專利名稱：作為5-ht(5a)受體拮抗劑的2-氨基喹啉類化合物的制作方法
專利說明作為5-HT(5A)受體拮抗劑的2-氨基喹啉類化合物 本發(fā)明涉及作為5-HT5A受體拮抗劑的2-氨基喹啉衍生物、它們的制備、含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的用途。本發(fā)明的活性化合物可用于預防和/或治療焦慮抑郁、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐病、恐曠癥、社交恐懼癥、強迫癥、創(chuàng)傷后應激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進食行為紊亂、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用的戒斷、運動障礙如帕金森病、精神疾病或胃腸疾病。
具體來講，本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，
其中 X是鍵、-NRa-、-O-、-S-、-SO2-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NRdC(O)-、-CH2NRc-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2S(O)2-、-OCH2CH2-、-SCH2CH2-、-NRcCH2CH2-、-CH2NRdC(O)-、-CH2NRcCH2-、-C(NRk)-、-C(O)-、-NRbS(O)2NRb-、-C(N-ORp)-； R1是單-或二環(huán)芳基、或者單-或二環(huán)雜芳基，各自任選被一個或多個下述基團取代 鹵素， C1-7-烷基，其任選被OH或CN取代， C1-7-烷氧基， -S(O)2-C1-7-烷基， -NReRf， -S(O)2-NRgRh， 鹵代-C1-7-烷基， -CH2-O-C1-7-烷基， -(OCH2CH2)m-ORi，其中m是1-3， -(OCH2CH2)m-NRqRr，其中m是1-3， -CH2-(N-嗎啉代)， -CH2-(OCH2CH2)m-ORj，其中m是1-3， 羥基， 氰基， 硝基，或 烯丙基； R2是各自任選與芳香的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)捏合的(anellated)5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或者二環(huán)[2.2.1]庚基，其各自任選地并獨立地被一個或多個下述基團取代 C1-7-烷氧基， 羥基， 鹵素， C1-7-烷基，其任選被OH或CN取代， -S(O)2-C1-7-烷基， -NReRf， -S(O)2-NRgRh， -CH2-O-C1-7-烷基， -(OCH2CH2)m-ORi，其中m是1-3， -CH2-(OCH2CH2)m-ORj，其中m是1-3， 氰基， 硝基，或 烯丙基； Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rp、Rq和Rr各自獨立地是氫、C1-7-烷基或-(CH2)n-環(huán)烷基，其中n是0-3。
式I化合物可以含有一些不對稱碳原子。因此，本發(fā)明包括式I化合物的所有立體異構形式，包括各種單獨的對映體和其混合物，即它們的單獨的旋光異構體和其混合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物對5-HT5A受體具有很好的活性。因此，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療下列疾病的藥物中的用途，所述疾病為抑郁癥(該術語包括雙極抑郁、單極抑郁、有或無精神病特征、緊張性特征、憂郁性特征、非典型特征或產后發(fā)病的單次或復發(fā)的嚴重抑郁發(fā)作、季節(jié)性情感障礙和精神抑郁癥、由包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流產或小產的一般醫(yī)學病癥引起的抑郁性疾病)、焦慮癥(包括廣泛性焦慮癥和社交焦慮癥、驚恐病、恐曠癥、社交恐懼癥、強迫癥、創(chuàng)傷后應激障礙、精神病(包括精神分裂癥、情感性分裂癥、躁郁癥(bipolardisease)、躁狂癥、精神病性抑郁癥和其它與妄想和幻想有關的精神病)、疼痛(特別指神經(jīng)性疼痛)、記憶障礙(包括癡呆、遺忘癥和年齡相關性記憶損害)、進食行為紊亂(包括神經(jīng)性(nervosa)和神經(jīng)性暴食癥)、性功能障礙、睡眠紊亂(包括晝夜節(jié)律紊亂、睡眠障礙、失眠、睡眠呼吸暫停和嗜眠癥)、藥物濫用的戒斷(例如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮

類、醇、咖啡因、苯環(huán)己哌啶和類苯環(huán)己哌啶化合物、阿片類如大麻、海洛因、嗎啡、鎮(zhèn)靜催眠藥、苯丙胺和苯丙胺相關的藥物的濫用的戒斷)、運動障礙如帕金森病、帕金森病癡呆、精神安定藥誘發(fā)的帕金森病和遲發(fā)性運動障礙以及其它精神疾病和如腸易激綜合征的胃腸疾病(WO 2004/096771)。
神經(jīng)遞質5-羥基色胺(5-HT，5-羥色胺)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周中調節(jié)許多生理和病理過程，包括焦慮、睡眠調節(jié)、攻擊行為、進食和抑郁(Hoyer等人，藥理學綜述(Pharmaeol.Rev.)46，157-204，1994)。幾種5-HT受體基因的藥理學鑒定和分子克隆表明5-HT通過多樣性的受體亞型介導它的各種生理作用。這些受體屬于至少兩個不同的蛋白質超家族配體門控離子通道受體(5-HT3)和G-蛋白偶聯(lián)的7-跨膜受體(迄今為止克隆了13種不同受體)。此外，在G-蛋白偶聯(lián)受體中，5-羥色胺通過大量信號傳導機制發(fā)揮它的作用。
5-HT5A受體是13種G-蛋白偶聯(lián)的5-HT受體之一，并是Gi-α-偶聯(lián)的，其抑制腺苷酸環(huán)化酶。該受體蛋白DNA序列與任何先前已知的5-羥色胺受體的序列都不緊密相關，與人5-HT1B受體同源性最好，同源性為35％。上述序列編碼預期的357個氨基酸的蛋白質，該蛋白質有七個推斷的跨膜區(qū)，這與G-蛋白偶聯(lián)受體相一致。該序列的特征在于在跨膜區(qū)V和VI之間含有一個內含子(5-HT5A，；Barnes，N.M.，& Sharp，T.(1999).中樞5-HT受體和它們的功能的綜述(A review of central 5-HT receptors and theirfunction).神經(jīng)藥理學(Neuropharmacology)38，1083-1152；Thomas D.R.作為治療靶點的5-HT5A受體(5-HT5A receptors as a therapeutic target).Pharmacol Ther.(2006)，111(3)707-14；Francken B.J.，Jurzak M.，Vanhauwe J.F.，Luyten W.H.，Leysen J.E.人5-HT5A受體在HEK 293細胞中與Gi/Go蛋白偶聯(lián)，并抑制腺苷酸環(huán)化酶(The human 5-HT5Areceptors couples to Gi/Go proteins and inhibits adenylate cyclase in HEK293 cells).Eur.J.Pharmacol.(1998)，361(2-3)299-309.Thomas的最近的綜述(Pharmacology & Therapeutics，111，707-714；2006)描述了5-HT5A受體配體用于治療晝夜節(jié)律、睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂癥、認知障礙和自閉癥的潛在治療用途。
人5-HT5A mRNA分布在CNS區(qū)域，例如丘腦、邊緣皮層、杏仁核腹外區(qū)(ventrolateral amygdala)、海馬和下丘腦(Pasqualetti，M.，Ori，M.，Nardi，I.，Castagna，M.，Cassano，G.B.，& Marazziti，D.(1998).5-HT5A血清素受體mRNA在人腦中的分布(Distribution of the 5-HT5A serotoninreceptors mRNA in the human brain).Mol Brain Res 56，1-8)。所有這些CNS區(qū)域與精神分裂癥和焦慮的病理學或治療有關。在外周器官中沒有檢測到該受體(Rees，S.，Dendaas，I.，F(xiàn)oord，S.，Goodson，S.，Bull，D.，Kilpatrick，G.，等人(1994).人5-HT5A血清素受體的克隆和鑒定(Cloningand characterisation of the human 5-HT5A serotonin receptors).FEBSLett 355，242-246)，盡管它在大鼠頸上神經(jīng)節(jié)(Wang，Z.Y.，Keith，I.M.，Beckman，M.J.，Brownfield，M.S.，Vidruk，E.H.和Bisgard，G.E.(2000)大鼠的頸動脈體化學感應通路中的5-HT5A受體(5-HT5A receptors in thecarotid body chemoreception pathway of rat).Neurosci.Lett.278，9-12)和脊髓背側角中表達，這可能表示5-HT5A受體涉及中樞運動控制、傷害感受和自主功能例如應激(stress)誘導的尿失禁和過度活動性膀胱(Doly，S.，F(xiàn)ischer，J.，Brisorgueil，M.-J.，Verge，D.和Conrath M.5-HT5A受體在大鼠脊髓中的定位表明其在傷害感受和骨盆底肌肉組織的控制中的作用(5-HT5A receptors Localization in the Rat Spinal Cord Suggests a Role inNociception and Control of Pelvic Floor Musculature)The Journal ofcomparative neurology 476316-329(2004))?；蜿P聯(lián)研究顯示在5-HT5A受體基因內出現(xiàn)數(shù)種常見多態(tài)，例如-19G/C，其與雙相情感障礙、單相抑郁和精神分裂癥具有等位基因關聯(lián)(Birkett，J.T.，Arranz，M.J.，Munro，J.，Osbourn，S.，Kerwin，R.W.，Collier，D.A.，2000.抑郁、精神病和抗精神病藥物響應中的5-HT5A基因的關聯(lián)分析(Association analysis of the 5-HT5Agene in depression，psychosis and antipsychotic response).Neuroreport 11，2017-2020)。此外，在大比例的日本精神病患者中發(fā)現(xiàn)了多態(tài)Pro-15-Ser的等位基因關聯(lián)(Iwata，N.，Ozaki，N.，Inada，T.，& Goldman，D.(2001).5-HT5A受體多態(tài)Pro15Ser與精神分裂癥的關聯(lián)(Association of a 5-HT5Areceptor polymorphism，Pro15Ser，to schizophrenia).Mol Psychiatry 6，217-219)。
直到最近，由于缺少可用的選擇性配體，5-HT5A受體的藥理學鑒定受到限制。但是，在2006年Garcia-Ladona，F(xiàn).J.等人.36th Annu.Meet.Soc.Neurosci.(2006)，10月14-18日，Atlanta，摘要33.1(還參見WO2005082871)報道了臨床前證據(jù)，即某些選擇性5-HT5A受體拮抗劑通過拮抗去氧麻黃堿和MK-801-誘導的快速移動(hyperlocomotion)、阿撲嗎啡誘導的攀爬和美司卡林誘導的搔抓、而且逆轉被破壞的社會干預從而在精神分裂癥動物模型中展示抗精神病藥物的性質(Jongen-Relo等人，2006)。支持證據(jù)包括用亞慢性A-763079治療后觀察到自發(fā)活躍的中腦多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)目減少，表明潛在的抗精神病藥樣活性。數(shù)據(jù)表明它們的5-HT5A受體拮抗劑增加mPFC的ACh水平(Drescher，K.U.等人36th Annu.Meet.Soc.Neurosci.(2006)，10月14-18日，Atlanta，摘要33.2)，并還表明5-HT5A受體拮抗劑對抗與不同精神疾病(特別是精神分裂癥和精神病)相關的認知缺陷的潛在效力。Thomas等人(2006)，(SB-699551-A(3-環(huán)戊基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(40-{[(2苯基乙基)氨基]甲基}-4聯(lián)苯基)甲基]丙酰胺二鹽酸鹽)，一種新的5-ht5A受體-選擇性拮抗劑，提高5-HT神經(jīng)元功能在豚鼠腦中5-ht5A受體的自身受體角色的證據(jù)。Neuropharmacology.2006年9月；51(3)566-77)最近公開了微透析數(shù)據(jù)，其證明5-CT-誘導的豚鼠脊(raphé)神經(jīng)元放電的5-HT5A受體的拮抗作用，并表明該受體還可作為自身受體，具有抗焦慮劑和抗抑郁劑產生的作用相似的作用。主要由于物種限制，沒有行為數(shù)據(jù)被提供。此外，5-HT5A受體在倉鼠視叉上核中表達，視叉上核是已知的與晝夜節(jié)律定時線路有關的區(qū)域(Duncan，M.J.，Jennes，L.，Jefferson，J.B.，Brownfield，M.S.(2000)。敘利亞倉鼠中的晝夜節(jié)律定時系統(tǒng)的離散的區(qū)域中的5-羥色胺5A受體的定位(Localization ofserotonin5A receptors in discrete regions of the circadian timing system inthe Syrian hamster).Brain Research 869，178-185)。5-HT5A和5-HT7受體的活化可以致使體外的晝夜節(jié)律鐘的相位提前(Sprouse J，Reynolds L，Braselton J，Schmidt A.5-羥色胺誘導的體外SCN神經(jīng)元放電的相位前移5-HT5A受體的可能作用？(Serotonin-induced phase advances of SCNneuronal firing in vitroa possible role for 5-HT5A receptors？)Synapse2004年9月；54(2)111-8)。
此外，在WO 2004/096771中描述了對5-HT5A血清素受體具有活性的化合物用于治療抑郁、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐病、恐曠癥、社交恐懼癥、強迫癥、創(chuàng)傷后應激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進食行為紊亂、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用的戒斷、運動障礙如帕金森病、精神疾病或胃腸疾病的用途。
對于本發(fā)明優(yōu)選的適應征是焦慮、抑郁、睡眠障礙和精神分裂癥的治療。
如在文中所用，術語“烷基”指含有1-7個碳原子的飽和直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。優(yōu)選的烷基基團是具有1-4個碳原子的基團。
術語“鹵代-C1-7-烷基”指如上所定義的C1-7-烷基基團，其中所述烷基基團的至少一個氫原子被鹵素原子(優(yōu)選氟或氯，最優(yōu)選氟)替換。鹵代-C1-7-烷基的示例包括但不限于被一個或多個Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及下文中通過實例具體說明的那些基團。二氟-或三氟-甲基或-乙基是優(yōu)選的鹵代-C1-7-烷基基團。
術語“烷氧基”指其中烷基基團如上所定義，且通過氧原子進行連接的基團，即基團R’-O-，其中R’是如上所定義的烷基。
術語“鹵素”指氯、碘、氟和溴。
術語“芳基”指由單-或二環(huán)芳環(huán)組成的單價環(huán)狀芳香烴基團，例如苯基或萘基。
術語“雜芳基”指含有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子且其余環(huán)原子為C的芳香單環(huán)或二環(huán)。優(yōu)選地，單環(huán)雜芳基環(huán)是芳香的5-6元單環(huán)，其含有1或2個選自N、O或S的雜原子，其余環(huán)原子為C。優(yōu)選地，二環(huán)雜芳基環(huán)是芳香的9-10元二環(huán)，其含有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，其余環(huán)原子為C。雜芳基基團的示例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基或蝶啶基。
優(yōu)選的基團是咪唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基。
在上述中術語“芳香的”意指根據(jù)休克爾規(guī)則在環(huán)中存在電子六隅體。
術語“雜環(huán)烷基”指含有1或2個選自N、O或S的雜原子的單價5-7元飽和的單環(huán)。雜環(huán)烷基基團的示例是四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌啶-2-酮、哌嗪基和哌嗪-2-酮。優(yōu)選的雜環(huán)烷基基團是四氫呋喃基和四氫吡喃基。
術語“環(huán)烷基”指3-7個碳原子優(yōu)選5-7個碳原子的單價碳環(huán)基團，例如環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
術語“芳香的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)”意指由芳香烴組成的或由含有1或2個選自N、O或S的雜原子且其余環(huán)原子為C的芳環(huán)組成的芳香基團。
術語“任選與芳香的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)捏合的”指上面所定義的芳香基團任選捏合或稠合至具有上面所述含義的5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。優(yōu)選地，捏合的芳香基團是苯并基團。每個5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團，以及捏合的或稠合的芳香的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)，可以任選地并相互獨立地如下文所述那樣被取代。任選與芳香的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)捏合的5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的示例是茚滿基和2，3-二氫苯并呋喃基。
“一個(種)或多個(種)”優(yōu)選指1、2或3個(種)。
術語“藥學上接受的酸加成鹽”包括與無機酸或有機酸所成的鹽，所述酸例如是鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
詳細來講，本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，
其中 X是鍵、-NRa-、-O-、-S-、-SO2-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NRdC(O)-、-CH2NRc-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2S(O)2-、-OCH2CH2-、-SCH2CH2-、-NRcCH2CH2-、-CH2NRdC(O)-、-CH2NRcCH2-、-C(NRk)-、-C(O)-、-NRbS(O)2NRb-、-C(N-ORp)-， R1是單-或二環(huán)芳基、或者單-或二環(huán)雜芳基，各自任選被一個或多個下述基團取代 鹵素， C1-7-烷基，其任選被OH或CN取代， C1-7-烷氧基， -S(O)2-C1-7-烷基， -NReRf， -S(O)2-NRgRh， 鹵代-C1-7-烷基， -CH2-O-C1-7-烷基， -(OCH2CH2)m-ORi，其中m是1-3， -(OCH2CH2)m-NRqRr，其中m是1-3， -CH2-(N-嗎啉代)， -CH2-(OCH2CH2)m-ORj，其中m是1-3， 羥基， 氰基， 硝基，或 烯丙基； R2是各自任選與芳香的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)捏合的5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或者二環(huán)[2.2.1]庚基，其各自任選并獨立地被一個或多個下述基團取代 C1-7-烷氧基， 羥基， 鹵素， C1-7-烷基，其任選被OH或CN取代， -S(O)2-C1-7-烷基， -NReRf， -S(O)2-NRgRh， -CH2-O-C1-7-烷基， -(OCH2CH2)m-ORi，其中m是1-3， -CH2-(OCH2CH2)m-ORj，其中m是1-3， 氰基， 硝基，或 烯丙基； Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rp、Rq和Rr各自獨立地是氫、C1-7-烷基或-(CH2)n-環(huán)烷基，其中n是0-3。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，
其中 X是鍵、-NRa-、-O-、-S-、-SO2-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NRdC(O)-、-CH2NRc-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2S(O)2-、-OCH2CH2-、-SCH2CH2-、-NRcCH2CH2-， R1是單-或二環(huán)芳基、或者單-或二環(huán)雜芳基，各自任選被一個或多個下述基團取代 鹵素， C1-7-烷基，其任選被OH或CN取代， C1-7-烷氧基， -S(O)2-C1-7-烷基， -NReRf， -S(O)2-NRgRh， 鹵代-C1-7-烷基， -CH2-O-C1-7-烷基， -(OCH2CH2)m-ORi，其中m是1-3， -CH2-(OCH2CH2)m-ORj，其中m是1-3， 羥基， 氰基， 硝基，或 烯丙基； R2是任選與芳香的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)捏合的5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其各自任選并獨立地被一個或多個下述基團取代 C1-7-烷氧基， 羥基， 鹵素， C1-7-烷基，其任選被OH或CN取代， -S(O)2-C1-7-烷基， -NReRf， -S(O)2-NRgRh， -CH2-O-C1-7-烷基， -(OCH2CH2)m-ORi，其中m是1-3， -CH2-(OCH2CH2)m-ORj，其中m是1-3， 氰基， 硝基，或 烯丙基； Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自獨立地是氫、C1-7-烷基或-(CH2)n-環(huán)烷基，其中n是0-3。
本發(fā)明的某些實施方案涉及R1和R2為文中所給出的任意組合的式(I)化合物，并且其中 X是鍵、-NRa-、-O-、-S-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-NRdC(O)-、-CH2NRc-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2S(O)2-或-OCH2CH2-；且 Ra、Rb、Rc和Rd各自獨立地是氫或C1-7-烷基。
在某些實施方案中，本發(fā)明涉及如上所給出的式(I)化合物，且其中X是-NRa-、-O-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-或-NRdC(O)-，且Ra、Rb、Rc和Rd各自獨立地是氫或C1-7-烷基。優(yōu)選地，Ra是氫，Rb是氫或甲基，Rc是氫，且Rd是氫。
在某些實施方案中，R1的“單-或二環(huán)芳基、或者單-或二環(huán)雜芳基”選自苯基、吲哚基、咪唑基、噻吩基、吡啶基和吡唑基，其任選如上所述那樣被取代。當芳基是苯基時，苯基優(yōu)選在3、4和/或5-位被取代。
本發(fā)明的某些實施方案涉及X和R2為文中所給出的任意組合的式(I)化合物，且其中 R1是單-或二環(huán)芳基、或者單-或二環(huán)雜芳基，其各自任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自 鹵素， C1-7-烷基，其任選被OH取代， C1-7-烷氧基， -S(O)2-C1-7-烷基， -NReRf， -S(O)2-NRgRh， 鹵代-C1-7-烷基， -CH2-O-C1-7-烷基， -OCH2CH2-ORi，或 -CH2-O-CH2CH2-ORj；且 Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自獨立地是氫、C1-7-烷基或-(CH2)n-環(huán)烷基，其中n是0-3?！耙粋€或多個”優(yōu)選指1、2或3個。
在某些實施方案中，Re和Rf各自獨立地是氫、C1-7-烷基或-(CH2)n-環(huán)烷基，其中n是0-3；且Rg、Rh、Ri和Rj各自獨立地是氫或C1-7-烷基。在某些實施方案中，-NReRf是環(huán)丙基甲基-氨基基團。
在某些實施方案中，本發(fā)明涉及如上給出的式(I)化合物中，其中R1是單-或二環(huán)芳基、或者單-或二環(huán)雜芳基，各自任選被一個或多個下述基團取代鹵素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-S(O)2-C1-7-烷基或-NReRf。
本發(fā)明的某些實施方案包含選自下列基團的R1基團4-氯苯基、4-氟苯基、3，5-二氟-苯基、3，4，5-三氟苯基、3-甲氧基苯基、3-甲磺?；交?、4-環(huán)丙基甲基-氨基-苯基、吡啶-3-基、5-氟-吡啶-3-基、5-氯-噻吩-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基、2-甲基-1H-咪唑-4-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基或1H-吲哚-4-基。
在某些實施方案中，R2是選自環(huán)戊基、環(huán)庚基、環(huán)己基、四氫呋喃-3基或四氫吡喃-4-基的5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
為5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的R2可以任選與芳香的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)捏合。優(yōu)選地，為5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的R2可以任選與苯并或芳香的5-或6-元雜環(huán)捏合。
在定義“R2是任選與芳香的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)捏合的5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其各自任選并獨立地被一個或多個下述基團取代...”中，語句“其各自任選并獨立地被一個或多個下述基團取代...”意指，任選地，基團可以連接至5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，或連接至捏合的芳香的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)，或連接至兩者。此外，任選的取代基可以獨立地選自上面給出的基團。而且，“一個或多個”原則上指一個至每個位置可以被所述取代基取代。如果R2帶有“一個或多個”取代基，優(yōu)選一個或兩個取代基連接至5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，或連接至捏合的芳香的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)，或連接至兩者。
因此，R2的任選取代基可以選自上面所定義的基團。在本發(fā)明的某些實施方案中，R2的任選取代基選自C1-7-烷氧基、羥基、鹵素或C1-7-烷基。甚至更優(yōu)選地，R2的任選取代基選自C1-7-烷氧基或羥基。
本發(fā)明的某些實施方案涉及R2是任選被1或2個C1-7-烷氧基或羥基基團取代的茚滿-1-基、茚滿-2-基、苯并二氫吡喃-4-基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基的化合物。
優(yōu)選地，R2是茚滿-1-基、7-甲氧基-茚滿-1-基、6-甲氧基-茚滿-1-基、4-甲氧基-茚滿-1-基、2-羥基-茚滿-1-基、2-(1S，2R)-羥基-茚滿-1-基、2-(1R，2S)-羥基-茚滿-1-基、茚滿-2-基、2，3-二氫-苯并呋喃-3-基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基、5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基、苯并二氫吡喃-4-基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
本發(fā)明的某些實施方案涉及通式(I)化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，
其中 X是鍵、-NRa-、-O-、-S-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-NRdC(O)-、-CH2NRc-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2S(O)2-、-OCH2CH2-； R1是單-或二環(huán)芳基、或者單-或二環(huán)雜芳基，各自任選被一個或多個下述基團取代 鹵素， C1-7-烷基，其任選被OH取代， C1-7-烷氧基， -S(O)2-C1-7-烷基， -NReRf， -S(O)2-NRgRh， 鹵代-C1-7-烷基， -CH2-O-C1-7-烷基， -(OCH2CH2)m-ORi，其中m是1或 -CH2-(OCH2CH2)m-ORj，其中m是1； R2是任選與芳香的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)捏合的5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其各自任選并獨立地被一個或多個下述基團取代 C1-7-烷氧基， 羥基， 鹵素，或 C1-7-烷基； Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自獨立地是氫、C1-7-烷基或-(CH2)n-環(huán)烷基，其中n是0-3。
本發(fā)明的某些實施方案涉及通式(I)化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，
其中 X是-NRa-、-O-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、-NRdC(O)-； R1是單-或二環(huán)芳基、或者單-或二環(huán)雜芳基，各自任選被一個或多個下述基團取代 鹵素， C1-7-烷基， C1-7-烷氧基， -S(O)2-C1-7-烷基，或 -NReRf； R2是任選與芳香的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)捏合的5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其各自任選并獨立地被一個或多個C1-7-烷氧基或羥基取代； Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自獨立地是氫、C1-7-烷基或-(CH2)n-環(huán)烷基，其中n是0-3。
其中X是-NH(SO2)-的優(yōu)選的式I化合物例如是下列化合物 4-氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺， 5-氯-噻吩-2-磺酸[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺， 外消旋-N-[2-(苯并二氫吡喃-4-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺， 3，5-二氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺， 外消旋-N-[2-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基氨基)-喹啉-5-基]-3，4，5-三氟-苯磺酰胺， 3，4，5-三氟-N-[2-(茚滿-2-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺， 外消旋-3，4，5-三氟-N-[2-(6-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺， 3，4，5-三氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺， 外消旋-3，4，5-三氟-N-[2-(7-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺， (+)-3，4，5-三氟-N-[2-(6-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺， 外消旋-4-氟-N-[2-(6-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺， 外消旋-N-[2-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基氨基)-喹啉-5-基]-4-氟-苯磺酰胺， N-(2-環(huán)戊基氨基-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺， 外消旋-4-氟-N-[2-(7-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺， (+)-4-氟-N-[2-(6-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺， N-[2-(5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-4-氟-苯磺酰胺， (+)-N-{2-[(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-4-氟-苯磺酰胺， N-[2-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺， 3，5-二氟-N-[2-(7-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺， 3，5-二氟-N-[2-(4-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺， (+)-N-{2-[(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-3，5-二氟-苯磺酰胺， 3，5-二氟-N-[2-((1R，2S)-2-羥基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺， 4-(環(huán)丙基甲基-氨基)-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺， 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺， N-(2-環(huán)己基氨基-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺， 3，5-二氟-N-[2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺， N-(2-環(huán)庚基氨基-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺，或 外消旋3，5-二氟-N-[2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺。
其中X是-OCH2-的優(yōu)選的式I化合物例如是下列化合物 [5-(4-氟-芐基氧基)-喹啉-2-基]-(R)-茚滿-1-基-胺， (R)-茚滿-1-基-[5-(3-甲氧基-芐基氧基)-喹啉-2-基]-胺，或 (R)-茚滿-1-基-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉-2-基]-胺。
其中X是-NHCH2-的優(yōu)選的式I化合物例如是下列化合物 N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺， N2-(R)-茚滿-1-基-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺， 外消旋-N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-喹啉-2，5-二胺， 外消旋-N2-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺， 外消旋-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺， 外消旋-N5-(3-甲磺?；?芐基)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺， (+)-N2-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺， 外消旋-N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺， (+)-N5-(3-甲磺?；?芐基)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺， (+)-N5-(3，5-二氟-芐基)-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基-喹啉-2，5-二胺， (+)-N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺， (+)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺， N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺， N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺， N5-(1H-咪唑-2-基甲基)-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺， N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2，5-二胺， N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺， N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺， N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺， 外消旋-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(7-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺，或 N5-(1H-咪唑-4-基甲基)-N2-(7-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺。
其中X是-NH-的優(yōu)選的式I化合物例如是下列化合物 N5-(4-氯-苯基)-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺， 外消旋-N5-(3-甲磺酰基-苯基)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺， (+)-N5-(3-甲磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺，或 N5-(5-氟-吡啶-3-基)-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺。
其中X是-NMe(SO2)-的優(yōu)選的式I化合物例如是 4-氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-N-甲基-苯磺酰胺。
其中X是-O-的優(yōu)選的式I化合物例如是 [5-(4-氟-苯氧基)-喹啉-2-基]-(R)-茚滿-1-基-胺。
其中X是-NH(CO)-的優(yōu)選的式I化合物例如是 3，5-二氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯甲酰胺。
其中X是-C(N-OH)-的優(yōu)選的式I化合物例如是下列化合物 (4-氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟， [2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯基-甲酮肟， (4-氯-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟， [2-((R)-茚滿-1-基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮肟， (3-氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟， [2-((R)-茚滿-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮肟， (3，5-二氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟， [2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-噻吩-2-基-甲酮肟，或 [2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮肟。
其中X是-C(NH)-的優(yōu)選的式I化合物例如是下列化合物 {5-[(4-氟-苯基)-亞氨基-甲基]-喹啉-2-基}-(R)-茚滿-1-基-胺，或 [5-(亞氨基-苯基-甲基)-喹啉-2-基]-(R)-茚滿-1-基-胺。
其中X是-C(O)-的優(yōu)選的式I化合物例如是下列化合物 (4-氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮， [2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯基-甲酮， (4-氯-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮， [2-((R)-茚滿-1-基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮， (3-氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮， [2-((R)-茚滿-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮， (3，5-二氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮， [2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-噻吩-2-基-甲酮，或 [2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮。
還優(yōu)選的式I化合物是下列化合物 外消旋-外-N-[2-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)-喹啉-5-基]-4-氟-苯磺酰胺， 外消旋-1-甲基-1H-吲哚-4-磺酸[2-(7-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺， 外消旋-3，5-二氟-N-[2-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺， (R)-茚滿-1-基-(5-苯基-喹啉-2-基)-胺， N5-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-芐基]-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺， (R)-茚滿-1-基-(5-鄰甲苯基-喹啉-2-基)-胺， (R)-茚滿-1-基-(5-吡啶-3-基-喹啉-2-基)-胺， 外消旋-N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-喹啉-2，5-二胺， 外消旋-N2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-N5-(1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺， N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(1H-吲哚-7-基)-喹啉-2，5-二胺， 外消旋-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-喹啉-2，5-二胺， N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(1H-吲哚-4-基)-喹啉-2，5-二胺， N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(1H-吲哚-5-基)-喹啉-2，5-二胺， N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(1H-吲哚-6-基)-喹啉-2，5-二胺， (R)-茚滿-1-基-[5-(1H-吲哚-4-基)-喹啉-2-基]-胺， [5-(2-氯-苯基)-喹啉-2-基]-(R)-茚滿-1-基-胺， N5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺， N5-(4-氟-苯基)-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺， 4-氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯甲酰胺， (R)-茚滿-1-基-[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-喹啉-2-基]-胺， 4-氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基甲基]-苯甲酰胺， {5-[(4-氟-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-(R)-茚滿-1-基-胺， N-{2-[(1R)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]喹啉-5-基}-N′-(4-氟苯基)氨磺酰胺， N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-茚滿-2-基-喹啉-2，5-二胺， N2-茚滿-2-基-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺，或 [2-((R)-茚滿-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮O-甲基-肟。
本發(fā)明的式I化合物、它們的起始原料、它們的藥學上可接受的鹽和它們的光學異構體可以由本領域已知的方法制備。例如，可以使用如下方法，所述方法包括下列步驟之一 a)使式a化合物
與式R2NH2的胺反應，得到式I化合物
其中R1和R2如上所定義；或 b)使式5化合物
與式R1-Z1-NH2的胺反應，得到式I-2化合物
其中Z1是-CH2-或-CH2CH2-，且R1和R2如上所定義；或 c)使式7化合物
與式R1SO2Cl的磺酰氯反應，得到式I-3化合物
其中R1和R2如上所定義；或 d)使式9化合物
與式R1CHO化合物反應，得到式I-4化合物
其中R1和R2如上所定義；或 e)使式9化合物
與式R1Z2Cl化合物反應，得到式I-5化合物
其中Z2是-CH2-或-CH2CH2-，且R1和R2如上所述；或 f)使式10化合物
與式R’NH2的胺反應，得到式I-6化合物
其中R’選自C1-7-烷基或-(CH2)n-環(huán)烷基，其中n是0-3，且R2如上所定義；或 g)使式9化合物
與式R1Br化合物反應，得到式I-9化合物
其中R2如上所定義，且R1是任選取代的芳基；或 h)使式5化合物
與式R1-B(OH)2的硼酸反應，得到式I-10化合物
其中R1和R2如上所定義；或 i)使式9化合物
與式R1NSO2Cl的氨磺酰氯反應，得到式I-11化合物
其中R1和R2如上所定義；或 j)使式17化合物
與式R1COCl化合物反應，得到式I-12化合物
其中R1和R2如上所定義；或 k)使式17化合物
與式R1CHO化合物反應，得到式I-13化合物
其中R1和R2如上所定義；或 l)使式16化合物
與式R1MgHal化合物反應，得到式I-14化合物
其中R1和R2如上所定義；或 m)使式I-14化合物
與HCl反應，得到相應的式I-15的酮
其中R1和R2如上所定義；或 n)使式18化合物
與乙酸反應，得到式I-16化合物
其中R2如上所定義；或 o)使式I-15化合物
與式NH2OR1的羥胺反應，得到相應的式I-17的肟
其中R1、R2和R1如上所定義； 并且，當需要時，將得到的化合物轉化為藥學上接受的酸加成鹽。
在實施例1-105和下面的流程1-17中，對式I化合物的制備進行了更加詳細地描述。起始原料是已知化合物或可以根據(jù)本領域中已知的方法制備。
式I化合物可以根據(jù)下面的路線制備 根據(jù)流程1的路線1描述在實施例1或13中 流程1
將5-硝基-2-氯喹啉(1)用氫和鈀催化劑還原為胺2。使胺2與磺酰氯(R1SO2Cl)在吡啶中反應。使中間體(3)與2當量的胺(R2NH2)在無溶劑情況下反應。
根據(jù)流程2的路線2描述在實施例6中 流程2
使5-碘-2-氯喹啉(4)與2當量的胺(YNH2)在無溶劑情況下反應。使中間體(5)與胺(R1Z1NH2)進行鈀催化的取代反應。
根據(jù)流程3的路線3描述在實施例8中 流程3
使5-碘-2-氯喹啉(4)與2當量的胺(R2NH2)在無溶劑情況下反應。使中間體(6)與胺(CH3NH2)進行鈀催化的取代反應。使中間體(7)與磺酰氯(R1SO2Cl)反應。
根據(jù)流程4的路線4描述在實施例43中 流程4
使5-硝基-2-氯喹啉(1)與2當量的胺(R2NH2)在無溶劑情況下反應。將硝基-化合物8用氫和鈀催化劑還原為胺9，使胺9與醛R1CHO進行還原胺化。
根據(jù)流程5的路線5描述在實施例45中 流程5
使5-硝基-2-氯喹啉(1)與2當量的胺(R2NH2)在無溶劑情況下反應。將硝基-化合物8用氫和鈀催化劑還原為胺9，使胺9與磺酰氯(R1Z2SO2Cl)或酰氯(R1Z2COCl)在吡啶中反應。
根據(jù)流程6的路線6描述在實施例46中 流程6
使芳基氟化合物(4)與過量的胺(R’NH2)在無溶劑情況下反應，得到胺I-6。
根據(jù)流程7的路線7描述在實施例2中 流程7
使2-氯-5-羥基-喹啉(11)在5位烷基化(12)，隨后在2位被胺取代，得到通式I-7化合物。
根據(jù)流程8的路線8描述在實施例9中 流程8
將5-羥基喹啉13用對-溴氟苯/CuO烷基化，然后用m-CPBA氧化為N-氧化物14。用三氯氧磷(純凈的)處理后產生2-氯衍生物15，將其轉化為2-氨基產物I-8。
根據(jù)流程9的路線9描述在實施例48中 流程9
使5-硝基-2-氯喹啉(1)與2當量的胺(R2NH2)在無溶劑情況下反應。將硝基-化合物8用氫和鈀催化劑還原為胺9，使胺9與芳基溴進行鈀催化的取代反應。
根據(jù)流程10的路線10描述在實施例63中 流程10
使5-碘-2-氯喹啉(4)與2當量的胺(YNH2)在無溶劑情況下反應。使中間體(5)與硼酸(R1B(OH)2)進行Suzuki反應。
根據(jù)流程11的路線11描述在實施例86中 流程11
使5-硝基-2-氯喹啉(1)與2當量的胺(R2NH2)在無溶劑情況下反應。將硝基-化合物8用氫和鈀催化劑還原為胺9，使胺9與氨磺酰氯(R1NSO2Cl)在吡啶中反應。
根據(jù)流程12的路線12描述在實施例80中 流程12
使中間體4(參見路線3)與氰化鋅進行鈀催化的取代反應。將16中的氰基基團通過氫化還原為胺17。使胺17與苯甲酰氯(Ar1COCl)反應。
根據(jù)流程13的路線13描述在實施例81中 流程13
苯甲醛(Ar1CHO)與胺17還原胺化。
根據(jù)流程14的路線14描述在實施例82中 流程14
使氰基衍生物16與芳基格氏試劑(Ar1MgHal)反應。
根據(jù)流程15的路線15描述在實施例83中 流程15
將亞胺I-14轉化為酮I-15。
根據(jù)流程16的路線16描述在實施例79中 流程16
使氰基衍生物16與羥胺反應為相應的偕氨肟18。與乙酸反應形成甲基-噁二唑衍生物I-16。
根據(jù)流程17的路線17描述在實施例89中 流程17
使酮I-15與羥基胺類反應，得到相應的肟I-17。
使用了下面的縮寫 m-CPBA＝間-氯過氧苯甲酸 如先前所述，式I化合物和它們藥學上可接受的加成鹽具有有價值的藥學性質。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對5-HT5A受體具有活性，因此適用于治療抑郁、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐病、恐曠癥、社交恐懼癥、強迫癥、創(chuàng)傷后應激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進食行為紊亂、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用的戒斷、運動障礙如帕金森病、精神疾病或胃腸疾病。
實驗描述 用[3H]LSD放射性配體結合實驗測定化合物對在人胚胎腎-EBNA(HEK-EBNA)細胞中瞬間(cDNA)表達的5-HT5A受體的膜中的重組人5-HT5A受體的親和力。實驗緩沖液由含有1mM EGTA、10mM MgCl2(pH 7.4)和10μM帕吉林(pargyline)的Tris(50mM)緩沖液組成。在96孔板上、在[3H]LSD(約1nM)、約2μg/孔的膜蛋白和0.5mg Ysi-poly-1-lysineSPA珠的存在下在終體積200μl的緩沖液中進行結合實驗。用2μM甲硫替平(methiothepin)確定非特異性結合。在10個濃度下對化合物進行測試。所有實驗均以一式兩份進行并且至少重復兩次。在離心前，將實驗板在室溫下孵育120分鐘。用Packard Topcount閃爍計數(shù)器測定結合的配體。用非線性曲線擬合程序計算IC50值，用Cheng-Prussoff方程式計算Ki值。
本發(fā)明的化合物的活性在下面表中舉例說明 式I化合物和式I化合物的藥學上可接受的鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑形式。藥物制劑可以例如以片劑、包衣片劑、糖衣劑、硬或軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式口服給藥。然而，還可以例如以栓劑的形式直腸給藥，例如以注射溶液劑的形式胃腸外給藥。
式I化合物可以與藥學上惰性的無機或有機載體一起加工用以制備藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可以用作例如片劑、包衣片劑、糖衣劑和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適當載體例如是植物油類、蠟類、脂肪類、半固體和液體多元醇類等。然而根據(jù)活性物質的性質，在軟明膠膠囊的情況中通常不需要載體。制備溶液劑和糖漿劑的適當載體例如是水、多元醇類、甘油、植物油等。栓劑的適當載體例如是天然或硬化的油類、蠟類、脂肪類、半液體或液體多元醇類等。
此外，藥物制劑可以包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它有治療價值的物質。
包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽以及治療惰性的載體的藥物和它們的制備方法也是本發(fā)明的目的，所述方法包括將一種或多種式I化合物和/或其藥學上可接受的酸加成鹽和，如果需要的話，一種或多種其它有治療價值的物質與一種或多種治療惰性的載體一起制成蓋倫制劑(galenical)給藥形式。
根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選的適應征是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的那些，例如焦慮、抑郁、睡眠障礙和精神分裂癥的治療。
劑量可以在寬范圍內變化，當然在每種具體情況中必須調至個體需要量。在口服給藥的情況中，成人劑量可以為每天約0.01mg至約1000mg的通式I化合物或相應量的其藥學上可接受的鹽。日劑量可以以單劑量或分劑量給藥，此外，還可以超出上限，當發(fā)現(xiàn)其被指明時。
片劑制劑(濕法制粒) 項目 成分mg/片 5mg 25mg 100mg 500mg 1.式I化合物 5 25 100500 2.無水乳糖DTG 125 10530 150 3.Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4.微晶纖維素 30 30 30 150 5.硬脂酸鎂1 1 1 1 總計167 167167831 制備方法 1.混合項目1、2、3和4，并用純凈水制粒。
2.在50℃干燥顆粒。
3.使顆粒通過適當?shù)难心パb置。
4.加入項目5并混合3分鐘；用壓片機壓制。
膠囊制劑 項目 成分 mg/膠囊5mg 25mg 100mg 500mg 1.式I化合物 5 25 100500 2.含水乳糖 159 123148--- 3.玉米淀粉 25 35 40 70 4.滑石粉 10 15 10 25 5.硬脂酸鎂1 2 2 5 總計200200300600 制備方法 1.在適當?shù)幕旌掀髦袑㈨椖?、2和3混合30分鐘。
2.加入項目4和5，并混合3分鐘。
3.填充進適當膠囊中。
式I化合物可以如下面說明書中所示那樣制備 實施例14-氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 步驟A 將5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2，5.0g，24mmol)溶解在500mL乙醇中，加入氧化鉑水合物(176mg，0.718mmol)。將反應混合物用氫氣球(ballon)在室溫下氫化過夜并過濾。將濾液蒸發(fā)。粗5-氨基-2-氯喹啉(4.58g)沒有進一步純化即用于下一步驟。
步驟B 將5-氨基-2-氯喹啉(1.0g，5.6mmol)溶解在10mL吡啶中，加入4-氟苯磺酰氯(1.1g，5.7mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，并加入100mL水和6.8mL乙酸淬滅反應混合物。將混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。合并有機相，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。獲得N-(2-氯-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺，為棕色固體(762mg，40％)，MSm/e＝337.1(M+H+)。
步驟C 將N-(2-氯-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺(300mg，0.891mmol)和(R)-1-氨基茚滿(254mg，1.91mmol)在密閉管中、120℃下攪拌過夜。將反應混合物通過快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。獲得標題化合物，為黃色固體(287mg，74％)，MSm/e＝434.1(M+H+)。
實施例2[5-(4-氟-芐基氧基)-喹啉-2-基]-(R)-茚滿-1-基-胺 步驟A 將5-羥基-2-氯喹啉(CAS 124467-35-2，0.6g，3.0mmol)溶解在15mL丙酮中，并加入碳酸鉀(555mg，3.0mmol)。然后加入4-氟-芐基溴(0.5ml，4.0mmol)，并將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。將混合物蒸發(fā)，并將殘留物溶取在水中，并用乙酸乙酯萃取(3×)。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘留物通過快速柱色譜法在硅膠上純化(庚烷/乙酸乙酯90∶10-＞80∶20梯度)，得到2-氯-5-(4-氟-芐基氧基)-喹啉，為白色固體(420mg，44％)，MSm/e＝289(M+H+)。
步驟B 將2-氯-5-(4-氟-芐基氧基)-喹啉(100mg，0.347mmol)和(R)-1-氨基茚滿(138mg，1.04mmol)在密閉管中在150℃攪拌過夜。將反應混合物通過快速色譜法在硅膠上純化(庚烷/乙酸乙酯75∶25)。獲得標題化合物，為淺棕色油狀物(68mg，51％)，MSm/e＝385(M+H+)。
實施例3(R)-茚滿-1-基-[5-(3-甲氧基-芐基氧基)-喹啉-2-基]-胺 標題化合物，MSm/e＝397.5(M+H+)，根據(jù)實施例2的通用方法由5-羥基-2-氯喹啉、3-甲氧基-芐基溴和(R)-1-氨基茚滿制備。
實施例4(R)-茚滿-1-基-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉-2-基]-胺 標題化合物，MSm/e＝367.5(M+H+)，根據(jù)實施例2的通用方法由5-羥基-2-氯喹啉、3-溴甲基-吡啶和(R)-1-氨基茚滿制備。
實施例55-氯-噻吩-2-磺酸[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺 標題化合物，MSm/e＝456.3(M+H+)，根據(jù)實施例1的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-氯噻吩-2-磺酰氯和(R)-1-氨基茚滿制備。
實施例6N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺 步驟A 將5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7，5.0g，17mmol)和(R)-1-氨基茚滿(4.75g，35mmol)在密閉管中在120℃攪拌2天。將反應混合物通過快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯100∶0-＞80∶20梯度)。獲得(R)-茚滿-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺，為棕色固體(4.30g，64％)，MSm/e＝387.3(M+H+)。
步驟B 將(R)-茚滿-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺(200mg，0.518mmol)溶解在2mL二氧六環(huán)中。將氬氣鼓泡通入上述溶液中，通氣2分鐘以除去氧氣。加入3，5-二氟芐胺(153mg，1.07mmol)、叔丁醇鈉(128mg，1.33mmol)、1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(44mg，0.08mmol)和1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-氯化鈀(II)(21mg，0.03mmol)。將反應混合物在密閉管中在100℃攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)，并將殘留物通過快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。獲得標題化合物，為淺棕色泡沫狀物(153mg，74％)，MSm/e＝402.4(M+H+)。
實施例7N5-(4-氯-苯基)-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝386.3(M+H+)，根據(jù)實施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和4-氯苯胺制備。
實施例84-氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-N-甲基-苯磺酰胺 步驟A (R)-茚滿-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺由5-碘-2-氯喹啉和(R)-1-氨基茚滿如實施例6步驟A中所述制備。
步驟B N2-(R)-茚滿-1-基N5-甲基-喹啉-2，5-二胺，MSm/e＝290.1(M+H+)，由(R)-茚滿-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺和甲胺(甲醇溶液)如實施例6步驟B中所述制備。
步驟C 標題化合物，MSm/e＝448.3(M+H+)，由N2-(R)-茚滿-1-基-N5-甲基-喹啉-2，5-二胺和4-氟苯磺酰氯如實施例1步驟B中所述制備。
實施例9[5-(4-氟-苯氧基)-喹啉-2-基]-(R)-茚滿-1-基-胺 步驟A 將喹啉-5-酚(CAS 124467-35-2)(1.0g，6.9mmol)溶解在吡啶(15mL)中，加入碳酸鉀(0.55g，4mmol)、CuO(0.22mg，2.8mmol)和1-溴-4-氟苯(1.5mL，13.8mmol)。將反應混合物在130℃攪拌18h，然后蒸發(fā)。將殘留物溶解在二氯甲烷中，過濾并濃縮。將殘留物進行柱層析(硅膠，庚烷/乙酸乙酯9∶1/4∶1/1∶1)，得到黃色油狀物(0.66g，40％)。
MSm/e＝240.3(M+H+) 步驟B 在氮氣氣氛下，將5-(4-氟-苯氧基)-喹啉(0.6g，2.5mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，在環(huán)境溫度下用m-CPBA(70％；0.7g，2.8mmol)處理18h(MS-監(jiān)控)。然后加入水(100mL)，并加入碳酸鈉將水相調節(jié)至pH 9。將水相用二氯甲烷萃取(3×)，將合并的有機相干燥(加入硫酸鈉)，過濾并濃縮。
獲得0.75g(117％)N-氧化物，為黃色晶體。
MSm/e＝256.4(M+H+) 步驟C 將三氯氧磷(0.75mL)加熱至50℃，并分次加入5-(4-氟-苯氧基)喹啉-1-氧化物(0.7g，2.7mmol)。將反應混合物在50℃再攪拌60min，冷卻至環(huán)境溫度后倒入攪拌的冰水混合物中。將水相用乙酸乙酯萃取(3×)。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘留物進行柱層析(硅膠，庚烷/乙酸乙酯9∶1/4∶1/1∶1)，得到白色晶體(0.18g，24％)。
MSm/e＝274.0(M+H+) 步驟D 將2-氯-5-(4-氟-苯氧基)-喹啉(60mg，0.22mmol)和R-(-)-1-氨基茚滿(88mg，0.66mmol)在密閉管中在150℃攪拌16小時。將反應混合物通過快速色譜法在硅膠上純化兩次(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞75∶25梯度，然后庚烷/乙酸乙酯80∶20-＞60∶40梯度)。獲得[5-(4-氟-苯氧基)-喹啉-2-基]-(R)-茚滿-1-基-胺，為黃色油狀物(24mg，30％)，MSm/e＝371(M+H+)。
實施例10N-[2-(苯并二氫吡喃-4-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝468.1(M+H+)，根據(jù)實施例1的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯基磺酰氯和3，4-二氫-2H-色烯-4-基胺制備。
實施例113，5-二氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝452.0(M+H+)，根據(jù)實施例1的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯基磺酰氯和(R)-1-氨基茚滿制備。
實施例12N2-(R)-茚滿-1-基-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝367.1(M+H+)，根據(jù)實施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和3-(氨基甲基)吡啶制備。
實施例13外消旋-N-[2-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基氨基)-喹啉-5-基]-3，4，5-三氟-苯磺酰胺 步驟A 5-氨基-2-氯喹啉由5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2)如實施例1步驟A中所述制備。
步驟B N-(2-氯-喹啉-5-基)-3，4，5-三氟-苯磺酰胺(MSm/e＝371.0(M-H+)由5-氨基-2-氯喹啉和3，4，5-三氟苯磺酰氯如實施例1步驟B中所述制備。
步驟C 將N-(2-氯-喹啉-5-基)-3，4，5-三氟-苯磺酰胺(150mg，0.402mmol)溶解在5mL二氧六環(huán)中。將氬氣鼓泡通入上述溶液中，通氣2分鐘以除去氧氣。加入外消旋-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基胺(CAS 109926-35-4，82mg，0.607mmol)、叔丁醇鈉(97mg，1.01mmol)、1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(33mg，0.06mmol)和1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-氯化鈀(II)(16mg，0.02mmol)。將反應混合物在密閉管中在120℃攪拌6h。將溶劑蒸發(fā)，并將殘留物通過快速色譜法在硅膠上純化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞70∶30梯度)。獲得標題化合物，為黃色泡沫狀物(100mg，53％)，MSm/e＝472.4(M+H+)。
實施例143，4，5-三氟-N-[2-(茚滿-2-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝470.5(M+H+)，根據(jù)實施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，4，5-三氟苯磺酰氯和2-氨基茚滿制備。
實施例15外消旋-3，4，5-三氟-N-[2-(6-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝500.4(M+H+)，根據(jù)實施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，4，5-三氟苯磺酰氯和6-甲氧基茚滿-1-基胺(CAS103028-81-5)制備。
實施例163，4，5-三氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝470.5(M+H+)，根據(jù)實施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，4，5-三氟苯磺酰氯和R-(-)-1-氨基茚滿制備。
實施例17外消旋-N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝404.4(M+H+)，根據(jù)實施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、外消旋-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基胺(CAS 109926-35-4)和3，5-二氟芐基胺制備。
實施例18外消旋-N2-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝369.0(M+H+)，根據(jù)實施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、外消旋-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基胺(CAS 109926-35-4)和3-(氨基甲基)吡啶制備。
實施例19外消旋-3，4，5-三氟-N-[2-(7-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝500.0(M+H+)，根據(jù)實施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，4，5-三氟苯磺酰氯和外消旋-7-甲氧基-茚滿-1-基胺制備。
實施例20(+)-3，4，5-三氟-N-[2-(6-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 將外消旋-3，4，5-三氟-N-[2-(6-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺(實施例15)在Chiralpak AD上采用15％乙醇的庚烷溶液分離。標題化合物作為第二種對映體洗脫得到。
實施例21外消旋-4-氟-N-[2-(6-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝464.1(M+H+)，根據(jù)實施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和6-甲氧基茚滿-1-基胺(CAS 103028-81-5)制備。
實施例22外消旋-N-[2-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基氨基)-喹啉-5-基]-4-氟-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝436.1(M+H+)，根據(jù)實施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和外消旋-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基胺(CAS109926-35-4)制備。
實施例23外消旋-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝397.1(M+H+)，根據(jù)實施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、6-甲氧基茚滿-1-基胺(CAS 103028-81-5)和3-(氨基甲基)-吡啶制備。
實施例24外消旋-N5-(3-甲磺?；?芐基)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝474.1(M+H+)，根據(jù)實施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、6-甲氧基茚滿-1-基胺(CAS 103028-81-5)和3-(甲基磺?；?芐基胺制備。
實施例25外消旋-N5-(3-甲磺酰基-苯基)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝460.4(M+H+)，根據(jù)實施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、6-甲氧基茚滿-1-基胺(CAS 103028-81-5)和3-甲基磺?；桨分苽?。
實施例26N-(2-環(huán)戊基氨基-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝385.4(M+H+)，根據(jù)實施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和環(huán)戊胺制備。
實施例27(+)-N2-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺 將外消旋-N2-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺(實施例18)在Chiralpak AD上采用25％異丙醇的庚烷溶液分離。標題化合物作為第二種對映體洗脫得到。
實施例28外消旋-4-氟-N-[2-(7-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝464.1(M+H+)，根據(jù)實施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和外消旋-7-甲氧基-茚滿-1-基胺制備。
實施例29外消旋-N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝432.4(M+H+)，根據(jù)實施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、6-甲氧基茚滿-1-基胺(CAS 103028-81-5)和3-甲基磺?；桨分苽洹?br> 實施例30(+)-N5-(3-甲磺?；?芐基)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺 將外消旋-N5-(3-甲磺酰基-芐基)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺(實施例24)在Chiralcel OD上采用30％異丙醇的庚烷溶液分離。標題化合物作為第一種對映體洗脫得到。
實施例31(+)-N5-(3-甲磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺 將外消旋-N5-(3-甲磺?；?苯基)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺(實施例25)在Chiralcel OD上采用30％異丙醇的庚烷溶液分離。標題化合物作為第一種對映體洗脫得到。
實施例32(+)-N5-(3，5-二氟-芐基)-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基-喹啉-2，5-二胺 將外消旋-N5-(3，5-二氟-芐基)-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基-喹啉-2，5-二胺(實施例17)在Chiralcel OD上采用30％異丙醇的庚烷溶液分離。標題化合物作為第一種對映體洗脫得到。
實施例33(+)-4-氟-N-[2-(6-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 將外消旋-4-氟-N-[2-(6-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺(實施例25)在Chiralpak AD上采用25％異丙醇的庚烷溶液分離。標題化合物作為第二種對映體洗脫得到。
實施例34N-[2-(5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-4-氟-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝508.4(M+H+)，根據(jù)實施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和外消旋-1-氨基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘(CAS 784988-69-8)制備。
實施例35(+)-N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺 將外消旋-N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺(實施例29)在Chiralcel OD上采用25％異丙醇的庚烷溶液分離。標題化合物作為第一種對映體洗脫得到。
實施例36(+)-N-{2-[(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-4-氟-苯磺酰胺 將外消旋-N-{2-[(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-4-氟-苯磺酰胺(實施例22)在Chiralpak AD上采用25％異丙醇的庚烷溶液分離。標題化合物作為第二種對映體洗脫得到。
實施例37(+)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺 將外消旋-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺(實施例23)在Chiralpak AD上采用30％異丙醇的庚烷溶液分離。標題化合物作為第一種對映體洗脫得到。
實施例38N-[2-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝454.3(M+H+)，根據(jù)實施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和外消旋-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基胺(CAS 109926-35-4)制備。
實施例393，5-二氟-N-[2-(7-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝482.5(M+H+)，根據(jù)實施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和外消旋-7-甲氧基-茚滿-1-基胺制備。
實施例403，5-二氟-N-[2-(4-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝482.5(M+H+)，根據(jù)實施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和外消旋-4-甲氧基-茚滿-1-基胺(CAS52372-96-0)制備。
實施例41(+)-N-{2-[(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-3，5-二氟-苯磺酰胺 將外消旋-N-{2-[(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-3，5-二氟-苯磺酰胺(實施例38)在Chiralpak AD上采用20％乙醇的庚烷溶液分離。標題化合物作為第二種對映體洗脫得到。
實施例423，5-二氟-N-[2-((1R，2S)-2-羥基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝468.5(M+H+)，根據(jù)實施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和(1R，2S)-(+)-順-1-氨基-2-茚滿醇制備。
實施例43N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺 步驟A 將5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2，2.4g，11.5mmol)和(R)-1-氨基茚滿(3.13g，23.5mmol)在密閉管中在120℃攪拌過夜。將反應混合物通過快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。獲得(R)-茚滿-1-基-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺，為棕色固體(2.67g，76％)，MSm/e＝306.2(M+H+)。
步驟B 將(R)-茚滿-1-基-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺(2.66g，8.72mmol)溶解在420mL乙醇中，加入鈀炭(10％，176mg，0.437mmol)。將反應混合物用氫氣球在室溫下氫化過夜并過濾。將濾液蒸發(fā)。粗品(R)-N2-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺(2.29g，95％)，MSm/e＝276.3(M+H+)，未經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。
步驟C 將(R)-N2-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺(150mg，0.545mmol)溶解在5mL甲醇中。加入4(5)-甲?；溥?64mg，0.667mmol)和乙酸(98mg，1.63mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1h。加入氰基硼氫化鈉(90mg，1.43mmol)，并持續(xù)攪拌過夜。加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液將反應混合物淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。合并有機相，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗產物通過快速色譜法在硅膠上純化(二氯甲烷/甲醇/氨100∶0∶0-＞90∶10∶1梯度)。獲得標題化合物，為黃色固體(128mg，66％)，MSm/e＝356.1(M+H+)。
實施例44N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝370.1(M+H+)，根據(jù)實施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛制備。
實施例453，5-二氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯甲酰胺 步驟A 將5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2，2.4g，11.5mmol)和(R)-1-氨基茚滿(3.13g，23.5mmol)在密閉管中在120℃攪拌過夜。將反應混合物通過快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。獲得(R)-茚滿-1-基-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺，為棕色固體(2.67g，76％)，MSm/e＝306.2(M+H+)。
步驟B (R)-茚滿-1-基-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺(2.66g，8.72mmol)溶解在420mL乙醇中，加入鈀炭(10％，176mg，0.437mmol)。將反應混合物用氫氣球在室溫下氫化過夜并過濾。將濾液蒸發(fā)。粗品(R)-N2-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺(2.29g，95％)，MSm/e＝276.3(M+H+)，未經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。
步驟C 將(R)-茚滿-1-基-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺(0.15g，0.545mmol)溶解在1.5mL吡啶中，加入3，5-二氟苯甲酰氯(0.98g，0.554mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。加入1N HCl直到pH 5。將混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。合并有機相，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗產物從異丙醇和異丙醚中重結晶。獲得標題化合物，為棕色固體(44mg，19％)，MSm/e＝416.3(M+H+)。
實施例464-(環(huán)丙基甲基-氨基)-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 將4-氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺(實施例1產物，0.175g，0.404mmol)混懸在2mL環(huán)丙烷甲基胺中。將反應混合物在密閉管中在120℃攪拌過夜。將反應混合物通過快速色譜法在硅膠上純化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。獲得標題化合物，為白色固體(46mg，24％)，MSm/e＝485.5(M+H+)。
實施例471-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺 標題化合物，MSm/e＝420.3(M+H+)，根據(jù)實施例45的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和1-甲基咪唑-4-磺酰氯制備。
實施例48N5-(5-氟-吡啶-3-基)-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺 將(R)-N2-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺(實施例43，步驟A+B，150mg，0.545mmol)溶解在3mL二氧六環(huán)中。將氬氣鼓泡通入上述溶液中，通氣2分鐘以除去氧氣。加入3-溴-5-氟吡啶(195mg，1.11mmol)、叔丁醇鈉(135mg，1.41mmol)、1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(47mg，0.08mmol)和1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-氯化鈀(II)(22mg，0.03mmol)。將反應混合物在密閉管中在120℃攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)，并將殘留物通過快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。獲得標題化合物，為淺棕色固體(147mg，73％)，MSm/e＝371.4(M+H+)。
實施例49N5-(1H-咪唑-2-基甲基)-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝356.4(M+H+)，根據(jù)實施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和咪唑-2-甲醛制備。
實施例50N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝356.3(M+H+)，根據(jù)實施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和吡唑-3-甲醛制備。
實施例51N-(2-環(huán)己基氨基-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝400.3(M+H+)，根據(jù)實施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和環(huán)己胺制備。
實施例523，5-二氟-N-[2-((1S，2R)-2-羥基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝468.5(M+H+)，根據(jù)實施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和(1S，2R)-(-)-1-氨基-2-茚滿醇制備。
實施例53N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝370.4(M+H+)，根據(jù)實施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛制備。
實施例54N-(2-環(huán)庚基氨基-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝414.3(M+H+)，根據(jù)實施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和環(huán)庚胺制備。
實施例55N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝370.4(M+H+)，根據(jù)實施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛制備。
實施例56N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝405.5(M+H+)，根據(jù)實施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和吲哚-4-甲醛制備。
實施例57外消旋-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(7-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝435.4(M+H+)，根據(jù)實施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、外消旋-7-甲氧基-茚滿-1-基胺和吲哚-4-甲醛制備。
實施例58N5-(1H-咪唑-4-基甲基)-N2-(7-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝386.4(M+H+)，根據(jù)實施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、外消旋-7-甲氧基-茚滿-1-基胺和4(5)-甲?；溥蛑苽?。
實施例59外消旋3，5-二氟-N-[2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝496.3(M+H+)，根據(jù)實施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和8-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-胺(CAS535935-61-6)制備。
實施例60外消旋-外-N-[2-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)-喹啉-5-基]-4-氟-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝412.5(M+H+)，根據(jù)實施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和外-2-氨基降冰片烷制備。
實施例61外消旋-1-甲基-1H-吲哚-4-磺酸[2-(7-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺 標題化合物，MSm/e＝499.0(M+H+)，根據(jù)實施例45的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、外消旋-7-甲氧基-茚滿-1-基胺和1-甲基-1H-吲哚-4-磺酰氯制備。
實施例62外消旋-3，5-二氟-N-[2-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e＝466.1(M+H+)，根據(jù)實施例13的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和外消旋-1，2，3，4-四氫-1-萘胺制備。
實施例63(R)-茚滿-1-基-(5-苯基-喹啉-2-基)-胺 步驟A (R)-茚滿-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺由5-碘-2-氯喹啉和(R)-1-氨基茚滿如實施例6步驟A中所述制備。
步驟B 將(R)-茚滿-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺(150mg，0.39mmol)溶解在5mL1，2-二甲氧基乙烷和2.5mL 1M碳酸鈉溶液中。加入苯基硼酸(59mg，0.48mmol)。將氬氣鼓泡通入上述溶液中，通氣2分鐘以除去氧氣。加入三苯基膦(11mg，0.04mmol)和乙酸鈀(4mg，0.02mmol)。將反應混合物回流過夜。將反應物用50mL水稀釋，并將混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。合并有機相，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過快速色譜法在硅膠上純化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞80∶20梯度)。獲得標題化合物，為無色固體(114mg，87％)，MSm/e＝337.4(M+H+)。
實施例64N5-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-芐基]-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝453.4(M+H+)，根據(jù)實施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基胺制備。
實施例65(R)-茚滿-1-基-(5-鄰甲苯基-喹啉-2-基)-胺 標題化合物，MSm/e＝351.5(M+H+)，根據(jù)實施例63的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和鄰甲苯基硼酸制備。
實施例66(R)-茚滿-1-基-(5-吡啶-3-基-喹啉-2-基)-胺 標題化合物，MSm/e＝338.4(M+H+)，根據(jù)實施例63的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和3-吡啶基硼酸制備。
實施例67外消旋-N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝400.4(M+H+)，根據(jù)實施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、外消旋-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-胺(CAS 535935-61-6)和4(5)-甲?；溥蛑苽?。
實施例68外消旋-N2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-N5-(1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝401.5(M+H+)，根據(jù)實施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、外消旋-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-胺(CAS 535935-61-6)和1H-1，2，3-三唑-4-甲醛制備。
實施例69N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(1H-吲哚-7-基)-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝391.1(M+H+)，根據(jù)實施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和7-氨基-吲哚制備。
實施例70外消旋-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝449.3(M+H+)，根據(jù)實施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、外消旋-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-胺(CAS 535935-61-6)和4-甲酰基吲哚制備。
實施例71N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(1H-吲哚-4-基)-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝391.3(M+H+)，根據(jù)實施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和4-氨基-吲哚制備。
實施例72N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(1H-吲哚-5-基)-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝391.3(M+H+)，根據(jù)實施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和5-氨基-吲哚制備。
實施例73N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(1H-吲哚-6-基)-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝391.4(M+H+)，根據(jù)實施例6的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和6-氨基-吲哚制備。
實施例74(R)-茚滿-1-基-[5-(1H-吲哚-4-基)-喹啉-2-基]-胺 標題化合物，MSm/e＝376.5(M+H+)，根據(jù)實施例63的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和1H-吲哚-4-硼酸制備。
實施例75[5-(2-氯-苯基)-喹啉-2-基]-(R)-茚滿-1-基-胺 標題化合物，MSm/e＝371.0(M+H+)，根據(jù)實施例63的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和2-氯苯基-硼酸制備。
實施例76N5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝371.0(M+H+)，根據(jù)實施例63的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和2-氯苯基-硼酸制備。
實施例77N5-(4-氟-苯基)-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝370.0(M+H+)，根據(jù)實施例48的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和1-溴-4-氟苯制備。
實施例784-氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯甲酰胺 標題化合物，MSm/e＝398.1(M+H+)，根據(jù)實施例45的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(R)-1-氨基茚滿和4-氟苯甲酰氯制備。
實施例79(R)-茚滿-1-基-[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-喹啉-2-基]-胺 步驟A 將攪拌的2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(實施例80，步驟A)(571mg，2.0mmol)、鹽酸羥胺(514mg，7.4mmol)、碳酸鈉(424mg，4.0mmol)的EtOH(7.5ml)和水(7.5ml)混懸液在回流條件下加熱24h，加入水(40ml)，將混合物用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。將合并的有機層用鹽水(30ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到為固體的粗產物，將其通過結晶(二氯甲烷/MeOH)進一步純化，得到N-羥基-2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-甲脒，為白色固體(500mg，79％)。
MSm/e＝319.2(M+H+)；m.p.200.5℃。
步驟B 在室溫下，向攪拌著的乙酸(127mg，2.12mmol)的乙腈(8.5ml)溶液中，加入1-羥基-苯并三唑(403mg，2.98mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽(465mg，2.43mmol)。將混合物在室溫攪拌3h，并加入N-羥基-2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-甲脒(450mg，1.41mmol)，以及乙腈(7.5ml)。將混合物在室溫下攪拌2h，蒸干，并用乙酸(14ml)稀釋。將反應混合物在100℃攪拌2h，蒸發(fā)，倒入飽和的NaHCO3溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×80ml)。將合并的有機層用鹽水洗滌(2×50ml)，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將粗產物通過快速色譜法在硅膠上純化(乙酸乙酯/庚烷)，并結晶(乙酸乙酯/庚烷)，得到標題化合物，為淺黃色固體(130mg，18％)。
MSm/e＝343.2(M+H+)+)；m.p.105℃。
實施例804-氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基甲基]-苯甲酰胺 步驟A 將(R)-茚滿-1-基-(5-碘-喹啉-2-基)-胺(實施例6，步驟A)(1.44g，3.73mmol)、氰化鋅(482mg，4.1mmol)和四-(三苯基膦)-鈀(431mg，0.37mmol)的DMF(20ml)混合物在微波反應器中在160℃加熱15min。將反應混合物倒入水(50ml)中，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。將合并的有機層用鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸干。將粗產物通過快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)在硅膠上純化，并結晶(乙醚/己烷)，得到2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈，為淺黃色固體(840mg，79％).M.p.150℃；MSm/e＝286.2(M+H+)。
步驟B 將溶解在MeOH(10ml)和7N MeOH-NH3(5ml)中的2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(200mg，0.7mmol)在室溫、Ra-Ni(200mg)存在下氫化23h，通過過濾除去催化劑并蒸發(fā)后，得到黃色油狀物，將其通過柱色譜法(二氯甲烷/MeOH/NH4OH 15∶1∶0.1)在硅膠上進一步純化，得到(5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(R)-茚滿-1-基-胺，為淺黃色油狀物(190mg，94％)。MSm/e＝290.1(M+H+)。
步驟C 向冷卻(冰浴)并攪拌的(5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(R)-茚滿-1-基-胺(100mg，0.345mmol)和三乙胺(38mg，0.38mmol)的THF(2ml)溶液中，加入4-氟苯甲酰氯(60mg，0.38mmol)，并將混合物在室溫下攪拌16h。蒸發(fā)并通過快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)在硅膠上純化，得到標題化合物，為白色固體(90mg，63％).M.p.145℃；MSm/e＝412.3(M+H+)。
實施例81{5-[(4-氟-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-(R)-茚滿-1-基-胺 將(5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(R)-茚滿-1-基-胺(實施例80，步驟B)(200mg，0.69mmol)、4-氟苯甲醛(94mg，0.76mmol)和乙酸(166mg，2.76mmol)的1，1-二氯乙烷(10ml)溶液在室溫下攪拌30min。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(342mg，1.61mmol)，將反應混合物在室溫攪拌17h，倒入冰/飽和的NaHCO3溶液(20ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。將合并的有機層用鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸干。將粗產物通過快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)在硅膠上純化，得到標題化合物，為淺黃色油狀物(130mg，47％)。
MSm/e＝398.3(M+H+)。
實施例82{5-[(4-氟-苯基)-亞氨基-甲基]-喹啉-2-基}-(R)-茚滿-1-基-胺 向冷卻(冰浴)并攪拌的2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(實施例80，步驟A)(285mg，1.0mmol)的THF(5ml)混懸液中，滴加加入1M 4-氟苯基溴化鎂溶液(6ml，6.0mmol)，將反應混合物在回流條件下加熱92h，并倒入冰水(20ml)中。加入2N HCl(5ml)，將混合物在室溫攪拌10min，加入3N NaOH(5ml)，并混合物用乙酸乙酯萃取(3×80ml)。將合并的有機層用鹽水(2×50ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸干。將粗產物通過快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)在硅膠上純化，得到標題化合物，為淺紅色泡沫狀物(210mg，55％)。
MSm/e＝382.2(M+H+)。
實施例83(4-氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮 將{5-[(4-氟-苯基)-亞氨基-甲基]-喹啉-2-基}-(R)-茚滿-1-基-胺(實施例81)(190mg，0.5mmol)、2N HCl(6ml)和THF(1.5ml)的混合物在室溫攪拌17h，倒入飽和的NaHCO3溶液(40ml)中，并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。將合并的有機層用鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸干。將粗產物通過快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)在硅膠上純化，得到標題化合物，為淺黃色泡沫狀物(170mg，89％)。MSm/e＝383.3(M+H+)。
實施例84[5-(亞氨基-苯基-甲基)-喹啉-2-基]-(R)-茚滿-1-基-胺 標題化合物，以橙色油狀物得到，MSm/e＝364.5(M+H+)，根據(jù)實施例82的通用方法由2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(實施例80，步驟A)和苯基-溴化鎂制備。
實施例85[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯基-甲酮 標題化合物，以淺黃色泡沫狀物得到，MSm/e＝365.3(M+H+)，根據(jù)實施例83的通用方法由[5-(亞氨基-苯基-甲基)-喹啉-2-基]-(R)-茚滿-1-基-胺(實施例84)制備。
實施例86N-{2-[(1R)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]喹啉-5-基}-N′-(4-氟苯基)氨磺酰胺 將(R)-N2-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺(實施例43，步驟A+B，200mg，0.727mmol)溶解在3mL吡啶中，加入4-氟-苯基氨磺酰氯(298mg，1.42mmol)。將反應混合物在45℃攪拌2天，并加入50mL水淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。合并有機相，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物通過快速色譜法在硅膠上純化(庚烷，四氫呋喃100∶0-＞50∶50梯度)。獲得標題化合物，為棕色固體(43mg，13％)，MSm/e＝449.1(M+H+)。
實施例87N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-茚滿-2-基-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝402.4(M+H+)，根據(jù)實施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、2-氨基茚滿和3，5-二氟苯甲醛制備。
實施例88N2-茚滿-2-基-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標題化合物，MSm/e＝405.3(M+H+)，根據(jù)實施例43的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、2-氨基茚滿和4-甲?；釢M制備。
實施例89(4-氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟 將攪拌的(4-氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮(實施例83)(100mg，0.26mmol)、鹽酸羥胺(55mg，0.79mmol)和碳酸鈉(83mg，0.78mmol)的EtOH(2ml)混懸液在回流條件下加熱18h，將反應混合物倒入水(20ml)中，并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。將合并的有機層用鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸干。將粗產物通過快速色譜法在硅膠上純化(庚烷/乙酸乙酯)，并結晶(乙醚/庚烷)，得到標題化合物，為灰白色固體(34mg，33％)。
M.p.184℃；MSm/e＝398.3(M+H+)。
實施例90(4-氯-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮 標題化合物，以淺黃色泡沫狀物得到，MSm/e＝440.3(M+H+)，根據(jù)實施例82和83的通用方法由2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(實施例80，步驟A)和4-氯苯基-溴化鎂制備。
實施例91[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯基-甲酮肟 標題化合物，以白色固體得到，m.p.175.5℃；MSm/e＝380.3(M+H+)，根據(jù)實施例89的通用方法由[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯基-甲酮(實施例85)和羥胺鹽酸鹽制備。
實施例92(4-氯-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟 標題化合物，以白色固體得到，m.p.194℃；MSm/e＝414.2(M+H+)，根據(jù)實施例89的通用方法由(4-氯-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮(實施例90)和羥胺鹽酸鹽制備。
實施例93[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮 標題化合物，以橙色油狀物得到，MSm/e＝395.2(M+H+)，根據(jù)實施例82和83的通用方法由2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(實施例80，步驟A)和4-甲氧基苯基-溴化鎂制備。
實施例94(3-氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮 標題化合物，以淺黃色油狀物得到，MSm/e＝383.3(M+H+)，根據(jù)實施例82和83的通用方法由2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(實施例80，步驟A)和3-氟苯基-溴化鎂制備。
實施例95[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮肟 標題化合物，以灰白色固體得到，m.p.170℃；MSm/e＝410.3(M+H+)，根據(jù)實施例89的通用方法由[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮(實施例93)和羥胺鹽酸鹽制備。
實施例96(3-氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟 標題化合物，以白色固體得到，m.p.179.5℃；MSm/e＝398.2(M+H+)，根據(jù)實施例89的通用方法由(3-氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮(實施例94)和羥胺鹽酸鹽制備。
實施例97[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮 標題化合物，以淺黃色泡沫狀物得到，MSm/e＝379.3(M+H+)，根據(jù)實施例82和83的通用方法由2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(實施例80，步驟A)和4-甲基苯基-溴化鎂制備。
實施例98[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮O-甲基-肟 標題化合物，以淺黃色油狀物得到，MSm/e＝408.4(M+H+)，根據(jù)實施例89的通用方法由[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮(實施例97)和O-甲基-羥胺鹽酸鹽制備。
實施例99[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮肟 標題化合物，以灰白色固體得到，m.p.180℃；MSm/e＝394.2(M+H+)，根據(jù)實施例89的通用方法由[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮(實施例97)和羥胺鹽酸鹽制備。
實施例100(3，5-二氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮 標題化合物，以黃色泡沫狀物得到，MSm/e＝401.3(M+H+)，根據(jù)實施例82和83的通用方法由2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(實施例80，步驟A)和3，5-二氟苯基-溴化鎂制備。
實施例101(3，4-二氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟 標題化合物，以淺黃色固體得到，m.p.120.5℃；MSm/e＝416.4(M+H+)，根據(jù)實施例89的通用方法由(3，5-二氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮(實施例100)和羥胺鹽酸鹽制備。
實施例102[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-噻吩-2-基-甲酮 標題化合物，以淺黃色固體得到，MSm/e＝371.3(M+H+)；m.p.176℃，根據(jù)實施例82和83的通用方法由2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(實施例80，步驟A)和噻吩-2-基-溴化鎂制備。
實施例103[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮 標題化合物，以黃色固體得到，MSm/e＝464.3(M+H+)；m.p.160℃，根據(jù)實施例82和83的通用方法由2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-甲腈(實施例80，步驟A)和[4-(4-嗎啉基-甲基)-苯基]-溴化鎂制備。
實施例104[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-噻吩-2-基-甲酮肟 標題化合物，以灰白色固體得到，m.p.194℃；MSm/e＝386.3(M+H+)；m.p.180.5℃，根據(jù)實施例89的通用方法由[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-噻吩-2-基-甲酮(實施例102)和羥胺鹽酸鹽制備。
實施例105[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮肟 標題化合物，以白色固體得到，m.p.167℃；MSm/e＝479.1(M+H+)；m.p.180.5℃，根據(jù)實施例89的通用方法由[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮(實施例103)和羥胺鹽酸鹽制備。
中間體的合成 實施例A外消旋-7-甲氧基-茚滿-1-基胺 步驟A 將7-甲氧基-茚滿-1-酮(CAS 34985-41-6，5.0g，31mmol)溶解在25mL乙醇中。加入羥胺鹽酸鹽(4.39g，63mmol)和乙酸鈉(5.21g，82mmol)，將混合物回流2h。將反應混合物倒入30mL水中，濾出固體，用水洗滌并干燥。粗品7-甲氧基-茚滿-1-酮肟(5.1g，93％，MSm/e＝178.3(M+H+))未經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。
步驟B 將7-甲氧基-茚滿-1-酮肟(5g，28mmol)混懸在250mL甲醇中。加入鈀炭(10％，0.3g)，使用氫氣球將反應物氫化5天。濾出鈀炭，并將濾液蒸發(fā)。獲得標題化合物，為黃色液體(1.89，41％)，未經(jīng)任何進一步純化即用于下一步驟。
權利要求
1.通式(I)化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，
其中
X是鍵、-NRa-、-O-、-S-、-SO2-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NRdC(O)-、-CH2NRc-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2S(O)2-、-OCH2CH2-、-SCH2CH2-、-NRcCH2CH2-、-CH2NRdC(O)-、-CH2NRcCH2-、-C(NRk)-、-C(O)-、-NRbS(O)2NRb-、-C(N-ORp)-，
R1是單-或二環(huán)芳基、或者單-或二環(huán)雜芳基，各自任選被一個或多個下述基團取代
鹵素，
C1-7-烷基，其任選被OH或CN取代，
C1-7-烷氧基，
-S(O)2-C1-7-烷基，
-NReRf，
-S(O)2-NRgRh，
鹵代-C1-7-烷基，
-CH2-O-C1-7-烷基，
-(OCH2CH2)m-ORi，其中m是1-3，
-(OCH2CH2)m-NRqRr，其中m是1-3，
-CH2-(N-嗎啉代)，
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj，其中m是1-3，
羥基，
氰基，
硝基，或
烯丙基；
R2是各自任選與芳香的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)捏合的5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或者二環(huán)[2.2.1]庚基，其各自任選并獨立地被一個或多個下述基團取代
C1-7-烷氧基，
羥基，
鹵素，
C1-7-烷基，其任選被OH或CN取代，
-S(O)2-C1-7-烷基，
-NReRf，
-S(O)2-NRgRh，
-CH2-O-C1-7-烷基，
-(OCH2CH2)m-ORi，其中m是1-3，
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj，其中m是1-3，
氰基，
硝基，或
烯丙基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rp、Rq和Rr各自獨立地是氫、C1-7-烷基或-(CH2)n-環(huán)烷基，其中n是0-3。
2.通式(I)化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，
其中
X是鍵、-NRa-、-O-、-S-、-SO2-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NRdC(O)-、-CH2NRc-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2S(O)2-、-OCH2CH2-、-SCH2CH2-、-NRcCH2CH2-，
R1是單-或二環(huán)芳基、或者單-或二環(huán)雜芳基，各自任選被一個或多個下述基團取代
鹵素，
C1-7-烷基，其任選被OH或CN取代，
C1-7-烷氧基，
-S(O)2-C1-7-烷基，
-NReRf，
-S(O)2-NRgRh，
鹵代-C1-7-烷基，
-CH2-O-C1-7-烷基，
-(OCH2CH2)m-ORi，其中m是1-3，
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj，其中m是1-3，
羥基，
氰基，
硝基，或
烯丙基；
R2是任選與芳香的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)捏合的5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其各自任選并獨立地被一個或多個下述基團取代
C1-7-烷氧基，
羥基，
鹵素，
C1-7-烷基，其任選被OH或CN取代，
-S(O)2-C1-7-烷基，
-NReRf，
-S(O)2-NRgRh，
-CH2-O-C1-7-烷基，
-(OCH2CH2)m-ORi，其中m是1-3，
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj，其中m是1-3，
氰基，
硝基，或
烯丙基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自獨立地是氫、C1-7-烷基或-(CH2)n-環(huán)烷基，其中n是0-3。
3.根據(jù)權利要求1的化合物，其中
X是-NRa-、-O-、-NRbS(O)2-、-NRcCH2-、-OCH2-或-NRdC(O)-；且
Ra、Rb、Rc和Rd各自獨立地是氫或C1-7-烷基。
4.根據(jù)權利要求1或3的化合物，其中
R1是單-或二環(huán)芳基、或者單-或二環(huán)雜芳基，各自任選被一個或多個下述基團取代
鹵素，
C1-7-烷基，其任選被OH取代，
C1-7-烷氧基，
-S(O)2-C1-7-烷基，
-NReRf，
-S(O)2-NRgRh，
鹵代-C1-7-烷基，
-CH2-O-C1-7-烷基，
-(OCH2CH2)m-ORi，其中m是1，或
-CH2-(OCH2CH2)m-ORj，其中m是1；且
Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自獨立地是氫、C1-7-烷基或-(CH2)n-環(huán)烷基，其中n是0-3。
5.根據(jù)權利要求1-4中任意一項的化合物，其中
R1是單-或二環(huán)芳基、或者單-或二環(huán)雜芳基，各自任選被一個或多個下述基團取代
鹵素，
C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基，或
-S(O)2-C1-7-烷基，或-NReRf；且
Re和Rf各自獨立地是氫、C1-7-烷基或-(CH2)n-環(huán)烷基，其中n是0-3。
6.根據(jù)權利要求1-5中任意一項的化合物，其中
R1是任選取代的苯基、吲哚基、咪唑基、噻吩基、吡啶基或吡唑基。
7.根據(jù)權利要求1-6中任意一項的化合物，其中
R2是任選與芳香的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)捏合的5-至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其各自任選并獨立地被一個或多個下述基團取代
C1-7-烷氧基，
羥基，
鹵素，或
C1-7-烷基。
8.根據(jù)權利要求1-7中任意一項的化合物，其中
R2是任選與苯并環(huán)捏合的環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃-3基或四氫吡喃-4-基，其各自任選并獨立地被一個或多個下述基團取代
C1-7-烷氧基，
羥基，
鹵素，或
C1-7-烷基。
9.根據(jù)權利要求1-8中任意一項的化合物，其中所述化合物是
4-氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
(R)-茚滿-1-基-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉-2-基]-胺，
5-氯-噻吩-2-磺酸[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺，
N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺，
N5-(4-氯-苯基)-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺，
4-氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-N-甲基-苯磺酰胺，
[5-(4-氟-苯氧基)-喹啉-2-基]-(R)-茚滿-1-基-胺，
3，5-二氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
N2-(R)-茚滿-1-基-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺，
3，4，5-三氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
外消旋-N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-喹啉-2，5-二胺，
外消旋-N2-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺，
外消旋-3，4，5-三氟-N-[2-(7-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
(+)-3，4，5-三氟-N-[2-(6-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
外消旋-4-氟-N-[2-(6-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
外消旋-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺，
(+)-N2-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺，
外消旋-4-氟-N-[2-(7-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
外消旋-N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺，
(+)-N5-(3-甲磺?；?芐基)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺，
(+)-N5-(3，5-二氟-芐基)-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基-喹啉-2，5-二胺，
(+)-4-氟-N-[2-(6-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
(+)-N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-喹啉-2，5-二胺，
(+)-N2-(6-甲氧基-茚滿-1-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺，
3，5-二氟-N-[2-(7-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
(+)-N-{2-[(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)氨基]-喹啉-5-基}-3，5-二氟-苯磺酰胺，
外消旋-外-N-[2-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)-喹啉-5-基]-4-氟-苯磺酰胺，
外消旋-1-甲基-1H-吲哚-4-磺酸[2-(7-甲氧基-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺，
外消旋-3，5-二氟-N-[2-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺，
(R)-茚滿-1-基-(5-苯基-喹啉-2-基)-胺，
N5-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-芐基]-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺，
(R)-茚滿-1-基-(5-鄰甲苯基-喹啉-2-基)-胺，
(R)-茚滿-1-基-(5-吡啶-3-基-喹啉-2-基)-胺，
外消旋-N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-喹啉-2，5-二胺，
外消旋-N2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-N5-(1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺，
N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(1H-吲哚-7-基)-喹啉-2，5-二胺，
外消旋-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-喹啉-2，5-二胺，
N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(1H-吲哚-4-基)-喹啉-2，5-二胺，
N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(1H-吲哚-5-基)-喹啉-2，5-二胺，
N2-(R)-茚滿-1-基-N5-(1H-吲哚-6-基)-喹啉-2，5-二胺，
(R)-茚滿-1-基-[5-(1H-吲哚-4-基)-喹啉-2-基]-胺，
[5-(2-氯-苯基)-喹啉-2-基]-(R)-茚滿-1-基-胺，
N5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺，
N5-(4-氟-苯基)-N2-(R)-茚滿-1-基-喹啉-2，5-二胺，
4-氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯甲酰胺，
(R)-茚滿-1-基-[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-喹啉-2-基]-胺，
4-氟-N-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基甲基]-苯甲酰胺，
{5-[(4-氟-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-(R)-茚滿-1-基-胺，
{5-[(4-氟-苯基)-亞氨基-甲基]-喹啉-2-基}-(R)-茚滿-1-基-胺，
(4-氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮，
[5-(亞氨基-苯基-甲基)-喹啉-2-基]-(R)-茚滿-1-基-胺，
[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯基-甲酮，
N-{2-[(1R)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]喹啉-5-基}-N′-(4-氟苯基)氨磺酰胺，
N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-茚滿-2-基-喹啉-2，5-二胺，
N2-茚滿-2-基-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺，
(4-氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟，
(4-氯-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮，
[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯基-甲酮肟，
(4-氯-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟，
[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮，
(3-氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮，
[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮肟，
(3-氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟，
[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮，
[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮O-甲基-肟，
[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-(4-甲基-苯基)-喹啉-5-基]-甲酮肟，
(3，5-二氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮，
(3，5-二氟-苯基)-[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟，
[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-噻吩-2-基-甲酮，
[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，
[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-噻吩-2-基-甲酮肟，或
[2-((R)-茚滿-1-基氨基)-喹啉-5-基]-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲酮肟。
10.制備式I化合物的方法，該方法包括
a)使式a化合物
與式R2NH2的胺反應，得到式I化合物
其中R1和R2如權利要求1中所定義；或
b)使式5化合物
與式R1-Z1-NH2的胺反應，得到式I-2化合物
其中Z1是-CH2-或-CH2CH2-，且R1和R2如權利要求1中所定義；或
c)使式7化合物
與式R1SO2Cl的磺酰氯反應，得到式I-3化合物
其中R1和R2如權利要求1中所定義；或
d)使式9化合物
與式R1CHO化合物反應，得到式I-4化合物
其中R1和R2如權利要求1中所定義；或
e)使式9化合物
與式R1Z2Cl化合物反應，得到式I-5化合物
其中Z2是-CH2-或-CH2CH2-，且R1和R2如權利要求1中所定義；或
f)使式10化合物
與式R’NH2的胺反應，得到式I-6化合物
其中R’選自C1-7-烷基或-(CH2)n-環(huán)烷基，其中n是0-3，且R2如權利要求1中所定義；或
g)使式9化合物
與式R1Br化合物反應，得到式I-9化合物
其中R2如權利要求1中所定義，且R1是任選取代的芳基；或
h)使式5化合物
與式R1-B(OH)2的硼酸反應，得到式I-10化合物
其中R1和R2如上所定義；或
i)使式9化合物
與式R1NSO2Cl的氨磺酰氯反應，得到式I-11化合物
其中R1和R2如上所定義；或
j)使式17化合物
與式R1COCl化合物反應，得到式I-12化合物
其中R1和R2如上所定義；或
k)使式17化合物
與式R1CHO化合物反應，得到式I-13化合物
其中R1和R2如上所定義；或
l)使式16化合物
與式R1MgHal化合物反應，得到式I-14化合物
其中R1和R2如上所定義；或
m)使式I-14化合物
與HCl反應，得到相應的式I-15的酮
其中R1和R2如上所定義；或
n)使式18化合物
與乙酸反應，得到式I-16化合物
其中R2如上所定義；或
o)使式I-15化合物
與式NH2OR1的羥胺反應，得到相應的式I-17的肟
其中R1、R2和R1如上所定義；
并且，當需要時，將得到的化合物轉化為藥學上接受的酸加成鹽。
11.藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種根據(jù)權利要求1-9中任意一項的式I化合物和藥學上可接受的賦形劑。
12.權利要求11的藥物組合物，其中該藥物組合物用于預防或治療抑郁、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐病、恐曠癥、社交恐懼癥、強迫癥、創(chuàng)傷后應激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進食行為紊亂、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用的戒斷、運動障礙如帕金森病、精神疾病或胃腸疾病。
13.根據(jù)權利要求1-9中任意一項的式(I)化合物，其用于預防或治療抑郁、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐病、恐曠癥、社交恐懼癥、強迫癥、創(chuàng)傷后應激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進食行為紊亂、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用的戒斷、運動障礙如帕金森病、精神疾病或胃腸疾病。
14.根據(jù)權利要求1-9中任意一項的式I化合物在制備藥物中的用途。
15.根據(jù)權利要求14的用途，其中所述藥物用于預防或治療抑郁、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐病、恐曠癥、社交恐懼癥、強迫癥、創(chuàng)傷后應激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進食行為紊亂、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用的戒斷、運動障礙如帕金森病、精神疾病或胃腸疾病。
16.如上文所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為5-HT5A受體拮抗劑的由通式(I)表示的2-氨基喹啉衍生物，其中R1、R2和X如說明書中所定義，它們的制備、含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的用途。通式I化合物用于預防和/或治療焦慮抑郁、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐病、恐曠癥、社交恐懼癥、強迫癥、創(chuàng)傷后應激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進食行為紊亂、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用的戒斷、運動障礙如帕金森病、精神疾病或胃腸疾病。
文檔編號C07D215/38GK101541753SQ200780044420
公開日2009年9月23日 申請日期2007年11月27日 優(yōu)先權日2006年12月7日
發(fā)明者S·科茨威斯基, C·雷默, L·斯杜沃德, J·威徹曼, T·沃爾特靈 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司