理在步驟2中制備的亞硫酸氫鹽加合物的水溶液實施的。優(yōu)選該反應(yīng)溫度維持在低于約25℃，更優(yōu)選從約20℃至約25℃的溫度范圍內(nèi)。在一些實施方案中，優(yōu)選從水介質(zhì)中提取腈化合物，其中通過將水性反應(yīng)混合物與小體積MTBE一起攪拌，將它們制備為有機溶劑，優(yōu)選MTBE。在一些實施方案中，優(yōu)選依據(jù)呈現(xiàn)在以上流程3中的步驟4和5的方法，在該步驟中，使提取的腈化合物轉(zhuǎn)移到MTBE溶液中，而不分離從MTBE溶液那里提供的化合物。
因此，在一些實施方案中，參考流程3的步驟4，提取腈化合物后，在式VIa和VIb化合物的MTBE溶液原位實施溶劑分解作用，形成相應(yīng)的VIIa和VIIb酯化合物。優(yōu)選該溶劑分解作用是通過加入醇，ROH實施的，其中R如上定義，在摩爾過量的無機酸，例如，HCl的存在下，隨后用摩爾過量的堿，例如，碳酸氫鈉或氨水處理以中和過量的酸。優(yōu)選R-OH中的R選自甲基和叔-丁基。優(yōu)選，所述無機酸是HCl并且是通過將HCl氣通入醇反應(yīng)溶劑中提供的，隨后用摩爾過量的堿，例如，碳酸氫鈉或氨水處理以中和過量的酸。在一些實施方案中，優(yōu)選在從約-30℃至約25℃的溫度實施溶劑分解反應(yīng)，更優(yōu)選在約-10℃或更低的溫度下實施溶劑分解反應(yīng)。
在一些實施方案中，使用甲醇，在將想要的量的HCl鼓泡通入反應(yīng)混合物中后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，以完成甲醇分解反?yīng)，從而提供作為甲基酯的式VIIa和VIIb化合物。在使用該后處理的一些實施方案中，優(yōu)選在升高的溫度，例如，從約50℃至約60℃的溫度下實施完成該甲醇分解反應(yīng)。在使用該后處理的一些實施方案中，甲醇分解反應(yīng)完成后，優(yōu)選將反應(yīng)混合物濃縮為漿狀液，用從約4體積至約8體積的MTBE和約4體積的水稀釋該漿狀液，使該混合物冷卻至從約-5℃至約+5℃的溫度，并向冷的混合物中加入溶解于另外兩個體積的水中的約0.2當(dāng)量的磷酸三鉀。
在使用該后處理步驟的一些實施方案中，優(yōu)選用堿性水溶液調(diào)節(jié)pH至從約pH 9至約pH 9.5，同時維持混合物的溫度從約0℃至約+5℃。在使用該后處理的一些實施方案中，優(yōu)選分出MTBE層，洗滌之，并濃縮至從約1/2至約1/3的體積，并且在濃縮中通過在加入甲醇后蒸餾掉MTBE，用甲醇替換MTBE。在使用該后處理的一些實施方案中，在步驟6中應(yīng)用得到的含式VII外消旋物的甲醇溶液。
步驟5-對映體鹽形成 參考流程3的步驟5，通過向式VIIa和VIIb化合物的混合物中加入以下兩個中的任何一個，完成形成經(jīng)選擇的對映體鹽(a)D-DTTA(二-對-甲苯?；?D-酒石酸)或D-DBTA(二苯甲?；?D-酒石酸)，以使(1R，2S，5S)對映體析出；或(b)L-DTTA(二-對-甲苯?；?L-酒石酸)或L-DBTA(二苯甲?；?L-酒石酸)，以使顯示的(1S，2R，5R)對映體析出。這些手性酸的每一個為商業(yè)上可獲得的試劑。如上所提及的，使D-DTTA與存在于式VIIa和VIIb化合物的混合物中的(1R，2S，5S)對映體反應(yīng)，以及使L-DTTA與存在于式VIIa和VIIb化合物的混合物中的(1S，2R，5R)對映體反應(yīng)，使相應(yīng)的二-對-甲苯?；?酒石酸鹽在至少約90％對映體過量中析出。類似地，使D-DBTA與存在于式VIIa和VIIb化合物的混合物中的(1R，2S，5S)對映體反應(yīng)，以及使L-DTTA與存在于式VIIa和VIIb化合物的混合物中的(1S，2R，5R)對映體反應(yīng)，使相應(yīng)的二苯甲?；?酒石酸鹽在至少約85％對映體過量中析出。在一些實施方案中，優(yōu)選在該步驟中使用選自甲醇、TBME及其混合物的溶劑。當(dāng)使用混合的溶劑時，優(yōu)選使用比率為TBME∶MeOH從約2∶1至約4∶1。在本發(fā)明的一些實施方案中，優(yōu)選在從約15℃至約50℃的溫度下實施析出反應(yīng)。
在本發(fā)明方法的一些實施方案中，依據(jù)以下方法，使在步驟5中析出的對映體鹽，例如，式SI和SIa的鹽，例如，式SI的DTTA鹽轉(zhuǎn)化為HCl鹽，用于后續(xù)的在合成HCV蛋白酶抑制劑化合物中的應(yīng)用。在一些實施方案中，將分離對映體鹽懸浮于異丙基醇和MTBE的混合物中，優(yōu)選的體積比率為異-丙醇∶MTBE從約1∶7至約1∶8。該懸浮液經(jīng)用從約1.18至約1.20當(dāng)量的鹽酸的異丙醇溶液(基于所用鹽的量)處理，優(yōu)選用具有5M或更低的濃度處理。在使用任選的HCl鹽轉(zhuǎn)化步驟的一些實施方案中，當(dāng)轉(zhuǎn)化已經(jīng)完成時，使反應(yīng)混合物冷卻以保證鹽酸鹽析出。當(dāng)析出完成，經(jīng)過濾分離沉淀并真空干燥。
提供以下非限制性實施例以進(jìn)一步闡明本發(fā)明。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說應(yīng)該明白的是，對于本公開的，原料、方法和反應(yīng)條件兩者的許多修訂、變化和變更均可實施。所有這樣的修訂、變化和變更均意欲納入本發(fā)明的精神和范疇之內(nèi)。
實施例 除非另有所指，所有溶劑和試劑為商品，并且被認(rèn)可使用。除非另有所指，以下縮寫具有在以下實施例中所陳述的含義 mL＝毫升 g＝克 eq＝當(dāng)量 THF＝四氫呋喃 MeOH＝甲醇 Me＝甲基 TBME＝甲基叔丁基醚 ACN＝乙腈 Ph＝苯基 實施例1-6，6-二甲基-3-N-芐基-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮(IIB)的制備
步驟1自I得到IIB 向燒瓶中填充51.32g的化合物II(0.37mol，1eq.)和50mLTBME。在攪拌下，將混合物冷卻至之間0和10℃。用大約30分鐘逐滴加入40.0mL的芐胺(39.24g，0.37mol，1eq)。加液完成后，經(jīng)在60和70℃之間溫度下蒸餾除去TBME，并將該混合物逐漸加熱至內(nèi)在溫度在170和180℃之間。用大約3至5小時使溶液保持在170和180℃之間，以完成環(huán)化。將得到的溶液冷卻至60和70℃之間，并且加入100mL的在異丙醇中的5％水溶液，并將混合物冷卻至室溫。再冷卻至0和10℃之間后，經(jīng)過濾分離產(chǎn)物，經(jīng)用干凈的、冷的異丙醇漂洗，并在真空爐中干燥獲得70.99g的芐基酰亞胺(benzylimide)，IIB，(85％)。1H NMR(CDCl3)δ7.39(m，2H)；7.28(m，3H)；4.53(s，2H)；2.31(s，2H)；1.20(s，3H)；1.01(s，3H)。
步驟2-自IIB得到IIC 在步驟2中，依據(jù)以下方法，用LiAlH4使芐基酰亞胺(IIb)還原，以提供相應(yīng)的吡咯烷。將LiAlH4(2.4M，在THF中，1.3mol)置于配備溫度探針、冷凝器和機械攪拌器的圓底燒瓶中。將該混合物溫?zé)岵⒈３衷?0℃。向另一個配備機械攪拌器的圓底燒瓶中加入酰亞胺(化合物IIB，229g，1.0mol)和THF(750mL)。將得到的混合物攪動5min.并以使THF溫和回流的速率經(jīng)由加液漏斗加至LiAlH4溶液中。用THF(50mL)漂洗加液漏斗并加至混合物中。將得到的懸浮液保持回流2h。使該混合物冷卻至室溫。向另外的配備機械攪拌器的大圓底燒瓶中，加入酒石酸鈉鉀四水合物(734g，2.6mol)、水(1.4L)和NaOH(208g，5.2mol)。于20℃攪拌該溶液15min。用1h 30min向該水溶液中緩慢填充酰亞胺懸浮液。將得到的雙相混合物加熱至40-45℃和攪動15min。使該混合物于40-45℃靜置15min。使有機相與水層分離。用MTBE(460mL)提取水相。真空下濃縮合并的有機相，得到橙色油樣芐基化的胺(IIC，191g，95％)。
步驟3-自IIC得到III 向圓底燒瓶中填充芐基化的胺(179.5g，0.89mol)、MeOH(360mL)和炭(5g)。過濾懸浮液，用額外的MeOH(50mL)洗滌濾餅。向濾液中加入乙酸(90mL)和將該溶液填充至Buchi氫化器中。向另外的燒瓶中加入5％Pd/C(17.9g，10％w/w)和MeOH(30mL)。將該混合物加至所述氫化器中。氫化器中填充了H2(3×3巴)，并于20-25℃攪動得到的懸浮液6h。過濾催化劑并用MeOH(2×100mL)洗滌氫化器。于40℃真空濃縮合并的溶劑直至溶液變得粘稠。向該溶液中加入水(120mL)并將得到的混合物冷卻至20℃。向該混合物中加入10NNaOH(180mL)和MTBE(450mL)。攪動雙相混合物10min.并使之再靜置10min。將有機相加熱至90℃并在大氣壓下濃縮。于130mm Hg蒸餾得到的粗殘余物，得到無色液體樣式III化合物(72.8g，97.8％)。
實施例2-6，6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-2-烯(V)的制備
于-5℃，向燒瓶中填充41.4g的NaOH(1.04mol，2.3eq.)和134g的K2S2O8、750mL的水和100mL的乙腈。加入50g的化合物IV(0.45mol，1.0eq)，并且再使反應(yīng)混合物冷卻至-5℃。用1-2小時，同時維持反應(yīng)溫度在-5和0℃之間，將20mL的AgNO3水溶液(3.9g，0.0225mol，0.05eq)加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?-2℃并使反應(yīng)進(jìn)行至完成。一旦完成，將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒂?60mL TBME稀釋。分離各層，并用TBME提取水層。合并的有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥并過濾。經(jīng)分級蒸餾純化該溶液，得到無色油樣V，其經(jīng)靜置固化，形成白色結(jié)晶固體化合物V，(65-75％得率)。1H NMR(CDCl3)δ7.30(t，J＝2.2Hz，1H)，3.80(ddd，J＝6.8，1.4，0.6Hz，1H)，3.49(dd，J＝4.7，2.8Hz，1H)，2.06(dd，J＝6.0，1.7Hz，1H)，1.61(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，1.03(s，3H)，0.68(s，3H)。
實施例3-步驟2，流程2-式Va1和Va2磺酸鹽加合化合物的制備 于室溫，向1L圓底燒瓶中放置300mL的水和34.2g的偏亞硫酸氫鈉(商業(yè)物品，按收到的原樣使用)。于室溫攪拌反應(yīng)混合物10分鐘以保證為均勻的溶液。用1小時，向亞硫酸氫鹽溶液中加入以依據(jù)實施例2，程序B制備的MTBE溶液形式呈現(xiàn)的、208g的式V亞胺化合物，同時維持該反應(yīng)混合物的溫度至少低于35℃。用額外的、加至反應(yīng)混合物中的、10mL的MTBE漂洗加液漏斗，并攪拌合并的反應(yīng)混合物一個小時，同時維持反應(yīng)混合物于室溫。1小時后，使反應(yīng)混合物的有機相和水相分離。用50mL的MTBE洗滌水相。
實施例4-步驟3，流程2-式VIa和VIb腈化合物的制備 將在實施例3制備的完整量的水相置于1L圓底燒瓶中。用10分鐘的時期，以保持反應(yīng)混合物的溫度低于25℃的速率，向燒瓶中加入17.6g的氰化鈉(商業(yè)物品，按收到的原樣使用)。攪拌反應(yīng)混合物1小時，同時維持混合物的溫度在20℃和25℃之間。在1小時的末尾，向反應(yīng)混合物中一次性加入130mL的MTBE，并攪拌5分鐘，同時維持于室溫。分離有機層和水層。用二份33mL的20wt/％NaCl水溶液洗滌有機層并用于實施例5中。
實施例5-步驟4，流程3-式VIIa和VIIb酯化合物的制備 向1L圓底燒瓶中放置168g的作為28wt.％甲醇溶液的HCl。用45分鐘將含有在實施例4中制備的腈的、完整量的MTBE溶液加至甲醇的HCl中，同時維持反應(yīng)混合物的溫度在30℃或更低。加入后，將反應(yīng)混合物加熱至回流(大約50℃)并回流5小時。5小時后，將部分真空施加于反應(yīng)燒瓶中，并且在溫度不超過50℃下蒸餾掉反應(yīng)混合物中的MTBE/甲醇/HCl混合物，直至獲得糊團(tuán)。向該溫?zé)岬暮龍F(tuán)中一次性加入130mL的MTBE，因此，提供懸浮液。將該懸浮液冷卻至0℃和5℃之間的溫度。在邊攪拌中，向該懸浮液中加入130mL的水，直至獲得澄清的雙相混合物。用10分鐘時間，將由66mL的水中的13.8g的磷酸三鉀單水合物制備的、完整量的溶液，加至反應(yīng)混合物中，同時維持溫度低于5℃。通過加入36mL的10N NaOH水溶液，將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至pH 9.3。再攪動反應(yīng)混合物15分鐘，同時維持溫度在0℃和5℃之間。連續(xù)攪動并分離各層。用加至有機層的66mL的MTBE提取水層。用一份66mL的20％鹽水溶液洗滌含式VIIa和VIIb的酯化合物的合并的有機相并保留之。HPLC得到基于起始腈的量的經(jīng)計算的75％。
實施例6-步驟5，流程3-式SI的D-鹽酯化合物的析出 向1L圓底燒瓶中填充175mL的甲醇和69.5g的D-DTTA，并加熱至50℃以獲得溶液。用一個小時時期，向燒瓶中加入于實施例5中制備的、含175.0g式VIIa和VIIb化合物的混合物的、完整量的MTBE溶液。用于加液的加液漏斗經(jīng)用加至反應(yīng)混合物中的10mLMTBE漂洗。在邊加熱至回流(大約50℃至55℃)時，攪動反應(yīng)混合物3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至40℃，并經(jīng)過濾分離沉淀。于40℃，用三份60mL的甲醇洗滌固體，并于40℃、大氣壓下干燥，獲得58.6g的DTTA鹽。基于所用的甲基酯的量，計算的得率為50％。(1R，2S，5S)對映體的對映體過量為97.5％。
盡管已經(jīng)用并且結(jié)合以上所列的具體實施方案對本發(fā)明進(jìn)行描述，但是這些實施例意為闡述性的而并不是限制性的。許多變更、修訂和其它變化對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言將是顯而易見的。所有這樣的變更、修訂和變化均欲納入本發(fā)明的精神和范疇之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備式Va-S和Vb-S的6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-磺酸鈉加合化合物的混合物的方法，
該方法包括使式Va和Vb化合物的亞胺混合物的有機溶液
與亞硫酸氫鈉源反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述與亞胺的有機溶液反應(yīng)的亞硫酸氫鈉源是與所述有機亞胺溶液混合的亞硫酸氫鈉源的水溶液。
3.權(quán)利要求1和2中任何一項的方法，其中亞胺的有機溶液包含甲基叔丁基醚。
4.權(quán)利要求1至3中任何一項的方法，其中亞硫酸氫鈉源是包含水和偏亞硫酸氫鈉的水溶液。
5.權(quán)利要求1至4中任何一項的方法，其還包括提供用于所述反應(yīng)的亞胺，該反應(yīng)通過包括使式IVa的吡咯烷化合物氧化的過程進(jìn)行
式IVa
其中“R”選自H、烷基和烷基-芳基。
6.權(quán)利要求5的方法，其中“R”是H和所述吡咯烷化合物用包含過磺酸鉀和硝酸銀的試劑氧化。
7.權(quán)利要求5的方法，其中的氧化是通過將吡咯烷化合物加至含至少一當(dāng)量的過硫酸鉀和從約0.01至約0.10當(dāng)量的硝酸銀的MTBE/水溶液中進(jìn)行的。
8.一種提供式VIa和VIb的腈化合物的混合物的方法，
該方法包括
(i)使卡龍酸酐與芐胺反應(yīng)，形成式IIb的2，4二酮
式IIB
(ii)使式IIB的二酮還原為式IIC的3-氮雜-芐基-雙環(huán)己烷化合物，
式IIC
(iii)使式IIC化合物還原為6，6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷；
(iv)使得自還原步驟(iii)的己烷產(chǎn)物氧化，以提供包含式Va和Vb的亞胺的混合物；
(v)使在氧化步驟(iv)中產(chǎn)生的化合物的混合物與亞硫酸氫鈉反應(yīng)，得到式Va-S和Vb-S的反式-亞硫酸氫鹽加合化合物；
(vi)使在步驟(v)中產(chǎn)生的亞硫酸氫鹽加合化合物的混合物與氰基加合物源反應(yīng)，形成相應(yīng)的式VIa和VIb的腈化合物的混合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述二酮還原步驟(ii)是通過使所述二酮與LiAlH4反應(yīng)進(jìn)行的。
10.權(quán)利要求8和9中任何一項的方法，其中所述式IIC化合物還原步驟(iii)是通過由Pd/C催化劑介導(dǎo)的氫化作用進(jìn)行的。
11.權(quán)利要求8至10中任何一項的方法，其中所述氧化步驟(iv)是通過包括用包含過硫酸鉀和硝酸銀催化劑的氧化試劑處理在步驟(iii)中形成的6，6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷的方法進(jìn)行的。
12.權(quán)利要求8至11中任何一項的方法，該方法還包括通過在式R-OH醇的存在下用無機酸處理，使在步驟(vi)中形成的式VIa和VIb腈化合物的混合物水解的步驟，得到相應(yīng)的式I和Ia烷基酯化合物的混合物
其中R是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。
13.權(quán)利要求12的方法，該方法還包括用手性酒石酸衍生物處理式I和Ia酯化合物的混合物的溶液的步驟，以從所述混合物的溶液中析出高的對映體過量的式I化合物或式Ia化合物的酒石酸衍生物鹽。
14.權(quán)利要求13的方法，其中的酒石酸衍生物選自二-對-甲苯?；?D-酒石酸(“D-DTTA”)和二苯甲?；?D-酒石酸(“D-DBTA”)，從而使(1R，2S，5S)-6，6-甲基-3-氮雜雙環(huán)-[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯對映體的鹽析出。
15.權(quán)利要求13的方法，其中的酒石酸衍生物選自1-二-對-甲苯?；?L-酒石酸(“L-DTTA”)和1-二苯甲?；?L-酒石酸鹽(“L-DBTA”)，從而使(1S，2R，5R)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯對映體的鹽析出。
16.式Va-S的化合物
17.式Vb-S的化合物
全文摘要
本發(fā)明提供用于制備6，6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-磺酸鹽的方法，一種有效用于制備(1R，2S，5S)-甲基6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-2-羧酸及其酯和鹽的中間體，用于從磺酸鹽中間體制備(1R，2S，5S)-甲基6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-2-羧酸及其酯和鹽的方法和制備6，6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-磺酸鹽的方法。
文檔編號C07D209/54GK101611001SQ200780051474
公開日2009年12月23日 申請日期2007年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月20日
發(fā)明者T·貝朗熱, P·德蒙肖瓦 申請人:先靈公司