專利名稱：：取代的3-苯基-1-(苯基噻吩基)丙-1-酮類以及3-苯基-1-(苯基呋喃基)丙-1-酮類的衍生...的制作方法
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：本發(fā)明涉及由取代的3-苯基-1-(苯基卩塞吩基)丙-1-酮類以及取代的3-苯基-l-(苯基呋喃基)丙-l-酮類所衍生的化合物、涉及包括它們的藥物組合物、并涉及它們尤其是在人類以及動物健康領i^的治療應用。諸位發(fā)明人已經(jīng)出人意料地證明根據(jù)本發(fā)明的這些化合物內(nèi)在地具有PPAR(過氧化物酶體增殖物激活受體)激動劑的特性。因此，在本發(fā)明中所i兌明的這些分子只于于治療與以下病癥相關的并發(fā)癥是特別令人感興趣的代謝性綜合征、動a永硬化、心血管疾病、月夷島素4氐抗、月巴胖癥、高血壓、1#尿病、血月旨障礙、炎性疾病(哞喘等)、腦缺血、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性病狀(阿耳茨海默氏病等)、癌癥等，連同4吏整體性心血管危險降低。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的這些化合物可以用于血脂障礙的治療以及整體性心血管危險的改善。糖尿病、月巴胖癥以及血脂障礙(高血漿水平的LDL月旦固醇以及甘油三酯、^氐血漿水平的HDL膽固醇等)是已清楚地鑒定的心血管危險因素，這些心血管危險因素4吏個體容易患心血管的病狀(MensahM，2004)。這些危險因素^皮力口至與生活方式有關的危卩企因素(如吸煙、身體不活動以及不平衡的膳食)中。這些不同的因素之間存在協(xié)同效應它們中的幾個同時存在導致心血管危險的顯著加重，于是討論心血管疾病的整體性危險是適當?shù)?。在主要的發(fā)達國家中血脂障礙的患病率2004年已達到了人口的43.6%。目前表現(xiàn)出凈增長的糖尿病的患病率在心血管疾病的流4亍病學中即將變得越來越顯著實際上據(jù)估計到2010年糖尿病的患病率為人口的7.6%(Fox-TuckerJ,2005)。才艮凈居國際動月7Jc石更^f匕十辦會(InternationalAtherosclerosisSociety,2003)，心血管疾病代表在工業(yè)化國家中死亡率的主要原因，并且在發(fā)展中國家中正變得越來越常見。特別是，這些疾病是冠習犬動脈'l"生疾病、爿畝在矢血以及々卜周動爿永的疾病。因此這些資沖牛表明了采耳又有力措施來顯著減小由于心血管病狀而產(chǎn)生的發(fā)病率以及死亡率的合理性；并且對于發(fā)現(xiàn)作用于心血管疾病的這些危險因素并作用于其后果的有效治療(作為對改變成更健康的生活方式的補充)的需要現(xiàn)在正成為一個全球性緊急事件。由于根據(jù)本發(fā)明的這些化合物作為PPAR激動劑的特性，它們對于治療與脂類和/或碳水化合物代謝的紊亂有關的病狀(如糖尿病、肥胖癥、血脂障礙、或炎癥)連同對于降低整體性心血管的危險是特別令人感興趣的。的確，已知PPAR(a、y以及5)與這種類型的病4犬有關(KotaBPetal.，2005):出售這些受體的配體用于治療此類病狀(LefebvrePetal.，2006),并且許多PPAR調(diào)節(jié)劑、激動劑或4吉抗劑(選才奪性的或非選擇性的)目前處于藥物開發(fā)的晚期。對胰島素抵抗、肥胖癥、血脂障石尋、高血壓和/或炎癥具有有益作用的PPAR調(diào)節(jié)劑可一皮用于治療代謝性綜合征(或綜合征X)(LiuYandMillerA，2005)。PPAR家族包括三個同種型，被稱為為a、y以及S(也稱為P)，各自均由一個不同的基因進行編碼。這些受體形成部分的核受體以及轉錄因子的超家族，這些核受體以及轉錄因子通過結合某些脂肪酸和/或它們的脂類代謝產(chǎn)物而被激活。被激活的PPAR與9-順式維甲酸的受體(RXR或維曱類X受體)形成異源二聚體，并且在其靶基因的啟動子處附Jf關于特定的應答元件(PPRE或過氧化物酶體增殖物應答元件)，因而允許對轉錄進行控制。PPARoc主要控制脂類代謝(肝臟的以及肌肉的)以及葡萄糖穩(wěn)態(tài)，這是通過直接控制對涉及脂類穩(wěn)態(tài)的蛋白進行編碼的這些基因的轉錄實現(xiàn)的。它發(fā)揮了抗炎以及抗增殖的效應，并通過刺激膽固醇的外流來阻止巨噬細胞中膽固醇累積的促動脈粥樣硬化作用(proatherogeniceffect)(LefebvreP，ChinettiG，F(xiàn)ruchartJCandStaelsB,2006)。因此，貝特類藥物(非諾貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、吉非貝齊)通過々某介物PPARot在通過降4氐甘油三酯水平并4是高HDL月旦固醇(HDL:高密度脂蛋白)的血漿水平治療某些血脂障礙中找到了臨床應用。PPARy參與了成熟的脂肪細胞(脂肪形成的一種關4建調(diào)節(jié)劑)的脂類代謝、葡萄糖穩(wěn)態(tài)(特別是胰島素抵抗)、炎癥、在巨噬細胞水平的膽固醇的累積以及細月包增殖(LehrkeMandLazarMA，2005)。所以PPARy在月巴胖癥、月夷島素4氐抗以及斗唐尿病的發(fā)病才幾理中發(fā)揮作用。，塞唑烷二酮類(羅格列酮、曲格列酮等)是在2型糖尿病的治療中所4吏用的PPARy受體的配體。目前在臨床開發(fā)中存在PPAR5配體(例如GW501516(CAS登記號317318-70-0))，但目前沒有PPARS配體作為藥物而4吏用。這種受體對于開發(fā)在與代i射性綜合征以及動脈石更化有關的危險因素(如血月旨障礙、月巴胖癥、炎癥以及胰島素抵抗)的治療中使用的藥物而言是一種有吸引力的靶點。PPAR5的確參與了脂類以及碳水化合物代謝的控制、能量平衡、神經(jīng)元的增殖與分化、以及炎癥應答有關(GrossBetal.，2005)。除了PPAR配體的在脂類和碳水化合物4氣謝的調(diào)節(jié)中的直接作而具有一系列的多效作用。這些多重特性4吏得PPAR成為用于治療不同病狀(特別是心臟-代謝性病狀(即，心血管以及代謝的病狀))連同用于降低整體性心血管危險的感興趣的治療靶點。PPAR配體在以下病癥中具有神經(jīng)保護作用阿耳茨海默氏病，多發(fā)性石更化癥，帕金森病，并且更普遍的是涉及神經(jīng)元的死亡或退化的任何病狀，不管它們是中樞神經(jīng)系統(tǒng)或是外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元、少突月交質(zhì)細胞的死亡或退化、神經(jīng)月交質(zhì)細月包的死亡或退4匕、神經(jīng)膠質(zhì)細胞(即星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞或少突月交質(zhì)細胞)或者許旺細胞的炎癥。因此，最近表明PPAR5激動劑4吏之有可能在已etal.，2006)。也已經(jīng)表明在一個多發(fā)性硬化癥的模型中PPAR5激動劑的口服給藥減少了臨床癥狀以及星形神經(jīng)爿交質(zhì)與小力交質(zhì)炎癥的5效5舌(Polak,2005)。因此，根據(jù)本發(fā)明的這些化合物由于其PPAR激動劑特性代表了一種有利的治療手段，用于改善與脂類的分布和/或碳水化合物代謝有關的病狀、降低整體性心血管危險、連同用于神經(jīng)保護作用。特別是，根據(jù)本發(fā)明的這些化合物擁有PPAR5以及PPARa激動劑的特性，并因此在代謝性病狀以及血脂障礙的治療中是令人感興趣的，所述代謝性病狀例如代謝性綜合征(其特征是肥胖癥(特別是腹部肥胖)、血脂濃度異常(高水平的甘油三酯和/或低水平的HDL膽固醇(血脂障礙))、糖血增高和/或胰島素抵抗以及高血壓)。本發(fā)明涉及具有通式(I)的取代的3-苯基-l-(苯基p塞吩基)丙-1-酮類以及3-苯基-1-(苯基呋喃基)丙-l-酮類衍生的化合物其中X14氣表一種卣素、一個R1、畫SRl或-ORl基團；X2代表一個》克原子或一個氧原子；X3代表一種鹵素、一個R3、-8113或-0113基團；X4代表一種鹵素、一個R4、-SR4或-OR4基團；X5代表一個R5、-SR5或-OR5基團；X6代表一種鹵素、一個R6、-8116或-0116基團；X7代表一種鹵素、一個R7、-87或-0仗7基團；X8代表一個R8基團；Rl、R3、R4、R6、R7以及R8(它們可以是相同的或者是不同的)代表一個氫或一個烷基基團；R5代表由組1的或組2的一個或多個取代基所取代的一個火克基基團；除了以上所說明的一種或多種取代之外，R5可由如以下所限定的基團取代一個環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基的基團；A代表(i)一個羰基基團(CO),(ii)一個肝基團(C=N-OH)或?qū)⒚鸦鶊F(C=N-0-Rll),(iii)一個-CR9R10基團(R9和R10是不同的)代表一個氫、一個烷基基團、或一個-ORll基團，Rll代表一個氫或一個如以下所限定的芳基、雜環(huán)烷基、或雜芳基的基團，或一個烷基基團，該烷基基團由如以下所限定的一個環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基的基團所取代或未被取代；B代表(i)具有兩個-友原子的一個未取4戈的俯i和的》克基基團(CH2-CH2),(ii)具有兩個石灰原子的一個未取氏的烯基團(CH=CH)，(iii)具有兩個^_原子的一個炔基團(C三C);1的這些耳又代基是選自-COOR12和國CONR12R13;組2的這些取代基是選自-S03H和-S02NR12R13;R12和R13(它們可以是相同的或者是不同的)代表一個氫或一個未取代的烷基的基團；它們的純的或混合的立體異構體(非對映異構體、對映異構體)，消旋混合物，幾何異構體，互變異構體，鹽類，水合物類，溶劑化物類，多種固體形式以及它們的多種混合物。在本發(fā)明的范圍之內(nèi)-術語"烷基"表示一個飽和的、直鏈的、支鏈的、囟化的或未囟化的徑基團，該烴基團具有更特別地M人1至24個石灰原子、優(yōu)選人人1至10個，并且具有更凈爭別:t也1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子。例如，我們可以提及甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或正己基的基團。特別地，具有1至4個碳原子的烷基或鏈烯基的基團優(yōu)選地是選自下組，該組包括曱基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基以及具有至少一個雙鍵(如特別是CH-CH)的它們的不^L和書f生物。-術語"環(huán)烷基"表示如以上所限定的并形成至少一個環(huán)的烷基。作為具有從3至8個碳原子的環(huán)烷基基團，我們可以提及環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基以及環(huán)辛基。-術語"雜環(huán)烷基"表示一個々包和或不々包和的烷基基團，該烷基基團形成被一個或多個雜原子斷開的至少一個環(huán)，這個或這些雜原子選自N、O、S或P。作為雜環(huán)烷基基團，我們可以4是及氮丙啶、p比p各步克、四氳p塞p分、咪口坐啉、p底口定、口底。秦以及嗎淋。-術語"芳基"指優(yōu)選包括5至14個碳原子、有利的是6至14個,灰原子(即6、7、8、9、10、11、12、13或14個》灰原子)的芳香基團。它們總體上是單環(huán)或二環(huán)的。我們可以提及例如苯基、芐基、a-萘基、(3-萘基、蒽基或芴基。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，芳基基團可由一個或多個取代基耳又代，這些取代基可以是相同的或者是不同的。在這些芳基基團的取代基中，作為實例，我們可以提及卣素；烷基基團(如以上所定義)以及烷氧基基團(被定義為通過一個氧(醚鍵)鍵合至該分子的一個烷基鏈(如以上所定義))，烷硫基基團(被定義為通過一個硫(硫醚鍵)鍵合至該分子的一個烷基鏈(如以上所定義))，如甲基、三氟曱基、甲氧基和三氟甲氧基、曱硫基和三氟曱硫基；胺類；硝基基團；羥基基團；芳基的、雜芳基的以及雜環(huán)的基團。-術語"雜芳基"指優(yōu)選包括3至14個碳原子、有利的是3至8個碳原子(即3、4、6、7或8個碳原子)的芳香基團，這些芳香基團被一個或多個雜原子斷開，這個或這些雜原子選自N、O、S或P。作為具有3至8個碳原子的雜芳基基團，我們可以提及如p比p各、口米口坐、以及口比p定。在雜芳基的取代基中，我們可以提及例如卣素、烷基基團(如以上所定義)以及烷氧基基團(被定義為通過一個氧(醚鍵)鍵合至該分子的一個烷基鏈(如以上所定義))、烷硫基(被定義為通過一個硫(硫醚鍵)鍵合至該分子的一個烷基鏈(如以上所定義))。這些取代基的實例是甲基、三氟曱基、甲氧基和三氟曱氧基、曱硫基和三氟曱硫基、胺類、硝基基團、羥基基團、芳基的、雜芳基的以及雜環(huán)的基團。鹵素原子是選自澳、氟、碘、以及氯原子。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，在通式(I)中，從原子X2開始對環(huán)II的原子進行編號，原子XJ扁號為1，/人4建合至基團A-B的環(huán)II的碳原子開始對該環(huán)其他原子進行編號。因此，鍵合至基團A-B的環(huán)II的碳原子是碳2(或C2),與C2相鄰的碳是碳3(或C3)等。本發(fā)明的一個特別的方面涉及具有通式(I)的化合物，其中A代表一個羰基基團(co)。本發(fā)明的另一個特別的方面涉及具有通式(I)的化合物，其中A代表一個肝基團(ON-O-H)或?qū)⒚鸦鶊F(C=N-ORll)，Rll代表一個支鏈或直鏈的烷基基團，特別是代表具有1至7個碳原子的一個烷基基團，該烷基基團由一個環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基的基團取代或未被取代。優(yōu)選地，Rll代表一個甲基基團。在一個特定的實施方案中，當A代表一個ON-O-Rll基團時，Rll是具有1至7個碳原子的一個烷基基團，該烷基基團由一個芳基基團(特別是由一個苯基基團)取代。更優(yōu)選地，Rll是由一個苯基基團取代的曱基基團，換言之Rll是一個芐基基團。本發(fā)明的另一個特別的方面涉及具有通式(I)的化合物，其中A代表一個-CR9R10基團，R9代表一個氫，并且R10代表一個羥基基團、一個烷基基團或一個-ORll基團，Rll代表一個烷基基團，該烷基基團由一個環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基的基團取代或未被取代。所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基的基團任選地被卣化。特定地，Rll代表一個直鏈或支鏈的烷基基團，該烷基基團具有1至7個碳原子，優(yōu)選l、2、3或4個碳原子，優(yōu)選1或2個碳原子，有利的是Rll代表甲基或乙基的基團。例如，Rll還可以是一個異丙基。有利的是，Rll由一個環(huán)烷基基團(特別是環(huán)己基)、一個芳基基團(特別是苯基)、一個雜環(huán)或雜芳基的基團(特別是吡啶基)取代，所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)或雜芳基的基團任選地被卣化。甚至更選地，R]l代表一個烷基基團，該烷基基團優(yōu)選地包括一個碳原子，由一個苯基、碘代苯基、環(huán)己基、或吡啶基的基團取代。本發(fā)明的一個特別的方面涉及具有通式(I)的化合物，其中A代表一個-CR9R0基團，R9代表一個氫，并且R10代表一個羥基基團。本發(fā)明的一個特別的方面涉及具有通式(I)的化合物，其中B代表一個未取代的、飽和的烷基基團，該烷基基團包括兩個碳原子(CH2-CH2)。本發(fā)明的另一個特別的方面涉及具有通式(I)的化合物，其中X5代表一個R5、-OR5或-SR5的基團，R5代表一個烷基基團，該烷基基團由組1的一個耳又代基耳又代。甚至更優(yōu)選地，X5代表一個-OR5基團，其中R5代表一個烷基基團，該烷基基團由組1的一個取代基取代。優(yōu)選地，該取代基基團1是-COOR12。優(yōu)選地，R5代表一個烷基基團，該烷基基團從具有1至4個碳原子的一個飽和的直鏈碳鏈形成，所述《連通過它在苯基基團(III)對面的末端4建合至組1的一個取4戈基。所述4連可以是具有至少一個烷基或鏈烯基的基團的分支的，該烷基或《連烯基的基團具有1至4個碳原子、或由一個苯基基團^^代。優(yōu)選地，R12和R13(它們可以是相同的或者是不同的)代表一個氫或具有1至4個碳原子的一個烷基基團。優(yōu)選地，組l的取代基是-COOR12類型，R12如以上^皮定義并任選地代表一個氫或一個烷基基團，該烷基基團包括l、2、3、4、5或6個^友原子，優(yōu)選包括l、2、3或4個^灰原子，特別是一個詐又丁基基團。在本發(fā)明的一個凈爭另"J的方面，X5選自以下基團-OC(CH3)2COOR12、-OCH(CH2CH3)COOR12、-0(CH2)3C(CH3)2COOR12、-OCH(C6H5)COOR12以及-OCH2COOR12。有利的是，特別是R12可以選自氫以及-CH3、-C(CH3)3和-CH2CH3基團。甚至更優(yōu)選地，X5代表一個-OC(CH3)2COOH、-OC(CH3)2COOC(CH3)3、-OCH(CH2CH3)COOC(CH3)3、-OCII(CH2CH3)COOH、-OCH2COOH、-OCH2COOC(CH3)3、-0(CH2)3C(CII3)2COOH、-0(CH2)3C(CH3)2COOCH3、-OCH(C6H5)COO(C2H5)、或-OCH(C6H5)COOH基團。本發(fā)明的一個特別的方面涉及具有通式(I)的化合物，其中X8代表一個氫原子。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，通式(I)的化合物具有X3、X4、X6、以及X7基團中的至少一個，這些基團代表一個鹵素原子或具有1至4個碳原子的一個烷基基團，優(yōu)選是一個鹵素。本發(fā)明的另一個特別的目的涉及具有通式(I)的化合物，其中X3和/或X4(它們可以是相同的或者是不同的)代表一個鹵素，優(yōu)選氯或氟。優(yōu)選地，X3與X4是相同的并代表一個卣素，優(yōu)選一個氯或氟原子，甚至更優(yōu)選一個氯原子。本發(fā)明的一個特別的目的涉及具有通式(I)的化合物，其中X3卩氣表一個氫原子而X4fC表一個溴或氟原子。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，通式(I)的化合物具有X3、X4、X6、以及X7基團中的至少一個，這些基團代表一個卣素原子或具有1至4個碳原子的一個烷基基團，并且剩余的一個或多個基團(即一個或多個選自X3、X4、X6、以及X7的未鹵化或未烷基化的基團)代表一個氫原子或多個氫原子。本發(fā)明的另一個特別的目的涉及具有通式(I)的化合物，其中X4和/或X6代表一個烷基基團，特別是涉及多種化合物，其中X4和X6是兩個甲基基團，而X3和X7是氫原子。本發(fā)明的另一個特別的目的涉及具有通式(I)的化合物，其中X6和X7^表一個氫原子。優(yōu)選地，X6和X7代表一個氫原子而X3和/或X4(它們可以是相同的或者是不同的)代表一個囟素，優(yōu)選氯或氟。另一個優(yōu)選的方面涉及具有通式(I)的化合物，其中XI代表一個基團Rl或-()R1，Rl代表一個氫或一個烷基基團。優(yōu)選地，Rl代表一個烷基基團，該烷基基團具有l(wèi)、2或3個碳原子，甚至更優(yōu)選的是該烷基基團一皮鹵化。優(yōu)選地，XI是選自一個三氟曱基基團、一個溴原子、一個曱氧基基團、一個甲硫基基團、一個三氟曱氧基基團以及一個氫原子。任選地，XI代表一個基團-CF3、-OCF3、-SCH3。另一個優(yōu)選的方面涉及具有通式(I)的化合物，其中XI代表一個囟素，伊C選溴。本發(fā)明的另一個特別的目的涉及具有通式(I)的化合物，其中X2代表一個硫原子。本發(fā)明的另一個特別的目的涉及具有通式(I)的化合物，其中環(huán)II在位置Q由環(huán)I取代。本發(fā)明的另一個特別的目的涉及具有通式(I)的化合物，其中環(huán)II在位置C5由環(huán)I取代。本發(fā)明的另一個特別的目的涉及具有通式(I)的化合物，其中環(huán)I在位置C3(或相對于環(huán)II的間位)由基團XI取代。本發(fā)明的另一個特別的目的涉及具有通式(I)的化合物，其中環(huán)I在位置C4(或相對于環(huán)II的對位)由基團XI取代。本發(fā)明的另一個特別的方面涉及具有通式(I)的化合物，其中Rl代表一個氫或一個烷基基團，該烷基基團具有1至4個碳原子，可任選地一皮卣化，并且R3、R4、R6、R7以及R8(它們可以是相同的或者是不同的)是選自一個氫或具有1至4個碳原子的一個烷基基團。甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及具有通式(I)的化合物，其中滿足以下條件中的至少一個，優(yōu)選所有條件X6和X7(它們是相同的)代表一個氫；和/或X3和/或X4(它們可以是相同的或者是不同的)代表一個卣素，優(yōu)選氯或氟；和/或X2代表一個氧或一個硫，優(yōu)選硫；和/或26X5代表一個R5、-0115或-8115基團，R5代表一個烷基基團，該烷基基團由組1的取代基取代；和/或環(huán)II在位置C4或C5由環(huán)I取;和/或環(huán)I在位置C3或位置C4由XI基團取代；和/或Xl代表一個卣素、一個R1、-SRI或—ORl基團，Rl代表一個氫或一個烷基基團；和/或A代表(i)一個羰基基團(CO)，(ii)一個肟基團(C二N-O-H)或肝醚基團(C=N-0-Rll)，(iii)一個-CR9R10基團(R9和RIO是不同的)代表一個氫、一個烷基基團、或一個-ORll基團，Rll是如以下所限定，Rll代表一個氫或一個如以下所限定的芳基、雜環(huán)烷基、或雜芳基基團，或一個烷基基團，該烷基基團由如以上所限定的一個環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團取代或未被取代；和/或B代表一個包括兩個碳原子的未取代的飽和的烷基基團(CH2-CH2)。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及由具有以下通式(I)的取代的3-苯基-l-(苯基噻吩基)丙-l-酮類以及3-苯基-l-(苯基呋喃基)丙-1-酮類所衍生的化合物X。II乂'A一B其中Xl代表一種卣素、一個R1、-SRl或-ORl基團；X24、表一個辟u或氧原子；X34戈表一種卣素、一個R3、畫SR3或-OR3基團；X4代表一種卣素、一個R4、-SR4或-OR4基團；X5代表一個R5、-SR5或-OR5基團；X6代表一種卣素、一個R6、-SR6或-OR6基團；X7代表一種鹵素、一個R7、-8117或-0117基團；X8代表一個R8基團；Rl代表一個氫或具有1至4個碳原子的一個烷基基團，所述烷基基團任選地一皮卣化；R3、R4、R6、R7以及R8(它們可以是相同的或者是不同的)選自一個氳或具有1至4個碳原子的一個烷基基團；R5代表一個烷基基團，該烷基基團從一個飽和的直鏈碳鏈形成，具有1至4個碳原子，優(yōu)選1個碳原子，所述碳鏈-通過它在苯基基團(III)對面的末端與一個取代基相結合，該耳又代基選自-COOR12和畫CONR12R13、R12和R13(它們可以相同或不同)代表一個氫或具有1至4個碳原子的一個烷基基團；-不分支的或具有1至4個碳原子的至少一個烷基或鏈烯基基團分支的，或者由一個苯基基團取代；A代表(i)一個羰基基團(CO),(ii)一個月虧基團(C=N-0-H)或肟醚基團(C=N-0-Rll),其中Rll選自一個氫原子、具有1至7個碳原子的一個烷基(直鏈或支鏈的)、由一個芳基基團(特別是一個苯基基團)取代或未被取代，所述烷基以及芳基的基團任選地被卣化，或者(iii)一種-CR9R10基團，R9代表一個氫原子并且R10代表一個ORll基團，Rll選自一個氫原子、一個烷基基團(直鏈或支鏈的)，該烷基基團具有1至7個石友原子，優(yōu)選具有1、2或3個石友原子，所述烷基未被取代或由以下基團取代一個環(huán)烷基基團(值得注意的是環(huán)己基)、一個芳基基團(特別是苯基)、或一個雜芳基基團(值得注意的是吡啶基)，所述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基的基團任選地被卣化，B代表(i)具有兩個石灰原子的一個未取代的飽和的烷基基團(CH2-CH2),或者(ii)具有兩個碳原子的一個未取^f戈的烯基團(CH=CH)。本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案的一個變體涉及具有通式(I)的化合物，其中A代表一個羰基基團(C=0)。本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案的另一個變體涉及具有通式(I)的化合物，其中A代表一個-CHORll基團，Rll優(yōu)選是選自一個氬原子，一個曱基、乙基、異丙基、環(huán)己基甲基、芐基、碘代芐基以及p比"定基曱氧基(pyridinylmethoxyl)的基團。本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案的另一個變體涉及具有通式(I)的化合物，其中A代表一個肟基團或肟醚基團(C=N-0-Rll),基團Rll優(yōu)選是選自一個氫原子，一個甲基、乙基、異丙基、環(huán)己基曱基、芐基、碘代芐基、或吡啶基甲基的基團，甚至更優(yōu)選地是選自一個氫原子以及一個曱基基團。在另一個變體中，本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案涉及具有通式(I)的化合物，其中X5是一個-OR5基團或-OR5基團的一個生物異構體(bioisomer)(特別是一個-SR5基團)，其中R5代表一個烷基基團，其中所述碳鏈與一個-COORl2取代基相結合。有利的是，X5是選自以下基團-OC(CH3)2COOR12、-OCH(CH2CH3)COOR12、-0(CH2)3C(CH3)2COOR12、-OCH(C6H5)COOR12以及-OCH2COOR12。有利的是，R12是選自氫以及-CH3、-C(CH3)3以及-CH2CH3基團。才艮據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案的一個變體，X8代表一個氫原子。200780051301.5在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的一個特別的目的涉及具有通式(I)的化合物，其中環(huán)II在位置Ct由環(huán)I取代。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的另一個特別的目的涉及具有通式(I)的化合物，其中環(huán)II在位置Cs由環(huán)I取代。該XI基團可以處于環(huán)I的任何位置，即在相對于環(huán)II的鄰位、間位或?qū)ξ?。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案的一個特別的變體中，X1處于相對于環(huán)II的間位或?qū)ξ唬瑑?yōu)選在刈-位。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案的一個特別的變體中，XI是選自一個三氟曱基基團、一個溴原子、一個甲氧基基團、一個甲硫基基團、一個三氟甲氧基基團以及一個氫原子。才艮據(jù)本發(fā)明的一個特別的方面，在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的這些化合物具有X3、X4、X6、以及X7的基團中的至少一個，這些基團f^表一個卣素原子或具有1至4個石友原子的一個烷基基團。優(yōu)選地，剩余的一個或多個基團(即，選自X3、X4、X6、以及X7的一個或多個未囟化或未烷基化的基團)代表一個或多個氮原子。作為一個實例，它們還可以是這樣的化合物，其中X3與X4是相同的并且對應于多種卣素原子(氯、氟、溴或石典)，特別是氯或氟。它們還可以是這樣的化合物，其中X4和/或X6代表一個烷基基團，特別是這樣的化合物，其中X4和X6是兩個甲基基團，而X3禾口X7是氫原子。才艮據(jù)本發(fā)明的一個特別的方面，在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案中，X4和/或X6代表一個烷基基團，特別地X4和X6是兩個曱基基團，而X3和X7是氬原子。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的這些化合物是選自-叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)笨氧基)—2-甲基丙酸；-叔丁基2-(2，3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；-叔丁基2-(4-(3-(4-碘代芐氧基)-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2，3-二氯苯氧基)-2-甲基丙酸酯；—2-(4-(3_(4-碘代芐氧基)-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2，3-二氯苯氧基)-2-曱基丙酸；—2—(4—(3_千氧基)—3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2,3-二氯苯氧基)-2-曱基丙酸；-叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)丁酸酯；-2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)丁酸；-叔丁基2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(4-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(4-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；-甲基5-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2,2-二甲基戊酸酯；-5-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2,2-二曱基戊酸；-叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)乙酸酯；-2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)笨氧基)乙酸；-乙基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-乙酸苯酯；-2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)—苯氧基)—2-笨乙酸；-叔丁基2-(2-氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯；33-2-(2-氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸；-叔丁基2-(3-氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-笨氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(3-氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸；-叔丁基2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；-叔丁基2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)乙酸酯；-2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)乙酸；-2-(2-氟-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)—苯氧基)乙酸；-2-(4-(3-(芐氧基)-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2-氟苯氧基)乙酸；-叔丁基2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-笨氧基)丁酸酯；-2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)丁酸；-2-(2-氟-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)丁酸；-叔丁基2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)丁酸酯；-2-(2-溴代-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基.)丁酸；-叔丁基2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)乙酸酯；-2-(2-溴-4-(3-氣代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)笨氧基)乙酸；-叔丁基2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸；-叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)呋喃-2-基)丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸酯；-2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)呋喃-2-基)丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸；-2-(2,3-二氯-4-(3-(吡啶-3-基-曱氧基)-3-(5-(4-(三氟甲基)-苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸；-2-(2,3-二氯-4-(3-曱氧基—3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；-2-(2,3-二氯-4-(3-乙氧基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸；-2-(2,3-二氯-4-(3-環(huán)己基曱氧基-3-(5-(4-(三氟甲基)-苯基)-噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；-叔丁基2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-酸；-叔丁基2-(2,3-二氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-笨氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(2,3-二氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸；-叔丁基2-(2,6-二曱基-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(2,6-二甲基-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)—丙基)—苯氧基)—2—曱基丙酸；200780051301.5說明書第24/180頁-2-(2,3-二氯-4-(3-(肟基)-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；-2-(2,3-二氯-4-(3-(甲氧亞氨基)-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；-叔丁基2-(4-(3-(5-(4-(溴苯基)噻吩-2-基)-3-氧丙基)-2,3-二氯苯氧基)-2-甲基丙酸酯；-2-(4-(3-(5-(4-溴苯基)噻吩-2-基)-3-氧丙基)-2,3-二氯-苯氧基)—2—甲基丙酸；-叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-(5-(4-(甲硫基)苯基)p塞吩-2-基)-3-氧丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(2,3-二氯-4-(3-(5-(4-(曱石克基)苯基)噻吩-2-基)-3-氧代-丙基)苯氧基)—2-甲基丙酸；-2-(2，3-二氯-4-(3-異丙氧基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；-叔丁基2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-苯基噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-苯基噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸；-叔丁基2-曱基-2-(2-曱基-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)p塞吩-2-基)-丙基)苯氧基)丙酸酯；-2-曱基-2-(2-甲基-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)-噻吩-2-基)丙基)苯氧基)丙酸；-2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(4-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)畫丙基)笨氧基)-2-甲基丙酸；-2-(4-(3-(芐氧基)-3-(4-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2,3-二氯苯氧基)-2-曱基丙酸；-2-(2,3-二氟-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)畫丙基)笨氧基)-2-甲基丙酸；-2-(4-(3-(芐氧基)—3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2,3-二氟苯氧基)-2-曱基丙酸；-叔丁基2-(4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)—苯氧基)丁酸酯；—2-(4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)丁酸；-叔丁基2-甲基-2-(4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)丙酸酯；_2-(4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸；-叔丁基2-(4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)—乙酸酯；-2-(4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)乙酸；-2-(4-(3-(芐氧基)-3-(5-(4_(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2-氟苯氧基)丁酸；-2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)呋喃-2-基)-丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；-2-(2,3-二氯-4-(3-甲氧基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸；-2-(4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2,6-二曱基苯氧基)-2-曱基丙酸；—2-(4-(3-曱氧基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)塞吩-2-基)丙基)-2,6-二曱基苯氧基)-2-甲基丙酸；-乙基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(3-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(3-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)—2-曱基丙酸；-乙基2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-乙基2-(2，3-二氯-4-(3-曱氧基-3-(5-(3-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯；-2-(2，3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱氧基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸；-2-(2,3-二氯-4-(3-曱氧基-3-(5-(4-(三氟曱氧基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸。根據(jù)本發(fā)明的這些化合物可包含一個或多個不對稱中心。本發(fā)明包括純的或混合的立體異構體(非對映異構體、對映異構體)，連同消旋混合物以及幾何異構體。當希望得到一種對映異構體意義上純的(或富集的)混合物時，可通過純化最終產(chǎn)物或手性中間體、或通過不對稱合成來獲得它，所述不對稱合成是根據(jù)本領域的普通技術人員已知的方法(例如使用手性試劑以及催化劑)。根據(jù)本發(fā)明的一些化合物可具有多種不同的穩(wěn)定互變異構形式并且所有這些形式及其混合物—皮包括在本發(fā)明中。本發(fā)明還涉及才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物的"藥學上可接受的"鹽?？傮w而言，這個術語表示從堿或從酸(有機或無4幾的)獲得的低毒性或無毒性的鹽。這些鹽可在根據(jù)本發(fā)明的化合物的最后純化階^殳的過程中獲得或通過將該鹽4參入到已經(jīng)純化的<匕合物中而獲4曰付。才艮據(jù)本發(fā)明的一些化合物以及它們的鹽在幾種固體形式中可式，它們包4舌無定形的、多形的、單晶以及多晶的形式。根據(jù)本發(fā)明的這些化合物可以處于游離的形式或溶劑化的形式，例如利用藥學上可接受的溶劑，如水(水合物)或乙醇。用一種或多種同位素標記的、根據(jù)本發(fā)明的這些化合物也包含在本發(fā)明中這些化合物在結構上是相同的，但不同之處在于該結位素(放射性的或非放射性的)替換?？砂?艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物中的同位素的實例可選自氫、碳、氧、硫，對應地如2H、3H、13C、14C、180、170、35S。放射性同位素311和14c是特別優(yōu)選的，因為它們在物質(zhì)的體外生物利用率的研究中容易進行制備和檢測。重同位素(如2H)是特別優(yōu)選的，因為它們在分析研究中作為內(nèi)標物而^f吏用。本發(fā)明還涉及具有通式(I)的化合物的合成方法，該方法包括1.在一種^5咸性介質(zhì)或一種酸性介質(zhì)中，將具有4匕學式(C)的至少一種化合物與具有化學式(D)的至少一種化合物進4于4妾觸的一個步-驟u(C)u(D)其中X1、X2、X3、X4、X6、X7以及X8是如以上所定義，Y5代表一個R5、-SR5、-OR5、羥基或碌^醇基，R5如以上所定義；2.任選地減少在步驟(1)中所獲得的化合物的一個步驟，3.以及任選地插入多個官能團的一個步驟。在酸性或堿性介質(zhì)中步驟(1)的實施的條件以及步驟(2)的實施的條件是本領域的普通4支術人員已知的并可廣泛地進4亍變化。合成方案可特別是那些呈現(xiàn)在本發(fā)明的"實例"部分中的方案。有利的是，用化學計算方法進行這兩種化合物的接觸。優(yōu)選在適宜的溫度(在大約18。C與100。C之間)下并優(yōu)選;也在大氣壓下進行。在一種i咸性介質(zhì)中，該反應優(yōu)選在一種強石成(如一種堿金屬氳氧化物(如氫氧化鈉))或石咸金屬醇化物(如乙醇鈉)的存在下進行。在一種酸性培養(yǎng)基中，該反應優(yōu)選在一種強酸(如鹽酸)的存在下進行。如此獲得的化合物可通過本領域的普通沖支術人員已知的常規(guī)J方法進4亍分離。本發(fā)明還涉及如以上所i兌明的化合物，如藥物。本發(fā)明還涉及如以上所i兌明的一種4b合物，用于治療以下疾病^Ci射性綜合征相關的并發(fā)癥、動脈^更4匕、腦缺血、自身免疫疾病、心血管疾病、月夷島素4氐4元、月巴胖癥、高血壓、3f唐尿病、血月旨障礙、炎性疾病(如哮喘)、神經(jīng)退4于性病狀(特別是多發(fā)性》更4匕癥，帕金森病、阿耳茨海,默氏病、tau蛋白病(額顳癡呆、皮克氏病、皮質(zhì)基底節(jié)變')"生(corticalbasaldegeneration)、進4亍't"生片亥上'l"生麻痹)、皮質(zhì)性癡呆(corticaldementia)、脊髓性月幾萎縮、輕度認知缺損(MCI)、共沖亥蛋白病(synucleopathy)、^各易體(Lewybody)的病狀、亨廷頓氏舞蹈病、癲癇、"幾萎縮性側索^更化、朊病毒病(克-雅二氏病)、唐氏綜合征、弗里德賴希氏共濟失調(diào)、脊髓小腦性共濟失調(diào)、夏-馬-圖三氏病、與AIDS相關的3申經(jīng)并發(fā)癥、')"曼性痛、小腦變性(cerebellardegeneration)、小腦在夬氧、與一唐尿病相關的^申經(jīng)病變)、癌癥等，連同用于降^氐總體心血管危險。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及如以上說明的一種化合物，用于治療與脂類和/或碳水化合物代謝的紊亂(特別是高血脂癥以及肥胖癥，并且特別是糖尿病(II型糖尿病))有關的心血管危險因素。甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及如以上說明的一種化合物，用于血脂障礙的治療。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包4舌(在一種藥學上可接受的載體中的)如以上所說明的至少一種化合物，任選地與一種或多種其他治療性和/或美容的有效物質(zhì)進行組合。有利的是，它是一種用于治療以下并發(fā)癥的藥物組合物代謝性綜合;f正相關的并發(fā)癥；動月永石更4匕、月鹵在夾血、自身免疫疾病、心血管疾病、胰島素抵抗、月巴胖癥、高血壓、#唐尿病、血月旨障礙、炎性疾病(如哮喘)、神經(jīng)退行性病狀(特別是多發(fā)性硬化癥，帕金森病，阿耳茨海,默氏病，tau蛋白病(額顳癡呆、皮克氏病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、進行性核上性麻痹)、皮質(zhì)性癡呆、脊it'l"生肌萎縮、輕度認知缺損(MC1)、共核蛋白病、路易體的病狀、亨廷頓氏舞蹈病、癲癇、力幾萎縮性側索;更化、朊病毒病(克-雅二氏病)、唐氏綜合4正、弗里德賴希氏共濟失調(diào)、脊髓小腦性共濟失調(diào)、夏-馬-圖三氏病、與AIDS相關的神經(jīng)并發(fā)癥、慢性痛、小腦變性、小腦缺氧、與糖尿病相關的神經(jīng)病)、癌癥等，連同用于降〗氐總體心血管危P企。優(yōu)選地，它涉及一種藥物組合物，用于治療與脂類和/或^碳水化合物代謝的紊亂(特別是高血脂癥以及肥胖癥，并特別是糖尿病(II型斗唐尿病))有關的心血管危險因素。甚至更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物旨在用于治療血脂障礙。本發(fā)明的另一個目的涉及一種營養(yǎng)組合物，該營養(yǎng)組合物包括如以上所說明的至少一種化合物。本發(fā)明還涉及如以上所說明的化合物，如美容產(chǎn)品。本發(fā)明的另一個目的涉及如以上所i兌明的至少一種化合物用于制備多種藥物組合物的用途，這些藥物組合物旨在用于治療如以上所定義的不同病狀，特別是與脂類和/或,灰水化合物謝的失調(diào)有關，在這些病況中，我們可以提及血脂障礙。更普遍地，本發(fā)明涉及如以上所說明的至少一種化合物用于制備多種藥物組合物的用途，這些藥物組合物旨在用于治療與脂類和/或碳水化合物代i射的紊亂有關的心血管疾病的危險因素，并且旨在用于如此降低總體的心血管危險。作為一個非限制性實例，根據(jù)本發(fā)明的這些化合物可有利地與市售的或正在開發(fā)的一種或多種其他的治療劑和/或美容劑進4亍組合給藥，例如-抗糖-尿病劑4足月夷島素分泌藥(insulinsecretor)(碌b酰脲類(格列本脲、格列美脲、格列齊特(glyclazide)，等等)以及格列奈類(瑞格列奈、納格列奈，等等))、a-糖苷酶的抑制劑、PPARy激動劑O塞哇烷二酮類，如羅格列酮、吡格列酮)、混合的PPARoc/PPARy激動劑(一,賽才各歹114也(tesaglitazar)、莫才各歹'J4也(mumglitazar))、全-PPAR(同時激活3種PPAR同種型的化合物)、雙胍類(二曱雙胍)、二肽基肽酶IV的抑制劑(西他列汀、維格列汀)、高血糖素樣肽l(GLP-1)激動劑(艾塞那肽)，等等。-iJ夷島素-抗血脂和/或降膽固醇劑貝特類(非諾貝特、吉非貝齊)、HMGCoA還原酶或羥曱基戊二酰輔酶A還原酶的抑制劑(他汀類，如阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀)、膽固醇吸收的抑制劑(依澤麥布、植物甾醇類)、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑(托塞匹布)、脂酰輔酶A膽固醇?；D移酶(ACAT)抑制劑(阿伐麥布、伊魯麥布)、微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP)抑制劑、膽汁酸掩蔽劑(考來烯胺)、維生素E、多不々包和脂肪酸、co3脂肪酸、煙酸類型(煙酸)的衍生物，等等。-抗高血壓劑以及降血壓劑血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑(卡托普利、依那普利、雷米普利或喹那普利)、血管緊張素II受體拮抗劑(氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦(eposartan)、厄貝沙坦，等等)、|3-阻》帶劑(阿替洛爾、美托洛爾、拉貝洛爾、普萘洛爾)、噻,類和非噻嗪類利尿劑(呋塞米、吲達帕胺、氫氯噻嗪、抗醛甾酮)、血管舒張劑、4丐通道阻滯劑(硝苯地平、非洛地平或氨氯地平、地爾辟u卓或維拉帕米)，等等。-抗血小寺反藥阿司匹一木、，塞氯匹定、乂又嘧達莫、氯吡才各雷、氟比洛芬，等等。-減肥劑西布曲明、脂肪酶抑制劑(奧利司4也)、PPAR5激動劑以及拮抗劑、大麻素CB1受體拮抗劑(利莫納班)，等等。-抗炎劑例如，腎上腺皮質(zhì)激素類(潑尼+>、倍他米+〉、地塞米松、潑尼松龍、甲潑尼龍、氫化可的爭〉，等等)、衍生于吲咮(吲。朱美辛、舒林酸)的非甾體抗炎藥物(NSAID)、芳基羧酸基團的NSAID(噻洛芬酸、雙氯芬酸、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘丁美酮、阿明洛芬)、衍生自昔康的NSAID(美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康)、芬那酯基團的NSAID、選擇性的COX-2抑制劑(塞來考昔、羅非考昔)，等等。-抗氧化劑例如普羅布考，等等。-在治療心力衰竭的中所〗吏用的藥劑p羞p坐類或非p塞哇類利尿劑(呋塞米、吲達帕胺、氫氯p塞。秦、抗醛甾酮)、ACE抑制劑(卡托普利、依那普利、雷米普利或雷米普利)、洋地黃類藥物(地高辛、洋地黃毒苷)、(3-阻滯劑(阿替洛爾、美托洛爾、拉貝洛爾、普萘洛爾)、磷酸二酯酶抑制劑(依諾昔酮、米力農(nóng))，等等。-用于治療冠^大動月永功能不全(coronaryinsufficiency)的藥劑P-阻滯劑(阿替洛爾、美托洛爾、拉貝洛爾、普萘洛爾)、鈣通道阻滯劑(硝苯地平、非洛地平或氨氯地平、千普i也爾、地爾硫卓或維拉帕米)、NO供體(硝酸甘油、賄酸異山梨酯、嗎多明)、胺石典酮、等等。-抗癌藥細胞毒劑(與DNA相互作用的藥劑、烷化劑、順鉑以及衍生物)、細胞抑制劑(促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物、生長抑素類似物、孕激素類、抗雌激素藥、芳香酶抑制劑，等等)、免疫反應的調(diào)節(jié)劑(千擾素、IL2等)等。-止喘藥，如支氣管擴張藥(p2受體激動劑)、腎上腺皮質(zhì)激素、色甘酸鹽、白細胞三烯受體拮抗劑(孟魯司特)、等等。-在治療皮膚病(如牛皮癬以及皮炎(dermatitis))中所-使用的腎上腺皮質(zhì)激素-血管舒張劑和/或抗缺血劑(丁咯地爾、4艮杏的提取物、萘p夫胺、己酮可可石咸、吡貝；也爾)，等等。本發(fā)明還涉及一種治療如以上所定義的不同病狀(特別是與脂類和/或碳水化合物代謝的紊亂有關)的方法，，該方法包括對受試者(特別是人類)給予有效量的如以上所定義的一種化合物或一種藥物組合物。在本發(fā)明的意義上，術語"有效量，，指足以產(chǎn)生所希望的生物學結果的化合物的量。術語"受試者"表示一種哺乳動物并且更特別地是人類。術語"治療"表示治愈性治療、對癥治療和/或預防性治療。因此，本發(fā)明的化合物可在具有一種所聲稱的疾病的受試者(如哺乳動物，特別是是人類)中使用。本發(fā)明的化合物還可用于延遲或減緩疾病的進展或者阻止疾病的進一步進展，從而改善受試者的病況。最終，本發(fā)明的化合物可《會予以下受試者^也們沒有生病，<旦可正常地形成該病，或他們具有形成該病的相當大的危險。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物有利地包括一種或多種藥學上可接受的賦形劑或運載體(vehicle)。我們可以l是及例如鹽水性的、生理學的、等滲的、緩沖的、等等的溶液，這些-容液與藥物的用途相容并為本領i或的」,iii支術人員所知。這些組合物可包4舌一種或多種藥劑或運載體，這些藥劑或運載體選自分散劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、等等?？稍谂渲破?液體和/或可注射的和/或固體)中使用的藥劑或運載體特別是曱基纖維素、羥甲基纖維素、羧曱基纖維素、聚山梨酯80、甘露醇、明膠、乳糖、植物油、阿拉伯膠、脂質(zhì)體、等等?？蓪⑦@些組合物配制成以下形式可注射的混懸液、凝膠、油、片劑、栓劑、粉末、硬膠囊、膠嚢、氣溶膠、等等，任選地通過提供被延長和/或被延緩的釋放的植物制劑的形式或裝置。對于這種類型的配制品，使用一種藥劑(如纖維素、^談酸鹽或淀4分)是有利的。47式進行給藥。因而，它們可(例如)通過以下途徑進4亍全身給藥通過口服或胃腸外途徑，通過吸入或通過注射，例如通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、經(jīng)皮的、動脈內(nèi)的途徑、等等。為了注射，通?？蓪⑦@些化合物以液體混懸液的形式進4亍包裝，例如，這些液體混懸液可通過注射器或作為輸注液來進4亍注射。應該理解的是，所注射的流速和/或劑量可由本領域的普通4支術人員進行調(diào)整，耳又決于病人、病狀、給藥方法、等等。典型地，所給的這些化合物的劑量可在每次給藥1JLlg與2g之間變化，優(yōu)選每次給藥從O.Olmg至1g。給藥可每天進行，或者如果必需的話，可一天重復幾次。此外，根據(jù)本發(fā)明的組合物還可包括其他藥劑或有效物質(zhì)。附圖以^A格中所4吏用的縮寫-Cpd=化合物；-HDL-膽固醇高密度脂蛋白膽固醇-LDL-膽固醇低密度脂蛋白膽固醇-VLDL-膽固醇極低密度脂蛋白膽固醇-mpk=mg/kg/day。圖1-1至1-9:通過脂類測定以及測量在脂類和碳水化合物代謝以及能量的耗散中所涉及的基因的表達，在E2/E2小鼠中體內(nèi)評估根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的抗血脂的特性以及HDL-膽固醇合成刺激的特性通過分析膽固醇以及甘油三酯在不同的血漿脂蛋白部分中的分布并通過測量由口月l途徑處理7天以及13天后的總月旦固醇以及HDL-膽固醇血漿水平，在E2/E2小鼠(對載脂蛋白E的E2同種型來說是人源化的)中對根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的抗血脂效應進行了體內(nèi)評估；將這些水平與那些用對照動物(沒有用才艮據(jù)本發(fā)明的化合物進行處理)獲得的水平進行比較。測量出的差別提供了根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的抗血脂效應的證據(jù)。-圖1-1:用化合物2以50mpk進行給藥在處理7天以及13天后的血漿總月旦固醇水平；-圖1-2:用化合物2以50mpk進行給藥在處理7天以及13天后的血漿IIDL-月旦固醇7jc平；-圖1-3:用4b合物2以50mpk進行給藥在處理13天后在不同的血漿脂蛋白部分中膽固醇的分布；-圖1-4:用〗匕合物2以50mpk進^亍^會藥在處理13天后在不同的血漿脂蛋白部分中甘油三酯的分布。還通過在肝組織以及(骨骼的)肌肉組織中測量在脂類以及碳水化合物代謝、以及能量的耗散中所涉及的基因的表達來評估根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的功效。相對于肝組織中的參考基因36B4以及腓腸肌骨骼肌中的18S的表達水平，對每個基因的表達水平進行標準化。然后計算出誘導因數(shù)，即相對信號(由根據(jù)本發(fā)明的化合物所誘導)與對照組的這些相對值的平均值的比率。這個因數(shù)越高，該化合物的基因表達激活特征就越顯著。最終結果被表示為每個實-瞼組中的這些i秀導^直的平均^直。-圖1-5:用4t合物2(50mpk)處理13天之后(在E2/E2小鼠中)在肝組織中PDK4(丙酮酸脫氫酶，同種型4)的表達；-圖1-6:用化合物2(50mpk)處理13天之后(在E2/E2小鼠中)在肝組織中AcoXl的表達；-圖1-7:用化合物2(50mpk)處理13天之后(在E2/E2小鼠中)在務n且織中ApoCIII的表達；-圖1-8:用化合物2(50mpk)處理13天之后(在E2/E2小鼠中)在骨骼月幾中PDK4(丙酮酸脫氫酶，同種型4)的表達；-圖1-9:用化合物2(50mpk)處理13天之后(在E2/E2小鼠中)在骨骼肌中UCP2(解偶聯(lián)蛋白2)的表達。圖2-1至2-6:通過脂類測定以及測量在脂類和碳水化合物代謝以及能量的耗散中所涉及的基因的表達，在C57B16小鼠中體內(nèi)評估才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物的抗血脂的特性以及HDL-膽固醇合成刺'激的特性在C57B16小鼠中通過口服途徑處理14天之后，對根據(jù)本發(fā)明的化合物2(以劑量效應進行給藥)的效應進行了體內(nèi)評估。在處理結束時，通過測量總膽固醇、HDL-膽固醇、甘油三酯以及游離脂肪酸的血漿水平對才艮據(jù)本發(fā)明的化合物2的抗血脂效應進4于評估。-圖2-1:在C57B16小鼠中，用根據(jù)本發(fā)明的化合物2以1、5、10以及50mpk進行給藥在處理14天后的血漿總膽固醇水平；-圖2-2:在C57B16小鼠中，用根據(jù)本發(fā)明的化合物2以1、5、10以及50mpk進行給藥在處理14天后的血漿HDL-膽固醇水平；-圖2-3:在C57B16小鼠中，用才艮據(jù)本發(fā)明的化合物2以1、5、10以及50mpk進行給藥在處理14天后的甘油三酯的血漿水平；-圖2-4:在C57B16小鼠中，用根據(jù)本發(fā)明的化合物2以1、5、10以及50mpk進行給藥在處理14天后的游離脂肪酸的血漿水平。還通過在(骨骼的)肌肉組織中測量在石灰水化合物代:射以及能的功效。相對于參考基因18S的表達水平，對每種基因的表達水平進行標準化。然后計算出i秀導因ft。這個因凄t越高，這些化合物的基因表達激活特征就越顯著。最終結果被表示為每個實驗組中的誘導值的平均值。-圖2-5:用化合物2(50mpk)通過口服途徑處理14天后(在C57B16小鼠中)骨骼肌中PDK4的表達；-圖2-6:用化合物2(50mpk)通過口服途徑處理14天后(在C57B16小鼠中)骨骼肌中UCP2的表達。圖3-1至3-7:通過脂類測定以及測量在脂類和碳水化合物代謝以及能量的耗散中所涉及的基因的表達，在C57B16小鼠中體內(nèi)評估根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的HDL-膽固醇合成刺激的特性。在C57B16小鼠中通過口服途徑處理14天之后，對根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的效應進行了體內(nèi)評估。在處理結束時，確定了在不同的血漿脂蛋白部分中膽固醇的分布。將它與對照動物(不用根據(jù)本發(fā)明的這些化合物進行處理)中得到的性質(zhì)進行比較。在C57B16小鼠中通過口服途徑處理14天之后，通過測量總膽固醇以及HDL-膽固醇的血漿水平也對根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的效應進行了體內(nèi)評估。將這些水平與對照動物(不用4艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物進行處理)中得到的水平進行比較。測量出的差別提供了根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的抗血脂效應的證據(jù)。-圖3-1:用根據(jù)本發(fā)明的化合物4與7以50mpk進行給藥在處理14天后的血漿總月旦固醇水平；-圖3-2:用根據(jù)本發(fā)明的化合物4與7以50mpk進行給藥在處理14天后的血漿HDL月旦固醇7jc平；-圖3-3:用根據(jù)本發(fā)明的化合物4與7以50mpk進行給藥在處理14天后在不同的血漿脂蛋白部分中月旦固醇的分布。還通過在(骨骼的)肌肉組織中測量在脂類和碳水化合物代謝以及妙,量的耗散中所涉"沾寞ra"類；大委傳仕報棍i勞曰物的功效。相對于參考基因18S的表達水平，對每種基因的表達水平進行標準化。然后計算出i秀導因凄t。這個因數(shù)越高，這些化合物的基因表達激活特征就越顯著。最終結果被表示為每個實驗組中的誘導值的平均值?！獔D3-4:用化合物7(50mpk)處理14天之后(在C57B16小鼠中)月幾肉纟且織中PDK4的表達；-圖3-5:用化合物4與7(50mpk)處理14天之后(在C57B16小鼠中)月幾肉ia織中CPTlb的表達；-圖3-6:用化合物4與7(50mpk)處理14天之后(在C57B16小鼠中)肌肉組織中UCP2的表達；-圖3-7:用化合物4與7(50mpk)處理14天之后(在C57B16小鼠中)月幾肉iEL織中UCP3的表達。圖4—1至4—7:在db/db小鼠中對根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的抗血脂以及抗糖尿病特性以及激活PPAR的特性進行體內(nèi)評估在db/db小鼠中通過口服途徑用化合物2處理28天之后，通過測量血漿甘油三酯以及血液中的月夷島素(insulinemia)對才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物的效應進行了體內(nèi)評估。將這些水平與用對照動物(不用根據(jù)本發(fā)明的化合物進行處理)得到的水平進行比較。測量出的差別提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物的抗血脂效應以及對胰島素4氐4元的^:應的i正才居。-圖4-l:在小鼠db/db中用化合物2以50mpk進行給藥在處理28天后甘油三酯的血漿水平；-圖4-2:在小鼠db/db中用4b合物2以50mpk進4亍*合藥在處理28天后的血漿"夷島素水平。還通過在肝組織以及肌肉組織中測量在碳水化合物和脂類代謝、以及能量的耗散中所涉及的基因的表達來評估化合物2的功效。相對于肝臟中的參考基因36B4以及骨骼肌中的參考基因18S的表達水平，對每個基因的表達水平進行標準化。然后計算出誘導因數(shù)，即相對信號(由4艮據(jù)本發(fā)明的化合物所-秀導)與對照組的這些相對值的平均值的比率。這個因數(shù)越高，化合物的基因表達激活特征就越顯著。最終結果被表示為每個實驗組中的這些誘導值的平均值。-圖4-3:用化合物2以50mpk進行給藥在處理28天之后(在db/db小鼠中)肝組織中PDK4的表達；陽圖4-4:用4匕合物2以50mpk進行給藥在處理28天之后(在db/db小鼠中)肝組織中ACOX1的表達；-圖4-5:用化合物2以50mpk進行給藥在處理28天之后(在db/db小鼠中)肝組織中CPTlb的表達；—圖4-6:用4匕合物2以50mpk進4亍纟會藥在處理28天之后(在db/db小鼠中)月幾肉纟且織中PDK4的表達；—圖4-7:用4匕合物2以50mpk進4亍鄉(xiāng)合藥在處理28天之后(在db/db小鼠中)肌肉組織中UCP3的表達。圖5:通過測量鼠類肌細胞中脂肪酸的B-氣化對才M^本發(fā)明的這些化合物的代謝特性進行體外評估通過測量鼠類肌細胞(用根據(jù)本發(fā)明的這些化合物對這些鼠類肌細胞預處理24小時)中脂肪酸的(3-氧化評估了才艮據(jù)本發(fā)明的化合物的刺激效應，。脂肪酸的(3-氧化的誘導提高越多，根據(jù)本發(fā)明的這些化合物對肌細胞中脂肪酸的降解的刺激效應就越大。圖6-1至6-2:通過測量巨噬細胞中ABCA1基因的表i^t才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物作為膽固醇逆向轉運的激活劑的特性進行了體外評估通過測量人巨噬細胞中ABCA1基因(ATP-結合盒，亞家族A,成員1;參與膽固醇外流的膜轉運蛋白)的表達評估了根據(jù)本發(fā)明的這些化合物對膽固醇逆向轉運的效應。ABCA1的表達提高越多，根據(jù)本發(fā)明的化合物對膽固醇逆向轉運的刺激作用就越大。-圖6-1:用1jiM的化合物2處理24小時之后在人巨喧細胞中ABCA1的表達；-圖6-2:分別用1]LiM以及300nM的才艮據(jù)本發(fā)明的化合物4與7處理24小時之后在人巨謹細胞中ABCA1的表達。圖7-1至7-4:通過測量由用才艮據(jù)本發(fā)明的化合物進行處理的并用PMA進4亍刺激的人單核細月包產(chǎn)生的MCP1與MMP9的分》必和表i^t根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的抗炎特性進行了體外評估通過測量由人單核細胞產(chǎn)生的單核細胞趨化蛋白1(MCP1)的分泌以及表達連同基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)的表達對根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的抗炎效應進行了評估，所述人單核細胞用根據(jù)本發(fā)明的化合物處理24小時并用PMA(佛波醇12-肉豆蔻酯13-乙酸酯，它引起細胞的炎癥應答)進行刺激。所分泌的MCP1的量減小越多，根據(jù)本發(fā)明的化合物對炎癥應答的抑制效應就越大。類似地，MCP1與MMP9的基因的表達被抑制越多，根據(jù)本發(fā)明的化合物的it炎#丈應就越大。-圖7-1:用1pM的根據(jù)本發(fā)明的化合物7與11處理的人單核細胞中MCP1(單核細胞趨化蛋白1)的分泌；-圖7-2:用1(iM的根據(jù)本發(fā)明的化合物7與11處理的人單核細胞中MCP1(單核細胞趨化蛋白1)的表達；-圖7-3:用1jaM的才艮據(jù)本發(fā)明的化合物7與11處理的人單核細胞中MMP9(基質(zhì)金屬蛋白酶9)的表達；-圖7-4:用0.1以及0.3的才艮據(jù)本發(fā)明的4匕合物2處理的人單核細胞中MCP1(單核細月包趨化蛋白1)的表達。本發(fā)明的其他優(yōu)點以及方面在閱讀以下所給出的實例時將變得清楚，這些實例應當被視為說明性和非限制性的。統(tǒng)計分才斤所進4亍的統(tǒng)計學分析由Studentt沖企馬全和/或單因子單變量方差分析(ANOVA)構成，隨后是Tukey檢驗。這些結果是相對于對照組才艮據(jù)參數(shù)p的值進4于比4交的*:p〈0.05;**:p〈0.01;***:pO.OOl.實例通常的試劑以及催〃化劑是可過商購的(Aldrich、AlfaAesar、Acros、Fluka或Lancaster,按照需要)。在這些實例中，為了鑒定這些化合物進ft不同的分析。熔點(m.p.)以才聶氏度《合出。多種產(chǎn)品的純度通過薄層層析法(TLC)和/或通過HPLC(高效液相色語法)得到驗證。通過ESI-MS(ElectrosprayIonization_MassSpectroscopy)、Q-TOF(Quadmpole-TimeofFlight)或MALDI畫TOF(MatrixAssistedLaserDesorption/Ionization-TimeofFlight)獲得質(zhì)譜。在BmkerAC300P分光計上記錄質(zhì)子核磁共振(^-NMR)鐠?；瘜W位移用ppm(百萬分率)表達，并且在每次分析所指明的氘代溶劑中在300MHz下進4亍記錄DMSO-d6、MeOD或CDC13。56以下縮寫用于解釋這些質(zhì)譜s代表單峰，bs代表寬的單峰,d代表雙峰，dd代表雙二重峰、ddd代表雙二倍二重峰(doubletofdoubletofdoublets),t代表三重峰，dt代表雙三重峰(doubletoftriplets),q代表四重峰，quint代表五重峰，sext代表六重峰，m代表多重峰。實例l:4艮據(jù)本發(fā)明的總體合成方案的i兌明通用操作A:在一種惰性氣氛下，將溴化的衍生物(0.5至75g,0.05至0.5mol/mL)、碳酸鉀(3當量)、以及水(11當量)溶解于N,N-二曱基甲酰胺中。力口入乙酸4巴(0.1當量)，然后逐滴加入N,N-二曱基曱酰胺(1.5當量，0.25g/mL)。在室溫惰性氣氛下攪拌該混合物。通用4喿作B:將酮(1當量)與醛(1當量)溶解于氣態(tài)鹽酸的飽和乙醇溶液中(0.2g至38g，0.2至0.5mol/L)。在室溫下攪^半16小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑。通用才喿作C:將丙烯酮溶解于氯仿/甲醇2:1的混合物(0.2至14g，0.01至0.2mol/L)中，然后加入催化量的鈀炭。將整個混合物置于大氣壓下的氫氣氛圍下。通用才喿作D:將苯酚或苯硫酚溶解于N，N-二甲基曱酰胺(0.3至12g,0.06至0.2mol/L)中，然后加入卣化的書亍生物(5當量)以及碳酸鉀(5當量)。在70°C劇烈攪拌反應混合物。通用操作E:將叔丁基酯溶解于二氯曱烷(0.2至15g,0.1至1mol/L)中，然后加入三氟乙酸(IO至17當量)。在室溫下只于其進4亍4覺4半。通用4喿作F:爿年該酯〉容角罕于乙醇(0.2至0.4g,0.1至0.2mol/L)中，然后加入2N氫氧化鈉卩容液。通用操作G:S夸丙烯酮;;容角罕于乙醇(0.2至4g，0.1至0.5mol/L)中。力口入硼氫化鈉(3當量)。整個混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑，在稀釋的鹽酸水溶液中吸收蒸發(fā)殘余物，并用二氯甲烷進行萃取。通用才喿作II:將醇溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.2至3g,0.1至0.5mol/L)中，將溶液冷卻至0。C,然后加入氫化鈉。攪拌20分鐘后，加入適當?shù)耐榛?。在室溫下將混合物攪?小時。在減壓條件下通過蒸發(fā)去除〉容劑。通用操作I:將丙烯酮溶解于吡啶(0.3g,O.lmol/L)中。加入鄰烷基羥胺鹽酸鹽(5至10當量)。在回流18h后，在減壓條件下蒸發(fā)混合物，在乙酸乙酯中進行吸收，并用稀釋的鹽酸'溶液進行洗滌。在減壓條件下對有機相進行濃縮。通過^圭"交快速層析法對蒸發(fā)殘余物進^f亍純化。<0}實例2:合成在根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的合成中所使用的原2,3-二氯-4-羥基苯甲醛cio將碳酸鈉(3.5當量)、氫氧化鈣(4.5當量)、以及2,3-二氯苯酚(0.15g/L)力口至水中，并將該混懸液在70。C加熱4小時。逐滴加入氯仿(2當量)，并在70°C攪拌整個混合物16小時。將反應混合物冷卻至0。C,并用濃鹽酸溶液進行酸化(pH=2)。用乙酸乙酯對整個混合物進行萃取；用水洗滌有機相，在硫酸4美上進行千燥，并在減壓條件下進行濃縮。通過硅"交快速層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。將所獲得的固體從異丙醇中重結晶。洗脫環(huán)己步克/乙酸乙酯牙弟度9/l至7/3。石圭月交(Silica)40-63jLim。HNMR(300MIIz，DMSO-d6，5以ppm為單4立)7.20(d，1H，J=8.8Hz);7.70(d，1H,J=8.8Hz);10.13(s,1H)。4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛將2，6-二甲苯酚(0.34g/mL)以及六亞曱基四胺(2當量)溶解于2:1的乙酸/水混合物中。整個混合物在100°C加熱4小時。^]夸反應混合物冷卻至室溫，并將其注入一個水/冰混合物中。將沉淀排出。，HNMR(300MHz，CDC13,5以ppm為單4立)2.33(s，6H);5.90(s,III);7.55(s,2H);9.81(s,1H)。!-(5(三氟曱基)苯基V塞吩-2-基)乙酮根據(jù)通用操作A從5-乙?；?2-噻吩硼酸以及4-溴三氟曱苯中制備i—(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩_2_基)乙酮。在攪拌2小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑，并通過硅月交層析法對蒸發(fā)殘余物進4于純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2。石圭月交40-63jim。NMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單4立)2.60(s,3H);7.40(d，1H,J^3.8Hz);7.66-7.70(m,3H);7.76(d，2H,J=8.2Hz)。1—(4-(4-(三氟曱基)苯基V塞吩-2-基)乙酮根據(jù)通用操作A從(4-溴噻吩-2-基)乙酮以及4-三氟甲基苯硼酸中制備1-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)乙酮。在攪拌18小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑，并通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙S吏乙酯9/1。石圭膠40-63jum。'HNMR(300MHz，CDC13,5以ppm為單位)2.63(s,3H);7.70(m,4H);7.82(d,1H，J=1.5Hz);7.97(d，1H，J=1.5Hz)。l-(5-"-(三氟曱氧基)苯基V塞吩-2-基)乙酮根據(jù)通用操作A從5-乙酰基-2-噻吩硼酸以及l(fā)-溴-4-(三氟曱氧基)苯中制備1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-2-基)乙酮。在攪拌l小時后，用水稀釋反應混合物，在Celite上過濾，并接著用乙酸乙酯萃取。有機相在石危酸鎂上進4亍干燥，過濾并接著在減壓條件下濃縮。將蒸發(fā)殘余物從環(huán)己烷中重結晶。'HNMR(300MHz,DMSO-d6,5以ppm為單4立)2.56(s,3H);7.47(d,2H,J=8.4Hz);7.71(d,1H,J=3.9Hz);7.91(d，2H,J=8.4Hz);7.98(d,III,J=3.9Iiz)。1-(5-(4-溴苯基)噻吩-2-基)乙酮根據(jù)通用操作A從5-乙酰基-2-遙吩硼酸以及l(fā)-溴-4-碘苯中制備1-(5-(4-(溴苯基)噻吩-2-基)乙酮。在攪拌12小時后，用水稀釋反應混合物，在Celite上過濾，并接著用乙酸乙酯萃取。有機相在硫酸鎂上進行干燥，過濾并接著在減壓條件下濃縮。通過-圭爿交層析法對蒸發(fā)殘余物進4于純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1至8/2。石圭月交40-63pm。卞INMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單4立)2.57(s,3H);7.31(d,1H,J二3.9II/);7.51(d,2H,J=9.0Hz);7.55(d,2H，J=9.0Hz);7.65(d,1H,J=3.9Ilz)。5-溴-2-乙酰基吹喃將2-乙酰基呋喃溶解于N，N-二曱基甲酰胺(5g,1.1mol/L)中，并加入N-溴4義^虎珀酰亞胺(1當量)。在室溫下攪拌5小時后，將反應混合物注入冰水中，并將形成的沉淀4非出。JHNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單4立)2.47(s,3H);6.49(d,1H,J=3.6Hz);7.12(d，1H,J=3.6Hz)。621-(5-(4-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)乙酮根據(jù)通用操作A從4-三氟甲基苯硼酸以及5-澳-2-乙?；秽兄苽?-(5-(4-(三氟曱基)苯基)呋喃-2-基)乙酮。.在攪拌18小時后，用水稀釋反應混合物，并接著用乙酸乙酯萃取。在硫酸鎂上對有機相進行干燥，過濾并接著在減壓條件下濃縮。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯95/5至8/2。；圭月交40-63jum。]HNMR(300MHz，CDC13,5以ppm為單位)2.55(s,3H);6.89(d,1H,J二3.7IIz);7.28(d，1H,J=3.7Hz);7.68(d,1H,J=8.1Hz);7.89(d,1H,J=8.1Hz)。1-。-(4-(甲硫基)苯基)噻吩-2-基)乙酮才艮據(jù)通用操作A從5-乙?；?2-噻吩硼酸以及l(fā)-溴-4-(曱硫基)笨中制備1-(5-(4-(曱硫基)苯基)噻吩-2-基)乙酮。在100。C攪拌18小時后，用水稀釋反應混合物，在Celite上過濾，并接著用乙酸乙酯萃取。在石克酸鎂上對有機相進行干燥，過濾并接著在減壓條件下濃縮。通過^圭膠層析法對蒸發(fā)殘余物進^亍純化。洗脫環(huán)己》克/乙酉臾乙酯9/1至8/2。石圭月交40-63jtim。'HNMR(300MHz，DMSO-A,5以ppm為單位)2.54(s,3H);7.34(d,2H,風7Hz);7.63(d，1H，J=3.9Hz);7.75(d，2H，風7Hz);7.94(d，III,J二3.9IIz)。1-(5-(3-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)乙酮根據(jù)通用操作A從2-乙?；?5-溴噻吩酸以及3-三氟甲基笨硼酸中制備1-(5-(3-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)乙酮。在攪拌4小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑，并通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2。硅膠40-63jim。!HNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單4立)2.59(s,3H);7.39(d,1H,J=3.9Hz);7.53-7.65(m，2H);7.69(d，1H,J=3.9Hz);7.83(d，1H,J=7.6Hz);7.90(s,1H)。實例3:合成在根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的合成中所使用的中間體中間體1:3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟甲基)-苯基)噻吩-2-基)丙-2-火希-1-酮根據(jù)通用操作B從l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)p塞吩-2-基)乙酮以及2，3-二氯-4-羥基苯甲醛中制備3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮。將蒸發(fā)殘余物從乙腈中結晶。，HNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單4立)6.02(bs,1H);7.06(d,1H，J=8.8Hz);7.34(d,1H，J=15.5Hz);7.48(d，1H，J=3.8Hz);7.67-7.72(m,3H);7.81(d,2H,J=8.2Hz);7.86(d，1H，J=3.8Hz);8.22(d,1H,M5.5Hz)。中間體2:3-(2，3-二氯-4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟曱基)-苯基)噻吩-2-基)丙-l-酮根據(jù)通用操作C從3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2_基)丙-2-烯-1-酮中制備3-(2，3-二氯-4-羥苯基)-1-(5-(4_(三氟甲基)苯基)噻吩_2-基)丙-1-酮。在42。C攪拌1小時30分后，通過過濾除去催化劑，并在減壓條件下通過蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進4亍純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯7/3。石圭膠40-63pm。NMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單4立)3.14-3.27(m,4H);5.64(bs,III);6.92(d,1H，J=8.5Hz);7.18(d,1H,J=8.5Hz);7.39(d，1H，J=3.8Hz);7.67-7.71(m,3H);7.77(d,2H,J=8.2Hz)。中間體3:3-(2，3-二氯-4-羥苯基)-1-(4-(4-(三氟曱基)-苯基)噻吩-2-基)丙-2--希-1-酮根據(jù)通用操作B從1-(4-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)乙酮以及2,3-二氯-4-羥基苯曱醛中制備3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(4-(4-(三氟甲基)笨基)噻吩-2-基)丙-2-烯-l-酮。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2。石圭膠40-63|iim。'HNMR(300MHz,DMSO-^，5以ppm為單4立)7.08(d,1H，JN8.8Hz);7.82-8.10(m,7H);8.58(s，1H);8.86(s,1H)。中間體4:3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-1-(4-(4-(三氟曱基)-苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮根據(jù)通用操作C從3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(4-(4-(三氟曱基)苯基)瘞吩-2-基)丙-2-烯-1-酮中制備3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮。66在室溫下6小時后，通過過濾除去催化劑，并在減壓條件下通過蒸發(fā)除去溶劑。通過^圭膠層析法對蒸發(fā)殘余物進^于純^f匕。洗脫環(huán)己烷/乙g交乙酯8/2。石圭膠40-63|um。HNMR(300MHz,CDC13,S以ppm為單4立)3.15-3.21(m，21-1);3.25-3.30(m,211);5.60(s,1H);6.91(d，1H,J=8.5Hz);7.17(d,1H,J=8.5Hz);7.67(m，4H);7.81(d，1H，J=1.3Hz);7.95(d，1H,J=1.3Hz)。中間體5:3-(3-氯-4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟曱基)-苯基)噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酉同根據(jù)通用操作B從l-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)乙酮以及3—氯_4-羥基苯曱醛中制備3-(3-氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酉同。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯6/4。^圭月交40-63nm。NMR(300MHz,DMSO畫^，5以ppm為單位)7.03(d，1H，J=8.5Hz);7.62-7.67(m，2H);7.77-7.84(m，3H);7.9(d,1H,風lHz);8.03(m,311);8.39(d,1H，J=4.1Hz)。中間體6:3-(3-氯-4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟曱基)-苯基)噻吩-2-基)丙-l-酮根據(jù)通用操作C從3-(3-氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-2-烯-l-酮中制備3-(3-氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)卩塞。分-2-基)丙--酮。在室溫下攪拌3小時后，通過過濾除去催化劑，并在減壓條件下通過蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫二氯甲烷。硅月交40-63pm。NMR(300MHz，CDC13，5以ppm為單4立)3.01(t,2H，J=7.7Hz);3.21(t，2H，J=7.7Hz);5.58(s，1H);6.95(d，1H，J=8.2Hz);7.07(dd，111,J=2.1Hz,J=8.2Hz);7.22(d,1H，J=2.1Hz);7.38(d，1H,J=4,2Hz);7.63-7.68(m，3H);7.75(d,2H,J=8.2Hz)。中間體7:3-(2-氯-4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟曱基)-苯基)噻吩-2-基)丙-2-》希-l-酮才艮據(jù)通用操作B從l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)乙酮以及2—氯_4-羥基苯曱醛中制備3-(2-氯-4-羥笨基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)p塞吩-2-基)丙-2-烯-1-酮。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙S交乙酯6/4。石圭月交40-63pm。NMR(300MHz,DMSO-^，5以ppm為單4立)6.86(dd，1H，J=2.3Hz，J=8.5Hz);6.94(d，1H,J=2.3Hz);7.78-7.84(m，3H);7.90(d,lH，J=4.1Hz);7.97-8.05(m,3H);8.12(d，1H，J=8.8Hz);8.37(d,1H,J=4.1Hz)。中間體8:3-(2-氯-4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟曱基)-苯基)噻吩-2-基)丙-l-酮根據(jù)通用操作C從3-(2-氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙_2-烯-1-酉同中制備3-O氣-4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮。在室溫下攪拌3小時后，通過過濾除去催化劑，并在減壓條件下通過蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫二氯甲烷。娃膠40-63jam。'HNMR(300MIIz,CDC13,5以ppm為單4立)3.09-3.15(m，2H);3.19-3.25(m,2H);6.69(dd,1,J=2.5Hz，J=8.2Hz);6.9(d，1H,J=2.5Hz);7.16(d,1H);7.38(d，1H,J=3.8Hz);7.66-7.71(m,3H);7.76(d,III,J=8.5IIz)。中間體9:3-(3-氟-4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟甲基)-苯基)噻吩畫2-基)丙-2-火希-1-酮根據(jù)通用操作B從1-(5-(4-(三氟曱基)苯基)p塞吩-2-基)乙酮以及3_氟—4—羥基苯曱醛中制備3-(3_氟-4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮。將殘余物/人乙腈中結晶。1-INMR(300MHz,CDC13，S以ppm為單位)5.51(s,1H);7.08(d，1H，J=8.5Hz);7.33-7.48(m,3H);7.71(m，1H);7.77-7.82(m,3H);7.86(d，2H,J=8.5Hz)。中間體10:3-(3-氟-4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟曱基)-苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮根據(jù)通用操作C從3-(3-氟-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮中制備3-(3-氟-4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-l-酮。在42。C2小時30分后，通過過濾除去催化劑，并在減壓條件下通過蒸發(fā)除去溶劑。通過石圭力交層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙S臾乙酯7/3。石圭膠40-63|am。70NMR(300MHz，CDC13,5以ppm為單位)3.02(t,2,J=7.5Hz);3.21(t，2,J=7.5Hz);5.01(d,1H,J=3.8Hz);6.97(m，3H);7.39(d,1H，J=3.9IIz);7.68(m，3H);7.75(d，2H,J=8.2Hz)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>中間體11:3-(3-溴-4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟甲基)-苯基)噻吩-2-基)丙-2-火希-1-酮根據(jù)通用操作B從l-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)乙酮以及3_溴-4_羥基苯曱醛中制備3-(3-溴-4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮。將蒸發(fā)殘余物從乙醇中結晶。'HNMR(300MHz,DMSO畫4,S以ppm為單^f立)7.01(d,1H，J=8.2Hz);7.65(d,1H,J=15.5Hz);7.71(dd,1H,J=1.9Hz，J=8.6Hz);7.77-7.84(m,311);7.89(d,1H,J=4.1Hz);8.03(d,2H，J=8.2Hz);8.19(d，1H，J=1.7Hz);8.40(d,1H，J=4.1Hz)。中間體12:3-(3-溴-4-羥苯基)-1-(5-(4畫(三氟甲基)國苯基)噻吩-2-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>根據(jù)通用操作C從3-(3-溴-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟甲基)苯基)嗥吩-2-基)丙-2-烯-1-酮中制備3-(3-溴-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮。在室溫下攪拌4小時后，通過過濾除去催化劑，并在減壓條件下通過蒸發(fā)除去溶劑，并通過石圭"交層析法對蒸發(fā)殘余物進行純^:。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯85/15。珪膠40-63nm。NMR(300MHz，CDC13,5以ppm為單4立)2.99-3.05(m，2H);3.18-3.23(m，2H);6.96(d,1H,J=8.2Hz);7.10-7.14(m,1H);7.36-7.41(m,211);7.66-7.69(m,3H);7.75(d，2H,J=8.2Hz)。中間體13:3-(2，3-二氯-4-羥苯基)-1"5-(4"三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙-2-丈希-1-酮根據(jù)通用操作B從1-(5-(4-(三氟曱基)苯基)呋喃-2-基)乙酮以及2,3-二氯-4-羥基苯曱醛中制備3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙-2-烯-l-酮。用二氯曱烷洗滌蒸發(fā)殘余物。NMR(300MHz，DMSO畫^，5以ppm為單位)7.07(d，1H，J=8.8Hz);7.51(d,1H,J=3.8Hz);7.71(d,IH,J=15.5Hz);7.88(d，2H,J=8.3Hz);7.93(d,1H，J=3.8Hz);8.03(d,1H,J=l5.5Hz);8.06(d,IH,J=8.8Hz);8.14(d,2H,J=8.3Hz)。中間體14:3-(2，3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)呋喃-2-基)丙-l-酮根據(jù)通用操作C從3-(2，3-二氯-4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟曱基)苯基)呋喃-2-基)丙-2-烯-l-酮中制備3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙-1-酮。在40。C在5巴氬氣壓力下攪拌24小時后，通過過濾除去催化劑，并在減壓條件下通過蒸發(fā)除去溶劑。通過石圭力交層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2。石圭月交40-63jim。HNMR(300MHz,CDC13,S以ppm為單4立)3.19(m,4H);6.88(d，1H，片4.1Hz);6.90(d，1H，J=8.9Hz);7.17(d，1H,J=8.9Hz);7.29(d,1H,J=4.1IIz);7.69(d，2H,J=8.2Hz);7.88(d，2H,J=8.2Hz)。中間體15:3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟-甲氧基)苯基)口塞p分-2-基)丙-2-火希-1-酮o根據(jù)通用操作B從1-(5-(4-(三氟曱氧基)苯基)噻吩-2-基)乙酮以及2,3-二氯-4-羥基苯甲醛中制備3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-2-基)丙-2-烯-l-酮。將蒸發(fā)殘余物從乙腈中結曰曰曰。]HNMR(300MHz,DMSO-c^，5以ppm為單位)7.07(d,1H,J=9.0Hz);7.49(d，2H，J=8.4Hz);7.80-7.86(m，3H);7.93-7.98(m,2H);8.09(d,III,J=9.0Hz);8.36(d,1H,J=4.2Hz)。73中間體16:3-a3-二氯-4-羥苯基Vl-r5-(;4-(;三氟-甲氧基)苯基)p塞吩-2-基)丙-1-酉同才艮據(jù)通用操作C從3-(2，3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱氧基)苯基)噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮中制備3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟曱氧基)苯基)噻吩-2-基)-丙-1-酮。在室溫下在10巴氫氣壓力下攪拌24小時后，通過過濾除去催化劑，并在減壓條件下通過蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進4f純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2。石圭月交40-63pim。]HNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單4立)3.13-3.23(m,4H);5.61(s,1H);6.90(d，1H，J=8.6Hz);7.16(d,1H,J=8.6Hz);7.25-7.29(m，311);7.64-7.69(m,3H)。中間體17:3-(2,3-二氟-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)-苯基)噻吩-2-基)丙-2-火希-l-酉同根據(jù)通用操作B從1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)乙酮以及2,3-二氟-4-羥基苯曱醛中制備3-(2，3-二氟-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-2-烯-l-酮。將蒸發(fā)殘余物從乙腈中結晶。'HNMR(300MHz,DMSO-力，S以ppm為單4立)6.88(t,1H,J=8.3Hz);7.79(m,511);7.88(d,1H,J=3.5Hz);8.04(d，2H,J=7.9Hz);8.31(d,1H,J:3.5IIz)。中間體18:3-(2，3-二氟-4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟甲基)-苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮根據(jù)通用操作C從3-(2,3-二氟-4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟曱基)苯基)p塞吩-2-基)丙-2-烯-1-酮中制備3-(2,3-二氟-4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮。在45。C攪拌1小時后，通過過濾除去催化劑，并在減壓條件下通過蒸發(fā)除去溶劑。通過石圭"交層析法對蒸發(fā)殘余物進^于純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯7/3?！豆缭陆?0-63|iim。'HNMR(300MHz，DMSO-^j，5以ppm為單4立)2.89(t,2H,J:7.3Hz);3.27(t,2H,J=7.3Hz);6.69(t,1H,J=8.5Hz);6.93(t,1H,J=8.5Hz);7.80(m,3H);8.01(m,3H)。中間體19:3-(4-羥基-3,5-二甲基苯基>1-(5-(4-(三氟曱基)苯基)p塞口分-2-基)丙-2-火希-1-酮根據(jù)通用操作B從l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)乙酮以及4-羥基-3,5-二甲基苯甲醛中制備3-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)—i—(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮。用二氯甲烷洗滌蒸發(fā)殘余物。'HNMR(300MHz，CDC13,5以ppm為單位):2.22(s，6H);7.52(s,2H);7.62(d,III,J=15.5Hz);7.71(d，1H,J=15.5Hz);7.83(d，2H，J=8.3Hz);7.90(d,1H,J=4.1Hz);8.03(d，2H,J=8.3Hz);8.36(d,1H,J=4.1Hz);9.01(s,1H)。中間體20:3-(4-羥基-3,5-二曱基苯基)-1-(5-(4-(三氟曱基)苯基)漆吩-2-基)丙-1-酉同根據(jù)通用操作C從3-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩—2—基)丙-2-烯-1-酮中制備3-(4-羥基-3,5-二曱基苯基)_i—(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙-1-酮。在室溫下在5巴氬氣壓力下攪拌24小時后，通過過濾除去催化劑，并在減壓條件下通過蒸發(fā)除去溶劑。"4要原樣"使用該蒸發(fā)殘余物用于進行下一步-驟。'HNMR(300MHz，DMSO畫^，5以ppm為單位)2.11(s，6H);2.71-2.87(m,2H);3.18-3.27(m,2H);6.80(s，2H);7.75-8.12(m,6H)。中間體21:1-(5-(4-溴苯基)噻吩-2-基)-3-(2,3-二氯-4-羥苯基)丙根據(jù)通用操作B從l-(5-(4-(溴苯基)噻吩-2-基)乙酮以及2，3-二氯_4-羥基苯甲醛中制備l-(5-(4-溴苯基)噻吩-2-基)-3-(2，3-二氯-4-羥苯基)丙-2-烯_1-酮。用二氯曱烷洗滌蒸發(fā)殘余物。NMR(300MHz,DMSO-^，5以ppm為單4立)7.08(d,1H,J二8.7Hz);7.68(d,2H,J=8.7Hz);7.77-7.82(m，4H);7.99(d,1H,J=15.5Hz);8.09(d,1H，J二9.0Hz);8.35(d,1H,J=4.2Hz);11.42(s，1H)。中間體22:1-(5-(4-溴苯基)噻吩-2-基)-3-(2，3-二氯-4-羥苯基)丙-l-酮將1-(5-(4-溴苯基)噻吩-2-基)-3-(2，3-二氯-4-羥苯基)丙-2-烯-1-酮〉容解于二氯曱烷(0.7g,1.5mol/L)中。依次逐滴加入三乙基石圭烷(2.1當量)以及三氟乙酸(8當量)。在室溫下"t覺拌16小時后，用水洗滌該反應物，并4妻著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯甲烷。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙S菱乙酯9/1至8/2。石圭月交40-63pm。HNMR(300MHz,CDC13,S以ppm為單^f立)3.15-3.20(m:4H);6.90(d,111,J=8.6Hz);7.16(d，1H,J=8.6Hz);7.29(d,1H:J=4,2Hz);7.50(d,2H,J=9.0Hz);7.55(d,2H，J=9.0Hz);7.65(d,1HJ=4.2Hz)。中間體23:3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(曱硫基)-苯基)噻。分-2-基)丙-2-蹄-1-酮根據(jù)通用操作B從l-(5-(4-(甲硫基)苯基)噻吩-2-基)乙酮以及2,3-二氯-4-羥基苯曱醛中制備3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(曱硫基)苯基)逸吩—2-基)丙-2-烯-1-酮。"按原樣"使用該蒸發(fā)殘余物用于進行下一步驟。HNMR(300MHz,DMSO-&,5以ppm為單位)2.53(s，3H);7.07(d,1H,J=8.8Hz);7.35(d，2H，J=8.7Hz);7.32-7.78(m,3H);7.83(d，1H,H5.3Hz);7.99(d,1H,JN15.3Hz);8.09(d，1H，J=8.8Hz);8.33(d，1H,J二3.9Hz)。中間體24:3-(2，3-二氯-4-羥苯基)-1-(5-(4-(甲硫基)-苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮78<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>才艮據(jù)通用操作C從3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(曱硫基)苯基)瘞吩-2-基)丙-2-烯-1-酮中制備3-(2，3-二氯-4-羥苯基)-1-(5-(4-(曱碌u基)苯基)噻吩—2-基)丙-1-酮。在50。C在10巴氫氣壓力下攪:一半24小時后，通過過濾除去催化劑，并在減壓條件下通過蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2。石圭月交40-63|um。NMR(300MHz，CDC13,5以ppm為單位)2.52(s,3H);3.11-3,24(m,411);5.61(bs,1H);6.91(d,1H,JM8.6Hz);7.17(d，1H，J=8.6Hz);7.23-7.29(m,3H);7.56(d,2H，J=8.5Hz);7.64(d,1H,J二4.1Hz)。中間體25:3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-1-(5-苯基噻吩-2-基)-丙-1-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>才艮據(jù)通用操作C從1-(5-(4-(溴苯基)噻吩-2-基)-3-(2，3-二氯-4-羥苯基)丙-2-烯-l-酮中制備3-(2，3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-苯基噻吩-2-基)丙-l-酮。在40。C在10巴氫氣壓力下4覺拌24小時后，通過過濾除去4崔化劑，并在減壓條件下通過蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1至8/2。石圭月交40-63pm。NMR(300MHz,CDC13，5以ppm為單位)1_3.16-3.21(m，4H);6.91(d,1H,J=8.6Hz);7.17(d，1H,風6Hz);7.31(d,1H，J=3.9Hz);7.39-7.42(m，3H);7.64-7.67(m,3H)。中間體26:3-(4-羥基-3-曱基苯基)-1-(5-(4-(三氟甲基)-苯基)噻^分-2-基)丙-2-丈希-l-酉同根據(jù)通用操作B從1-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)乙酮以及4—羥基—3—甲基苯甲醛中制備3-(4-羥基-3-甲基苯基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮。用二氯曱烷洗滌蒸發(fā)殘余物。，HNMR(300MHz,DMSO-^，5以ppm為單4立)2.18(s,3H);6.86(d,1H,J=8.3Hz);7.55(dd,1H，J=2.4Hz，J=8.3Hz);7.65(d,1H，J=15.6Hz);7.71(d,1H,J二15.6Hz);7.72(d,1H，J=2.4Hz);7.84(d，2H，J=8.2Hz);7.91(d,1H,J=4.1Hz);8.04(d，2H，J=8.2Hz);8.35(d,1H，J=4.1Hz);10.10(bs,1H)。中間體27:3-(4-羥基-3-甲基苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)-苯基)噻p分-2-基)丙-1-酉同根據(jù)通用操作C從3-(4-羥基-3-曱基苯基)-1-(5-(4-(三氟曱基)-苯基)噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮中制備3-(4-羥基-3-曱基苯基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙-1-酮。在40。C在5巴氫氣壓力下攪拌40小時后，通過過濾除去催化劑，并在減壓條件下通過蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進"f于純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1至8/2。石圭月交40-63|nm。'IINMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單^f立)2.24(s,3H);2.96-3.01(m,2H);3.17-3.22(m，2H);4.68(s，1H);6.71(d，1H,J=8.1Ifa);6.96(dd,1H,J=2.3Hz，J=8.1Hz);7.01(d,1H，J=2.3Hz);7.38(d,III,J二3.9IIz);7.66-7.68(m,3H);7.75(d，2H,J=8.4Hz)。中間體28:3-(4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-噻吩J-基)丙-2-歸-l-酉同根據(jù)通用操作B從l-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)乙酮以及4-羥基苯曱醛中制備3-(4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-2-烯-l-酮。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙Sl乙酯6/4。石圭月交40-63|am。81!HNMR(300MHz,CDC13，5以ppm為單^f立)6.91(d，1H,J=8.4Hz);7.32(d,1H,J=15.4Hz);7.46(d，1H,J=4.1Hz);7.59(d,2H,J=8.4Hz);7.79-7.88(m，4H)。中間體29:3-(4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟曱基)苯基)-噻吩-2-基)丙-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>根據(jù)通用操作C從3-(4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮中制備3-(4-羥苯基)-1-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙-l-酮。在室溫攪拌1.5小時后，通過過濾除去催化劑，并在減壓條件下通過蒸發(fā)除去溶劑。通過硅月交層析法對蒸發(fā)殘余物進4亍純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2。石圭月交40-63。HNMR(300MHz，CDC13，5以ppm為單4立)3.01-3.06(m，2H);3.19-3.24(m,2H);4.72(bs，1H);6.78(d,2H,J=8.5Hz);7.13(d，2H,J=8.5Hz);7.38(d,1H，J=4.1Hz);7.67-7.68(m,3H);7.76(d,2H，J=8.2Hz)。中間體30:3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙-2-'/希-1-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>才艮據(jù)通用操作B從1-(5-(3-(三氟甲基)苯基)蓬吩-2-基)乙酮以及2，3-二氯-4-羥基苯曱醛中制備3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(3-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-2-烯-l-酮，在50。C持續(xù)30小時。通過硅月交層析法對蒸發(fā)殘余物進4于純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯7/3。石圭月交40-63jum。'HNMR(300MHz，CDC13,5以ppm為單位)5.95(s,1H);7.06(d，1H，J=8.8Hz);7.33(d，1H，J=15.5Hz);7.46(d，1H,J二4.1Hz);7.55-7.70(m,311);7.85(d,1H,J=4.1Hz);7.88-7.93(m,2H);8.21(d,1H,M5.5Hz)。中間體31:3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮根據(jù)通用操作C從3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(3-(三氟曱基)苯基)p塞吩-2-基)丙-2-烯-l-酉同中制備3-(2,3-二氯-4-羥苯基)畫l-(5國(3-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮。在40。C攪拌3小時后，通過過濾除去催化劑，并在減壓條件下通過蒸發(fā)除去溶劑。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2。石圭月交40-63jum。NMR(300MHz，CDC13,5以ppm為單4立)3.15-3.25(m，4H);5.57(s，111);6.92(d，1H,J=8.4Hz);7.17(d，1H，J=8.4Hz);7.38(d,1H，J=4.1Hz);7.56(m,1H);7.63(d，1H,J=7.9Hz);7.69(d，1H,J=4.1Hz);7.82(d,1H，J=7.9Hz);7.89(s,1H)。實例4:合成根據(jù)本發(fā)明的這些化合物化合物1:叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯根據(jù)通用操作D從3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟甲基)苯基)漆吩-2-基)丙-1-酮以及叔丁基溴代異丁酸酯制備叔丁基2-(2,3-二氣—4-(3—氧代_3—(5—(4—(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯。在攪拌16小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑，并通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙S臾乙酯95/5。硅膠40-63]um。^INMR(300MHz，CDC13,5以ppm為單位)1.46(s，9H);1.61(s，6H);3.16-3.26(m,4H);6.81(d，1H,風5Hz);7.11(d,1H，風5Hz);7,39(d,1H,J:3.8Hz);7.66-7.69(m，3H);7.77(d，2H,J=8.2Hz)?；衔?:2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>根據(jù)通用操作E使用10當量的三氟乙酸從叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯中制備2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸。在室溫下纟覺4半16小時后，用水洗滌該反應物，并4妄著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯曱烷。將蒸發(fā)殘余物從二氯曱烷中重結'HNMR(300MHz,CDC13,S以ppm為單位)1.64(s，6H);3.19-3.28(m,411);6.96(d,1H,J=8.5Hz);7.21(d，1H,J=8.5Hz);7.39(d，1H,J二4.1Hz);7.67-7.69(m，3H);7.76(d,2H,J=8.5Hz)。Mass(ES+):531/533(M+l)。M.p.二153-154。C。化合物3:叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>根據(jù)通用操作G從叔丁基2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯中制備叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯。HNMR(300MHz，CDC13，S以ppm為單4立)1.46(s，9H);1.60(s，6H);2.15-2.22(m,2H);2.79-3.01(m,2H);4.95(t,1H,J=6.6Hz);6.83(d,1H,J=8.5Hz);7.01(d，1H，J=3.8Hz);7.05(d，1H，J=8.5Hz);7.28(m,1H);7.63(d，2H,J二8.5Hz);7.69(d，2H,J=8.5Hz)?；衔?:2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸根據(jù)通用操作G從2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸中制備2-(2,3-二氯-4-(3-羥基—3_(5—(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫二氯曱烷/曱醇95/5。石圭月交40-63pm。NMR(300MHz，CDC13，5以ppm為單4立)1.65(s,6H);2.17-2.24(m，2H);2.82-3.04(m,2H);4.98(t，1H,J=6.6Hz);6.97(d,lH，J=8.5Hz);7.02(d,1H，J=3.8Hz);7.14(d,1H,J=8.5Hz);7.28(m,1H);7.64(d,211,J=8.3Hz);7.69(d，2H，J=8.3Hz)。Mass(ES+):515/517(M-OH);550(M+NH4)+;555/557(M+Na)+。M.p.=54-56。C?；衔?:叔丁基2-(4-(3-(4-碘代芐氣基V3-f5-(4-r三氟甲泉)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2,3-二氯苯氧基)-2-曱基丙酸酯才艮據(jù)通用操作H使用1.1當量的氫化鈉以及l(fā).l當量的4-石典代芐基溴從叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯中制備叔丁基2-(4-(3-(4-碘代千氧基)_3_(5—^-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)々，3一二氯苯氧基)-2-甲基丙酸酯。通過硅"交層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯95/5。石圭月交40-63pm。'HNMR(300MHz,CDC13，5以ppm為單4立)1.46(s，9H);1.58(s,6H);2.05-2,31(m,2H);2.71-2.97(m,2H);4.33(d,1H，J=11.7Hz);4.53-4.59(m，211);6.79(d，1H,J=8.6Hz);6.95(d,1H，J=8.6Hz);6.99(d,1H，J-3.5Hz);7.11(d，2H,J=7.9Hz);7.28(m,1H);7.64(d，2H,J=8.5Hz);7.70(m,4H)?；衔?:2-(4-(3-(4-碘代芐氧基V3-(5-(4-(三氟甲基)苯基V塞吩-2-基)丙基)-2，3-二氯苯氧基)-2-曱基丙酸87CIo根據(jù)通用操作E使用10當量的三氟乙酸從叔丁基2-(4-(3-(4-碘代芐氧基)-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2，3-二氯苯氧基)-2-甲基丙酸酯中制備2-(4-(3-(4-碘代芐氧基)-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2,3-二氯苯氧基)-2-甲基丙酸。在室溫下4覺4半16小時后，用水洗滌該反應物，并^妻著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯曱烷。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫二氯曱烷/甲醇9/1。硅月交40-63pm。'HNMR(300MHz，CDC13,5以ppm為單^f立)1.61(s，6H);2.02-2.25(m,2H);2.70-2.95(m,2H);4.32(d,1H，J=11.9Hz);4.52-4.58(m,2H);6.91(d,1H,J=8.6Hz);6.87(d,1H，J=8.6Hz);6.98(d，1H,J=3.5H2);7.09(d，2H，J=8.2Hz);7.27(m,1H);7.61-7.72(m,6H)。Mass(ES)747/748/749(M-l)。外觀粘性油化合物7:2-(4-(3-(芐氧基)-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩J-基)丙基)-2,3-二氯苯氧基)-2-甲基丙酸CIo才艮據(jù)通用操作f-H吏用2.2當量的氫化鈉以及2.2當量的節(jié)基溴從2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸中制備2-(4-(3-(芐氧基)-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2,3-二氯苯氧基)-2-曱基丙酸。在2N氫氧化鈉(20當量)存在下將蒸發(fā)殘余物溶解于乙醇中。攪拌16小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑。用鹽酸的稀溶液對蒸發(fā)殘余物進行酸化，并接著用二氯曱烷進行萃取。在硫酸鎂上對有纟幾相進行干燥，過濾并4妾著在減壓條件下濃縮。通過^圭"交層才斤(制備型HPLC,lichrospher(Merck)RP1812pmIOOA，柱25*250mm)對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫梯度為水、曱醇+0.1%三氟乙酸22/78至0/100。NMR(300MHz，CDC13,5以ppm為單4立)1.64(s，6H);2.31-2.08(m,211);3.01-2.74(m，2H);4.39(d，1H,J=11.7Hz);4.57-4,66(m,2H);6.91(d,1H,風5Hz);6.99(d,1H,J=8.5Hz);7.01(d,1H，J=3.5Hz);7.27-7.38(m,6H);7.63(d,2H,J=8.5Hz);7.70(d,2H,J=8.5Hz)。Mass(ES+):640/642(M+NH4)+，645/647(M+Na)+。M.p.=46-48°C?；衔?a與7b:在室溫下通過手性柱半制備性HPLCChiralpakAD-H(250*20mm，5jum,ChiralTechnologiesEurope)4夸4匕合4勿7的兩種只于映異4勾體分開。用力。入了0.1%的三氟乙酸的正庚烷-乙醇(95-5)流動相進行無梯度洗脫，流速為18ml/min。通過分析性HPLC(柱ChiralpakAD-H(250*46mm,5DaicelChemicalIndustries,Ltd.))在30°C4僉查如此獲得的兩種對映異構體各自的對映異構體純度；用加入了0.1%三氟乙酸的正庚烷-乙醇(92-8)5危動才目進4亍無一弟度f先脫；i充速1ml/min;在298nm處進行UV檢測。化合物7a:tR二11.85min，ee=100%化合物7b:tR=16.28min，ee=99.6%化合物8:叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)丁酸酯根據(jù)通用操作D從3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)p塞吩-2-基)丙-1-酮以及叔丁基2-溴代丁酸酯中制備詐又丁基2-(2,3-90二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-丁酸酯。在攪拌2小時后，使用鹽酸的稀溶液對混合物進行酸化，并接著用乙酸乙酯萃耳又。有才幾相在碌u酸確美上進行干》喿，過濾并4妾著在減壓條件下濃縮。通過-圭力交層析法對蒸發(fā)殘余物進4于純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1。石圭月交40-63|iim。NMR(300MHz,CDC13，5以ppm為單位)1.11(t,3H,J=7.6Hz);1.43(s,9H);1.97-2.07(m，2H);3.14-3.26(m，4H);4.45(t,1H,J=5.8I-Iz);6.66(d，1H,J=8.8Hz);7.13(d,1H,J=8.8Hz);7.38(d,1H,J=4.1Hz);7.66-7.69(m，3H);7.75(d,2H，J=8.2Hz)?；衔?:2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)丁酸根據(jù)通用操作E使用17當量的三氟乙酸從叔丁基2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)丁酸酯中制備2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)丁酸。在室溫下攪拌4小時后，用水洗滌該反應物，并接著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯曱烷。通過硅膠層析(制備型HPLC,lichrospher(Merck)RP1812,100A，柱25*250mm)對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫梯/復為水、曱醇+0.1%三氟乙酸30/70至10/90。4"INMR(300MHz,DMSO-^j,5以ppm為單^f立)1.01(t,3H，J=7.3Hz);1.84-1.98(m,2H);3.03(t，2H，J=7.5Hz);3.31(t,2H,J=7.5Hz);4.82(t,1H,J=6.4Hz);6.92(d,1H，J=8.8Hz);7.32(d，1H,J=8.8Hz);7.79-7.83(m，3H);7.99(d，2H，J=8.2Hz);8.05(d，1H，J=4.2Hz);13.150,1H)。Mass(ES「)531(M+l)。M.p.=169-171。C。化合物10:叔丁基2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯根據(jù)通用操作D從3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(4-(4-(三氟曱基)苯基y塞吩-2-基)丙-1-酮以及叔丁基溴代異丁酸酯中制備叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(4-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯。在攪拌18小時后，4吏用鹽酸的稀溶液對混合物進4于酸化，并^接著用乙Si乙酯萃耳又。有才幾相在石危酸4美上進4亍干》喿，過濾并4妻著在減壓條件下濃縮。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己步克/乙商臾乙酯9/1。石圭月交40-63jum。力NMR(300MHz，CDC13,5以ppm為單位)1.45(s，9H);1.57(s,6H);3.16-3.21(m,2H);3.25-3.30(m，2H);6.79(d，1H,J=8.5Hz);7.09(d,1H，J二8.5IIz);7.68(m,4H);7.8(d，1H,J=1.5);7.95(d，1H,JN1.5Hz)?；衔?1:2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸根據(jù)通用操作E使用17當量的三氟乙酸從叔丁基2-(2，3-二氯—4—(3-氧代-3-(4-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯中制備2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(4-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸。在室溫下衫t4半4小時后，用水洗滌該反應物，并4妄著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯甲烷。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫二氯甲烷/曱醇9/1。硅膠40-63^tin。iHNMR(300MHz,DMSO-A，5以ppm為單^立)1.52(s,6H);3.03(t,2H,J=7.9Hz);3.38(t,2H,J=7.9Hz);6.88(d,1H,J=8.6Hz);7.32(d,1H,J=8.6Hz);7.78(d,2H,J=8.3Hz);8.03(d,2H,J=8.3Hz);8.510,1H);8.57(s,1H)。Mass(ES—):529(M-1)。M.p.=99-101°C?；衔?2:曱基5-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2,2-二曱基戊酸酯根據(jù)通用操作D從3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)瘞吩-2-基)丙-1-酮以及甲基5-石典代2，2-二曱基戊酸酯中制備曱基5-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2,2-二曱基戊酸酯。在攪拌2小時后，使用鹽酸的稀溶液對混合物進行酸化，并接著用乙酸乙酯萃取。有機相在碌u酸鎂上進行干燥，過濾并接著在減壓條件下濃縮。通過石圭膠層片斤法對蒸發(fā)殘余物進4于純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2。石圭月交40-63|am。'HNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單4立)1.22(s，6H);1.72-1.81(m，6H);3.16-3.25(m，4H);3.67(s,3H);6.76(d，1H,J二8.5Hz);7.18(d,III,J=8.5Hz);7.39(d,lH，J=4.1Hz);7.66-7.69(m,3H);7.75(d，211,J:8.5Hz)?；衔?3:5-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2,2-二曱基戊酸94<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>根據(jù)通用操作F使用10當量的21^氫氧化鈉溶液從曱基5-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2，2-二甲基戊酸酯中制備5-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2,2-二曱基戊酸。在50。C攪拌18小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑。在稀釋的鹽酸溶液中吸收蒸發(fā)殘余物，并4妄著用二氯甲烷進行萃取。有才幾相在;危酸4美上進4于干燥，過濾并4妻著在減壓條件下濃縮。通過硅月交層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫二氯甲烷/曱醇95/5。石圭膠40-63pm。'HNMR(300MHz，5以ppm為單^f立)1.10(s,6H);1.58-1.70(m,411);3.03(t，2H，J=7.6Hz);3.31(t，2H，J=5.9Hz);4.03(t,2H，J=5.6Hz);7.08(d,1H，J=8.8Hz);7.33(d，1H,J=8.8Hz);7.79-7.82(m,311);7.99(d，2H,J=8.2Hz);8.04(d，1H，J=4.1Hz);12.12(s,1H)。Mass(ES-):571(M-l)。M.p.=167-169。C?；衔?4:叔丁基2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)口塞吩畫2-基)丙基)苯氧基)乙酸酯根據(jù)通用操作D從3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮以及4又丁基溴乙酸酯中制備^又丁基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩_2-基)丙基)苯氧基)-乙酸酯。在攪拌2小時后，使用鹽酸的稀溶液對混合物進行酸化，并接著用乙酸乙酯萃取。所結合的有機相在石克酸4美上進行干燥，過濾并才妄著在減壓條件下濃縮。通過^圭力交層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1。石圭月交40-63。NMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單位)1.45(s，9H);3.16-3.26(m,411);4.60(s,2H);6.68(d,1H,J=8.4Hz);7.18(d,1H,J=8.4Hz);7.39(d，1H,J=3.8Hz);7.66-7.69(m,3H);7.76(d,2H,J=8.2Hz)?；衔?5:2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)乙酸根據(jù)通用操作E使用17當量的三氟乙酸從叔丁基2-(2，3-二氯_4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)乙酸酯中制備2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)乙酸。96在室溫下攪拌4小時后，用水洗滌該反應物，并接著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯曱烷。通過硅膠層析(制備型HPLC,lichrospher(Merck)RP1812阿IOOA，柱25*250mm)對蒸發(fā)殘余物進4于純化。洗脫梯度為水、曱醇+0.1%三氟乙酸14/86至10/90。NMR(300MHz,DMSO-c^，5以ppm為單4立)3.04(t,2H,J=7.5Hz);3,31(t,2H，J=7.5Hz);4.83(s,2H);7.01(d,1H,J=8.6Hz);7.33(d,lH，J=8.6Hz);7.79-7.83(m,3H);7.99(d,2H,J=8.2Hz);8.06(d,1H，J=4.1IIz);13.13(s，1H)。Mass(ES):501(M-l)。M.p.=217-219。C。化合物16:乙基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)嚷吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-乙酸苯乙酯根據(jù)通用才喿作D從3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)p塞吩-2-基)丙-1-酮以及2-溴代乙酸苯乙酯中制備乙基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-乙酸苯乙酯。在攪拌16小時后，使用鹽酸的稀溶液對混合物進行酸化，并才妄著用乙酸乙酯萃耳又。有才幾相在石克酸4美上進4亍干燥，過濾并4妄著在減壓條件下濃縮。通過-圭膠層析法對蒸發(fā)殘余物進;f于純化。洗脫環(huán)己烷/乙S吏乙酯9/1。石圭月交40-63pm。'HNMR(300MHz,CDC13,S以ppm為單4立)1.24(t,3H:J=7.6Hz);3.17-3.22(m,4H);4.15(q，2H,JN7.6Hz);5.64(s，1H);6.75(d，1H,J=8.7Hz);7.13(d,1H,J=8.7Hz);7.32-7.46(m,6H);7.62-7.67Cm,3H);7.72-7.77(m,2H)?；衔?7:2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)笨氧基)-2-苯乙酸根據(jù)通用操作F使用20當量的2N氫氧化鈉溶液從乙基2-(2,3-二氯—4—(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-苯乙酸酯中制備2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基y塞吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-苯乙酸。在40。C攪拌16小時后，使用鹽酸的稀溶液對混合物進行酸化，并4妄著用乙酸乙酯萃耳又。有才幾相在碌L酸4美上進4亍干燥，過濾并4妄著在減壓條件下濃縮。通過硅膠層析(制備型HPLC，lichrospher(Merck)RP1812^im100A，柱25*250mm)對蒸發(fā)殘余物進4亍純化。洗脫梯度為水、甲醇+0.1%三氟乙酸14/86至10/90。'HNMR(300MIIz,DMSO-45以ppm為單位)3.03(t，2H,J=7.6Hz);3.31(t,2H,J=7.6Hz);6.02(s,1H);7.07(d,1H,J=8.8Hz);7.35(d,1H，J=8.8Hz);7.38-7.47(m,3H);7.58(d,2H，J=6.5Hz);7.79-7.82(m，311);7.99(d，2H，J=8.2Hz);8.06(d,1H,J=4.1Hz);13.35(s,1H)。Mass(ES—):577(M-1)。M.p189-191。C?；衔?8:叔丁基2-(2-氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯根據(jù)通用操作D從3-(3-氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟甲基)苯基)嚷吩-2-基)丙-1-酮以及叔丁基溴代異丁酸酯中制備叔丁基2-(2-氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯。在攪拌2小時后，使用1N檸檬酸的稀溶液對混合物進行酸化，并接著用乙酸乙酯萃取。有機相在石克酸4美上進行干燥，過濾并接著在減壓條件下濃縮。通過硅膠快速層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/二氯曱烷5/5。石圭月交40-63pm。iHNMR(300MHz,CDC13,S以ppm為單位)1.46(s,9H);1.57(s，6H);3.01(t，2H,J=7.3Hz);3.2(t,2H,J=7.3Hz);6.88(d,1H,J=8.5Hz);7.01(dd，1H,J=2.1Hz,J=8.5Hz);7.26(m，1H);7.39(d,1H，J=3.8Hz);7.66-7.69(m,3H);7.76(d，2H，J=8.2Hz)。99^^#_1^2-(2-氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸根據(jù)通用操作E使用17當量的三氟乙酸從叔丁基2-(2-氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯中制備2-(2-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-笨氧基)-2-甲基丙酸。在室溫下纟覺纟半1小時后，用7jC洗滌該反應物，并4妻著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯甲烷。將蒸發(fā)殘余物從二氯曱烷/庚烷混合物(5/5)中結晶。NMR(300MHz，DMSO-^，5以ppm為單4立)1.49(s,6H);2.87(t,2H,J二7.7IIz);3.32(t,2H,J=7.7Hz);6.84(d，1H，J=8.3Hz);7.15(dd,1H,J=2.3Hz，J=8.3Hz);7.39(d,1H，J=2.3Hz);7.79-7.82(m，3H);7.99(d,2H,J=8.2Hz);8.05(d,1H,J=4.1Hz)。Mass(ES—):495(M-l)。M.p.=136-137。C。化合物20:叔丁基2-(3-氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)瘞吩-2-基)丙基)-笨氧基)-2-甲基丙酸酯根據(jù)通用操作D從3-(2-氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-l-酮以及叔丁基溴代異丁酸酯中制備叔丁基2-(3-氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯。在攪拌2小時后，使用1N檸檬酸的稀溶液對混合物進行酸化，并4妻著用乙酸乙酯萃耳又。有4幾相在辟L酸4美上進4亍干燥，過濾并4妄著在減壓條件下濃縮。通過硅膠快速層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/二氯甲烷5/5。石圭月交40-63pim。丄HNMR(300MHz,CDC13，5以ppm為單4立)1.50(s,9H);1.55(s,6H);3.09-3.14(m,2H);3.18-3.24(m,2H);6.7(dd，1,J=2.4Hz,J=8.5Hz);6.91(d,1H,J=2.6Hz);7.15(d,1H,J=8.5Hz);7.38(d,1H，JN3.8Hz);7.66-7.69(m,3H);7.75(d，2H,J=8.2Hz)?；衔?1:2-(3-氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸根據(jù)通用操作E使用17當量的三氟乙酸從叔丁基2-(3-氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯中制備2-(3-二氯-4-(3-氧代-3_(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2_基)丙101基)-苯氧基)-2-曱基丙酸。在室溫下攪拌l小時后，用水洗滌該反應物，并4妄著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯曱烷。將蒸發(fā)殘余物從二氯曱烷/庚烷混合物(5/5)中結晶。HNMR(300MHz,DMSO-^，5以ppm為單位)1.49(s,6H);2.97(t,2H，J=8.2Hz);3.28(t,2H，J=8.2Hz);6.76(dd,1,J=2.6Hz，J=8.6Hz);6.88(d,1H,J=2.6Hz);7.32(d，IH,J=8.6Hz);7.79-7.83(m，3H);7.99(d，2H,J=8.2Hz);8.04(d,IH,J=4.1Hz)。Mass(ES):495(M-l)。M.p.=104-106°C。化合物22:叔丁基2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯根據(jù)通用操作D從3-(3-氟-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)，塞吩-2-基)丙-1-酮以及4又丁基溴代異丁酸酯中制備4又丁基2-(2-氟-4-(3_氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酉臾酯。在攪拌16小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑，并在二氯甲烷中吸收蒸發(fā)殘余物。有才幾相用氯化銨的々包和溶、液洗滌，在辟u酸鎂上千燥，過濾并接著在減壓條件下濃縮。通過硅力交層析法對蒸發(fā)殘余物進4于純4匕。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度97/3至9/1。硅股40-63pm。'HNMR(300MHz，CDC13，S以ppm為單4立)1.46(s,9H);1.54(s，6H);3.02(m，2H);3.21(m，2H);6.9(m,3H);7.36(d,1H，J=4.1Hz);7.67(m,3H);7.76(d,2HJ=8.1Hz)?；衔?3:2-(7-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸根據(jù)通用操作E使用17當量的三氟乙酸從叔丁基2-(2-氟-4-(3-氧代—3_(5—(4—(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯中制備2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氣基)-2-甲基丙酸。在室溫下攪拌4小時后，用水洗滌該反應物，并4妻著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯甲烷。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫二氯甲烷/曱醇95/5。石圭月交40-63pm。iHNMR(300MHz，CDC13,5以ppm為單4立)1.57(s,6H);3.07(m，2H);3.24(m,2H);6,99(m，3H);7.39(d,1H,J=4.1Hz);7.68(m,3H);7.76(d,2H，JN8.2Hz)。Mass(ES+):481(M+l);498(M+NH4)+;503(M+Na)+。103M.p.=150-151工。化合物24:叔丁基2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)乙酸酯根據(jù)通用操作D從3-(3-氟-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮以及叔丁基溴乙酸酯中制備#又丁基2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-乙酸酯。在攪拌18小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑，并在乙酸乙酯中吸收蒸發(fā)殘余物。有才幾相用氯化銨的々包和;容'液洗滌，在石克酸鎂上進行干燥，過濾并接著在減壓條件下濃縮。通過硅膠層4斤法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯95/5。珪膠40-63pm。NMR(300MHz,CDC13，5以ppm為單位)1.46(s,9H);3.01-3.06(m,211);3.21(m,2H);4.56(s，2H);6.79-6.98(m，3H);7.39(d,1H,J二4.1Hz);7.65-7.69(m，3H);7.75(m,2H)。化合物25:2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)笨氧基)乙酸1根據(jù)通用操作E使用10當量的三氟乙酸從叔丁基2-(2-氟-4-(3-氧代—3—(5—(4—(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)乙酸酯中制備2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)乙酸。在室溫下攪拌18小時后，用水洗滌該反應物，并接著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯甲烷。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫二氯甲烷/甲醇梯度95/5至9/1。石圭膠40-63pm。!HNMR(300MHz,CDC13,S以ppm為單4立)3.04(t,2H，J二4.5Hz);3.22(t,2H，J=4.5Hz);4.72(s,2H);6,89-7.06(m，3H);7.39(d，1H,J=3.8Hz);7.69(m，3H);7.76(d,2H，J=8.2Hz)。Mass(ES'):453(M+l);470(M+NH4)+;475(M+Na)+。M.p.=170-171。C?；衔?6:2-(2-氟-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻。分-2-基)丙基)苯氧基)乙酸根據(jù)通用操作G從2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)乙酸中制備2-(2-氟-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)乙酸。105NMR(300MHz，CDC13,S以ppm為單4立)2.11-2.22(m,2H);2.67-2.76(m,2H);4.69(s,2H);4.91(m,1H);6.86-6.99(m，4H);7.25(d，1H,J=3.8IIz);7.62(d，2H,J=8.5Hz);7.68(d，2H,J=8.5Hz)?；衔?7:2-(4-(3-(芐氧基)-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基V丙基)-2-氟苯氧基)乙酸根據(jù)通用操作H使用2.2當量的氫化鈉以及2.2當量的芐基溴從2-(2-氟-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)乙酸中制備2-(4-(3-(千氧基)-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2-氟苯氧基)乙酸。在2N氫氧化鈉(20當量)的存在下將蒸發(fā)殘余物溶解于乙醇中。攪拌16小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑。使用鹽酸的稀溶液對蒸發(fā)殘余物進4亍酸化，并接著用二氯曱烷進行萃取。有才幾相在;克酸鎂上進行千燥，過濾并4妄著在減壓條件下濃縮。通過石圭月交層析(制備型HPLC,lichrospher(Merck)RP1812pm100A,#主25*250mm)對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫梯度為水、曱醇+0.1%三氟乙酸22/78至10/90。NMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單4立)1.99-2.11(m，1H);2.23-2.35(m，1H);2.58-2.80(m,2H);4.35(d，1H,J:11.4Hz);4.53(m,1H);4.61(d,1H,J=11.4Hz);4.71(s,2H);6.82-6.93(m,3H);6.97(d,lH，J=3.5Hz);7.27-7.39(m，6H);7.63(d，2H,J=8.5Hz);7.71(d，2H，J=8.5Hz)。Mass(MALDI-TOF):566(M+Na)+?；衔?8:叔丁基2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)丁酸酯根據(jù)通用操作D從3-(3-氟-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)p塞吩-2-基)丙-1-酮以及叔丁基2-溴代丁酸酯中制備叔丁基2-(2-氟—4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-丁酸酯。攪拌16小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑。在乙酸乙酯中吸收蒸發(fā)殘余物。有機相用氯化銨的飽和溶液洗滌，在石克酸4美上進行干燥，過濾并4妄著在減壓條件下濃縮。通過-圭"交層析法只t蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度95/5至9/1。硅月交40-63jam。'HNMR(300MHz，CDC13,S以ppm為單^f立)1.09(t,3H，J=7.3Hz);1.43(s,9H);1,98(m,2H);3.02(t，2H,J=4.5Hz);3.23(t，2H,J=4.5Hz);4.42(t,1H，J=6.1Hz);6.81-7.01(m,3H);7.38(d，1H,J=4.1Hz);7.66-7.69(m，3H);7.76(d,2H,J=8.2Hz)?；衔?9:2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)丁酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>根據(jù)通用操作E使用17當量的三氟乙酸從叔丁基2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)丁酸酯中制備2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)丁酸。在室溫下攪拌6小時后，用水洗滌該反應物，并4妄著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯曱烷。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。將所獲得的油從二氯曱烷中結晶。洗脫二氯曱烷/甲醇9/1。石圭膠40-63iLim。NMR(300MHz，CDC13,5以ppm為單l立)1.11(t，3H,J=7.3Hz);2.03(m,2H);3.01(t，2H，J=7.4Hz);3.19(t，2H,J=7.4Hz);4.58(t,1H,J二5.7IIz);6.86-7.01(m,3H);7.37(d,1H,J=3.8Hz);7.66(m,3H);7.76(d,2H,J=7.9Hz)。Mass(MALDI-TOF):481(M+l)。M.p.=119-120。C。化合物30..2-(2-氟-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)丁酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>根據(jù)通用操作G從2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)笨氧基)丁酸中制備2-(2-氟-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)丁酸。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫二氯曱烷/甲醇95/5。硅膠40-63pm。NMR(300MHz,CDC13，S以ppm為單^f立)1.12(t，3H,J=7.6Hz);1.98-2.25(m,4H);2.69(m,2H);4.59(t,1H,J=6.6Hz);4.9(t，1H，J=5.8IIz);6.83-6.96(m,4H);7.23(d,1H,J=3.8Hz);7.61(d,2H，JN8.7Hz);7.66(d，2H，J=8.7Hz)。Mass(ES十)483(M+l)。外》見無色粘性油?；衔?1:叔丁基2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)丁酸酯根據(jù)通用操作D從3-(3-溴-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮以及叔丁基2-溴代丁酸酯中制備^又丁基2-(2-溴—4—(3—氧代_3—(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-丁酸酯。在攪拌2小時后，使用1N檸檬酸的稀溶液對混合物進行酸化，并"l妄著用乙酸乙酯萃耳又。有才幾相在碌u酸4美上進^亍干燥，過濾并4妻著在減壓條件下濃縮。通過,圭膠快速層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。109洗脫環(huán)己烷/乙S吏乙酯8/2。石圭月交40-63jnm。!HNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單位)0.95-1.25(m,3H);1.45(s,9H);1.84-2.06(m，2H);3.01(m,2H);3.2(t,2H，J=7.3Hz);4.45(t,1H，J=6.1Hz);6.69(d，1H，J=8.5Hz);7.09(dd，1H，J=2.1Hz，J=8.5Hz);7.37-7.39(m，1H);7.45(d，1H，J=2.1Hz);7.65-7.69(m，3H);7.76(d，2H，J=8.5Hz)。化合物32:2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)丁酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>根據(jù)通用操作E使用17當量的三氟乙酸從叔丁基2-(2-溴-4-(3-氧代—3_(5—(4—(三氟甲基)苯基)噻吩—2-基)丙基)苯氧基)丁酸酯中制備2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)丁酸。在室溫下〗覺4半1小時后，用7jC洗滌該反應物，并^妻著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯曱烷。通過硅膠層析(制備型HPLC,lichrospher(Merck)RP1812拜100A,柱25*250mm)對蒸發(fā)殘余4勿進4亍纟屯4匕。洗脫梯度為水、曱醇+0.1%三氟乙酸30/70至0/100。1HNMR(300MHz，CDC13，S以ppm為單4立)1.13(t，3H，J=7.3Hz);2.11(m，2H);3.02(t,2H，J=7.4Hz);3.21(t，2H，J=7.4Hz);4.68(t，1H，J-5.6Hz);6.78(d，1H,J=8.5Hz);7.14(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.5Hz);7.39(d,1H，J=4.1Hz);7.48(d,1H，J=2.1Hz);7.67-7.69(m,3H);7.76(d,211，J=8.5Hz)。Mass(ES+):541/543(M+l)。Mp.=126-128。C?；衔?3:叔丁基2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)乙酸酯根據(jù)通用操作D從3-(3-溴-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-l-酮以及叔丁基溴乙酸酯中制備叔丁基2-(2-溴-4-(3-氧代—3—(5_(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-乙酸酯。在攪拌12小時后，使用1N檸檬酸的稀溶液對混合物進行酸化，并4妻著用乙酸乙酯萃耳又。有才幾相在石克酸4美上進4亍干燥，過濾并4妾著在減壓條件下濃縮。通過J圭膠快速層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯85/15?！饭缭陆?0-63pm。HNMR(300MHz,CDC13，S以ppm為單位)1.48(s,9H);2.98-3.05(m,2H);3.2(t,2H,J=7.1Hz);4.57(s,2H);6.72(d，1H，J二8.2Hz);7.12(dd，1H，J=2.1Hz,J=8.2Hz);7.38(d,1H,J=3.8Hz);7.46(d，1H,J=2.1Hz);7.64-7.68(m，3H);7.74(d,2H,J=8.2Hz)?；衔?4:2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)乙酸mBr0根據(jù)通用操作E使用17當量的三氟乙酸從叔丁基2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)乙酸酯中制備2—(2—溴—4—(3—氧代-3—(5—(4—(三氟甲基)苯基)噻吩_2_基)丙基)_苯氧基)乙酸。在室溫下4覺4半1小時后，用7jC洗滌該反應物，并4妄著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯甲烷。通過硅月交層析(制備型HPLC，lichrospher(Merck)RP1812,100A,柱25*250mm)對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫梯度為水、甲醇+0.1%三氟乙酸30/70至0/100。HNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單4立)3.04(t，2H,J=7.6Hz);3.22(t，2H，J=7.6Hz);4.7(s,2H);6.82(d,1H,J=8.2Hz);7.19(dd,1,J=2.1Hz,J=8.2Hz);7.39(d,1H,J=4.1Hz);7.49(d,1H，J=2.1Hz);7.67-7.70(m,3H);7.76(d,2H，J=8.5Hz)。Mass(ES+):513/515(M+1)。M.p.=180-182°C?；衔?5:^又丁基2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)p塞吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>根據(jù)通用操作D從3-(3-溴-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮以及叔丁基溴代異丁酸酯中制備^又丁基2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯。在攪拌2小時后，使用1N檸檬酸的稀溶液對混合物進行酸化，并沖妄著用乙酸乙酯萃耳又。有才幾相在碌u酸4美上進4亍干燥，過濾并4妄著在減壓條件下濃縮。通過硅膠快速層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1。,圭膠40-63ium。'HNMR(300MHz,CDC13.S以ppm為單位)1.46(s,9H);1.58(s，6H);2.98-3.05(m,2H);3.2(t,2H,J=7.1Hz);6.86(d，1H,J=8.5Hz);7.05(dd,1H,J=2.1Hz,J=8.5Hz);7.39(d,1H,J=4.1Hz);7.44(d，1H,J=2.1Hz);7.65-7.69(m,3H);7.76(d，2H,J=8.2Hz)。化合物36:2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>才艮據(jù)通用操作E使用17當量的三氟乙酸從叔丁基2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯中制備2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸。在室溫下攪4半1小時后，用水洗滌該反應物，并4妄著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯甲烷。通過-圭月交層析(制備型HPLC,lichrospher(Merck)RP1812jum100A,4主25*250mm)對蒸發(fā)殘余4勿ii^亍纟屯4匕。洗脫梯度為水、曱醇+0.1%三氟乙酸30/70至0/100。iHNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單位):1.64(s，6H);3.05(t,2H,J=7.6Hz);3.23(t,2H，J=7.6Hz);7.01(d,1H，J=8.3Hz);7.15(dd1H,J=2.1Hz，J二8.3Hz);7.39(d,1H,J=4.1Hz);7.5(d，1H，J=2.1Hz);7.67-7.70(m，3H);7.76(d,2H,J=8.5Hz)。Mass(ES+):541/543(M+l)。M.p.=102-104°C。化合物37:叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯根據(jù)通用操作D從3-(2,3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙-1-酮以及叔丁基溴代異丁酸酯中制備a又丁基2-(2,3-二氯_4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)呋喃-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯。攪拌16小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑。在乙酸乙酯中口及收蒸發(fā)殘余物。有才幾相用氯4匕銨的々包和〉容液洗滌，在辟ug吏4美上進行干燥，過濾并接著在減壓條件下濃縮。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度95/5至8/2。硅月交40-63jam。'HNMR(300MHz,CDC13,S以ppm為單位)1.45(s,9H);1.57(s,6H);3.19(m，4H);6.79(d，1H，J=8.6Hz);6.87(d，1H,J=3.7Hz);7.10(d，1H,J《6IIz);7.27(d,1H,J=3.7Hz);7.69(d，2H,J=8.5Hz);7.88(d，2H，J二8.5Hz)。化合物38:2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)-丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸根據(jù)通用操作E使用10當量的三氟乙酸從叔丁基2-(2,3-二氯—4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)呋喃-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯中制備2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸。在室溫下攪拌2小時后，用水洗滌該反應物，并接著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯甲烷。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫二氯甲烷/曱醇9/1。硅膠40-63pm。'HNMR(300MHz,CDC13,S以ppm為單位)1.63(s，6H);3.19(m,4H);6.86(d，1H，J=3.7Hz);6.92(d，1H，J=8.5Hz);7.13(d,1H,J二8.5Hz);7.29(d,1H，J=3.7Hz);7.65(d，2H,J=8.5Hz);7.84(d，2H,J=8.5Hz);11.07(s，lH)。Mass(ES)513/515(M-l)。M.p.=85。C?；衔?9:2-(2,3-二氯-4-(3-(吡啶-3-基-曱氧基)-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸根據(jù)通用操作H使用8當量的氫化鈉以及2.1當量的3-(溴曱基)p比啶(pyriine)氫溴酸鹽從2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)蓬吩—2—基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸中制備2-(2,3-二氯-4-(3-(p比咬-3-基-曱氧基)-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸。在70。C4覺拌12小時后，用水稀釋反應混合物，用1N鹽酸溶液進行酸化，并用乙酸乙酯萃取。有才幾相在減壓條件下濃縮，用2N氪氧化鈉溶液處理，并用二氯曱烷萃取。在用1N^寧檬酸;容液酸化后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯曱烷，并通過硅膠快速層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫二氯甲烷/曱醇100/0至95/5。石圭膠40-63。116'HNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單位)1.73(s，6H);2.22-2.35(m,2H);2.85-2.97(m,2H);4.35(d，1H，J=12.5Hz);4.55(d1H,J=12.5IIz);4.59-4.67(m,1H);6.86(d,1H，J=7.6Hz);6.96(d,1H:J=3.5Hz);7.01(d，1H,J=7.6Hz);7.27-7.36(m，1H);7.61-7.64(m3H);7.68(d，211，J=8.4Hz);8.06(bs，1H);8.52(d,2H，J=4.1Hz)。Mass(ES):622/624/623(M-l)。M.p.=75-77°C。化合物39a與39b:在室溫下通過手性4主半制備性HPLCChiralpakAD-H(250*20mm,5fim,ChiralTechnologiesEurope)將化合物39的兩種對映異構體分開。用正庚烷-乙醇(87-13)流動相以12ml/min的流速進4亍無梯度洗脫。通過分析性HPLC(柱Chiralpak⑧AD畫H(250*46mm，5pm,DaicelChemicalIndustries,Ltd.))在30。C檢驗如此獲得的兩種對映異構體各自的對映異構體純度；用正庚烷-乙醇(87-13)流動相進4亍無梯度洗脫；流速lml/min;在205nm處進4亍UV^r測?；衔?9a:tR=16.2min,ee=96%化合物39b:tR=19.3min，ee=99.1%117化合物40:2-(2,3-二氯-4-(3-甲氧基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)-噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸才艮據(jù)通用才喿作H使用2.2當量的氫化鈉以及2.2當量的石典^f氣曱烷從2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸中制備2-(2,3-二氯-4-(3-甲氧基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1。石圭月交40-63pm)。在2N氫氧化鈉(20當量)的存在下將所分離的油溶解于乙醇中。攪拌16小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑。^吏用鹽酸的稀溶液對蒸發(fā)殘余物進^于酸化，并4妄著用二氯甲烷進行萃取。有機相在硫酸鎂上進行干燥，過濾并接著在減壓條件下濃縮。NMR(300MHz,CDC13，5以ppm為單4立)1.65(s，6H);2.03-2.29(m,2H);2.75-2.97(m，2H);3.34(s,3H);4.38(dd,1H,J=5.7HzJ=7.7Hz);6.95(d,1H，J=8.6Hz);6.99(d,1H，J=3.6Hz);7.07(d，1H，J=8.6IIz);7.27(d，1H,J=3.6Hz);7.62(d，2H,J=8.5Hz);7.68(d,2H，J=8.5Hz)。Mass(ES+):564/566(M+NH4)+,569/571(M+Na)+,585/587(M+K)+。M.p.=46-48。C?；衔?0a與40b:在室溫下通過手性柱半制備性HPLCChimlpakAD-H(250*20mm,5fim,ChiralTechnologiesEurope)^!尋^:合并勿40的兩種只十映異才勾體分開。用加入了0.P/。的三氟乙酸的正庚:^克-乙醇(93-7)流動相進4亍無斗弟度;先月3t，；克速為16至18ml/min。通過分析性IIPLC(柱Chiralpak②AD-H(250*46mm，5pim，DaicelChemicalIndustries,Ltd.))在30。C^r-驗如此獲4尋的兩種對映異構體各自的對映異構體純度；用加入了0.1%三氟乙酸的正庚烷-乙醇(93-7);克動相進4亍無沖弟度;先脫；；克速lml/min;在292nm處進4亍UV檢觀'J?；衔?0a:tR=13.4min,ee=100%化合物40b:tR=18.3min，ee=99.4%化合物41:2-(2,3-二氯-4-(3-乙氧基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩—2—基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸根據(jù)通用操作H使用8當量的氫化鈉以及2.1當量的碘乙烷從2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸中制備2-(2,3-二氯-4-(3-乙氧基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸。在70°C攪拌20分鐘后，使反應混合物回到室溫，用2N氬氧化鈉處理，并接著用1N鹽酸溶液進行酸化，并用乙酸乙酯萃取。在減壓的條件下濃縮有機相，并通過硅膠快速層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫二氯甲烷/甲醇100/0至95/5。,圭月交40-63ptm。HNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單4立)1.24(t，3H，J=7.0Hz);1.64(s,6H);2.03-2.28(m，2H);2.78-2.99(m，2H);3.37-3.47(m,1H);3.53-3.63(m，1H);4.48(dd,1H，J=5.5Hz，J=7.6Hz);6.92-6.97(m，2H);7.10(d,III,J=8.5Hz);7.25(d,1H,J=3.9Hz);7.27(d,1H，J二3.8Hz);7.62(d,2H,J=8.3Hz);7.69(d,2H,J=8.3Hz)。Mass(ES—):559/561(M-l)。外觀粘性黃色的油?；衔?2:2-(2,3-二氯-4-(3-環(huán)己基甲氧基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸根據(jù)通用操作H使用8當量的氫化鈉以及2.5當量的溴曱基環(huán)己烷從2-(2,3-二氯4-P-羥基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)—2-甲基丙酸中制備2-(2,3-二氯-4-(3-(環(huán)己基甲氧基)-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸。在70°C攪拌18小時后，用1N鹽酸溶液對反應混合物進4亍酸化，并用乙酸乙酯萃取。在減壓的條件下濃縮有機相，并通過石圭膠快速層析法對蒸發(fā)殘余物進4于純化。洗脫二氯甲烷/曱醇100/0至9/1。石圭月交40-63pm。NMR(300MHz,CDC13，5以ppm為單^f立)0.89-0.99(m,3H);1.14-1.28(m,4H);1.55-1.84(m,10H);2.03-2.27(m.2H);2.78-3.01(m,2H);3,14(dd,1H，J=6.4Hz,J=9.0Hz);3.22(dd，1H,J=6.7Hz，J=8.7IIz);4.43(dd,1H，J=4.9Hz，J=7.8Hz);6.94-6.97(m,2H);7.11(d,III,風4Hz);7.25(d,1H，J=3.9Hz);7.27(d,1H,J=3.8Hz);7.62(d,2H，J=8.3Hz);7.69(d，2H，J=8.3Hz)。Mass(ES-):627/629(M-l)。外觀粘性黃色的油?；衔?3:叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯根據(jù)通用操作D從3-(2，3-二氯-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱氧基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮以及叔丁基溴代異丁酸酯中制備叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱氧基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯。在攪拌6小時后，用氯化銨的飽和溶液稀釋該混合物，并^妻著用乙g臾乙酯萃取。有機相在硫酸鎂上進行干燥，過濾并接著在減壓條件下濃縮。通過硅膠快速層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1。硅膠40-63ium。JHNMR(300MHz,CDC13，S以ppm為單4立)1.44(s,9H);1.58(s，6H);3.14-3.24(m，4H);6.79(d，1H,J=8.6Hz);7.09(d,1H,J=8.6Hz);7.25-7.29(m，3H);7.64-7.68(m，3H)?；衔?4:2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱氧基)苯基)蓬吩-2-基)丙基)笨氧基)-2-甲基丙酸根據(jù)通用操作E使用10當量的三氟乙酸從叔丁基2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱氧基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯中制備2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-笨氧基)-2-甲基丙酸。在室溫下纟覺拌48小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑。通過^圭"交層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己,兌/乙酸乙酯9/1至0/100。石圭月交40-63pm。NMR(300MHz,CDC13，S以ppm為單4立)1.63(s,6H);3.17-3.26(m，4H);6.93(d，1H，J=8.4Hz);7.18(d,1H,J=8.4Hz);7.17-7,29(m，311);7.64-7.68(m,3H)。Mass(ES，545/547(M畫l)。M.p.=135-136。C?；衔?5:叔丁基2-(2,3-二氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯根據(jù)通用操作D從3-(2，3-二氟-4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮以及叔丁基溴代異丁酸酯中制備一又丁基2-(2,3-二氟—4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯。在攪拌4小時后，使用1N檸檬酸的稀溶液對混合物進行酸化，并接著用二氯曱烷萃取。有機相在硫酸鎂上進行干燥，過濾并4矣著在減壓條件下濃縮。通過硅力交快速層析法對蒸發(fā)殘余物進4于純^i。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯92/8。硅膠40-63|im。'HNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單位)1.46(s,9H);1.56(s,6H);3.08(t,2H,J=7.0Hz);3.22(t,2H,J=7.0Hz);6.70(m,1H);6.86(m，1H);7.38(d,1H，J=4.1Hz);7.67(m，3H);7.75(d，2H,J二8.2Hz)。化合物46:2-(2,3-二氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸根據(jù)通用操作E使用15當量的三氟乙酸從叔丁基2-(2,3-二氟-4-(3_氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯中制備2-(2,3-二氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)p塞口分-2-基)丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸。在室溫下攪拌18小時后，用水洗滌該反應物，并接著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯曱烷。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫二氯甲烷/甲醇9/1。硅膠40-63nm。'HNMR(300MHz,CDC13,S以ppm為單4立)1.59(s，6H);3.11(t,2H,J=7.6Hz);3.25(t,2H，J=7.6Hz);6.80(t,1H,J=8.2Hz);6.96(t，1H,J=8.2Hz);7.39(d,1H,J=3.8Hz);7.68(m,3H);7.76(d,2H,J=8.2Hz)。Mass(MAU)I-TOF):499(M+l)，516(M+NH4+),521(M+Na+)。Mp.=165-166。C。化合物47:^又丁基2-(2,6-二甲基-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>根據(jù)通用操作D使用15當量叔丁基溴代異丁酸酯以及15當量碳酸鉀(在反應過程中以3當量分批加入)/人3-(4-羥基-3,5-二曱基苯基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙-l-酮中制備叔丁基2-(2,6-二曱基-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯。在100。C攪拌4天后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑。在乙酸乙酯中吸收蒸發(fā)殘余物，并接著用氯化4妄的飽和;容液洗滌。通過硅膠快速層析法對蒸發(fā)殘余物進4于純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯95/5至9/1。石圭月交40-63jim。'HNMR(300MIIz,CDC13，5以ppm為單位)1.41(s,9H);1.51(s,6H);2.20(s，6H);2.92-2.97(m，2H);3.15-3.21(m，2H);6.83(s,2H);7.37(d,1H,J=3.9Hz);7.65(d,1H，J=3.9Hz);7.67(d,2H,J二8.4Hz);7.75(d,2H，J=8.4Hz)?；衔?8:2-(2，6-二曱基-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸沖艮據(jù)通用操作E使用10當量的三氟乙酸從叔丁基-(2,6-二甲基-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯中制備2-(2,6-二曱基-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸。在室溫下攪拌48小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除>容劑。通過硅力交層析法對蒸發(fā)殘余物進4于純化。洗脫二氯甲烷/曱醇97/3至0/100?！豆缭陆?0-63fxm。丄HNMR(300MHz,CDC13，5以ppm為單4立)1.51(s,6H);2.22(s,6H);2.96(t,2H，J=7.5Hz);3.19(t，2H,J=7.5Hz);6.88(s,2H);7.37(d,1H,J=3.9IIz);7.65-7.67(m，3H);7.74(d,2H，J=8.4Hz)。Mass(ES—):489(M-l)。M.p.=157-158。C?；衔?9:2-(2，3-二氯-4-(3-(肟基)-3-(5-(4-(三氟甲基)-苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸根據(jù)通用操作I從2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸以及鹽酸羥胺中制備2-(2，3-二氯_4-(3-(肟基)-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸。洗脫二氯甲烷/曱醇98/2至95/5。硅膠40-63pm。主要構象iflNMR(300MHz,MeOD,5以ppm為單4立)1.39(s,6H);2.92-2.97(m，4H);6.7(d,1H,J=8.4Hz);6.99(d,1H，J=8.4Hz);7.03(d,1H,J=3.9Hz);7.28(d,1H,J=3.9Hz);7.57(d,2H,J=8.4Hz);7.69(d,2H，J=8.4Hz)。次要構象'HNMR(300MHz,MeOD，5以ppm為單4立)1.47(s，6H);2.82-3.01(m，411);6.81(d，1H,J=8.4Hz);7.03(d,1H，J=8.4Hz);7.43(d,1H，J=4.2Hz);7.48(d,1H,J=4.2Hz);7.60(d，2H，J=8.2Hz);7.78(d,2H，J=8.2IIz)。Mass(ES—):544/546(M-l)。M.p.=135-136。C?；衔?0:2-(2,3-二氯-4-(3-(甲氧亞氨基)-3-(5-(4-(三氟甲基)-苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸根據(jù)通用操作I從2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)p塞吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸以及O-曱基羥胺鹽酸鹽中制備2-(2,3-二氯-4-(3-(曱氧亞氨基)-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸。洗脫二氯曱烷/曱醇98/2。硅膠40-63jam。主要構象!HNMR(300MHz,MeOD,5以ppm為單4立)1.58(s,6H);2.91-3.17(m,4H);3.96(s,3H);6.91(d，1H，J=8.4Hz);7.11(d，1H:J=8.4Hz);7.12(d,1H,JN3.9Hz);7.24(d,1H，J=3.9Hz);7.61(d，2H，J=8.4Hz);7.67(d，2H,J=8.4Hz)。次要構象'HNMR(300MHz,MeOD，5以ppm為單位)1.64(s，6H);2.95-3.15(m,411);4.07(s,3H);6.94(d,1H，J=8.4Hz);7.05(d，1H,J=8.4IIz);7.36(d，1H,J=4.2Hz);7.51(d,1H，J=4.2Hz);7.64(d，2H，J=8.2Hz);7.76(d,2H,J=8.2Hz)。Mass(ES—):558/560(M-l)。M.p.=68-69°C?；衔?1:叔丁基2-(4-(3-(5-(4-(溴苯基)噻吩-2-基)-3-氧丙基)-2，3-二氯-苯氧基)-2-甲基丙酸酯根據(jù)通用操作D使用4當量的叔丁基溴代異丁酸酯以及5當量的碳酸鉀從l-(5-(4-溴苯基)噻吩-2-基)-3-(2,3-二氯-4-羥苯基)丙-l-酮中制備2-(4-(3-(5-(4-溴苯基)噻吩-2-基)-3-氧丙基)-2，3-二氯苯氧基)-2-甲基丙酸酯。在80。C攪拌16小時后，用氯化銨的々包和溶液稀釋該混合物，并用乙酸乙酯萃耳又。有才幾相在碌b酸4美上進4亍千燥，過濾并沖姿著在減壓條件下濃縮。通過硅膠快速層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己》克/乙酸乙酯95/5。硅月交40-63pm。iHNMR(300MHz，CDCl3，5以ppm為單位)1.44(s,9H);1.58(s,6H);3.12-3.25(m,4H);6.79(d,1H，J=8.6Hz);7.08(d,1H,J二8.6Hz);7.28(d,1H，J=4.1Hz);7.49(d，2H，J=9.1Hz);7.54(d,2H,J=9.1Hz);7.64(d,1H,J=4.2Hz)?；衔?2:2-(4-(3-(5-(4-溴苯基)噻吩-2-基)-3-氧丙基)-2,3-二氯-苯氧基)-2-甲基丙酸根據(jù)通用操作E使用38當量的三氟乙酸從叔丁基2-(4-(3-(5-(4-溴苯基)噻吩-2-基)-3-氧苯基)-2,3-二氯苯氧基)-2-曱基丙酸酯中制備2_(4—(3—(5—(4-溴苯基)噻吩-2-基)-3-氧苯基)-2,3-二氯苯氧基)-2-曱基丙酸。在室溫下攪拌l小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑。通過;圭力交層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫二氯曱烷/甲醇97/3至0/100。硅膠40-63jim。NMR(300MHz，MeOD，5以ppm為單4立)1.58(s,6H);3.11-3.19(m，211);3.23-3.30(m,2H);6.93(d,1H,JN8.7Hz);7.21(d,1H,J=8.7Hz);7.49(d,1H,J=4.1Hz);7.61(d,2H,J=8.7Hz);7.66(d，2H,J=8.7Hz);7.81(d,1H，J=4.1Hz)。Mass(ES—):539/541/542/543(M-l)。M.p.=155-157。C?；衔?3:叔丁基2-(2.3-二氯-4-(3-(;5-(4-(甲硫泉)茉泉)噥吩-2-基)-3-氧丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯cio才艮據(jù)通用才喿作D乂人溶解于四氫呋喃的3-(2，3-二氯-4-羥苯基)-1-(5-(4-(曱疏基)苯基)噻吩-2-基)丙-l-酮中制備叔丁基2-(2，3-二氯_4—(3—(5—(4-(甲硫基)苯基)噻吩-2-基)-3-氧丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸酯。在70°C攪拌20小時后，用氯化銨的飽和溶液稀釋該混合物，并用乙酸乙酯萃取。有機相在硫酸鎂上進行千燥，過濾并接著在減壓條件下濃縮。通過硅膠快速層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1。石圭膠40-63nm。YlNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單位)1.44(s,9H);1.59(s,6H);2.52(s,311);3,16-3.23(m,4H);6.95(d，1H,J=8.5Hz);7.21(d,1H,J=8.5Hz);7.27-7.30(m,3H);7.56(d,2H,J=8.5Hz);7.66(d,1HJ=4.1Hz)。化合物54:2-(2,3-二氯-4-(3-(5-(4-(甲硫基)苯基)噻吩-2-基)-3-氧代-丙基)笨氧基)-2-曱基丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>根據(jù)通用操作E使用10當量的三氟乙酸從2-(2,3-二氯—4-(3-(5-(4-(曱硫基)苯基)噻吩-2-基)-3-氧丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯中制備2-(2,3-二氯-4-(3-(5-(4-(曱硫基)苯基)噻吩-2-基)-3-氧丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸。在室溫下攪拌18小時后，用水洗滌該反應物，并接著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯甲烷。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫二氯甲烷/曱醇9/1。硅膠40-63pm。HNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單位)1.63(s，6H);2.53(s,3H);3.18-3.25(m，4H);6.95(d，1H，J=8.5Hz);7.20(d，1H,JN8.5Hz);7.26-7.29(m,3H);7.57(d,2H,J=8.5Hz);7.65(d,1H,J=4.1Hz)。Mass(ES—):507/508(M-1)。M.p.=171-172。C。化合物55:2-(2,3-二氯-4-(3-異丙氧基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>才艮據(jù)通用操作H使用5當量的氫化鈉以及4當量的2-溴丙烷從2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸中制備2-(2,3-二氯-4-(3-異丙氧基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸。在70。C攪拌12小時后，用水稀釋反應混合物，用0.5N鹽酸溶液進行酸化，并用乙酸乙酯萃取。在減壓的條件下濃縮有^/L相。通過硅膠快速層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2。硅膠40-63|im。NMR(300MHz，CDC13，5以ppm為單4立)1.24(d,6H,J=6.3Hz);1.59(s,6H);2.12-2.23(m，2H);2.76-2.97(m，2H);4.91-4.95(m,1H);5.09(scp,1H，J=6.3);6.78(d,1H，J=8.6Hz);6.98(d，1H，J=3.7Hz);7.02(d,1H,J=8.6Hz);7.24(d,1H,J=3.7Hz);7.61(d,2H,J=8.6Hz);7.66(d,2H,J=8.6Hz)。Mass(ES+):557/559(M+l),592/594(NH4)+,597/599(M+Na)十。Mp.=88-90。C。化合物56:叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-苯基噻吩-2-基)丙基)苯氣基)-2-曱基丙酸酯根據(jù)通用操作D從溶解于四氫吹喃的3-(2，3-二氯-4-羥苯基)-1-(5-笨基噻吩-2-基)丙-l-酮中制備叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-苯基噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯。在80°C攪拌12小時后，用氯化銨的飽和溶液稀釋該混合物，并用乙酸乙酯萃耳又。在減壓的條件下濃縮有才幾相。用環(huán)己烷對蒸發(fā)殘余物進4于洗滌。'HNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單位)1.44(s,9H);1.57(s，6H);3.11-3.25(m，4H);6.79(d,1H,J=8.4Hz);7.09(d，1H，J=8.4Hz);7.31(d，1H,J=3.9Hz);7.34-7.44(m，3H);7.63-7.66(m,3H)?；衔?7:2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-苯基噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸根據(jù)通用操作E使用12當量的三氟乙酸從叔丁基2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-苯基噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯中制備2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-苯基噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酉臾。在室溫下4覺4半12小時后，用？K洗滌該反應物，并4妄著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯甲烷。44NMR(300MHz,CDC13，5以ppm為單4立)1.63(s，6H);3.13-3.28(m,411);6.94(d,1H,J=8.6Hz);7.18(d,1H,J=8.6Hz);7.31(d，1H，J=4.2IIz);7.35-7.46(m,3H);7.61-7.67(m，3H)。Mass(ES-):461/463(M-l)。M.p.=179-180。C?；衔?8:叔丁基2-曱基-2-(2-甲基-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩—2-基)丙基)苯氧基)丙酸酯根據(jù)通用操作D從溶解于四氫呋喃的3-(4-羥苯基-3-曱基苯基)_i—(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮中制備4又丁基2-甲基-2-(2-曱基—4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)丙酸酯。在70。C攪拌12小時后，用氯化銨的飽和溶液稀釋該混合物，并用乙酸乙酯萃取。在減壓的條件下濃縮有才幾相。通過硅膠快速層析法對蒸發(fā)殘余物進^于純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2。石圭月交40-63pm。iHNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單位)1.45(s,9H);1.55(s,6H);2.23(s,311);2.93-2.98(m，2H);3.17-3.22(m,2H);6.79(d，1H，J=8.4IIz);6.98-7.01(m，1H);7.08(m，1H);7.39(d,1H,J=3.9Hz);7.66-7.72(m，3H);7.75(d,2H，J=8.4Hz)?；衔?9:2-甲基-2-(2-曱基-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)蓬吩-2-基)丙基)-苯氧基)丙酸根據(jù)通用操作E使用10當量的三氟乙酸從叔丁基2-曱基-2-(2-曱基—4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)丙酸酯中制備2-甲基-2-(2-曱基-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)丙酸。在室溫下4覺4半25小時后，用？K洗;條該反應物，并4妄著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯曱烷。通過珪JI交層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫二氯甲烷/甲醇9/1。石圭月交40-63jum。)HNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單位):1,60(s，6H);2.24(s,3H);3.02(t,2H,J=8.2Hz);3.21(t,2H,J=8.2Hz);6.79(d，1H,J二8.4Hz);6.98-7.01(m，1H);7.08(s，1H);7.39(d，1H,J=4.0Hz);7.67-7.70(m，3H);7.76(d,2H,J=8.4Hz)。Mass(ES)475(M陽l)。M.p.=130-131。C?；衔?0:2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(4-(4-(三氟曱基)苯基)-噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸根據(jù)通用操作G從2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸中制備2-(2，3-二氯-4-(3-羥基—3_(4_(4—(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸。"按原沖羊，"使用該蒸發(fā)殘余物用于進4亍下一步-驟。'HNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單位)1.64(s，6H);2.14-2.22(m,2H);3.01-2.78(m，2H);4.99(t，1H,J=6.5Hz);6.92(d，1H,J=8.6Hz);7.07(d，1H,J=8.6Hz);7.29(d,1H,J=1.2Hz);7.45(d,1H,J=1.2Hz);7.61-7.67(m,4H)?；衔?1:2-(4-(3-(千氧基)-3-(4-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2，3-二氯笨氧基)-2-曱基丙酸根據(jù)通用操作H使用2.2當量的氫化鈉以及2.2當量的芐基溴從2-(2,3-二氯—4-(3-羥基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸中制備2-(4-(3-(芐氧基)-3-(4-(4-(三氟甲基)笨基)噻吩-2-基)丙基)-2，3-二氯苯氧基)-2-甲基丙酸。在2N氫氧化鈉(20當量)的存在下將蒸發(fā)殘余物溶解于乙醇中。攪拌16小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑。使用鹽酸的稀溶液對蒸發(fā)殘余物進行酸化，并4妄著用二氯曱烷進行萃取。有才幾相在;克酸4美上進行千燥，過濾并4妻著在減壓條件下濃縮。通過石圭膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯7/3，接著二氯甲烷/曱醇9A。硅膠40-63)j_m。JHNMR(300MHz,CDC13，S以ppm為單4立)1.62(s，6H);2.08-2.18(m，IH);2.21-2.29(m，IH);2.75-2.85(m,IH);3.01-2.92(m:IH);4.40(t，III,J=l1.7Hz);4.62-4.65(m，2H);6.90(d,IH,J=8.5Hz);7.01(d,1H，J=8.5IIz);7.29-7.37(m，6H);7.51(d，IH,J=1.2Hz);7.67-7.70(m,411)。Mass(ES，621/623(M-l)。M.p.=58-59。C?；衔?2:2-(2,3-二氟-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)-噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>根據(jù)通用操作G從2-(2,3-二氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸中制備2-(2,3-二氟-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)笨基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸。"按原樣，M吏用該蒸發(fā)殘余物用于進行下一步驟。NMR(300MHz，CDC13,S以ppm為單位)1.56(s，6H);2.14-2.23(m,2H);2.74-2.87(m,2H);4.95(t,1H，J=7.4Hz);6.79(m，2H);6.99(d,III,J=3.8Hz);7.25(d,1H，J=3.7Hz);7.62(d,2H,J=8.6Hz);7.64(d,2H，J=8.6Hz)。化合物63:2-(4-(3-(芐氧基)-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)-2，3-二氟苯氧基)-2-曱基丙酸根據(jù)通用操作H使用2.2當量的氫化鈉以及2.2當量的千基溴從2-(4-(3-(芐氧基)-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2，3-二氟苯氧基)—2-曱基丙酸中制備2-(4-(3-(千氧基)-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2,3-二氟苯氧基)-2-曱基丙酸。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1。石圭膠40-63|um)。在2N氪氧化鈉(20當量)的存在下將所分離的油溶解于乙醇中。攪拌16小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑。使用鹽酸的稀溶液對蒸發(fā)殘余物進行酸化，并接著用二氯曱烷進行萃取。在減壓的條件下濃縮有機相。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯7/3，接著二氯甲烷/曱醇9/1。硅膠40-63jum。'HNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單4立)1.59(s,6H);2.03-2.33(m，211);2.63-2.82(m,2H);4.37(d，1H，J=11.7Hz);4.58(m,2H);6.77(m,2H);6.98(d,1H，J=3.5Hz);7.30(m，6H);7.63(d，2H，J=8.5Hz);7.70(d,2H，J=8.5Hz)。Mass(ES)589(M-1)。外觀粘性油。化合物64:叔丁基2-(4-(3-氣代-3"5-"-(;三氟甲泉、茉泉>泉吩-2-基)丙基)苯氧基)-丁酸酯根據(jù)通用操作D從3-(4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮以及叔丁基2-溴代丁酸酯中制備叔丁基2-(4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)丁酸酯。才覺4半16小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑。在乙酸乙酯中吸收蒸發(fā)殘余物。有一幾相用氯化銨的々包和溶液洗滌，在硫酸鎂上進行干燥，過濾并接著在減壓條件下濃縮。"按原樣"使用該蒸發(fā)殘余物用于進行下一步驟?；衔?5:2-(4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)—苯氧基)丁酸根據(jù)通用操作E使用10當量的三氟乙酸從叔丁基2-(4-(3-氧代—3_(5、(4—(三氟曱基)笨基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)丁酸酯中制備2—(4—(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-丁酸。在室溫下4覺4半12小時后，用水洗滌該反應物，并4妄著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯甲烷。通過硅膠層析(制備型HPLC,lichrospher(Merck)RP1812拜100A,柱25*250mm)對蒸發(fā)殘余物進4于純4匕。洗脫梯度為水、曱醇+0.1%三氟乙酸30/70至0/100。洗脫二氯曱烷/甲醇9/1。硅膠40-63pm。NMR(300MHz,CDC13，5以ppm為單4立)1.10(t,3H，J=7.3Hz);1.98-2.08(m,2H);3.03(t,2H，J=7.5Hz);3.18-3.24(m，2H);4.61(t,1H,J=6.0Hz);6.86(d,2H,J=8.8Hz);7.18(d,2H，J=8.8Hz);7.38(d,1H,J=3.8Ilz);7.65-7.69(m，3H);7.76(d，2H，J=8.5Hz)。Mass(ES'):461(M+l)。M.p.=116-117。C。化合物66:叔丁基2-曱基-2-(4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)卩塞吩-2-基)丙基)-笨氧基)丙酸酯根據(jù)通用操作D從3-(4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮以及2-叔丁基溴代異丁酸酯中制備叔丁基2-甲基-2-(4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)丁酸酯。攪拌16小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑。在乙酸乙酯中吸收蒸發(fā)殘余物。有才幾相用氯化銨的々包和;容液洗滌，在辟u酸4美上進行千燥，過濾并接著在減壓條件下濃縮。"按原樣"使用該蒸發(fā)殘余物用于進行下一步驟。化合物67:2-(4-(3-氣代-3-(5-""三氟甲泉)苯某V臬吩-2-泉、丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸根據(jù)通用才喿作E使用10當量的三氟乙酸從^又丁基2-曱基_2—(4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)丙酸酯中制備2-(4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸。在室溫下4覺4半12小時后，用7jC洗;條該反應物，并4妄著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯甲烷。通過硅膠層析(制備型HPLC,lichrospher(Merck)RP1812阿IOOA，柱25*250mm)對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫梯度為7K、曱醇+0.1%三氟乙酸30/70至0/100。'HNMR(300MHz,CDC13，5以ppm為單位)1.57(s,6H);3.06(t,2H,J=7.9Hz);3.23(t,2H,J=6.7Hz);6.89(d,2H,J=8.5Hz);7.18(d,2H,J=8.5Hz);7.38(d，1H,J=4.1Hz);7.66-7.69(m，3H);7.75(d,2H,J=8.2Hz)。Mass(ES+):463(M+l)。M.p.=154-155。C?；衔?8:叔丁基2-(4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-乙酸酯根據(jù)通用操作D從3-(4-羥苯基)-l-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮以及叔丁基溴乙酸酯中制備叔丁基2-曱基-2-(4-(3-氧代_3—(5—(4—(三氟曱基)苯基)p塞吩-2-基)丙基)苯氧基)-丙酸酯。在攪拌18小時后，用檸檬酸溶液對混合物進行酸化，并用乙酸乙酯萃取。有機相用氯化銨的飽和溶液洗滌，在石充酸鎂上進4亍干燥，過濾并接著在減壓條件下濃縮。通過石圭月交層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯85/15。HNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單^f立)1.49(s，9H);3.01-3.06(m，211);3.18-3.23(m，2H);4.50(s,2H);6.85(d，2H,J=8.5Hz);7.17(d,2H，J=8.5Hz);7.39(d,1H,J=4.1Hz);7.65-7.69(m,3H);7.76(d,2H，J=8.4Hz)?；衔?9:2-(4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)—苯氧基)乙酸根據(jù)通用操作E使用10當量的三氟乙酸從叔丁基2-(4-(3-氧代_3—(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)乙酸酯中制備2—(4—(3—氧代—3—(5_(4_(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-乙酸。在室溫下攪拌12小時后，用水洗滌該反應物，并接著在減壓條件下通過蒸發(fā)去除二氯甲烷。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫二氯曱烷/曱醇9/1。硅膠40-63jam。JHNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單4立)3.03-3.08(m,2H);3.19-3.24(m,2H);4.66(s，2H);6.89(d，2H,J=8.8Hz);7.22(d，2H，J=8.8Hz);7.38(d，1H,J=4.1Hz);7.66-7.69(m,3H);7.76(d，2H,J=8.5Hz)。Mass(ES+):435(M+l)。M.p.=182-183。C?；衔?0:2-(4-(3-(芐氧基)-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2-氟笨氧基)丁酸才艮據(jù)通用操作H使用2.1當量的氫化鈉以及2.1當量的芐基溴從2-(2-氟-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)丁酸中制備2-(4-(3-(千氧基)-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)_2-氟苯氧基)丁酸。通過珪膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯95/5至8/2。石圭月交40-63jam)。在2N氬氧4t4內(nèi)(20當量)的存在下將所分離的油溶解于乙醇中。攪拌18小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑。4吏用鹽酸的稀溶液對蒸發(fā)殘余物進行酸^匕，并接著用二氯甲烷進行萃取。在減壓的條件下濃縮有才凡相。通過硅膠層析(制備型HPLC,lichrospher(Merck)RP1812pmIOOA，柱25*250mm)對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫梯度為水、曱醇+0.1%三氟乙酸28〃2至10/90。'HNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單4立)1.13(t,3H，J=7.3Hz);2.01-2.11(m，3H);2.23-2.34(m，1H);2.58-2.98(m,2H);4.32(d,1H,J=ll,7Hz);4.52(dd,1H，J=5.6Hz,J=7.6Hz);4.59-4.63(m,2H);6.79-6.92(m,3H);6.97(d,1H,J=3.5Hz);7.26-7.27(m,1H);7.29-7.39(m，5H);7.62(d,2H，J=8.5Hz);7.70(d,2H,J=8.5Hz)。Mass(ES+):573(M+l)。外7見粘性油?；衔?1:2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)呋喃-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸根據(jù)通用操作G從2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸中制備2-(2，3-二氯-4-(3-羥基—3_(5_(4—(三氟曱基)苯基)呋喃—2_基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸。"按原樣，M吏用該蒸發(fā)殘余物用于進4亍下一步-驟?；衔?2:2-(2,3-二氯-4-(3-甲氧基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)呋喃-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸根據(jù)通用操作H使用2.1當量的氫化鈉以及2.1當量的石與^曱烷從2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸中制備2-(2,3-二氯-4-(3-甲氧基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)呋喃-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸。通過珪膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1。硅膠40-63nm)。在2N氫氧化鈉(5當量)的存在下將所分離的油溶解于乙醇中。攪拌18小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑。使用鹽酸的稀溶液對蒸發(fā)殘余物進行酸化，并4妄著用乙酸乙酯進行萃取。在減壓的條件下濃縮有才幾相。!HNMR(300MHz，CDC13,5以ppm為單位)1.63(s,6H);2.11-2.32(m,211);2.75-2.97(m,2H);3.34(s,3H);4.25(dd,1H，J:5.8HzJ=7.6IIz);6.42(d,1H,J=3.4Hz);6.73(d,1H,J=3.4Hz);6.93(d,1H,J=8.5IIz);7.05(d,1H，J=8.5Hz);7.62(d,2H,J=8.3Hz);7.75(d，2H,J=8.3Hz)。Mass(ES):529/531(M-l)。外觀粘性油?；衔?3:2-(4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-曱基丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>根據(jù)通用操作G從2-(2,6-二甲基-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸中制備2-(4-(3-羥基—3—(5_(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2，6-二曱基-苯氧基)-2-甲基丙酸。"按原樣"使用該蒸發(fā)殘余物用于進4亍下一步驟。!HNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單4立)1.51(s,6H);2.07-2.28(m,8H);2.56-2.76(m，2H);4.90-4.95(m，1H);6.84(s，2H);6.97(d,1H，J=3.7Hz);7.25(d，1H,J=3.7Hz);7.61(d，2H,J=8.6Hz);7.66(d,2H,J=8.6Hz)?；衔?4:2-(4-(3-曱氧基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸根據(jù)通用操作H使用2.1當量的氫化鈉以及2.1當量的^典代曱烷從2-(4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2,6-二曱基笨氧基)—2-甲基丙酸中制備2-(4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)p塞吩-2-基)丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化(洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1。石圭月交40-63pm)。在2N氫氧化鈉(5當量)的存在下將所分離的油溶解于乙醇中。攪拌18小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑。使用鹽酸的稀溶液對蒸發(fā)殘余物進行S臾化，并接著用乙酸乙酯進行萃取。在減壓的條件下濃縮有才幾相。NMR(300MHz,MeOD，5以ppm為單4立)1.43(s,6H);1.91-2.06(m，1H);2.11-2.23(m,7H);2.48-2.68(m，2H);3.28(s，3H);4.37(t，1H，J=6.7Hz);6.81(s，2H);7.01(d，1H，J=3.8Hz);7.41(d，1H,J=3.8Hz);7.67(d,2H,J二8.2Hz);7.80(d,2H,J=8.2Hz)。Mass(ES+):524(M+NH4+),530(M+Na+)，545(M+K+)。外》見粘'l"生油。化合物75:乙基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯根據(jù)通用操作D從3-(2，3-二氯-4-羥基-苯基)-l-(5-(3-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮以及乙基溴代異丁酸酯中制備乙基2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(3-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸酯。在攪拌16小時后，用檸檬酸溶液對混合物進4亍酸化，并用乙酸乙酯萃耳又。有4幾相用氯化4妄的々包和溶液洗滌，在石克酸4美上進4亍干燥，過濾并4妄著在減壓條件下濃縮。通過,圭"交層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯100/0至8/2。HNMR(300MHz，CDC13,5以ppm為單4立)1.27(t，3H,J=7.0Hz);1.61(s,6H);3.18-3.24(m，4H);4.25(q,2H,J=7.0Hz);6.77(d，1H,J=8.4Hz);7.11(d，1H,J=8.4Hz);7.38(d，1H，J=3.9Hz);7.56(m,1H);7.63(d,1H，J=8.2Hz);7.68(d,1H,J=3.9Hz);7.82(d，1H:J=7.6Hz);7.88(s，1H)?；衔?6:2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(3-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸根據(jù)通用操作F使用10當量的2N氬氧化鈉溶液從乙基2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(3-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯中制備2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸。在室溫下16小時后，在減壓條件下對反應混合物進4于濃縮，用鹽酸的稀溶液進行酸化，并接著用二氯甲烷進行萃取。有4幾相在石克酸4美上進行干燥，過濾并4妄著在減壓條件下濃縮。通過^圭"交層斗斤法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫二氯曱烷/曱醇9/1。硅膠40-63]Lim。NMR(300MHz，CDC13，3.18-3.28(m,411);6.95(d,1H，J=(d,1H，J=3.9Hz);7.56(m，1H);J=3.9Hz);7.82(d,1H,J=7.6Hz);5以ppm為單位)1.64(s，6H);8.4Hz);7.19(d,1H,J=8.4Hz);7.377.63(d,1H，J=7.6Hz);7.69(d,1H，7.88(s,1H)?；衔?7:乙基2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(3-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯根據(jù)通用操作G從乙基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(3-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯中制備乙基2-(2,3-二氯_4—(3—羥基_3_(5—(3—(三氟曱基)苯基)噻吩_2_基)丙基)_苯氧基)_2-曱基丙酸酯。"按原樣"使用該蒸發(fā)殘余物用于進行下一步驟。1HNMR(300MHz,CDC13,S以ppm為單4立)1.28(t，3H,J=7.1Hz);1.62(s,6H);2.14-2.22(m，2H);2.81-2.97(m，2H);4.27(q,2H,J=7.1Hz);4.95(t，1H,J=6.4Hz);6.78(d,1H,J=8.6Hz);7.00(d，1HJN3.5Hz);7.05(d,1H,J=8.6Hz);7.24(d，1H，J=3.5Hz);7.47-7.55(m,2H);7.75(d，III,J:7.1Hz);7.82(s，1H)?；衔?8:乙基2-(2,3-二氯-4-(3-甲氧基-3-(5-(3-(三氟曱基)苯基)p塞吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯才艮據(jù)通用才喿作H使用1.1當量的氫化鈉以及l(fā).l當量的石典^曱烷從乙基2-(2，3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯中制備乙基2-(2，3-二氯-4-(3-曱氧基-3-(5-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯。在室溫下4覺拌1小時后，將混合物水解，并用乙酸乙酯萃耳又。在減壓的條件下濃縮有機相，并通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化。洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1。娃月交40-63pm。'HNMR(300MHz,CDC13,S以ppm為單^立)1.28(t,3H，J=7.1Hz);1.61(s,6H);2.02-2.23(m，2H);2.71-2.94(m，2H);4.25(q，2H，J=7.1Hz);3.32(s，3H);4.32-4.36(m，1H);6.73(d,1H,J=8.5Hz);6.96(d，1H，J=3.5Hz);7.01(d，1H，J=8.5Hz);7.24(d，1H，J=3.5Hz);7.48-7,50(m，2H);7.74(d，1H，J=7.3Hz);7.81(s,1H)?；衔?9:2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸根據(jù)通用搡作G從2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸中制備2-(2,3-二氯-4-(3-羥基_3_(5—(4—(三氟曱氧基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸。"按原樣"使用該蒸發(fā)殘余物用于進行下一步驟?；衔?0:2-(2,3-二氯-4-(3-曱氧基-3-(5-(4-(三氟曱氧基)苯基)-蓬吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>才艮據(jù)通用操作H使用2.1當量的氳化鈉以及2.1當量的石與4戈甲烷從2-(2,3-二氯-4-。-羥基-3-(5-(4-(三氟曱氧基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸中制備2-(2,3-二氯-4-(3-曱氧基-3-(5-(4-(三氟曱氧基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸。通過硅膠層析法對蒸發(fā)殘余物進行純化(洗脫環(huán)己烷/乙S臾乙酯9/1。石圭月交40-63pm)。在2N氫氧4b鈉(6當量)的存在下一等所分離的油溶解于乙醇中。攪拌18小時后，在減壓條件下通過蒸發(fā)去除溶劑。使用鹽酸的稀溶液對蒸發(fā)殘余物進行酸化，并4姿著用乙酸乙酯進行萃取。在減壓的條件下濃縮有4幾相。'HNMR(300MHz,CDC13,5以ppm為單位)1.60(s，6H);1.98-2.29(m,211);2.72-2.97(m，2H);3.32(s，3H);4.35(t，1H,J=6.5Hz);6.89-6,97(m，2H);7.01-7.08(m,1H);7.16(d,1H，J=3.5Hz);7.22(d,2H,J=8.6Hz);7.59(d,2H，J=8.6Hz)。Mass(ES+):563/565(M+l)。外7見粘性油。實例5:才艮據(jù)本發(fā)明-方法1的多種化合物的激活PPAR的特性的體外評估原理在一個猴腎成纖維細胞(COS-7)系上通過測量嵌合體的轉錄活性在體外評估了PPARs的激活，該嵌合體是由酵母的Gal4轉錄因子的DNA結合結構i或以及各種PPAR的配體結合結構i或構成的。在嵌合體Gal4-PPARa、y或S上對這些化合物進^f亍了測試(劑量在10-5與100jaM之間)，并且確定了相應的EC50值。方案纟田月包j咅，COS-7纟田胞從ATCC獲得并培養(yǎng)于補充了10%(v/v)胎牛血清、100U/ml的青霉素(Gibco，Paisley,UK)、以及2mM的L-谷氨酰胺(Gibco,Paisley,UK)的DMEM培養(yǎng)基中。將這些細月包在包含5%C02的潮濕氣氛中在37°C下進4亍孵育。在轉染中4吏用的質(zhì)粒的i兌明質(zhì)粒Gal4(RE)一TkpGL3、pGal4-hPPARa、pGal4畫hPPARy、pGal4-hPPAR5以及pGal4-c])i兌明于文獻中(RaspeEetal.，1999)。通過在pGal4-(])載體中克隆由PCR所擴增的、對應于人核受體PPARa、PPARy以及PPAR5的DEF結構域的DNA片革殳獲得構建體pGal4-hPPARoc、pGal4-hPPARy以及pGal4-hPPAR5。轉染在10%月臺牛血清的存在下，用每孑L150ngDNA(pGal4-PPAR/Gal4(RE)_TkpGL3的比率為1/10)對混懸液中的COS-7細胞進行轉染。將這些細胞接種于96孔板中(4乂104個細胞/孔)，并接著在37°C孵育24小時。在不含血清的培養(yǎng)基中進行這些測試的化合物的激活，在37。C持續(xù)24小時。在實驗結束時細胞溶解，并<吏用Steady-LiteTMHTS(PerkinElmer)遵照供應商的建議測定了熒光素酶活性。結果出人意料地，諸位發(fā)明人證明了在用pGal4-hPPAR質(zhì)粒轉染并胡的這必化,會腸處斑的細胞中的塋并,音醢的活性呈現(xiàn)顯著的劑量依賴性增加。實驗數(shù)據(jù)總結于以下表1中，該表顯示每種PPAR同種型測得的EC50、連同通過相對于參考物(對于PPARa是非i若貝酸(phenofibricacid)，乂十于PPARy是羅才各列酮，對于PPARS是GW501516)的每種化合物獲得的最大百分數(shù)反應。所測量的活性依賴于測試的化合物而不同，并且就PPAR的多個同種型而言在本發(fā)明的這些化合物之中還觀察到了或多或少的選擇性-就PPAR的一個亞型而言，根據(jù)本發(fā)明的某些化合物是選擇性的，-才艮據(jù)本發(fā)明的其他化合物同肘是兩種或三種亞型的激活劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table>表1結論這些結果顯示4艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物顯著地結合并激活hPPARoc、hPPARy、和/或hPPAR5受體。才艮才居本發(fā)明的這些化合物型而變化。實例6:根據(jù)本發(fā)明-方法2的多種化合物的激活PPAR的特性的體外評估在這個實例中也采用了實例5所使用的原理、細胞以及質(zhì)粒。只是轉染步驟的應用略有不同。這些細節(jié)在以下呈現(xiàn)。在10%胎牛血清的存在下，用每個225cm2盤40pgDNA(pGal4-PPAR/Gal4(RE)—TkpGL3的比率為1/10)乂于附著的COS-7細胞進行轉染。然后將這些細胞分離，并在沒有血清的情況下將細胞4妄種于384孔4反中(2xl()4個纟田月包/孑L),并在37。C孵育4小時。然后在一個96孔板中將這些化合物稀釋并轉移至384孔板中。在1%的UltroserTM無脂類的合成血清(Biosepra)的存在下進4亍這些測試的化合物的激活，在37。C再持續(xù)24h。-使用GenesisFreedom20(FM才喿作臺(Tecan)使最后2個步驟自動化。在實驗結束時細胞溶解，并使用Steady-LiteHTS(PerkinElmer)遵照供應商的建議測定了焚光素酶活性。結果出人意料地，諸位發(fā)明人證明了在用pGal4-hPPAR質(zhì)粒轉染并用根據(jù)本發(fā)明的這些化合物處理的細胞中的熒光素酶的活性呈現(xiàn)154顯著的劑量依賴性增加。實-瞼數(shù)據(jù)總結于以下表2中，該表顯示每種PPAR同種型測得的EC50、連同通過相對于參考物(對于PPARa是非諾貝酸，對于PPARy是羅格列酮，對于PPAR5是GW501516)的每種化合物獲得的最大百分數(shù)反應。所測量的活性取決于測試的化合物而不同，并且就PPAR的多個同種型而言在本發(fā)明的這些化合物之中還乂見察到了或多或少的選擇性-就PPAR的一個亞型而言，根據(jù)本發(fā)明的某些化合物是選4奪性的，-才艮據(jù)本發(fā)明的其他化合物同時是兩種或三種亞型的激活劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table>表2結論:這些結果顯示根據(jù)本發(fā)明的這些化合物顯著地結合并激活hPPARa、hPPARy、和/或hPPARS受體。才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物型而變化，實例7:通過測量鼠類肌細胞中PPAR5的這些把基因的表^t根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的激活PPAR5的特性進行體外評估原理通過測量由才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物處理24小時的鼠類月幾細胞產(chǎn)生的丙酮酸脫氫酶激酶4(PDK4)、肉毒石咸棕櫚酰轉移酶1b(CPTlb)、解偶耳關蛋白2(UCP2)以及解4禺耳關蛋白3(UCP3)的表達評估了根據(jù)本發(fā)明的這些化合物對脂類和碳水化合物代謝、以及對能量消肆毛的刺激作用。確定的是在這個細胞類型中這些基因的表達的調(diào)節(jié)直接受PPAR5控制。這些基因的表達提高越多，根據(jù)本方案C2C12細月包分化成月幾細月包將來自鼠類細胞系C2C12(荻自ECACC)的細胞培養(yǎng)于DMEM培養(yǎng)基(Gibco;41965-039)中，該DMEM培養(yǎng)基加入了1%的L-谷氨酰胺(Gibco;25030)、1%的青霉素/鏈霉素(VWR;BWSTL0022/100)、以及10%的去補體的胎牛血清(FCS.Gibco;10270-106)。將這些細胞以50.103個細胞/孔的密度接種在24孑L板上。當細胞會合時，培養(yǎng)基用一種分化培養(yǎng)基(加入2%馬血清的基礎培養(yǎng)基(Gibco;26050-088))替換，然后在37。C以及5%C02的條件下孵育4天以便將細胞分化為肌肉細胞。處理在分化5天后，將這些細月包》文入剝奪i咅養(yǎng)基(deprivationmedium)(沒有血清的基礎培養(yǎng)基)6小時。然后在該剝奪培養(yǎng)基7、11、39、40、46、49以及72處于劑量歲丈應，只于應于lx、10x以及100x它們的EC50PPAR5。將才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物溶解于二甲亞石風(DMSO,Sigma;D5879)中。在37。C、5%002的條件下處理細胞24h。將根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的效應與單獨的DMSO的步文應進4亍t匕專交。RNA的才是耳又、逆4爭錄以及定量PCR在處理后，4吏用NucleoSpin96脂Akit(MachereyNagel,Hoerdt，F(xiàn)rance)按照制造商的說明書從這些細胞中4是取總RNA。然后通過在37°C下以30pil的總體積反應1小時而3尋1pg的總RNA(基于紫外分光光度計讀數(shù)進行定量)逆轉錄為互補DNA，該30)il總體積包含緩沖液IX(Invitrogen)、1.5mM的DTT、0.18mM的dNTP(Promega)、200ng的pdN6(Amersham)、30U的RNA酶氺卩制劑(Promega)以及1pl的MMLV-RT(Invitrogen)。4吏用MyiQ單色實時PCR監(jiān)觀'J系纟克(Biorad,Marnes國la-Coquette,France)進行了多個定量PCR實-驗，并4吏用iQSYBRGreenSupermixkit按照供應廠商的建議、在96孔板中、在5fxl經(jīng)稀釋的多種逆轉157錄反應混合物上進行，其中雜交溫度為60°C。使用處于調(diào)查之下的對PDK4、CPTlb、UCP2以及UCP3基因特異的多個引物對mPDK4:正義引物5'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3，(SEQIDNo.11)以及反義引物5，-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3，(SEQIDNo.12)mCPTlb:正義引物5'畫GGACTGAGACTGTGCGTTCCTG-3，(SEQIDNo.7)以及反義引物5，-AGTGCTTGGCGGATGTGGTT-3，(SEQIDNo.8)m[JCP2:正義引物5，-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-3'(SEQIDNo.13)以及反義引物5，-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3，(SEQIDNo.14)mUCP3:正義引物5，-GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3，(SEQIDNo.15)以及反義引物5，-GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-3，(SEQIDNo.16)發(fā)出的熒光的量與在反應開始時存在的以及在PCR過程中擴增的互補DNA的量成正比。對于所調(diào)查的每種靶標，通過對由幾孩l升不同的逆錄反應混合物構成的一個庫逐次進4于稀釋而產(chǎn)生一個范圍。因此，4吏用該范圍中的多個點而獲4尋的功歲文曲線確定了每種耙標的相對表達水平。然后相對于參考基因36B4(其特異性引物為正義引物5，-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC畫3，(SEQIDNo.19)以及反義引物5，-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3，(SEQIDNo.20)的表達水平，對感興趣的這些基因的表達水平進行標準化。然后計算出誘導因數(shù)，即相對信號(由根據(jù)本發(fā)明的化合物誘導)與對照組的這些相對值的平均值的比率。這一因數(shù)越高，根據(jù)本發(fā)明的這些化合物關于基因表達的激活特征就越顯著。最終結果表示為每個實驗組中的這些誘導值的平均值。結果諸位發(fā)明人還在鼠類肌細胞上體外證明化合物2、4、7、11、39、40、46、48、63以及72只于參與碳水4匕合物和月旨類^i射以及參與體溫調(diào)節(jié)的這些基因的表達具有刺激效應。得到的結果呈現(xiàn)在以下表3中。這些結果顯示根據(jù)本發(fā)明的這些化合物(起始于lxEC50PPAR5)i秀導肌細胞中PDK4、CPTlb、UCP2以及UCP3表達的顯著的、劑量依賴性增加。<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table>通過血脂的測定、分析不同血漿脂蛋白部分中膽固醇與甘油三酯的分布、以及在用化合物2處理血脂障)礙的E2/E2小鼠后在肝臟以及骨骼肌中測量PPAR的這些耙基因的表達對根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的抗血脂的特性以及HDL-膽固醇合成刺激的特性進行了體內(nèi)評估。所使用的鼠類模型是ApoE2/E2型小鼠，它是一種人載脂蛋白E的E2同種型的專爭基因小鼠(SullivanPMa"/.,，1998)。在人類中，這種載脂蛋白(低密度脂蛋白以及極低密度脂蛋白(LDL-VLDL)的一個組分)以三種同種型E2、E3以及E4存在。E2形式在位置158處的一個氨基酸上有一個突變，這大大減弱了這個蛋白對LDL受體的親和力。因此VLDL的清除幾乎為零。然后存在低密度脂蛋白以及^皮稱為III型的混合型高血脂癥(高膽固醇以及甘油三酯)的積累。PPARoc對參與脂類運輸(多種載脂蛋白如ApoAI、ApoAll以及ApoCIII，多種膜轉運蛋白如FAT)或脂類的分解代i射(ACOX1、CPT-1或CPT-II、脂肪酸的P氧化的酶類)的這些基因的表達進4亍調(diào)節(jié)。因此，在人類與嚙齒動物中用多種PPARa激活劑處理-陂轉換為甘油三酯以及游離脂肪酸的循環(huán)水平的降4氐。因此，在用才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物處理后，對血脂以及游離脂肪酸的測量是PPAR的對抗特征的一個指標并且因此是根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的抗血脂特4正的一個指標。之前在體外測量的根據(jù)本發(fā)明的這些分子的PPARot對抗特性在肝水平上一定反映在直4妄處于PPARa受體的4空制下的這些輩巴基因的表達的調(diào)控中。在這個實驗中所調(diào)查的這些基因是以下基因，它們編碼了PDK4(丙酮酸脫氫酶激酶同種型4,碳水化合物代詢-的酶)、AcoXH在小鼠中出現(xiàn)的AcoXl與人的ACO基因(酰基輔酶A氧化酶，一種在脂肪酸的p氧化的機制中關鍵的酶)相對應)、以及ApoCIII(—種參與脂類代謝的載脂蛋白)。在人類以及嚙齒動物中，用多種PPAR5激活劑的處理反映在血漿HDL-膽固醇水平的|是高中。因此，在用才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物處理后，月旦固醇的分布的分析可證明根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的HDL-膽固醇合成刺激的特征。之前在體外測量的根據(jù)本發(fā)明的這些分子的PPAR5的對抗特性在骨骼肌水平上還應該反映在直接處于PPAR5受體的控制下的這些耙基因的過量表達中。在這個實—瞼中所調(diào)查的這些基因是以下基因，它們編碼了PDK4(丙酮酸脫氫酶激酶同種型4,碳水化合物代謝的酶)以及UCP2(解偶聯(lián)蛋白2,參與體溫調(diào)節(jié)的線粒體轉運蛋白)。因此，在用根據(jù)本發(fā)明的這些化合物處理后，對PPAR的這些耙基因的轉錄活性的測量也是根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的抗血脂特征的一個指標。方案動物的處理將ApoE2/E2轉基因小鼠飼養(yǎng)在恒溫20士3。C的12/12小時的光暗循環(huán)下。在馴化一周后，對這些小鼠稱重并將它們分成6只一組的多個組，其選擇方式使得在實驗前第一次確定的它們的體重以及血脂水平的分布是均勻的。將這些測試的化合物懸浮于羧曱基纖維素(SigmaC4888)中，并通過胃內(nèi)強制喂食以所選擇的劑量進行給藥，頻率為每天一次持續(xù)13天。這些動物可自由獲取水及食物(標準的飲食)。在實驗結束時，對這些動物禁食4小時后將其麻醉，使用抗凝劑(EDTA)采集一份血液樣本，然后對小鼠稱重并實施安樂死。通過在3000轉/分進行20分鐘的離心將血漿分開，并將這些樣本保存在+4。C。采集肝的樣本以及骨骼肌組織的樣本，并立即在液氮中冷凍，并接著保存在-80。C用于后續(xù)分析。分析多個血漿脂蛋白部分中膽固醇的分布通過凝膠過濾層析法將血漿的不同的脂類部分(VLDL、LDL、HDL)分開。然后通過酶的測定(bioM6rieux隱Lyon-France)4妄照、供應商的建議測量每種部分中膽固醇以及甘油三酯的濃度。測量血漿總膽固醇通過酶的測定(bioM6rieux-Lyon-France)4安照供應商的建i義測量總膽固醇的血漿濃度。測量I-IDL-月旦固醇用磷鴒酸鹽將低密度脂蛋白(VLDL以及LDL)沉淀。通過離心去卩余;咒;定。通過酶的測定(bioM6rieux-Lyon-Fmnce)4要照供應商的建議對上清液中存在的HDL-膽固醇進行定量。通過定量RT-PCR分析基因表達使用NucleoSpin96脂Akit(MachereyNagel,Hoerdt,France)按照制造商的說明書從肝的碎片中提取總RNA。4吏用RNeasyFibrousTissuekit(Qiagen)4妄照制造商的i兌明書從腓腸肌的骨骼肌碎片中^是取總RNA。然后通過在37。C下以30pi總體積反應1小時而^1夸1pg的總RNA(通過分光光度計法進4亍定量)逆轉錄為互補DNA，該30|til總體積包含緩沖液IX(Invitrogen)、1.5mM的DTT、0.18mM的dNTP(Promega)、200ng的pdN6(Amersham)、30U的RNA酵水卩制劑(Promega)以及1fil的MMLV國RT(Invitrogen)。4吏用MyiQ單色實時PCR監(jiān)觀'J系纟克(Biorad,Marnes-la-Coquette，F(xiàn)rance)進4亍了多個定量PCR實-瞼，并j吏用iQSYBRGreenSupermixkit按照供應商的建議、在96孔板中、在5]Lil經(jīng)稀釋的逆轉錄反應混合物上進行，其中雜交溫度為60°C。使用處于調(diào)查下的對PDK4、AcoXl、ApoCm以及UCP2基因特異的多個引物對mPDK4:正義引物5，-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3，(SEQIDNo.11)以及反義引物5，-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3，(SEQIDNo.12)mACOXl:正義引物5，-GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3'(SEQIDNo.3)以及反義引物5，-TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3，(SEQIDNo.4)mApoCIII:正義引物5，-CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-3，(SEQIDNo.5)以及反義引物5，-GCATCCTGGACCGTCTTGGA-3，(SEQIDNo.6)mUCP2:正義引物5，-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-3，(SEQIDNo.13)以及反義引物5，-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3，(SEQIDNo.14)在兩種情況下(肝組織以及骨骼肌組織)，發(fā)出的熒光的量與在反應開始時存在的以及在PCR過程中擴增的互補DNA的量成正比。對于所調(diào)查的每種耙標，通過對由幾微升不同的逆轉錄反應混合物構成的一個庫逐次進行稀釋而產(chǎn)生一個范圍。因此，使用該范圍中的多個點而獲得的功效曲線確定了每種靶標的相對表達水平。然后在肝組織中相對于參考基因36B4(其特異性引物為正義引物5，-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3，(SEQIDNo.19)以及反義引物5，-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3，(SEQIDNo.20))的表達水平，對感興趣的這些基因的表達水平進行標準化；并在骨骼肌組織中相對于參考基因18S(其特異性引物為正義引物5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3'(SEQIDNo.21)以及反義引物5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3'(SEQIDNo.22))的表達水平，對感興趣的這些基因的表達水平進行標準化。然后為每份樣本計算出誘導因數(shù)，即相對信號(由根據(jù)本發(fā)明的化合物誘導)與對照組的這些相對值的平均值的比率。這個因數(shù)越高，該化合物的基因表達激活特征就越顯著。最終結果表示為每個實驗組中的這些誘導值的平均值。結果圖1-1將用50mpk的化合物2處理7天以及13天之后血漿總膽固醇的水平與用對照動物所獲得的水平進行比較。出人意料地，通過這種處理,人7天開始血漿總膽固醇的水平顯著降4氐。圖1-2將用50mpk的化合物2處理7天以及13天之后血漿的HDL-膽固醇的水平與用對照動物所獲得的水平進行比較。出人意料:t也，通過這種處理,人7天開始血漿HDL-膽固醇的7jc平4f到顯著才是高。圖1-3呈現(xiàn)了在E2/E2小鼠(對照或用50mpk的化合物2處理13天)的不同血漿脂蛋白部分中膽固醇的分布。出人意料地，通過用化合物2進行處理(給予的劑量為50mpk)血漿HDL-膽固醇的水平得到提高。我們還觀察到通過用化合物2進行處理(給予的劑量為50mpk)I:DL以及VLDL的血漿水平顯著降低。圖1-4呈現(xiàn)了在E2/E2小鼠(對照或用50m沐的化合物2處理13天)的不同血漿脂蛋白部分中甘油三酯的分布。出人意料地，通過用化合物2—進4亍處理U會予的劑量為50mpk)VLDL中存在的甘油三酯水平降低。通過定量RT-PCR分析基因表達這些靶基因的表達的調(diào)節(jié)劑。圖1-5至1-9中所呈現(xiàn)的結果顯示對E2/E2小鼠給予50mpk的化合物2,持續(xù)13天，誘導了對PDK4(圖1-5)、AcoXl(圖1-6)進行編碼的這些基因的肝表達的顯著提高，對ApoCIII(圖1-7)進行編碼的基因的肝表達的降低，連同在骨駱肌中對PDK4(圖1-8)以及UCP2(圖1-9)進行編碼的這些基因的顯著提高。對這些酶進行編碼的這些基因參與脂類和碳水化合物代謝連同能量耗散，并且它們的表達由根據(jù)本發(fā)明的這些化合物調(diào)控這一事實強化了這樣的觀念這些化合物在代謝性病狀的范圍內(nèi)具有較大的重要性。結論脂的效應時(降低膽固醇以及甘油三酯的血漿水平)在體內(nèi)刺激HDL-膽固醇的合成。另外，所呈現(xiàn)的實驗數(shù)據(jù)顯示根據(jù)本發(fā)明的這些化合物調(diào)控由PPAR的激活所調(diào)節(jié)的這些基因的表達，這些基因?qū)⑴c脂類和碳水化合物代謝以及參與能量的耗散的酶類進4亍編碼。實例9:在C57B16小鼠中對才艮據(jù)本發(fā)明的這些4匕合物的^A脂的特性以及HDL膽固醇合成刺激的特性進行體內(nèi)評估原理在C57B16小鼠中通過口服途徑處理14天之后，對化合物2(以劑量效應進行給藥)的效應進行了體內(nèi)評估。在處理結束時，通過測量總膽固醇、HDL-膽固醇、甘油三酯以及游離脂肪酸的血漿水平對化合物2的抗血脂效應進行評估。已顯示，在人類以及嚙齒動物中，用多種PPAR5激活劑的處理反映在血漿IIDL-月旦固醇的水平的才是高中。之前在體外測量的根據(jù)本發(fā)明的這些分子的PPAR5對抗特性在骨骼力幾水平上應該反映在直4妻處于PPAR5受體的4空制下的這些耙基因的過量表達中在這個實驗中所調(diào)查的這些基因是以下基因，它們編碼了UCP2(解偶聯(lián)蛋白2,參與體溫調(diào)節(jié)的線粒體轉運蛋白)以及PI)K4(丙酮酸脫氫酶激酶4，石友水化合物代謝的酶)。因此，在用根據(jù)本發(fā)明的這些化合物處理之后，PPAR的這些耙基因的轉錄活性的測量也是4艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物的抗血脂特4i的一個指標。方案動物的處理將雌性C57B16小鼠飼養(yǎng)在恒溫20±3。C的12/12小時的光暗循環(huán)下。在馴化一周之后，對小鼠稱重并將它們分成6只一組的多個組，其選才奪方式4吏得在實-驗前第一次確定的它們的體重、它們的血脂水平以及總膽固醇的分布是均勻的。將這些測試的化合物懸浮于羧曱基纖維素(SigmaC4888)中，并通過胃內(nèi)強制喂食以所選擇的劑量進行給藥，頻率為每天一次持續(xù)14天。這些動物可自由獲取水以及食物(標準的々夂食)。在實驗結束時，對這些動物禁食4小時之后將其麻醉。使用抗凝劑(EDTA)采集一4分血液樣本，然后對小鼠稱重并實施安樂死。通過在3000轉/分進4亍20分鐘的離心將血漿分開，并將這些樣本保存在+4。C。采集骨骼肌組織的樣本，并立即在液氮中冷凍，并接著保存在-80。C用于后續(xù)分析。測量血漿總膽固醇以及甘油三酉旨通過酶的測定(bioM6rieux-Lyon-France)4安照供應商的建i義測量總膽固醇以及甘油三酯的血漿濃度。測量HDL-月a固醇用磷鴒酸鹽將低密度脂蛋白(VLDL以及LDL)沉淀。通過離心去除;兄淀。通過酶的測定(bioM6rieux-Lyon-France)4安照供應商的建議對上清液中存在的HDL-膽固醇進行定量。測量血漿游離脂肪酸通過酶的測定(WACO化學品)按照供應商的建議測量游離脂肪酸的血漿濃度。通過定量RT-PCR分析基因表達骨格組織4吏用RNeasyFibrousTissuekit(Qiagen)按照制造商的i兌明書從腓腸肌的骨骼肌碎片中提取總RNA。然后通過在37°C下以30pi總體積反應1小時而爿尋1|iig的總RNA(基于分光光度計讀數(shù)進行定量)逆轉錄為互補DNA,該30pi總體積包含緩沖液IX(Invitrogen)、1.5mM的DTT、0.18mM的dNTP(Promega)、200ng的pdN6(Amersham)、30U的RNA酵#卩制劑(Promega)以及1|dl的MMLV-RT(Invitrogen)。4吏用MyiQ單色實時PCR監(jiān)觀'J系統(tǒng)(Biomd,Marnes國la-Coquette,France)進行了多個定量PCR實驗，并使用iQSYBRGreenSupermixkit按照供應商的建議、在96孔板中、在5經(jīng)稀釋的逆轉錄反應混合物上進行，其中雜交溫度為60°C。使用處于調(diào)查之下的對這些基因特異的多個引物對mPDK4:正義引物5，-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3'(SEQIDNo.11)以及反義引物5，-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3，(SEQIDNo.12)mUCP2:正義引物5，-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-3，(SEQIDNo.13)以及反義引物5,-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3，(SEQIDNo,14)169發(fā)出的熒光的量與在反應開始時存在的以及在PCR過程中擴增的互補DNA的量成正比。只于于所調(diào)查的每種革巴才示，通過只于由幾孩l升不同的逆轉錄反應混合物構成的一個庫逐次進4亍稀釋而產(chǎn)生一個范圍。因此，使用該范圍中的多個點而獲得的功效曲線確定了每種靶標的相對表達水平。然后相對于參考基因18S(其特異性引物為正義引物5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3'(SEQIDNo.21)以及反義引物5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3'(SEQIDNo.22))的表達水平，對感興趣的這些基因的表達水平進4亍標準4匕。然后為每份樣本計算出誘導因子，即相對信號(由根據(jù)本發(fā)明的化合物誘導)與對照組的這些相對值的平均值的比率。這個因數(shù)越高，該化合物的基因表達激活特征就越顯著。最終結果表示為每個實驗組中的這些i秀導值的平均值。結果總體而言，所得到的結果顯示化合物2改善了處理了14天的C57B16小鼠的脂類性質(zhì)。圖2-1將用化合物2(以1、5、10以及50mpk進行主會藥)處理14天之后血漿總膽固醇的水平與用對照動物所獲得的水平進行比較。出人意料地，在5mpk以及50mpk時血漿總膽固醇的水平得到顯著提高。圖2-2將用化合物2(以1、5、10以及50mpk進行給藥)處理14天之后血漿HDL-膽固醇的水平與用對照動物所獲得的水平進行比較。出人意料地，通過從1mpk開始以劑量依賴性方式的處理血漿HDL-月旦固醇的水平得到顯著增高。圖2-3將用化合物2(以1、5、10以及50mpk進行給藥)處理14天之后血漿甘油三酯的Jc平與用對照動物所獲;f尋的水平進^f于比較。出人意料地，血漿甘油三酯的水平顯示了一種劑量依賴性降低，在50mpk時具有顯著效應。圖2-4將用化合物2(以1、5、10以及50mpk進行給藥)處理14天之后游離脂肪酸的血漿水平與用對照動物所獲得的水平進行比較。出人意料地，從10mpk開始游離脂肪酸的血漿水平顯著降低。通過定量RT-PCR分析基因表達這些靶基因表達的調(diào)節(jié)劑。圖2-5至2-6中所呈現(xiàn)的結果顯示對C57B16小鼠給予50mpk的化合物2,持續(xù)14天，誘導了在骨駱肌中對PDK4(圖2-5)以及UCP2(圖2-6)進行編碼的這些基因的表達的顯著提高對這些蛋白進行編碼的這些基因參與碳水化合物代謝以及能量的耗散，并且它們的表達由根據(jù)本發(fā)明的這些化合物進行調(diào)控這一事實強化了這樣的觀念這些化合物在代謝性病狀的范圍內(nèi)具有較大的重要性。結論出人意料地，這些實-驗凄t據(jù)顯示根據(jù)本發(fā)明的這些化合物當具有抗血脂效應時(降低血漿甘油三酯的水平以及游離脂肪酸的水平)在體內(nèi)刺激HDL-膽固醇的合成。另外，這些實驗數(shù)據(jù)顯示根據(jù)本發(fā)明的這些化合物調(diào)控骨骼肌中由PPAR的激活所調(diào)節(jié)的這些基因的表達，所述基因?qū)⑴c碳水化合物代謝以及能量耗散的酶類進行編碼。m實例10:通過脂類測定以及測量在脂類和碳水化合物代謝以及能量耗散中涉及的基因的表達，在C57B16小鼠中體內(nèi)評估了根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的HDL-膽固醇合成刺激的特性原理在C57B16小鼠中通過口服途徑處理14天之后，對根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的效應進行了體內(nèi)評估。在處理結束時，確定了在不同的血漿脂蛋白部分中膽固醇的分布。這與對照動物(不用根據(jù)本發(fā)明的這些化合物進行處理)中得到的性質(zhì)進行比l^。在C57B16小鼠中通過口服途徑處理14天之后，通過測量總膽固醇以及HDL-膽固醇的血漿水平評估了根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的效應。這些水平與用對照動物(不用4艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物進4于處理)得到的水平進行比較。測量出的差別提供了根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的抗血脂效應的證據(jù)。已顯示，在人類并且在嚙齒動物中，用多種PPAR5激活劑的處理反映在血漿IIDL-膽固醇水平的4是高中。之前在體外測量的根據(jù)本發(fā)明的這些分子的PPAR5對抗的特性在骨膝肌水平上應該反映在直接處于PPARS受體的控制下的這些耙基因的過量表達中在這個實驗中調(diào)查的多個基因是以下基因，它們編碼了PDK4(碳水化合物代謝的酶)、CPTlb(脂類代謝的酶)、UCP2以及UCP3(參與體溫調(diào)節(jié)的線粒體轉運蛋白)。因此，在用根據(jù)本發(fā)明的這些化合物處理之后，PPAR的這些耙基因的轉錄活性的測量也是根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的抗血脂特4i的一個指標。方案動物的處玉里將雌性C57B16小鼠飼養(yǎng)在恒溫20±3。C的12/12小時的光暗循環(huán)下。在馴化一周之后，對小鼠稱重并將它們分成6只一組的多個組，其選擇方式使得在實-驗前第一次確定的它們的體重、它們的血脂水平以及總膽固醇的分布是均勾的。將這些測試的化合物懸浮于羧甲基纖維素(SigmaC4888)中，并通過胃內(nèi)強制喂食以所選擇的劑量進行給藥，頻率為每天一次持續(xù)14天。這些動物可自由獲取水以及食物(標準的飲食)。在實驗結束時，對這些動物禁食4小時之后將其麻醉，使用抗凝劑(EDTA)采集一個血液樣本，然后對小鼠稱重并實施安樂死。通過在3000轉/分進行20分鐘的離心將血漿分開，并將這些樣本保存在+4。C。釆集骨骼肌組織的樣本，并立即在液氮中冷凍，并接著4呆存在-80°C用于后續(xù)分析。測量血漿總膽固醇通過酶的測定(bioM6rieux-Lyon-France)4姿照供應商的建i義測量總膽固醇的血漿濃度。測量HDL-月旦固醇用磷鶴酸鹽將低密度脂蛋白(VLDL以及LDL)沉淀。通過離心去除;兄淀。通過酶的測定(bioM6rieux-Lyon-France)4姿照供應商的建議對上清液中存在的HDL-膽固醇進行定量。分析血漿脂蛋白部分中膽固醇的分布通過凝月交過濾層析法將血漿的不同的脂類部分(VLDL、LDL、HDL)分開。然后通過酶的測定(bioM6rieux-Lyon-France)按照供應商的建議測量每種部分中月旦固醇的濃度。通過定量RT-PCR分析基因表達-使用RNeasyFibrousTissuekit(Qiagen)4姿照制造商的i兌明書從腓腸肌的骨骼肌碎片中提取總RNA。然后通過在37°C下以30pi總體積、反應1小時而^1尋1|ng的總RNA(基于分光光度計讀數(shù)進行定量)逆轉錄為互補DNA,該30pi總體積包含緩沖液1X(nvitrogen)、1.5mM的DTT、0.18mM的dNTP(Promega)、200ng的pdN6(Amersham)、30U的RNA酶承卩制齊'J(Promega)以及1jul的MMLV國RT(Invitrogen)。<吏用MyiQ單色實時PCR監(jiān)測系纟克(Biorad,Marnes-la-Coquette，F(xiàn)rance)進行了多個定量PCR實-險，并使用iQSYBRGreenSupermixkit4姿照供應商的建議、在96孔才反中、在5jul經(jīng)稀釋的逆轉錄反應混合物上進行，其中雜交溫度為60°C。使用處于調(diào)查之下的對這些基因特異的多個引物對mPDK4:正義引物5，-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3,(SEQIDNo.11)以及反義引物5，-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3，(SEQIDNo.12)mCPTlb:正義引物5，-GGACTGAGACTGTGCGTTCCTG-3，(SEQIDNo.7)以及反義引物5，-AGTGCTTGGCGGATGTGGTT國3，(SEQIDNo.8)mUCP2:正義引物5'-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-3，(SEQIDNo.13)以及反義引物5，-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3，(SEQIDNo.14)mUCP3:正義引物5'-GCACCGCCAGATGAGTTTTG畫3，(SEQIDNo.15)以及反義引物5，-GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-3，(SEQIDNo.16)發(fā)出的熒光的量與在反應開始時存在的以及在PCR過程中擴增的互補DNA的量成正比。對于所調(diào)查的每種輩巴標，通過對由幾樣i升不同的逆轉錄反應混合物構成的一個庫逐次進4亍稀釋而產(chǎn)生一個范圍。因此，4吏用該范圍中的多個點而獲4尋的功^L曲線確定了每種輩巴標的相對表達水平。然后相對于參考基因18S(其特異性引物為正義引物5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3'(SEQIDNo.21)以及反義引物5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3'(SEQIDNo.22))的表達水平，對感興趣的多個基因的表達水平進行標準化。然后為每份樣本計算出誘導因子，即相對信號(由根據(jù)本發(fā)明的化合物誘導)與對照組的這些相對值的平均值的比率。這個因數(shù)越高，該化合物的基因表達激活特征就越顯著。最終結果表示為每個實一驗組中的這些"i秀導值的平均值。結果總體而言，所得到的結果顯示根據(jù)本發(fā)明的化合物4與7改善了被處理14天的C57B16小鼠的脂類性質(zhì)。圖3—i將用根據(jù)本發(fā)明的化合物4與7(給予50m沐)處理14天之后血漿總膽固醇的水平與用對照動物所獲得的水平進行比專交。出人意剩-地，通過用50mpk的化合物4與7進4亍處理血漿總月旦固醇的水平得到顯著提高。圖3-2將用根據(jù)本發(fā)明的化合物4與7(給予50mpk)處理14天之后血漿HDL-膽固醇的水平與用對照動物所獲得的水平進行比專交。出人意泮牛地，通過用50mpk的化合物4進4亍處理血漿HDL-膽固醇的水平得到顯著提高。用50mpk的根據(jù)本發(fā)明的化合物7進行處理還誘導了HDL-膽固醇水平的非顯著提高。圖3-3呈現(xiàn)了在C57B16小鼠(對照或用50mpk的4匕合物4與7處理14天)的血漿脂蛋白部分中膽固醇的分布，。出人意料地，通過用化合物4與7進行處理血漿HDL-膽固醇的水平得到提高。通過定量RT-PCR分析基因表達這些耙基因的表達的調(diào)節(jié)劑。圖3-4至3-7中所呈現(xiàn)的結果顯示對C57B16小鼠給予50mpk的根據(jù)本發(fā)明的化合物4與7,持續(xù)14天，-秀導了在骨骼肌中對PDK4(圖3-4)、CPTlb(圖3-5)、UCP2(圖3-6)以及UCP3(圖3-7)進行編碼的多個基因的顯著4是高。對酶類進行編碼的這些基因強力地參與脂類和石友水化合物代謝以及能一事實強化了這樣的7見念這些化合物在代j射性病狀的范圍內(nèi)潛在地具有較大的重要性。結論出人意料地，所呈現(xiàn)的實驗數(shù)據(jù)顯示根據(jù)本發(fā)明的這些化合物在體內(nèi)刺激IIDL-膽固醇的合成。另外，所呈現(xiàn)的實驗數(shù)據(jù)顯示在骨骼肌中才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物調(diào)控由PPAR的激活所調(diào)節(jié)的多個基因的表達，這些基因?qū)娏⑴c碳水化合物代謝以及能量耗散的酶類進行編碼。實例11:在db/db小鼠中對才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物的^j6L脂、^4t尿病以及激活PPAR的特性進行體內(nèi)評估原理在db/db小鼠中通過口服途徑用化合物2處理28天之后，通過測量血漿甘油三酯以及血液中的胰島素對根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的效應進行了體內(nèi)評估。這些水平與用對照動物(不用根據(jù)本發(fā)明的化合物進行處理)得到的水平進行比較。測量出的差別提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物的抗血脂的效應以及對胰島素抵抗的效應的證據(jù)。還通過在肝組織以及肌肉組織中測量參與碳水化合物和脂類代謝、以及能量的耗散的多個基因的表達來評估根據(jù)本發(fā)明的化合物的功效。相對于肝臟中的參考基因36B4以及骨膝月幾中的參考基因18S的表達水平，對每個基因的表達水平進行標準化。然后計算出誘導因數(shù)，即相對信號(由根據(jù)本發(fā)明的化合物誘導)與對照組的這些相對值的平均值的比率。這個因數(shù)越高，該化合物的基因表達激活特征就越顯著。最終結果表示為每個實驗組中的這些誘導值的平均值。方案動物的處理將雌性db/db小鼠飼養(yǎng)在恒溫20±3。C的12/12小時的光暗循環(huán)下。在馴化一周之后，對小鼠稱重并將它們分成8只一組的多個組，其選擇方式使得在實驗前第一次確定的它們的體重以及血脂水平的分布是均勻的。將這些測試的化合物懸浮于羧曱基纖維素(SigmaC4888)中，并通過胃內(nèi)強制喂食以所選擇的劑量進行給藥，頻率為每天一次持續(xù)28天。這些動物可自由獲取水以及食物(標準的飲食)。在整個實驗過程中記錄食物攝取以及體重增加。在實-驗結束時，對這些動物禁食4小時之后將其麻醉，-使用抗凝劑(EDTA)采集一〗分血液才羊本，然后對小鼠稱重并實施安樂死。通過在3000轉/分進4亍20分鐘的離心將血漿分開，并將這些樣本保存在+4。C。采集肝組織以及骨骼肌組織的樣本，并立即在液氮中冷凍，并接著保存在-80°C用于后續(xù)分析。測量甘油三酯的血漿7jC平通過@爭的測定(bioM6rieux-Lyon-France)4安照供應商的建i義測量甘油三酯的血漿濃度。測量血漿中的血胰島素通過ELISA方法(使用來自供應商Crystalchem的INSCR020試劑盒)測定鼠類胰島素。將一種小鼠抗胰島素抗體固定在一個微才反上。然后將名夂進4于胰島素測定的血清沉積這個纟反上。一種力豕鼠抗胰島素抗體將識別胰島素/小鼠抗胰島素單克隆抗體復合物并與其相附耳關。最后加入一種經(jīng)過氧^b物酶標i己的抗豚鼠抗體并且該抗豚鼠抗體附if關至力豕鼠抗胰島素抗體上。通過向底物加入酶OPD(鄰苯基二胺)進行比色反應。染色強度與樣本中存在的胰島素的量成比例。通過定量RT-PCR分析基因表達<吏用NucleoSpin96RNAkit(MachereyNagel,Hoerdt,France)按照制造商的說明書從肝的碎片中提取總RNA。-使用RNeasyFibrousTissuekit(Qiagen)4妄照制造商的i兌明書乂人月幾肉的石爭片中才是耳又總RNA。然后通過在37。C下以30|al總體積反應1小時而3尋1|iig的總RNA(通過紫外分光光度計法進4于定量)逆轉錄為互補DNA,該30^1總體積包含lt沖液IX(Invitrogen)、1.5mM的DTT、0.18mM的dNTP(Promega)、200ng的pdN6(Amersham)、30U的RNA酵"^P制齊寸(Promega)以及1fil的MMLV-RT(Invitrogen)。4吏用MyiQ單色實時PCR監(jiān)觀'J系纟克(Biorad,Marnes-la-Coquette,France)進4亍了多個定量PCR實驗，并使用iQSYBRGreenSupermixkit按照供應商的建議、在96孑L板中、在5經(jīng)稀釋的逆轉錄反應混合物上進行，其中雜交溫度為60°C。處于調(diào)查之下的對這些基因特異的多個引物對如下mPDK4:正義引物5，-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3，(SEQIDNo.11)以及反義引物5，-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3，(SEQIDNo.12)*mACOXl:正義引物5'-GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3，(SEQIDNo.3)以及反義引物5，-TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3，(SEQIDNo.4)mCPTlb:正義引物5，-GGACTGAGACTGTGCGTTCCTG-3，(SEQIDNo.7)以及反義引物5，-AGTGCTTGGCGGATGTGGTT畫3，(SEQIDNo.8)mUCP3:正義引物5，-GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3'(SEQIDNo,15)以及反義引物5，-GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-3，(SEQIDNo.16)發(fā)出的熒光的量與在反應開始時存在的以及在PCR過程中擴增的互補DNA的量成正比。對于所調(diào)查的每種輩巴標，通過對由幾微升不同的逆轉錄反應混合物構成的一個庫逐次進行稀釋而產(chǎn)生一個范圍。因此，^吏用該范圍中的多個點而獲纟尋的功歲文曲線確定了每種把標的相對表達水平。然后在肝組織中相對于參考基因36B4(其特異性引物為正義引物5，-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3，(SEQIDNo.19)以及反義引物5，-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3，(SEQIDNo.20))的表達水平，對感興趣的多個基因的表達水平進行標準化；并在^L肉組織中相對于參考基因18S(其特異性引物為正義引物5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3'(SEQIDNo.21)以及反義引物5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3'(SEQIDNo.22))的表達水平，對感興趣的多個基因的表達水平進^亍標準化。計算出每份樣本的誘導因數(shù)。這個因數(shù)越高，該化合物的基因表達激活特征就越顯著。最終結果表示為每個實驗組中的這些誘導值的平均值。結果測量血漿甘油三酯7jC平圖4-1將用化合物2(給予50mpk)處理28天之后血漿甘油三酯的水平與用對照動物所獲得的水平進行比4交。出人意剩-地，通過用才艮據(jù)本發(fā)明的化合物進4亍處理甘油三酯的水平顯著降低。血液中月夷島素的測量圖4-2將用化合物2(給予50mpk)處理28天之后月夷島素的血漿水平與用對照動物所獲得的水平進行比較。出人意料地，用化合物2處理動物28天之后血液中的胰島素顯著降低。通過定量RT-PCR分析基因表達萬日月人；不在汰肉日月沐K^法灰發(fā)即這些輩巴基因表達的調(diào)節(jié)劑。圖4-3至4-4中所呈現(xiàn)的結果顯示以在db/db小鼠中給予50mpk的化合物2，持續(xù)28天，i秀導了在肝臟中對PDK4(圖4-3)以及ACOX1(圖4-4)進行編碼的多個基因的表達的顯著提高。這些基因?qū)⑴c脂類和碳水化合物代謝的酶類進行編碼，并被識別為是肝臟中PPARa的這些靶基因。它們的表達由化合物2進行調(diào)控這一事實強化了這樣的觀念這種化合物具有與代謝性病狀有關的較大的重要性。此外，諸位發(fā)明人還在體內(nèi)證明化合物2是骨骼肌中PPAR5的這些靶基因的表達的調(diào)節(jié)劑。圖4-5至4-7中所呈現(xiàn)的結果顯示在db/db小鼠中給予50mpk的化合物2,持續(xù)28天，誘導了在骨骼月幾中只于CPTlb(圖4-5)、PDK4(圖4-6)以及UCP2(圖4畫7)進4亍編碼的多個基因的表達的顯著4是高。這些基因?qū)⑴c脂類和石友水化合物代i射以及體溫調(diào)節(jié)的多種蛋白質(zhì)進行編碼，并已知是肌肉中PPARS的這些耙基因。它們的表達由化合物2進行調(diào)控這一事實強化了這樣的7見念這種化合物具有與代謝性病狀有關的較大的重要性。結論出人意料地，所呈現(xiàn)的實驗數(shù)據(jù)顯示化合物2在db/db小鼠中具有抗血脂以及抗糖尿病的特性。另外，這些實驗數(shù)據(jù)顯示根據(jù)本發(fā)明的這些化合物調(diào)控由PPAR的激活所調(diào)節(jié)的多個基因的表達，這些基因?qū)⑴c脂類和石友水化合物代j射以及體溫調(diào)節(jié)的酶類進4亍編碼。實例12:在一個鼠類肌細^tt型中對根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的代謝特性進行體外評估原理通過測量鼠類肌細胞的脂肪酸的P-氧化評估了根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的刺激效應，用根據(jù)本發(fā)明的這些化合物對這些鼠類肌細胞預處理24小時。脂肪酸的P-氧化的誘導提高越多，才艮據(jù)本發(fā)明的化合物對肌細胞中的代謝的刺激作用就越大。目的是測量在3H-標記的脂肪酸的線粒體氧化過程中所形成的氖化水的量。方案C2C12細力包分化成月幾細月包將C2C12鼠類細胞系(獲自ECACC)培養(yǎng)于DMEM培養(yǎng)基(Gibco;41965-039)中，該DMEMi備養(yǎng)基力口入了1%的L-谷氨酰胺(Gibco;25030)、1%的青霉素/鏈霉素(VWR;BWSTL0022/100)、以及10%的去補體的胎牛血清(FCS.Gibco;10270-106)。將這些細胞以25.103個細胞/孔的密度接種在48孑L板上。當細胞會合時，培養(yǎng)基用一種分化培養(yǎng)基(加入2%馬血清的基礎培養(yǎng)基(Gibco;26050-088))替換，然后在37。C以及5%C02的條件下孵育4天以^更將這些細胞分化為月幾肉細胞。處理在細胞分化4天之后，用已加入至用于分化的培養(yǎng)基中的根據(jù)本發(fā)明的這些化合物處理這些細胞。通過劑量效應從0.01至1iliM對化合物2進4于測試，而以1pM的劑量對其他化合物進4于測試。將p^艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物溶解于二甲亞石風(DMSO，Sigma;D5879)中。在37。C、5%C02的條件下處理細胞24h。將根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的效應與單獨的DMSO的效應進4亍比專交。測量B-氧化在處理24小時之后，該培養(yǎng)基用一種DMEM培養(yǎng)基1g/L葡萄糖(Gibco;21885-025)替換，該培養(yǎng)基加入了1%的L-谷氨酰胺(Gibco;25030)、1%的青霉素/《連霉素(VWR;BWSTL0022/100)以及1mML-肉毒堿(AlfaAefar;A17618)。然后在37。C在5%C02的存在下，將這些細胞與氚化的棕櫚酸酯/BSA復合物(0.1mM)一起孵育。在1、2、以及3小時之后停止該反應，并用10%的TCA分配3于蛋白進4亍'沉淀。第一，對100pL已沉淀的培養(yǎng)上清液進^f亍氚計凄t。第二，將50^tL已沉淀的上清液蒸發(fā)2天，然后測量殘留的氖以^更評估沒有轉換為水的氖化的棕櫚酸酯的量。通過對氖化的椋櫚酸酯/BSA復合物逐次進行稀釋而制備一個標準的范圍，以便確定轉換為水的棕櫚酸酯的量。對于每個動力學時間(lh、2h以及3h),通過直《連回歸計算出被氧化的棕櫚酸酯的量，單位為納摩爾。確定每組條件的曲線下面積，并用DMSO對這些結果進行標準化。最終結果表示為每個實驗組中的這些誘導值的平均值。結果物對脂肪酸的P-氧化具有刺激效應。在圖5中所呈現(xiàn)的結果顯示才艮據(jù)本發(fā)明的化合物2(處于劑量效應從O.OliaM開始)以及化合物4與ll(以1pM)誘導了鼠類肌細胞中脂肪酸的P-氧化的顯著提高。結論出人意料地，呈現(xiàn)的實驗數(shù)據(jù)顯示根據(jù)本發(fā)明的這些化合物在鼠類肌細胞中具有代謝的作用，誘導了脂肪酸的分解代謝。實例13:根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的激活膽固醇逆向轉運的特性的體外評估原理通過測量人巨噬細月包中ABCA1基因(ATP-結合盒，亞家力臭A,成員i;參與膽固醇的外流的膜轉運蛋白)的表達評估了根據(jù)本發(fā)明的這些化合物對膽固醇逆向轉運的效應。ABCA1的表達提高越多，根據(jù)本發(fā)明的化合物對膽固醇逆向轉運的刺激作用就越大。方案THP-1細胞分化成巨噬細月包將THP1人單核細胞系(獲自ATCC);咅養(yǎng)于RPMI1640i咅養(yǎng)基中，該培養(yǎng)基加入了25mMHepes(Gibco;42401-018)、1%谷氨酰胺(Gibco;25030-24)、1%的青霉素/鏈霉素(BiochromAG;A2213)、以及10%的去^卜體的月臺牛血5青(FCS.Gibco;26050-088)。將這些細月包以3.105個細月包/孔的密度《1妾種在24孑14反(PrimariaBDFalcon)上，并在30ng/ml的4弗波醇12-肉豆蔻酯13-乙酸酯(PMA)的存在37。C以及5%C02的條件下孵育72h，以便使它們分化為巨p盆細月包。處理將分化培養(yǎng)基取出并用處理培養(yǎng)基(與該培養(yǎng)基的組成相同4旦沒有胎牛血清而具有1%的ultroser(PallLifeScience;P/N267051))替換。將才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物溶解于二甲亞石風(DMSO,Fluka;41640)中。以1jaM的劑量對化合物2進行測試。在37。C、5%C02的條件下處理細月包24h。將才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物的效應與單獨的DMSO的效應進4亍比專交。RNA的揭:耳又、逆4爭錄以及定量PCR在處理之后，^吏用NucleoSpin96RNAkit(MachereyNagel,Hoerdt，F(xiàn)rance)4妄照制造商的i兌明書乂人這些細月包中提取總RNA。然后通過在37。C下以30jil總體積反應1小時而^)夸1)iig的總RNA(基于分光光/復計讀lt進4亍定量)逆轉錄為互補DNA，該30jnl總體積包含緩沖液IX(Invitrogen)、1.5mM的DTT、0.18mM的dNTP(Promega)、200ng的pdN6(Amersham)、30U的RNA酵才中制齊'J(Promega)以及1pl的MMLV-RT(Invitrogen)。<吏用MyiQ單色實時PCR監(jiān)測系統(tǒng)(Biorad，Marnes-la-Coquette，F(xiàn)rance)進4亍了多個定量PCR實-瞼，并4吏用iQSYBRGreenSupermixkit按照供應商的建議、在96孔板中、在5經(jīng)稀釋的多種逆轉錄反應混合物上進行，其中雜交溫度為60。C。4吏用處于調(diào)查之下的對該基因特異的多個引物對hABCAl:正義引物5'國CTGAGGTTGCTGCTGTGGAAG畫3'(SEQIDNo.l)以及反義引物5'-CATCTGAGAACAGGCGAGCC-3，(SEQIDNo.2)發(fā)出的熒光的量與在反應開始時存在的以及在PCR過程中擴增的互補DNA的量成正比。^j"于所調(diào)查的每種輩巴才示，通過7于由幾樣史升不同的逆轉錄反應混合物構成的一個庫逐次進4亍稀釋而產(chǎn)生了一個范圍。因此，4吏用該范圍中的多個點而獲得的功效曲線確定了每種靶標的相對表達水平。然后相對于參考基因36B4(其特異性引物為正義引物5,-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3'(SEQIDNo.19)以及反義引物5，-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3，(SEQIDNo.20))的表達水平，對感興趣的多個基因的表達水平進行標準化。然后計算出誘導因數(shù)，即相對信號(由根據(jù)本發(fā)明的化合物誘導)與對照組的這些相對值的平均值的比率。這個因數(shù)越高，該化合物的基因表達激活特征就越明顯。最終結果表示為每個實—驗組中的這些i秀導值的平均值。結果諸位發(fā)明人證明了在體外人巨噬細胞中，才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物對膽固醇的逆行轉運具有刺激作用。圖6-1中呈現(xiàn)的結果顯示化合物2在1juM時誘導人巨噬細胞中編碼ABCA1的基因的表達的顯著4是高。圖6-2中呈現(xiàn)的結果顯示才艮據(jù)本發(fā)明的化合物4與7在1pM以及300nM時分別i秀導人巨p盆細月包中編碼ABCA1的基因的表達的顯著提高。結論出人意料地，所呈現(xiàn)的實驗數(shù)據(jù)顯示根據(jù)本發(fā)明的這些化合物刺激膽固醇的逆行轉運。實例14:在一個人類肌細胞模型中對根據(jù)本發(fā)明的這些化合物的抗炎特性進行體外評估原理通過測量由單核細胞產(chǎn)生的單核細月包趨化蛋白(MCP1)以及基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)的分泌與表達對才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物的抗炎效應進行了評估，這些單核細胞用才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物處理24小時并用PMA(佛波醇12-肉豆蔻酯13-乙S吏酯，它引起細胞的炎癥應答)進行刺激。所分泌的MCP1的量減小越多，才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物對炎癥反應的抑制作用就越大。類似地，對MCP1以及MMP9進行編碼的多個基因的表達抑制越大，才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物的抗炎效應就越大。方案培養(yǎng)TI-IP-1細月包將THP1人單核細胞系(獲自ATCC)培養(yǎng)于RPMI1640培養(yǎng)基中，該i咅養(yǎng)基力口入了25mMHepes(Gibco;42401-018)、1%谷氨酰胺(Gibco;25030-24)、1%的青霉素/鏈霉素(BiochromAG;A2213)、以及10%的去補體的胎牛血清(FCS.Gibco;10270-106)。處理在處理培養(yǎng)基(與該培養(yǎng)基的組成相同但具有0.2%的去補體的胎牛血清)中并且在5ng/mL用于誘導炎癥應答的佛波醇12-肉豆蔻酯13-乙酸酯(PMA)的存在下將這些細胞以8.70.105個細胞/孔的密度4妄禾卜在24孑L4反(PrimariaBDFalcon)上。對才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物以0.1、0.3和/或1nM進4亍測試，并將其溶解于二曱亞石風(DMSO,Fluka;41640)中。在37。C、5%C02的條件下處理細胞24h。將根據(jù)本發(fā)明的化合物的效應與單獨的DMSO的效應進4亍比專交。測量MCP1的分泌回收該處理培養(yǎng)基并4吏用ELISA試劑盒"HumanMCP1Elisaset"(BDOptEIA;555179)按照制造商的建議對MCP1的濃度進行測量。將一種人的抗MCP1單克隆抗體固定在一個斧反上，然后分配包含由這些細胞所分泌的MCP1的上清液。然后一種生物素?；目筂CP1抗體將附聯(lián)至該復合物上。與一種過氧化物酶偶聯(lián)并連接的一種第三抗體使之有可能在底物的存在下啟動一個酶反應，其結果是與所固定的MCP1的量成比例并可通過分光光度計法進4于測量的一種染色。產(chǎn)生從一個已知的濃度點開始的一個范圍，4吏之有可能計算出每份樣本中MCP1的濃度。然后計算出誘導因數(shù)，即由根據(jù)本發(fā)明的化合物所誘導的信號與對照組的信號的比率。這個因數(shù)越低，該化合物對MCP1分泌的抑制效應就越大。最終結果表示為每個實驗組的這些誘導值的平均值。RNA的提取、逆轉錄以及定量PCR在處理之后，使用NucleoSpin96RNAkit(MachereyNagel,Hoerdt,France)按照制造商的說明書從這些細胞中提取總RNA。然后通過在37。C下以30pi總體積反應1小時而一尋1的總RNA(基于紫外分光光度計的讀數(shù)進行定量)逆轉錄為互補DNA,該30pi總體積包含纟爰沖液IX(Invitrogen)、1.5mM的DTT、0.18mM的dNTP(Promega)、200ng的pdN6(Amersham)、30U的RNA晦卞卩命J劑(Promega)以及1jal的MMLV-RT(Invitrogen)。4吏用MyiQ單色實時PCR監(jiān)測系統(tǒng)(Biorad，Marnes隱la-Coquette,France)進4亍了多個定量PCR實-驗，并4吏用iQSYBRGreenSupermixkit4安照供應商的建議、在96孔4反中、在5jil經(jīng)稀釋的逆轉錄反應混合物上進行，其中雜交溫度為60°C。4吏用處于調(diào)查之下的對MCP1以及MMP9基因特異的多個引物對hMCPl:正義引4勿5，-AGGAAGATCTCAGTGCAGAGG-3，(SEQIDNo.9)以及反義引物5，-AGTCTTCGGAGTTTGGGTTTG-3，(SEQIDNo.10)*hMMP9:正義引物5'-TGGCACCACCACAACATCAC-3'(SEQIDNo.17)以及反義引物5，-ACCACAACTCGTCATCGTCG-3，(SEQIDNo.18)發(fā)出的熒光的量與在反應開始時存在的以及在PCR過程中擴增的互補DNA的量成正比。對于所調(diào)查的每種靶標，通過對由幾孩i升不同的逆轉錄反應混合物構成的一個庫逐次進4于稀釋而產(chǎn)生了一個范圍。因此，4吏用該范圍中的多個點而獲4尋的功歲文曲線確定了每種耙標的相對表達水平。接著在肝組織中相對于參考基因36B4(其特異性引物為正義引物5，-CAIGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3，(SEQIDNo.19)以及反義引物5，-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG畫3，(SEQIDNo.20))的表達水平，對感興趣的多個基因的表達水平進^亍標準化。接著計算出誘導因數(shù)，即相對信號(由根據(jù)本發(fā)明的化合物誘導)與對照組的這些相對值的平均值的比率。這個因數(shù)越低，該化合物對基因表達的抑制效應就越大。最終結果表示為每個實驗組中的這些誘導值的平均值。結果諸位.物具有抗炎效應。在圖7-1中呈現(xiàn)的結果顯示才艮據(jù)本發(fā)明的化合物7與11在1時i秀導人單核細月包中MCP1的分泌的顯著4是高。在圖7-2以及7-3中呈現(xiàn)的結果顯示根據(jù)本發(fā)明的化合物7與11在1|iM時i秀導人單核細胞中MCP1與MMP9的表達的顯著降^氐。圖7-4中呈現(xiàn)的結果顯示化合物2在0.1以及0.3pM時誘導人單核細胞中MCP1的表達的顯著降低。結論出人意料地，所呈現(xiàn)的實-險凄t據(jù)顯示才艮據(jù)本發(fā)明的這些化合物在用PMA刺激的單核細J包中具有一種抗炎作用?？傮w結論醇合成刺激的特性、抗血脂的特性(降低血漿甘油三酯以及游離脂肪酸水平)、連同抗糖尿病的特性。另外，諸位發(fā)明人證明根據(jù)本發(fā)明的這些化合物是對參與脂類和石灰水化合物代謝以及能量4毛散的酶類進行編碼的多個基因的表達的調(diào)節(jié)劑。這些在體內(nèi)獲得的結果提供了根據(jù)本發(fā)明的這些化合物關于一些病狀的治療潛力的證據(jù)，這些病狀是與代謝性綜合征有關的病狀，如血脂障礙、肥胖癥、動月永》更化等等。此外，諸位發(fā)明人已經(jīng)在不同的細胞模型中證明了激活PPAR的特征，特別是反映在對參與脂類和碳水化合物的代謝、以及體溫調(diào)節(jié)的酶類進行編碼的多個基因的表達的調(diào)節(jié)中，并且反映在脂肪酸的分解代謝、連同抗炎作用的提高中。參考文獻delaMonteSM,a/.，7TerapewO'cmscweo/"ewoflfegeweraf/owAlzheimersDis，2006，10(1)，89-109Fox-TuckerJ,T7zeC"Wovww/arMar^Oz^/ooA:to20風BUSINESSINSIGHTSREPORTS,2005,1-174GrossB,a/"尸erco:/s(we尸r(9/zyfer"Ztor"v4cV"/^^jece//orZA/:j"ow/torgeff力e/Wwc"omo/af/2erosc/ems7's,DRUGDISCOVERYTODAY:THERAPEUTICSTRATEGIES,2005,2(3),237-243InternationalAtherosclerosisSociety,//"rwom'zeJCWw'co/.GWdWweyTVevew"cwq/'/^/zeTcwc/eraf/cFoscM/a/-￡>/>sease,2003，KotaBP,"/.,」woverv/ewZ^'o/og7'c"/附ec/z"w&附s尸P/4is,PharmacolRes，2005,51(2),85-94LefebvreP，eZ.5VW/wgowfro/es10/尸尸y4i"/j^"ewergyw&"60/^swraxcMAarAcweostos^,JClinInvest,2006，116(3),571-580LehrkeMandLazarMA，77ze々ceso/尸/l47ga^2ma，Gell，2005，123(6),993-9LiuYandMillerA,丄/ga"c^to/erox/sowe/n/zy^rator-ac"Vated/-ecepto"aw/zera/eM/7'copf/o似^/br附e/a6o/z.c^"(irowe，DRUGDISCOVERYTODAY:THERAPEUTICSTRATEGIES,2005,2(3),165-169MensahM,T7zeA/flwZ)&easeawd5VroA:e,2004,Polak,(9ra/"^/附/w、/ra"'owo///zese/ec//ve尸尸」id"gow/W(7『0742/"y7a附附ato;^""/v(3"cwawode/￡!/4五，JNeuroimmunol,2005,RaspeE,Wa/.，AfcxiM/加'o"q/"raZ//verapo/^oprato.w尸賴ia/盧ac"她OM，JLipidRes,1999，40(11)，2099-110權利要求1.衍生自具有通式(I)的取代的3-苯基-1-(苯基噻吩基)丙-1-酮類以及3-苯基-1-(苯基呋喃基)丙-1-酮類的化合物(I)其中X1代表一種鹵素、一個R1、-SR1或-OR1基團；X2代表一個硫或氧原子；X3代表一種鹵素、一個R3、-SR3或-OR3基團；X4代表一種鹵素、一個R4、-SR4或-OR4基團；X5代表一個R5、-SR5或-OR5基團；X6代表一種鹵素、一個R6、-SR6或-OR6基團；X7代表一種鹵素、一個R7、-SR7或-OR7基團；X8代表一個R8基團；R1代表一個氫或具有1至4個碳原子的一個烷基基團，所述烷基基團任選地被鹵化；R3、R4、R6、R7以及R8，它們可以是相同的或者是不同的，選自氫或具有1至4個碳原子的一個烷基基團；R5代表從一個飽和的直鏈碳鏈所形成的、具有1至4個碳原子的一個烷基基團，所述碳鏈是-通過它在苯基基團(III)對面的末端與一個取代基相結合，該取代基選自-COOR12以及-CONR12R13，R12與R13可以是相同的或者是不同的，代表一個氫或具有1至4個碳原子的一個烷基基團；-不分支的，或者具有1至4個碳原子的至少一個烷基或鏈烯基的基團的分支的，或者由一個苯基基團取代；A代表(i)一個羰基基團(CO)，(ii)一個肟基團(C＝N-O-H)或肟醚基團(C＝N-O-R11)，其中R11選自一個氫原子，一個烷基基團(直鏈的或支鏈的)，該烷基基團具有1至7個碳原子，由一個芳基基團，特別是一個苯基基團，所取代或未被取代，所述烷基以及芳基的基團任選地被鹵化，或者(iii)一個-CR9R10基團，R9代表一個氫原子并且R10代表一個-OR11基團，R11選自一個氫原子或具有1至7個碳原子的一個烷基基團(直鏈的或支鏈的)，所述烷基基團未被取代或由以下基團取代一個環(huán)烷基基團，特別是環(huán)己基，一個芳基基團，特別是苯基，或一個雜芳基基團，特別是吡啶基，所述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基的基團任選地被鹵化；B代表(i)具有兩個碳原子的一個未取代的、飽和的烷基基團(CH2-CH2)，或者(ii)具有兩個碳原子的一個未取代的烯基團(CH＝CH)，它們的純的或混合的多種立體異構體(非對映異構體、對映異構體)、消旋混合物、幾何異構體、互變異構體、鹽類、水合物、溶劑化物類、多種固體形式、以及它們的多種混合物。2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于X5代表一個-OR5基團，其中R5代表一個烷基基團，該烷基基團的所述碳鏈與一個-COOR12取代基相連接。3.如權利要求1或2所述的化合物，其特征在于X5選自以下基團-OC(CH3)2COOR12、-OCH(CH2CH3)COOR12、-0(CH2)3C(CH3)2C〇OR12、-OCH(C6H5)COOR12、以及-OCH2COOR12。4.如權利要求1至3中任一項所述的化合物，其特征在于A代表一個羰基基團00。5.如權利要求1至3中任一項所述的化合物，其特征在于A代表一個-CHORll基團，其中Rll選自一個氫原子、一個曱基、乙基、異丙基、環(huán)己基曱基、芐基、硪代芐基、以及吡啶基曱基的基團。6.如—又利要求1至3中^f壬一項所述的4b合物，其特4正在于A4戈表一個C二N-O-Rll基團，其中Rll選自一個氫原子以及一個曱基基團。7.如權利要求1至6中任一項所述的化合物，其特征在于環(huán)II在位置C4由環(huán)I取代。8.如權利要求1至6中任一項所述的化合物，其特4正在于環(huán)II在位置C5由環(huán)I耳又代。9.如權利要求1至8中任一項所述的化合物，其特征在于XI是處在相對于環(huán)II的4立置的對4立。10.如權利要求1至9中任一項所述的化合物，其特;f正在于XI是選自一個三氟曱基基團、一個溴原子、一個甲氧基基團、一個曱硫基基團以及一個三氟曱氧基基團以及一個氫原子。11.如權利要求1至10中任一項所述的化合物，其特征在于基團X3、X4、X6以及X7中的至少一個^C表一個卣素原子。12.如權利要求1至11中任一項所述的化合物，其特4正在于X3與X4是相同的并且與卣素原子相對應。13.如權利要求1至12中任一項所述的化合物，其特征在于X3與X4是相同的并且與氯原子或氟原子相對應。14.如權利要求1至13中任一項所述的化合物，其特征在于基團X3、X4、X6以及X7中的至少一個代表一個鹵素原子，并且在X3、X4、X6以及X7中其余的一個或多個基團代表一個或多個氫原子。15.如權利要求1至10中任一項所述的化合物，其特4i在于X4和/或X6代表一個烷基基團。16.如權利要求1至10中任一項所述的化合物，其特征在于X4與X6是兩個甲基基團，而X3、X7是氫原子。17.如權利要求1至16中任一項所述的化合物，其特4正在于它們選白-叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸酯；-2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸；-叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯；-2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸；-叔丁基2-(4-(3-(4-碘代芐氧基)-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)-2,3-二氯苯氧基)-2-甲基丙酸酯；-2—(4-(3-(4-碘代芐氧基)-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)-2,3-二氯苯氧基)-2-甲基丙酸；-2-(4-(3-(芐氧基)-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2,3-二氯笨氧基)-2-曱基丙酸；-叔丁基2—(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5_(4-(三氟曱基)苯基)漆吩-2-基)丙基)-苯氧基)丁酸酯；-2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)笨氧基)丁酸；-叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)漆吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸；-曱基5-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2，2-二甲基戊酸酯；-5-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)笨氧基)-2,2-二曱基戊酸；-叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)乙酸酯；-2-(2,3-二氯-4_(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)笨氧基)乙酸；-乙基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-苯乙酸酯；-2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-苯乙酸；-叔丁基2-(2-氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-笨氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(2-氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；-叔丁基2-(3-氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(3-氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)笨氧基)-2-甲基丙酸；-叔丁基2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸酯；-2-(2-氟—4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸；-叔丁基2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)乙酸酯；-2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)乙酸；-2-(2-氟—4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)乙酸；-2-(4-(3-(芐氧基)-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2_氟苯氧基)乙酸；-叔丁基2-(2-氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)丁酸酯；-2-(2-氟—4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)丁酸；-2-(2-氟-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)丁酸；-叔丁基2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)丁酸酯；_2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)丁酸；-叔丁基2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-笨氧基)乙酸酯；—2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)乙酸；-叔丁基2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸酯；—2-(2-溴-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)笨氧基)-2-甲基丙酸；-叔丁基2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)呋喃-2-基)丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸酯；-2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)-丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；-2-(2,3-二氯-4-(3-(吡啶-3基-甲氧基)-3-(5-(4-(三氟甲基)—苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸；-2-(2，3-二氯-4-(3-曱氧基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；-2-(2，3-二氯-4-(3-乙氧基-3-(5-(4-(三氟曱基)笨基)。塞吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸；-2-(2,3-二氯-4-(3-(環(huán)己基甲氧基)-3-(5-(4-(三氟甲基)-苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸；-叔丁基2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱氧基)苯基)漆吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-酸；-叔丁基2-(2，3-二氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(2,3-二氟-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；-叔丁基2-(2,6-二曱基-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸酯；-2-(2，6-二曱基-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；-2-(2,3-二氯-4-(3-(肟基)-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)-噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸；-2-(2,3-二氯-4-(3-(曱氧亞氨基)-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)-噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸；-叔丁基2-(4-(3-(5-(4-(溴苯基)噻吩-2-基)-3-氧丙基)-2,3-二氯苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(4-(3-(5-(4-溴苯基)噻吩-2-基)-3-氧丙基)-2，3-二氯-苯氧基)-2-曱基丙酸；-叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-(5-(4-(曱硫基)苯基)噻吩-2-基)-3-氧丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸酯；-2-(2,3-二氯-4-(3-(5-(4-(曱硫基)苯基)噻吩-2-基)-3-氧代-丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；-2-(2,3-二氯-4-(3-異丙氧基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；-叔丁基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-苯基噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-苯基噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；-叔丁基2-曱基-2-(2-曱基-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)丙酸酯；-2-甲基-2-(2-甲基-4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-口塞吩-2-基)丙基)苯氧基)丙酸；-2-(2,3-二氯-4-(3畫羥基-3-(4-(4-(三氟曱基)苯基:r塞p分畫2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸；-2-(4-(3-(,氧基)-3-(4-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2,3-二氯笨氧基)-2-曱基丙酸；-2-(2,3-二氟畫4-(3-羥基4畫(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩畫2陽基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸；-2-(4-(3-(芐氧基)-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2,3-二氟苯氧基)-2-曱基丙酸；-叔丁基2-(4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)丁酸酯；-2-(4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-笨氧基)丁酸；-叔丁基2-甲基-2-(4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)丙酸酯；-2—(4—。-氧代-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-甲基丙酸；-叔丁基2-(4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)—乙酸酯；-2-(4-(3-氧代-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)乙酸；-2—(4—(3—(芐氧基)-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2-氟苯氧基)丁酸；-2-(2，3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)呋喃-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸；-2-(2，3-二氯-4-(3-曱氧基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸；-2-(4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2,6-二曱基苯氧基)-2-曱基丙酸；-2-(4-(3-甲氧基-3-(5-(4-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-曱基丙酸；-乙基2-(2,3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙基)-苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(2，3-二氯-4-(3-氧代-3-(5-(3-(三氟曱基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)笨氧基)-2-甲基丙酸；-乙基2-(2,3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-乙基2-(2,3-二氯-4-(3-曱氧基-3-(5-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)-丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸酯；-2-(2，3-二氯-4-(3-羥基-3-(5-(4-(三氟曱氧基)苯基)噻吩-2-基)丙基)笨氧基)-2-曱基丙酸；-2-(2,3-二氯-4-(3-曱氧基-3-(5-(4-(三氟曱氧基)苯基)噻吩-2-基)丙基)苯氧基)-2-曱基丙酸。18.如權利要求1至17中任一項所述的化合物，作為醫(yī)藥產(chǎn)品。19.一種藥物組合物，在一種藥學上可接受的載體中包括如4又利要求1至17中所限定的至少一種化合物，任選i也與一種或多種其^也治療性和/或美容的有歲文物質(zhì)相纟且合。20.—種藥物組合物，在一種藥學上可接受的載體中包括如4又利要求1至17之一所限定的至少一種化合物與選自以下清單的一種或多種化合物相組合-一禾M;14唐尿病劑，-胰島素，-一種抗血脂和/或降月旦固醇的分子，-一種抗高血壓劑或降血壓劑，-一禾卜抗血小寺反劑，-一浮申減S巴劑，-一種抗炎劑，-一種抗氧化劑，-一種用于治療心力衰竭的藥劑，-一種用于治療冠狀動脈功能不全的藥劑，-一禾M元癌劑，-一種止喘藥，-一種用于治療多種皮膚病的腎上腺皮質(zhì)激素，-一種血管舒張劑和/或一種抗局部缺血劑。21.如4又利要求19或20所述的藥物組合物，用于治療與f^射性綜合征、胰島素抵抗、血脂障礙、動脈硬化、心血管疾病、肥胖癥、高血壓、炎性疾病、腦擊夾血、自身免疫疾病、神經(jīng)退4亍性病4犬或癌癥相關的并發(fā)癥。22.如權利要求19或20所述的藥物組合物，用于治療與脂類和/或碳水化合物代謝的紊亂有關的多種心血管危險因素。23.如權利要求19或20所迷的藥物組合物，用于治療糖尿病。24.如權利要求19或20所述的藥物組合物，用于治療血脂障礙。全文摘要本發(fā)明涉及由取代的3-苯基-1-(噻吩-2-基)丙-1-酮類所衍生的化合物、涉及包括它們的藥物組合物、并涉及它們特別是在人類以及動物健康領域的治療應用。文檔編號C07D333/22GK101605775SQ200780051301公開日2009年12月16日申請日期2007年12月28日優(yōu)先權日2006年12月29日發(fā)明者讓-弗朗索瓦·德洛梅爾申請人:基恩菲特公司