專利名稱：：用于調(diào)節(jié)dna甲基化的喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及喹啉衍生物的化合物、組合物、制劑、試劑盒、用法和生產(chǎn)方法，更具體地，涉及4-苯胺基奮啉衍生物，作為DM甲基化酶的抑制劑、DNA甲基化的調(diào)節(jié)劑和用于預(yù)防或治療與DM甲基化異常有關(guān)的疾病(例如，癌癥和血液學(xué)惡性胂瘤)的治療劑。
背景技術(shù)：
：在5'-m5CPG-3'序列的胞嘧啶殘基的C-5位甲基化通過基因的沉默而在基因表達中起到重要的作用(Smith,A.F.A.Ci/rr.。p/n.Cenef.Zeye/.，1999，夕，657)。負責(zé)在復(fù)制過程中維持這些甲基化模式的主要的酶是DNA曱基轉(zhuǎn)移酶DNMT1(Siedlecki等人，"/一/;.Zes.Co邁瓜，2003，JM，558)。DNA甲基化是許多遺傳性疾病綜合癥的病因，并且還可以在人的癌癥形成過程中具有重要的作用。它是造血型贅生物中最常見的分子改變(Egger等人，Nature,20(M，W9，457)，并且可能涉及其它腫瘤類型；例如，散發(fā)性結(jié)直癌患者中有一定的比例表現(xiàn)出編碼MLH1的基因的甲基化和使該基因沉默(Kane等人，CancerRes.，1997,J7，808)。得到最廣泛研究的抑制劑DNMT1為自殺性抑制劑例如阿扎胞苷(Vidaza)和地西他濱(Dacogen)，都是代替胞嘧i定結(jié)合在DNA中并且不可逆地捕獲所述酶的抗代謝物(Egger等人，NWure，2004，"夕，457;Zhou等人，/.2002，"A599)。兩種化合物現(xiàn)在在臨床上用于治療脊髓發(fā)育異常綜合征和淋巴組織增生性疾病，但是都有相當(dāng)大的毒性(Leone等人，C7/n.//z7頂w10/,,2003，7M，89)。大概是由于在DNA中并入了5-氮雜胞苷。將地西他濱結(jié)合到DNA鏈中具有低甲基化作用(hypomethylationeffect)。分化的細胞的每個類別都有自己的不同的甲基化模式。在染色體重復(fù)之后，為了保存這種甲基化模式，母鏈上的5-甲基胞嘧啶用于互補性子代DNA鏈的直接曱基化。將胞嘧啶的5位碳替換為氮干擾這個正常的DNA曱基化過程。在曱基化的特定位置用地西他濱替換5-甲基胞嘧啶產(chǎn)生不可逆的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶失活，大概是由于在酶和地西他濱之間形成了共價鍵auttermann等人，Proc.Na〃.JcaA〃W，1994，夕入11797)。通過特異性地抑制DNMT1(維持甲基化所需的酶)，可以預(yù)防腫瘤抑制基因的異常甲基化。已經(jīng)描述了只有幾種的其它小分子的DNA甲基化抑制劑，包括psammaplin海纟帛代謝物(psammaplinspongemetabolite)(Pina等人，/.。rg.C力e瓜，2003，M，3866)，其是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的有力的直接抑制劑，但是在細胞試驗中效力較小(Godert等人，Woot^.#ecT.C力e邁.丄e〃.，2006，W，3330)。其它非核苷類去甲基化試劑例如(-)-表沒食子酸兒茶素-3-沒食子酸酯、肼屈嗪、和普魯卡因胺也被證明在使基因復(fù)活方面的效力比地西他濱差得多(Chuang等人，M/.C歸er7Ter.,2005，《1515)。因此，仍需要開發(fā)可用于預(yù)防或治療與異常的DNA甲基化有關(guān)的疾病(例如，癌癥和血液學(xué)惡性腫瘤)的有效的DNA曱基化調(diào)節(jié)劑。
發(fā)明內(nèi)容在一個方面中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其生理可接受的鹽或磷酸鹽前體藥物、或羧酸酯或氨基酸酯前體藥物，其中d、G2、G3、和G4各自獨立地為C、N、或N+(在R6-R9連接于N時)；Gs和G6各自獨立地為CH或N;G和G8各自獨立地為CH、C(在R2連接于C時)、N、或N+(在R2連接于N時)，D,和02各自分別為CH、C(在r連接于C時)、N、或N+(在w連接于N時)。R6、R7、R8、和R9各自分別為H、鹵素、CF3、OCF3、CN、CONHR4、CONR4R5、S02Me、S02NHR4、S02NRY、NHCOR4、NHR4、NR4R5、OR4、N02、或CH2R4，其中R'和R5各自獨立地為H、低級C「C6烷基或環(huán)烷基，所述低級ch:6烷基或環(huán)烷基任選地被氨基、羥基或甲氧基基團取代，或者有一個或多個氧原子或氮原子作為該環(huán)烷基結(jié)構(gòu)的一部分，該環(huán)烷基結(jié)構(gòu)可以表示嗎啉、吡咯烷、哌啶、咪唑或4-甲基哌嗪，或者可以由-N-取代-CH-環(huán)碳，r2和r3各自獨立地為h、nhr4、nr4r5、or4、肌或ch2r4,其中r4和Rs如上述定義的，X可以是H或任選地被氨基、羥基或甲氧基基團取代的CrCe烷基，或有一個或多個氧原子或氮原子作為環(huán)烷基結(jié)構(gòu)的一部分，其可以表示氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、或嗎啉；Y可以是CONR4、NR4CO、0、S(0)n[n-0-2]、(CH2)k[k-l-6]、-CH-CH-、NR4、或兩個芳香環(huán)之間的直接的連接(即，兩個芳香環(huán)之間的C-C鍵)，其中w和RS如上述定義的；o、m和p表示基團Z的連接位置；Z可以是式(II)所示的基團Ql-Q43之一；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(II)其中A為0或NR4,其中R4如上述定義的，G9-G13各自獨立地為C、N、或N+(在R"-R"連接于N時)；但是G9-Gu中的至少三個為C;和R10、R11、R12、R13、和R"各自分別為H、鹵素、烷基、CF3、0CF3、CN、CONHR4、CONR4R5、S02Me、S02NHR4、S02NR4R5、NHCOR4、腿4、NR4R5、OR4、N02或CH2R4，其中R4和R5如上述定義的。應(yīng)該理解，式(I)的化合物可以作為不同的幾何學(xué)形式和對映體形存在，本發(fā)明包括這些單獨的異構(gòu)體的純的形式和其混合物，以及其任何生理功能性的鹽衍生物、或磷酸鹽或羧酸酯或氨基酸酯前體藥物。在另一個方面中，本發(fā)明提供式(ni)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(III)或其可藥用鹽、磷酸鹽前體藥物、或羧酸酯或氨基酸酯前體藥物，其中R6、R7、R8、和r9各自分別為H、卣素、CF3、0CF3、CN、CONHR4、C0NR4rs、S02Me、S02NHR4、S02NR4R5、NHCOR4、NHR4、NR4R5、0R4、N02或CH2R4，其中f和R5各自獨立地為H、d-C6烷基、或環(huán)烷基，所述烷基和環(huán)烷基任選地被一個或多個氨基、幾基或甲氧基基團取代；X為H、或d-C6烷基，所述烷基任選地被一個或多個氨基、羥基或甲氧基基團取代；Y為CONR4、NR4C0、0、S(0)n(n=0-2)、(CH2)k(k-l-6)、-CH-CH-、或NR4，其中R"和R4口上述定義的；G7和G8各自獨立地為CH或N，D,和D2各自獨立地為CH或N，o、m和p表示基團Z的連接位置；Z為上述式(II)所示的基團Ql-Q43之一，其中，A為O或NR4，其中114如上述定義的；G9-G13各自獨立地為C、N、或N+(在R"-R"連接于N時)，但是G9-G13中的至少三個為C，R1。、R11、R12、R13、和R"各自分別為H、鹵素、烷基、CF3、0CF3、CN、CONHR4、CONR4R5、S02Me、S02NHR4、S02NR4R5、NHCOR4、腿4、NR4R5、OR4、冊2或歸4，并且其中R4和R5如上述定義的。在又一個方面中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防與異常的DNA甲基化有關(guān)的疾病(例如，癌癥)的方法，包括給予式(i)或(ni)的化合物或其鹽或前體藥物，其中R2-R"、G廣Gn、o、m、p、X、Y、Z、和A如上述分別對于各式所定義的。優(yōu)選地，需要治療或預(yù)防這種疾病的受試者需要使其維持曱基化酶D賜T1的功能/活性有一定的降低，優(yōu)選這種功能/活性降低至少25%，更優(yōu)選降低至少50%,最優(yōu)選降低至少75%。考慮到DNA曱基化酶活性的至少25%降低可能是有利的。所述方法還包括共同給予一種或多種治療劑和/或治療。優(yōu)選所或前體藥物之前、過程中和之后對受試i給^一種或多種化療;臺療劑或生物學(xué)治療劑或使所述受試者經(jīng)歷輻射治療。盡管這些化合物典型地用于人類受試者的疾病預(yù)防或治療，但是它們也可以用于治療或預(yù)防其它哺乳動物的疾病，例如溫血動物受試者(例如，其它靈長類動物、農(nóng)畜例如牛、和運動動物和寵物例如馬、狗、和貓)。在又一個方面中，本發(fā)明提供藥物組合物，所述藥物組合物包括上述定義的式(I)或(III)的化合物或其鹽或前體藥物，和藥學(xué)可接受的賦形劑、輔助劑、載體、緩沖劑或穩(wěn)定劑。在又一個方面中，本發(fā)明提供用于合成或生產(chǎn)上述定義的式(I)或(in)的化合物或其鹽或前體藥物的方法。這種方法的實例在以下反應(yīng)方案1-6中舉例說明。在又一個方面中，本發(fā)明提供生產(chǎn)用于對受試者給藥的藥物的制備方法，所述藥物包括上述定義的式(i)或(ni)的化合物或其鹽或前體藥物。一些優(yōu)選的式(I)的化合物列舉在以下表1中，其中R2、1(3和W為H,且A為NH，表1.本發(fā)明的一些優(yōu)選化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>人<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(R2、R3和r為H、D,和D2為CH、X為H、且A為NH)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>*如果未指明，則R6-R9-H要認識到本發(fā)明的某些化合物可以以一種或多種不同的對映體或非對映體形式存在。應(yīng)該理解，所述對映體或非對映體形式都被包括在本發(fā)明的上述各個方面中。在說明書中自始至終使用的術(shù)語"藥理學(xué)可接受的鹽"應(yīng)該理解為是指任何酸或堿衍生的鹽，所述鹽由鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、反丁烯二酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲烷碌酸、羥乙基磺酸(isoethonicacid)等，以及碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀、氨水、三乙胺、三乙醇胺等形成。在本發(fā)明的一些實施方案中，式(I)或(III)的化合物的鹽是與以下的酸形成的鹽酸、氬溴酸、疏酸、磷酸、羧酸、磺酸、硫代酸(sulfoacid)或膦酸(phosphoacid)、乙酸、丙酸、羥基乙酸、丁二酸、馬來酸、羥基馬來酸、曱基馬來酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、草酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯曱酸、雙羥萘酸、煙酸、異煙酸、氨基酸、谷氨酸、門冬氨酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-l，5-二磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡糖-6-磷酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、和抗壞血酸。在一些實施方案中，所述鹽為鈉鹽、鈣鹽、鋰鹽、鉀鹽、銨鹽、或三烷基銨鹽。在一些優(yōu)選的實施方案中，Z為Q1、Q2、Q3、Q4、Q9、或QIO。在一些優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式(III)的結(jié)構(gòu)，R6、R7、R8、和R9各自為H;X為H;Y為CO冊或NHCO;Z為Q2或Q9;A為NH，和Z連接在ffl或p位。在一些優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式(III)的結(jié)構(gòu)，R6、R7、R8、和R9各自為H;X為H;Y為CONH,Z為Q2;A為NH;和Z連接在p位。在一些優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式(in)的結(jié)構(gòu)，R6、R7、R8、和R9各自為H;X為H;Y為CONH;Z為Q9;A為NH;和Z連接在p位。在一些優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式(III)的結(jié)構(gòu)，R6、R7、Rs、和R9各自為H;X為H;Y為C0NH或NHC0;Z為Q2;A為NH，和Z連接在m位。在一些優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式(III)的結(jié)構(gòu)，R6、R8、和R9各自為H;R7為NMe2;X為H;Y為CONH或NHC0;Z為Q2;A為NH,和Z連接在m位。在一些優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式(ni)的結(jié)構(gòu)，R6、Rs、和R9各自為H;IT為CI;X為H;Y為CONH;Z為Q2;A為NH，和Z連接在p位。在一些優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為式(in)的結(jié)構(gòu)，R6、R7、R8、和R9分別為H、F、或Cl。本發(fā)明的一個方面為藥物組合物，所述藥物組合物包括上述定義的式(i)或(in)的化合物、鹽、或前體藥物，和藥學(xué)可接受的載體。在所述藥物組合物的一些實施方案中，所述化合物、鹽或前體藥物為固體形式。在一些實施方案中，所述藥物組合物為口服劑型。在一些實施方案中，所述藥物組合物為可注射的劑型。在一些實施方案中，所述藥物組合物為局部用劑型。本發(fā)明的一個方面為抑制細胞中的DNA甲基化的方法，包括使細胞接觸上述定義的式(I)或(III)的化合物或其鹽或前體藥物，使得細胞中的DNA甲基化活性受到抑制。本發(fā)明的一個方面為抑制細胞中DNA曱基化的方法，包括使細胞接觸上述定義在式(I)或(III)在化合物或其鹽或前體藥物，使得細胞中的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性受到抑制。在一些實施方案中，通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1的降解抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性。在一些實施方案中，所述接觸步驟包括使細胞接觸生物學(xué)有效量的上述定義的式(I)或(ni)的化合物或其鹽或前體藥物，使得細胞中DNA曱基轉(zhuǎn)移酶DMT1的活性被抑制至少50%。在一些實施方案中，所述接觸步驟包括使細胞接觸生物學(xué)有效量的上述定義的式(I)或(III)的化合物或其鹽或前體藥物，使得細胞中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1的活性被抑制至少25%。本發(fā)明的一個方面為用于使細胞中DNA甲基化被抑制的基因的活性恢復(fù)的方法，包括使細胞接觸生物學(xué)有效量的上述定義的式(I)或(III)的化合物或其鹽或前體藥物，使得DM曱基化被抑制的基因的活性相對于沒有所述化合物、鹽、或前體藥物的存在下的情況升高至少25%。在一些實施方案中，接觸的步驟包括使細胞接觸生物學(xué)有效量的上述定義的式(I)或(III)的化合物或其鹽或前體藥物，使得DNA-曱基化被抑制的基因的轉(zhuǎn)錄物的轉(zhuǎn)錄活性或轉(zhuǎn)錄水平升高至少25%。在一些實施方案中，所述DNA甲基化被抑制的基因選自以下的組14-3-3Sigma,ABL1(PI)、ABO、APC、AR(雄激素受體)、BLTl(白細胞三烯B4受體)、BRCA1、CALCA(降釣素)、CASP8(半胱天冬酶8)、小窩蛋白1、CD44、CFTR、C0X2、CSPG2(多能聚糖)、CX26(連接蛋白26)、Cyclin(細胞周期調(diào)節(jié)蛋白)Al、DBCCR1、ECAD(上皮細胞釣粘蛋白)、內(nèi)皮縮血管肽受體B、EPHA3、EPO(紅細胞生成素)、ER(雌激素受體)、FHIT、GPC3(磷脂酰肌醇聚糖3)、GST-pi、H19、H-鈣粘著蛋白(C腿3)、Y-球蛋白、HICl、hMLHl、H0XA5、IGF2(胰島素樣生長因子II)、IGFBP7、IRF7、LKB1、LRP-2(巨蛋白)、MDGI(乳房來源的生長抑制劑)、MDR1、MDR3(PGY3)、MGMT(06甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶)、MUC2、MY0D1、N33、NEP(中性肽鏈內(nèi)切酶24.1)/CALLA、NIS(碘化鈉同向轉(zhuǎn)運基因)、P14/ARF、P15(C歸2B)、P16(CDKN2A)、P27KIP1、p57KIP2、PAX6、PgR(孕酮受體)、RAR-(32、RASSF1、RB1(視網(wǎng)膜母細胞瘤)、TERT、TESTIN、TGFBRI、THBS1(凝血酶敏感蛋白-l)、TIMP3、TLS3(T-網(wǎng)素)、尿激酶(uPA)、VHL(腦視網(wǎng)膜血管瘤)、WT1、和ZO〃閉鎖小帶2)。M.D.ANdersonCancerCenter的網(wǎng)址提供關(guān)于這些胂瘤抑制基因的詳細信息。參見www.mdanderson.org/departments/methylation/dIndex.cfmpn=D02B3250-57D7-4F61-88358636A8073A08的網(wǎng)址，其被全文并入本文作為參考。本發(fā)明的一個方面為用于治療患有與異常的DNA甲基化有關(guān)的疾病的患者的方法，包括對所述患者給予藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的上述定義的式(i)或(in)的化合物或其鹽或前體藥物和藥學(xué)可接受的栽體。在一些實施方案中，所述組合物通過以下的途徑給藥口服給藥、非腸道給藥、局部給藥、腹膜內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、動脈內(nèi)給藥、透皮給藥、舌下給藥、肌肉內(nèi)給藥、直腸給藥、經(jīng)口含化給藥、鼻內(nèi)給藥、脂質(zhì)體給藥、通過吸入給藥、陰道給藥、眼內(nèi)給藥、通過局部遞送給藥、皮下給藥、脂肪內(nèi)給藥(intraadiposally)、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、或鞘內(nèi)給藥。在一些實施方案中，所述藥物組合物為口服給藥。在一些實施方案中，所述方法另外包括對所述患者給予與所述藥物組合物組合的第二治療劑。在一些實施方案中，所述第二治療劑為地西他濱或阿扎胞苷。在一些實施方案中，所述第二治療劑選自組蛋白脫?；敢种苿⒖股厮?、烷化劑、維甲酸類、激素藥、植物來源的藥物、生物學(xué)藥、白細胞介素、干擾素、細胞因子、免疫調(diào)節(jié)劑、和單克隆抗體。在一些實施方案中，所述組蛋白脫?；敢种苿┻x自曲古菌素A、軟木?；桨樊惲u肟酸、oxamflatin、軟木酸雙異羥肝酸、間羧酸肉桂酸雙異羥肟酸、pyroxamide、trapoxinA、apicidin、縮酚酸肽、N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧基羰基)氨基曱基]苯曱酰胺、丁酸、丁酸苯酯和精氨酸丁酸酯。在一些實施方案中，所述與異常的DNA甲基化有關(guān)的疾病選自血液學(xué)病癥、良性腫瘤和癌癥。在一些實施方案中，所述血液學(xué)病癥選自急性骨髓性白血病、急性早幼粒細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性粒性白血病、脊髓發(fā)育異常綜合征、和鐮刀形紅細胞貧血病。在一些實施方案中，所述疾病為癌癥，并且選自以下乳腺癌、皮膚癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、腦癌、喉癌、膽嚢癌、胰腺癌、直腸癌、曱狀旁腺癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、神經(jīng)中樞組織癌、頭和頸癌、結(jié)腸癌、胃癌、支氣管癌、和腎癌、基底細胞癌、潰瘍型和乳頭型鱗狀細胞癌、轉(zhuǎn)移性皮膚癌、骨肉瘤、尤因肉瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(veticulumcellsarcoma)、骨髓瘤、巨細胞瘤、小細胞肺胂瘤、膽結(jié)石、胰島細胞瘤、原發(fā)性腦腫瘤、急性和慢性淋巴細胞瘤和粒細胞瘤、毛細胞瘤、腺瘤、過度增生、髓樣癌、嗜格細月包瘤、翁膜^申纟爻瘤(mucosalneuronms)、腸道^申經(jīng)節(jié)細月包瘤(intestinalganglioneuromas)、增生性角膜神經(jīng)瘤、marfanoidhabitus瘤、Wilm，s瘤、精原細胞瘤、卵巢腫瘤、平滑肌瘤、子宮頸非典型增生和原位癌、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、軟組織肉瘤、惡性類癌瘤、局部的皮膚病損、蕈樣肉芽腫(mycosisfungoide)、橫紋肌肉瘤、卡波濟氏肉瘤、骨源性肉瘤、惡性血鈣過多、腎細胞腫瘤、真性紅細胞增多癥(polycythermiavera)、腺癌、多形性膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastomamultiforma)、白血病、淋巴瘤、惡性黑色素瘤、和表皮樣癌。在又一個方面中，本發(fā)明提供用于抑制細胞中的DM甲基化的方法，包括使細胞接觸上述定義的式(I)或(III)的化合物或其鹽或前體藥物，使得細胞中的DNA甲基化活性相對于給予化合物之前的DNA甲基化活性得到抑制，優(yōu)選被抑制25%，更優(yōu)選優(yōu)選被抑制50%。在又一個方面中，本發(fā)明提供用于選擇性抑制細胞中的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1活性的方法，包括使細胞接觸本發(fā)明的化合物，使得細胞中的DNA曱基轉(zhuǎn)移酶D醒T1的活性被抑制的程度大于DNA曱基轉(zhuǎn)移酶DNMT3a或DNMT3b被抑制的程度。根據(jù)所述方法，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1的活性通過DM曱基轉(zhuǎn)移酶DNMT1的降解而得到抑制。根據(jù)所述方法，接觸的步驟包括使細胞接觸生物學(xué)有效量的本發(fā)明的化合物，使得細胞中的DNA曱基轉(zhuǎn)移酶DNMT1活性被抑制至少50%。根據(jù)所述方法，接觸的步驟包括使細胞接觸生物學(xué)有效量的本發(fā)明的化合物，使得細胞中的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1活性被抑制至少25%。在又一個方面中，本發(fā)明提供用于恢復(fù)細胞中的DNA甲基化被抑制的基因的活性的方法，包括使細胞接觸生物學(xué)有效量的本發(fā)明的化合物，使得DNA曱基化被抑制的基因的活性相對于沒有化合物存在的情況升高至少25%,優(yōu)選升高至少50°/。。DNA甲基化被抑制的基因的活性包括但不限于甲基化受到抑制的基因的轉(zhuǎn)錄活性。在又一個方面中，本發(fā)明提供用于治療患有與異常的DNA曱基化有關(guān)的疾病的患者的方法，包括對所述患者給予藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的上述定義的式(I)或(III)的化合物或其鹽或前體藥物和藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)所述方法，所述組合物通過以下的途徑給藥口服給藥、非腸道給藥、局部給藥、腹膜內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、動脈內(nèi)給藥、透皮給藥、舌下給藥、肌肉內(nèi)給藥、直腸給藥、經(jīng)口含化給藥、鼻內(nèi)給藥、脂質(zhì)體給藥、通過吸入給藥、陰道給藥、眼內(nèi)給藥、通過局部遞送給藥、皮下給藥、脂肪內(nèi)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、或鞘內(nèi)給藥。根據(jù)所述方法，所述方法另外包括對患者給予與所述藥物組合物組合的第二治療劑。根據(jù)所述方法，所述第二治療劑可以是地西他濱或阿扎胞苷。根據(jù)所述方法，所述第二治療劑可以選自組蛋白脫?；敢种苿⒖股厮?、烷化劑、維甲酸類、激素藥、植物來源的藥劑、生物學(xué)藥劑、白細胞介素、干擾素、細胞因子、免疫調(diào)節(jié)劑、和單克隆抗體。根據(jù)所述方法，所述與異常的DNA甲基化有關(guān)的疾病選自血液學(xué)病癥、良性腫瘤和癌癥。癌癥的實例包括但不限于急性骨髓性白血病、急性早幼粒細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性粒性白血病、脊髄發(fā)育異常綜合征、和鐮刀形紅細胞貧血病。血液學(xué)病癥的實例包括但不限于乳腺癌、皮膚癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、腦癌、喉癌、膽嚢癌、胰腺癌、直腸癌、曱狀旁腺癌、曱狀腺癌、腎上腺癌、神經(jīng)中樞組織癌、頭和頸癌、結(jié)腸癌、胃癌、支氣管癌、和腎癌、基底細胞癌、潰瘍型和乳頭型鱗狀細胞癌、轉(zhuǎn)移性皮膚癌、骨肉瘤、尤因肉瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(veticulumcellsarcoma)、骨髓瘤、巨細胞瘤、小細胞肺腫瘤、膽結(jié)石、胰島細胞瘤、原發(fā)性腦腫瘤、急性和慢性淋巴細胞瘤和粒細胞瘤、毛細胞瘤、腺瘤、過度增生、髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、黏膜神經(jīng)瘤(mucosalneuronms)、腸道神經(jīng)節(jié)細胞瘤(intestinalganglioneuromas)、增生性角膜神經(jīng)瘤、marfanoidhabitus瘤、Wilm，s瘤、精原細胞瘤、卵巢腫瘤、平滑肌瘤、子宮頸非典型增生和原位癌、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、軟組織肉瘤、惡性類癌瘤、局部的皮膚病損、覃樣肉芽腫(mycosisfungoide)、橫紋肌肉瘤、卡波濟氏肉瘤、骨源性肉瘤、惡性高血鈣癥、腎細胞腫瘤、真性紅細胞增多癥(polycythermiavera)、腺癌、多形性膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastomamultiforma)、白血病、、淋巴瘤、惡性黑色素瘤、和表皮樣癌。本發(fā)明另外的方面可以從以下描述變得顯而易見，以下描述只是作為例子給出，并且參考了隨附的合成反應(yīng)方案參考文獻的并入考，相當(dāng)于曰/入作為參考的程度。附圖簡述圖l舉例說明由不同濃度的本發(fā)明的代表性化合物引起的p16的RNA表達水平的升高。發(fā)明詳述盡管本文中已經(jīng)展示和描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，這種實施方案只是通過例子提供?？梢杂杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員想到許多的變體、變化、和替換而不背離本發(fā)明。應(yīng)該理解，本文中所述的本發(fā)明的實施方案的各種替代方案都可以用于實踐本發(fā)明。意在隨后的權(quán)利要求定義本發(fā)明的范圍，并且由此涵蓋這些權(quán)利要求范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)及其等價物。本發(fā)明提供喹啉衍生物的化合物、組合物、制劑、試劑盒、用法和生產(chǎn)方法，更具體地，涉及4-苯胺基壹啉衍生物，作為DNA曱基化酶的抑制劑、DNA甲基化的調(diào)節(jié)劑和用于預(yù)防或治療與DNA甲基化異常有關(guān)的疾病(例如，癌癥和血液學(xué)惡性腫瘤)的治療劑。我們已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)一系列4-苯胺基喹啉化合物(例如，式曱基轉(zhuǎn)移酶DNMT1的細胞功能。相比之下，以前的4-苯胺基喹啉錯雙季鹽已經(jīng)表現(xiàn)出結(jié)合于DNA小溝(Leupin等人，Biochemistry,1986，25,5902;Squire等人，NucleicAcidsRes.，1997，25，4072)。這些化合物已經(jīng)表現(xiàn)出為細胞毒的，并且最初是作為抗癌藥開發(fā)的。(Atwell&Cain，/.#ecT.C力e邁.，1973，16，673;Denny等人，/.#ecf.，1979，22，134)，但是發(fā)現(xiàn)被考慮用于臨床試驗的實例(NSC176319)毒性太大(Plowman&Adamson，尸力a層co人，1978，17，61)。盡管不希望束縳于本發(fā)明化合物的確切作用機制，但是我們認為本發(fā)明的4-苯胺基喹啉衍生物與現(xiàn)有技術(shù)的4-苯胺基喹啉錯雙季鹽相比應(yīng)該在抑制DNMT1和/或抑制細胞中的DNA甲基化方面更具特異性，這是由于它們具有較少的帶電的取代基或者由具有較低pKa值的基團取代季喹啉錄和/或吡啶銪官能團。因此，本發(fā)明化合物應(yīng)該具有降低的細胞毒性，并且更特異性地調(diào)節(jié)細胞中的DNA甲基化活性。1.制備本發(fā)明化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的化合物可以通過以下反應(yīng)方案1-6中所示的方法制備，并且在具體的實施例中給出。在反應(yīng)方案1中，其中Y為CONH和Z為Ql的式(I)的化合物的制備可以通過使4-(吡啶基)吡啶銪與硝基苯胺(2)反應(yīng)，用H2/Pd將其還原為胺(3),然后使其與4-硝基苯甲酸反應(yīng)，得到酰胺(6)，將其季銨化(例如，用MeOTs)，得到吡啶銪化合物(7)。將這些化合物用鐵粉/HC1還原，得到胺(8)，使其與4-氯喹啉偶聯(lián)并且在必要的情況下經(jīng)過另外的處理，得到式(I)的化合物。R(R6-R9)=H,N02,NH2,MMe2(i)TsOH/180。C;(ii)H2/Pd/C/MeOH;(iii)5/SOCI;/i回流，然后4/.鳴啶/二鳴烷；.(iv)DMF/MeOTs/20。C,然后離子交換(v)Fe粉/EtOH/H2Q;(vi)/MeOH/cat.HCI/回流在反應(yīng)方案2中，其中Y為NHCO和Z為Ql的式(I)的化合物可以如下制備，使用偶聯(lián)劑例如EDCI或CDI使N-乙酰基氨基苯甲酸(9)與4-硝基苯胺反應(yīng)，得到酰胺(IO)，將其用含稀HC1的1，4-二鳴烷水解，得到胺(ll)。使其與4-吡啶基吡啶銪氯化物反應(yīng)，得到胺(12)。如上所述將其季銨化(例如，用MeOTs),得到吡啶銪化合物(13)，將其還原為胺(14)，然后如前所述與4-氯喹啉偶聯(lián)，并且在必要的情況下經(jīng)過另外的處理，得到式(I)的化合物方案2'nhcoch3g,H02C—NHR02Nji(~10:R=COMe」11:R=HMe12廠13:R=N02"14:R=nh2Me式(I)化合物R(R6-R9)-H,N02,NH2,NMe2(i)EDCI/DMF/DMAP/4-硝基苯胺；(ii)HCl/二喝烷/回流(出)p-TsOH/4-吡免基他義銀氯化物/180。C(iv)DMF/MeOTs;(i)Fe粉/EOH/H20/H+/然后離子交換；(vi)4-氯喹啉/EtOH/H20/H+Z回流在反應(yīng)方案3中，其中Y為NHC0和Z為Q3的式(I)的化合物可以如下制備，使4-氯喹啉(15)和4-乙酰基氨基苯胺(16)偶聯(lián)，得到苯胺基喹啉(17)，將其去封閉(deblocking),得到苯胺基喹啉(18)。使乙?；綍跛?19)與氨基胍反應(yīng)，得到脒基腙(guanylhydrazones)(20)，使用EDCI或其它偶聯(lián)劑使其與苯胺基喹啉(18)偶聯(lián)，得到式I的化合物。1920(i)2-氨基胍/MeOH/c.HC/回流；(ii)EtOH/H20(2:l)/c.HC/回流；(叫2NHC/EtOH/回流；(iv)EDCI/DMAP/DMF/RT在反應(yīng)方案4中，其中Y為NHC0和Z為Q2的式(I)的化合物可以如下制備，使4-苯胺基喹啉(18)與N-乙?；綍跛?21)偶聯(lián)，得到酰胺(22),將其水解為胺(23)，然后與2-氨基-6-氯-4-曱基嘧啶反應(yīng)，得到式I的化合物。方案4NHCOMe(i)EDCl/DMAP/DMF/RT;乙氧基乙醇/11+/回流iiI^22:X=NHCOMe"23:X=NH,式(I)的化合物其中R表示R'-R9(ii)1，4-二嗜烷/HCl回流；(出)2-氨基-6-氯-4-曱基嘧咬/2-在反應(yīng)方案中，其中Y為C0NH和Z為Q3的式(I)的化合物可以如下制備，使硝基苯乙酮(24)與氨基胍反應(yīng)，隨后用Fe/HCl(25)還原產(chǎn)物脒基腙，得到胺(26)。使其與4-硝基苯曱酰氯反應(yīng)，并且再次將產(chǎn)物酰胺(27)還原為胺(28)。然后使其與4-氯會啉偶聯(lián)，得到式I的化合物。方案507N—24■「25:X=N021"26:X=NH2式(I)的化合物其中R表示R6-R'ii廠27:X=N021128:X=NH7(i)氨基胍/MeOH/.c.HC/回流;(ii)Fe粉/EtO織0/catHCl/回流；(iii)4-硝基苯甲酰氯/吡啶/二"惡烷/回流；(iv)4-氯會啉/EtOH/cat.HCl/回流在反應(yīng)方案6中，其中Y為CONH和Z為Q2的式(I)的化合物可以如下制備，使硝基苯胺(2)與2-氨基-6-氯-4-曱基嘧啶偶聯(lián)，并且用Fe/HCl還原得到的產(chǎn)物(27)，得到胺(28)。使其與4-硝基苯甲酰氯偶聯(lián)，并且如前所述將產(chǎn)物酰胺(29)還原，得到胺(30)。如上所述使其與4-氯喹啉偶聯(lián)，得到式(I)的化合物。方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>式(I)的化合物其中R表示R6-R'j匚29:X=N02"30:X=NHb(i)2-氨基-6-氯-4-甲基嘧啶/2-乙氧基乙醇，c.HCl，回流；(ii)Fe/2:lEtOH:H20，2%v/vAcOH/回流，(iii)4-硝基苯甲酰氯/吡啶，二喝烷/~50;(iv)4-氯喹啉/1:2EtOH:H20/cat.c.HCl/回流本發(fā)明的喹啉衍生物包括其任何藥學(xué)可接受的鹽、酯、或這種酯的鹽、或在對包括人在內(nèi)的動物給藥時能夠提供(直接地或間接地)其生物學(xué)活性代謝物或殘基的任何其它化合物。因此，例如，本公開還涉及本發(fā)明化合物的前體藥物和藥學(xué)可接受的鹽，這種前體藥物的藥學(xué)可接受的鹽、和其它生物等價物。術(shù)語"前體藥物"表示制備為無活性形式的治療劑，其在體內(nèi)或細胞中在內(nèi)源性酶或其它化學(xué)試劑和/或條件的作用下轉(zhuǎn)化為活性形式(即，藥物)。特別地，本發(fā)明的喹啉衍生物的前體藥物形式可以通過使用包含羧基的有機化合物與化合物中的任何羥基基團形成一個或多個酯鍵來制備，或者根據(jù)W093/2451、或W094/26764和美國專利5，770，713中公開的方法制備為SATE[(S-乙?；?2-巰基乙基)磷酸酯)衍生物。術(shù)語"藥學(xué)可接受的鹽"是指本發(fā)明化合物的生理和藥學(xué)可接受的鹽，即，在此保持了母體化合物的希望的生物活性但是沒有賦予不希望的毒理學(xué)作用的鹽。因此，優(yōu)選排除4-苯胺基喹啉銀雙季鹽。藥學(xué)可接受的堿加成鹽是與金屬或胺形成的，例如堿金屬和堿土金屬或有機胺。用作陽離子的金屬的實例為鈉、鉀、鎂、鈣等。適合的胺的實例為N，N'-二節(jié)基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、二環(huán)己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、和普魯卡因(參見例如，Berge等人，"PharmaceuticalSalts,"."飾廳5W.，1977，66，1-19)。所述酸性化合物的堿加成鹽是通過使游離酸形式與充分量的所需堿以常規(guī)方式接觸而形成鹽來制備的?？梢酝ㄟ^使鹽接觸一種酸并且以常規(guī)方式分離游離酸來使游離酸形式再生。游離酸形式在某些物理性能(例如，在極性溶劑中的溶解度)方面與它們各自的鹽形式略有不同，但是對于本發(fā)明的目的，鹽在其它方面是與它們各自的游離酸相同的。如本文中使用的，"藥物加成鹽"包括本發(fā)明的組合物的一種酸形式組分的藥學(xué)可接受的鹽。這些包括胺的有機酸或無機酸鹽。適合的藥學(xué)可接受的鹽是本領(lǐng)域中公知的，包括各種無機酸和有機酸的堿性鹽，諸如例如，與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；與有機羧酸、磺酸、硫代酸或膦酸或N-取代的胺磺酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丁二酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、草酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯曱酸、2-乙酰氧基苯甲酸、雙羥萘酸、煙酸或異煙酸；和與氨基酸，例如在自然界中在合成蛋白質(zhì)時涉及的20種oc-氨基酸，例如谷氨酸或門冬氨酸，并且還有苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、苯磺酸、4-曱基苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-l，5-二磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡糖-6-磷酸、N-環(huán)己基氨基磺酸(環(huán)己烷氨基磺酸鹽的形式)，或其它酸性的有機化合物，例如抗壞血酸?；衔锏乃帉W(xué)可接受的鹽也可以使用藥學(xué)可接受的陽離子來制備。適合的藥學(xué)可接受的陽離子為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，包括堿金屬。堿土金屬、銨和季銨陽離子。碳酸鹽或碳酸氫鹽也是可能的。本發(fā)明還包含經(jīng)過分離的化合物。經(jīng)過分離的化合物是指化合物占存在于混合物中的化合物的至少10%、優(yōu)選20%、更優(yōu)選50°/。和最優(yōu)選80%，并且在生物試驗中進行試驗時表現(xiàn)出可檢測到的(即，統(tǒng)計顯著的)直接或間接的DNA甲基化抑制活性，所述生物試驗例如組合的亞硫酸氫鹽限制性內(nèi)切酶酶切分析或COBRA(Xiong，Z.;Laird，P.W.Nwc7e/dc油1997，25，2532-2534)、放射性標(biāo)記的甲基結(jié)合試驗(Francis，K.T.;Thompson,R.W.;Krumdieck，C.L.j邁./.C//n.Nw".1977，30，2028-2032)、和在Ghoshal等人(2005)11:4727-41中以及以下實施例部分描述的DNMT試驗。優(yōu)選地，相對于對DNMT3a和DNMT3b的抑制活性，本發(fā)明的化合物選擇性地抑制DNMT1的活性。2.本發(fā)明的藥物制劑根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物可以配制為藥學(xué)可接受的組合物，用于治療各種疾病和病況。本發(fā)明的藥學(xué)可接受的組合物包括一種或多種本發(fā)明的化合物以及一種或多種無毒的、藥學(xué)可接受的載體和/或稀釋劑和/或助劑和/為"載體"材料)、以及根據(jù)需要的其它活性成分。本發(fā)明的化合物通過任何途徑給藥，優(yōu)選為適合于這種途徑的藥物組合物形式，所述給藥途徑如以下舉例說明的并且依賴于要治療的病況。所述化合物和組合物可以通過多種給藥途徑進行，例如口服給藥、非腸道給藥、腹膜內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、動脈內(nèi)給藥、透皮給藥、舌下給藥、肌肉內(nèi)給藥、直腸給藥、經(jīng)口含化給藥、鼻內(nèi)給藥、脂質(zhì)體給藥、通過吸入給藥、陰道給藥、眼內(nèi)給藥、通過局部遞送給藥(例如借助導(dǎo)管或支架)、皮下給藥、脂肪內(nèi)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、或鞘內(nèi)給藥。所述藥物制劑可以任選地另外包括以一定量加入的賦形劑，所述賦形劑的量足以增加組合物穩(wěn)定性、保持產(chǎn)品為溶液形式、或預(yù)防與給予本發(fā)明的制劑有關(guān)的副作用(例如，可能的潰瘍、血管的刺激或外滲)。賦形劑的實例包括但不限于甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、環(huán)糊精(例如，ot-環(huán)糊精、p-環(huán)糊精、和Y-環(huán)糊精)和改性的、無定形的環(huán)糊精(例如羥丙基-、羥基乙基-、葡糖基-、麥芽糖基-、麥芽三糖基(maltotriosyl-)、羧酰胺基甲基-、羧曱基-、磺基丁基醚-、和二乙基氨基-取代的oc、P-、和y-環(huán)糊精)?？梢詾榇四康氖褂铆h(huán)糊精例如得自JanssenPharmaceuticals的Encapsin⑧或等價物。對于口服給藥，所述藥物組合物可以為例如片劑、膠嚢、懸浮液或液體的形式。所述藥物組合物優(yōu)選制成包含治療有效量的活性成分的劑量單元的形式。這種劑量單元的實例為片劑和膠嚢。對于治療目的，片劑和膠嚢可以包含除活性成分之外的常規(guī)的載體，例如，粘合劑例如阿拉伯膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、或黃蓍膠；填料例如磷酸鉤，甘氨酸，乳糖，玉米淀粉，山梨醇，或蔗糖；潤滑劑例如硬脂酸鎂，聚乙二醇、二氧化硅、或滑石；崩解劑例如馬鈴薯淀粉，調(diào)味劑或著色劑，或可接受的潤濕劑。通常為含水或含油的溶液、懸浮液、乳液、糖漿或酏劑形式的口服的液體制備物可以包含常規(guī)的添加劑，例如助懸劑、乳化劑、非水試劑、防腐劑、著色劑和調(diào)味劑。用于液體制備物的添加劑的實例包括阿拉伯膠、杏仁油、乙醇、精餾椰子油、明膠、葡萄糖漿、甘油、氫化的可食用脂肪、卵磷脂、曱基纖維素、對羥基苯甲酸曱酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯、丙二醇、山梨醇、或山梨酸。對于局部應(yīng)用，本發(fā)明的化合物還可以制備為用于施用于皮膚、或鼻子和咽喉的粘膜的適合形式，并且可以為霜劑、青劑、液體噴霧劑或吸入劑、錠劑、或咽喉涂劑的形式。這種局部制劑可以另外包括化合物例如二甲亞砜(DMSO)，以促進活性成分的表面滲透。對于眼和耳的應(yīng)用，本發(fā)明的化合物可以作為在疏水性或親水性基質(zhì)中配制的液體或半液體形式存在，例如骨劑、霜劑、洗液、涂劑或粉劑。對于直腸給藥，本發(fā)明的化合物可以為與常規(guī)的栽體(例如，可可脂、蠟或其它甘油S旨)混合的栓劑的形式?；蛘撸景l(fā)明的化合物可以為用于在遞送時在適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的載體中重構(gòu)的粉末形式。所述藥物組合物可以通過注射給藥。用于非腸道給藥的制劑可以為含水或非水的等滲無菌注射溶液或懸浮液的形式。這些溶液或懸浮液可以從包含一種或多種栽體的無菌的粉末或顆粒制備，所述栽體如對于用于口服給藥的制劑所述的?；衔锟梢匀芙庥诰垡叶肌⒈?、乙醇、玉米油、苯曱醇、氯化鈉、和/或各種緩沖液。3.用于給予本發(fā)明的化合物/組合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的化合物或制劑可以通過任何途徑給藥，優(yōu)選為適合于這種途徑的藥物組合物形式，所述給藥途徑如以下舉例說明的并且依賴于要治療的病況。所述化合物或制劑可以通過如下的給藥途徑給藥口服給藥、非腸道給藥、局部給藥、腹膜內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、動脈內(nèi)給藥、透皮給藥、舌下給藥、肌肉內(nèi)給藥、直腸給藥、經(jīng)口含化給藥、鼻內(nèi)給藥、脂質(zhì)體給藥、通過吸入給藥、陰道給藥、眼內(nèi)給藥、通過局部遞送給藥(例如，通過導(dǎo)管或支架)、皮下給藥、脂肪內(nèi)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、或鞘內(nèi)給藥。本發(fā)明的化合物和/或組合物還可以以緩慢釋放劑型給藥或共同給藥。本發(fā)明的化合物和/或組合物可以以任何常規(guī)的劑型給藥和共同給藥。本發(fā)明范圍內(nèi)的共同給藥限定為表示將超過一種的治療劑在并行的治療過程中給藥，以便實現(xiàn)改善的臨床結(jié)果。這種共同給藥還可以是在時間上共同進行的，也就是說，在重疊的時間段內(nèi)共同給藥。本發(fā)明的化合物或包含本發(fā)明化合物的組合物可以以o.i-iooomg/m2的劑量對宿主給藥，任選地為1-200mg/m、任選地為1-50mg/m2，任選地為1-40mg/m2，任選地為1-30mg/m2，任選地為卜20rag/m2,或^f壬選地為5-30mg/m2。藥物制劑可以以任何常規(guī)形式與選自以下組的一個或多個成員共同給藥，所述組包括輸注流體、治療性化合物、營養(yǎng)性流體、抗微生物的流體、緩沖液和穩(wěn)定劑?；颊呖梢造o脈內(nèi)接受所述藥物制劑。優(yōu)選的給藥途徑為靜脈內(nèi)輸注。任選地，本發(fā)明的藥物制劑可以直接輸注，而無禽事先重構(gòu)。由于增加的制劑穩(wěn)定性，患者可以灌輸藥物制劑1、2、3、4、5或更多個小時。延長的輸注時間能夠?qū)崿F(xiàn)給予治療性制劑的靈活的時間表。作為選擇或另外地，可以根據(jù)患者的需要調(diào)節(jié)輸注的速度和容積。藥物制劑的輸注管理可以根據(jù)已有的流程進行。藥物制劑可以以任何常規(guī)形式與選自以下組的一個或多個成員共同輸注，所述組包括輸注流體、治療性化合物、營養(yǎng)性流體、抗微生物的流體、緩沖液和穩(wěn)定劑。任選地，可以將以下治療性組分與本發(fā)明的制劑共同輸注，所述治療性組分包括但不限于抗腫瘤藥、烷化劑、作為維曱酸超家族成員的藥物、抗生素藥、激素藥、植物來源的藥物、生物學(xué)藥劑、白細胞介素、干擾素、細胞因子、免疫調(diào)節(jié)劑、和單克隆抗體。本發(fā)明范圍內(nèi)的共同輸注限定為表示將超過一種的治療劑在并行的治療過程中輸注，以便實現(xiàn)改善的臨床結(jié)果。這種共同輸注可以同時、重疊、或順序地進行。在一個特定的實例中，藥物制劑和輸注流體的共同輸注可以通過Y形連接器進行。靜脈內(nèi)給藥的藥物制劑的藥代動力學(xué)和代謝與靜脈內(nèi)給藥的本發(fā)明化合物的藥代動力學(xué)和代謝相似。4.本發(fā)明的藥物組合物的聯(lián)合治療本發(fā)明的化合物或藥物制劑可以用于與胞普類似物聯(lián)合，所述胞苷類似物例如5-氮雜-2'-脫氧胞苷(地西他濱)、和5-氮雜-胞苷(阿扎胞苷)。地西他濱是其相關(guān)的天然核苷(脫氧胞苷)的拮抗劑。這兩種化合物之間唯一的結(jié)構(gòu)差異在于在地西他濱的胞嘧啶環(huán)中的5位存在有氮，而脫氧胞苷在這個位置為碳。地西他濱具有多重的藥理學(xué)特征。在分子水平，其并入DM是S期依賴性的。在細胞水平，地西他濱可以誘導(dǎo)細胞分化并且產(chǎn)生血液學(xué)毒性。地西他濱的最重要的功能是其特異性地和有力地抑制DNA甲基化的能力。如上對于例如CpG島中胞嘧啶甲基化所述的，胞嘧啶甲基化為5-甲基胞嘧啶發(fā)生在DNA的水平。在細胞內(nèi)，地西他濱首先通過脫氧胞苷激酶轉(zhuǎn)化為其活性形式，磷酸化的5-氮雜-脫氧胞苷，所述脫氧胞苷激酶主要在細胞周期的S期過程中合成。地西他濱對脫氧胞苷激酶的催化位置的親合力與天然的底物脫氧胞苷相似。在被脫氧胞苷激酶轉(zhuǎn)化為其三磷酸酯形式之后，地西他濱以與天然底物(dCTP)相似的速度被并入到正在復(fù)制的DNA中。Bouchard和Momparler(1983)#oA戶Aai7z/aco/.24:109-114。將地西他濱結(jié)合到DNA鏈中具有低甲基化作用(hypomethylationeffect)。分化的細胞的每個類別都有自己的不同的甲基化模式。在染色體重復(fù)之后，為了保存這種甲基化模式，母鏈上的5-甲基胞嘧啶用于互補性子代DNA鏈的直接甲基化。將胞嗜啶的5位碳替換為氮妨礙這個正常的DNA曱基化過程。在曱基化的特定位置用地西他濱替換5-甲基胞嗜啶產(chǎn)生不可逆的DNA曱基轉(zhuǎn)移酶失活，大概是由于在酶和地西他濱之間形成了共價鍵。Juttermann等人(1994)戶風(fēng)N"/.hi/.iW.咖91:11797-11801。通過特異性地抑制DNA曱基轉(zhuǎn)移酶(甲基化所需的酶)，可以預(yù)防腫瘤抑制基因的異常甲基化。本發(fā)明的化合物或藥物制劑可以與組蛋白脫乙?；?HDAC)聯(lián)合使用，以便以協(xié)同方式進一步調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，例如，用于恢復(fù)由組蛋白的超甲基化和乙?；聊幕虻霓D(zhuǎn)錄。本發(fā)明的化合物或藥物制劑可以與組蛋白脫乙?；?HDAC)聯(lián)合使用，以便以協(xié)同方式進一步調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，例如，用于恢復(fù)由組蛋白的超甲基化和乙?；聊幕虻霓D(zhuǎn)錄。HDAC在基因的轉(zhuǎn)錄沉默中起到重要的作用。組蛋白上的乙?；牧坑蓛煞N類型酶的相反活性來控制，所述兩種類型的酶為組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HAT)和組蛋白脫乙?；?HDAC)。這些酶的底物包括位于組蛋白H3、H4、H2A、和H2B的氨基末端尾部中的賴氨酸殘基的e-氨基基團。這些氨基酸殘基被HAT乙酰基化，而被HDAC脫乙酰基化。在由HDAC從組蛋白賴氨酸除去乙酰基基團時，賴氨酸殘基恢復(fù)正電荷，由此凝縮核小體結(jié)構(gòu)并且使其中包含的基因沉默。因此，為了激活由組蛋白的脫乙?；赋聊倪@些基因，應(yīng)該抑制HDAC的活性。通過抑制HDAC，組蛋白被乙?；⑶揖o緊地包裹在脫乙?；慕M蛋白芯周圍的DNA松弛。DM結(jié)構(gòu)的打開導(dǎo)致特異基因的表達。除了組蛋白的脫乙?；?，HDAC還可以通過脫乙?；D(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因表達，例如，p53(腫瘤抑制基因)、GATA-1、TFIIE、和TFIIF。Gu和Roeder(1997)Ce7790:595-606(p53);和Boyes等人(1998)Na396:594-598(GATA-1)。HDAC還通過例如轉(zhuǎn)錄阻抑參與細胞周期調(diào)節(jié)，所述轉(zhuǎn)錄阻抑通過動員HDAC的RB腫瘤抑制劑蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)的。Brehm等人(1998)N"訓(xùn)391:597-601。因此，HDAC的抑制應(yīng)該激活腫瘤抑制基因例如p53和RB的表達，并且從而促進由這些基因誘導(dǎo)的細胞生長抑制、分化和凋亡。如上所述，許多基因(例如，腫瘤抑制基因)的異常的轉(zhuǎn)錄沉默直接與癌癥和其它疾病的發(fā)病機理有關(guān)。DNA中胞嘧梵殘基的甲基化以及從組蛋白除去乙?；鶊F是基因沉默的兩個主要的機制。由于癌癥相關(guān)基因的甲基化和/或組蛋白脫乙?；福@些基因的表達受到抑制或完全沉默。同時，這些基因的表達是誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化細胞的生長抑制、分化、和/或凋亡性細胞死亡所需要的。這些基因在轉(zhuǎn)化細胞中的無活性導(dǎo)致這些細胞的不受控制的增殖，其最后導(dǎo)致癌癥。通過將本發(fā)明的化合物/組合物與HDAC抑制劑組合，可以有效地使誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化細胞生長抑制、分化和細胞死亡所需要的基因復(fù)活。本發(fā)明的化合物/組合物抑制所述基因的DNA甲基化，特別是在調(diào)節(jié)區(qū)中的DNA甲基化，由此導(dǎo)致所述基因的轉(zhuǎn)錄活化。同時，HDAC抑制劑抑制所述基因的核小體芯中的組蛋白的脫乙酰基酶，由此導(dǎo)致組蛋白的脫乙?；膬粼黾樱溆旨せ钏龌虻霓D(zhuǎn)錄。通過利用這兩種互補的機制，所述聯(lián)合治療可以更有效地并且理想地以協(xié)同的方式恢復(fù)基因轉(zhuǎn)錄。具有協(xié)同效應(yīng)的聯(lián)合治療應(yīng)該需要比單獨使用時更少量的每種抑制劑，從而減少與系統(tǒng)給予高劑量抑制劑有關(guān)的可能的副作用并且改善治療指數(shù)。許多抗癌藥通過觸發(fā)涉及由這些腫瘤抑制基因編碼的蛋白質(zhì)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)發(fā)揮其抗癌作用。由于這些基因在癌細胞中的不充分表達，可以劇烈地降低或完全地消滅這些抗紳瘤藥的抗癌作用。通過由DNA曱基化和組蛋白脫乙?；竿膺z傳沉默的這些基因的再活化或再表達，身體固有的防衛(wèi)機制被調(diào)動起來，通過響應(yīng)于由給予的抗癌藥發(fā)送的信號恢復(fù)對癌細胞的腫瘤抑制功能來對抗疾病。身體固有的腫瘤抑制功能的這種刺激應(yīng)該引起對抗癌藥的劑量需求降低，從而產(chǎn)生較高的藥物治療指數(shù)(即，更大的效力和更低的毒性)。HDAC的抑制劑包括但不限于以下結(jié)構(gòu)類別l)異羥肟酸、2)環(huán)肽類、3)苯甲酰胺類、和4)短鏈脂肪酸類。異羥肟酸類和異羥肟酸衍生物的實例包括但不限于曲古菌素A(TSA)、軟木?；桨樊愋嗡?SAHA)、oxamflatin、軟木酸雙異羥肟酸(SBHA)、間羧基肉桂酸雙異羥肟酸(CBHA)、和pyroxamide。TSA作為抗真菌抗生素分離得到(Tsuji等人(1976)/.Jn〃'6/W(Tokyo)29:1-6)并且發(fā)現(xiàn)是哺乳動物HDAC的有效的抑制劑(Yoshida等人(1990)/.265:17174-17179)。TSA耐受性細胞系具有改變的HDAC的發(fā)現(xiàn)證明了這種酶是TSA的重要靶標(biāo)。其它基于異羥肟酸的HDAC抑制劑、SAHA、SBHA、和CBHA是能夠在體外或體內(nèi)以微摩爾濃度或更低濃度抑制HDAC的合成的化合物。GUck等人(1999)Cancer/w,59:4392-4399。這些基于異羥將酸的HDAC抑制劑全部具有一個必要的結(jié)構(gòu)特征通過疏水性亞曱基間隔基(例如，6個碳長度)連接于另一個極性位置的極性的羥肟酸末端，所述另一個極性位置連接于末端的疏水性基團(例如，苯環(huán))。開發(fā)的具有這種基本特征的化合物也落入可以用作HDAC抑制劑的異幾肟酸類的范圍內(nèi)。用作HDAC抑制劑的環(huán)肽類主要是環(huán)狀的四肽。環(huán)肽的實例包括但不P艮于trapoxinA、apicidin和FR901228。TrapoxinA是包含一個2-氨基-8-氧代-9，lO-環(huán)氧-癸?；?AOE)部分的環(huán)狀的四肽。Kijima等人(1993)/.Wo/.C力e邁.268:22429-22435。Apicidin是一種真菌代謝物，其表現(xiàn)出有力的、廣譜的抗原生動物活性并且在納摩爾級濃度抑制HDAC活性。Darkin-Rattray等人(1996)戶rocNa〃.JcaASc2'.93;13143-13147。FR901228是從青紫色素桿菌(Chromobacteriumviolaceum)分離的一種縮酚酸肽，并且已經(jīng)表現(xiàn)出在微摩爾級濃度抑制HDAC活性。苯曱酰胺類的實例包括但不限于MS-27-275。Saito等人(1990)戶roc.Na〃.JcacT.Sc/'.96:4592-4597。短鏈脂肪酸類的實例包括但不限于丁酸類(例如，丁酸、精氨酸丁酸酯和丁酸苯酯(PB))。Newmark等人(1994)CancerZe〃.78:1-5;和Carducci等人(1997)"'譜cer紋17:3972-3973。另外，已經(jīng)表現(xiàn)出在微摩爾級濃度抑制HDAC的depudecin(Kwon等人(1998)/Yoc.Na〃.Jc".Sc/."W.95:3356-3361)也落入本發(fā)明的組蛋白脫乙酰基酶抑制劑的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物或藥物制劑還可以用于與其它治療性組分聯(lián)合，所述其它治療性組分包括但不限于抗腫瘤藥、烷化劑、作為維曱酸類超家族成員的藥物、抗生素藥、激素藥、植物來源的藥物、生物學(xué)藥、白細胞介素、干擾素、細胞因子、免疫調(diào)節(jié)劑、和單克隆抗體。在一個實施方案中，將烷化劑用于與本發(fā)明的化合物/制劑組合使用和/或為本發(fā)明的化合物/制劑添加烷化劑。烷化劑的實例包括但不限于雙氯乙基胺類(氮芥類，例如，苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、雙氯乙基曱胺、美法侖、烏拉莫司汀)、氮丙啶類(例如，塞替派)、烷基酮磺酸酯類(例如，白消安)、亞硝基脲類(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星)、非經(jīng)典的烷化劑(六曱密胺、達卡巴嗪、和丙卡巴肼)、柏化合物(卡鉑和順鉑)。在另一個實施方案中，將順鉑、卡鉑或環(huán)磷酰胺用于與本發(fā)明的化合物/制劑組合使用和/或為本發(fā)明的化合物/制劑添加順鉑、卡鉑或環(huán)磷酰胺。在另一個實施方案中，將維曱酸類超家族的成員用于與本發(fā)明的化合物/制劑組合使用和/或為本發(fā)明的化合物/制劑添加維甲酸類超家族的成員。維甲酸類是在結(jié)構(gòu)上和功能上相關(guān)的分子家族，其來源于維生素A(全反式視黃醇)或與其有關(guān)。維甲酸類的實例包括但不限于全反式視黃醇、全反式視黃酸(維甲酸)、13-順式視黃酸(異維曱酸)和9-順式視黃酸。在又一個實施方案中，將激素藥用于與本發(fā)明的化合物/制劑組合使用和/或為本發(fā)明的化合物/制劑添加激素藥。這種激素藥的實例為合成的雌激素(例如，己烯雌酚)、抗雌激素藥(例如，他莫昔芬、托瑞米芬、氟氫甲睪酮和雷洛昔芬)、抗雄激素(比卡魯胺、尼魯米特、氟他胺)、芳香酶抑制劑(例如，氨魯米特、阿那曲唑和四唑)、酮康唑、醋酸性瑞林、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮。在又一個實施方案中，將植物-起源的藥物用于與本發(fā)明的化合物/制劑組合使用和/或為本發(fā)明的化合物/制劑添加植物_起源的藥物。植物來源的藥物的實例包括但不限于長春花生物堿(例如，長春新堿、長春堿、長春地辛、長春利定和長春瑞濱)、喜樹堿(20(S)-喜樹堿、9-硝基-20(S)-喜樹堿、和9-氨基-20(S)-喜樹堿)、鬼臼毒素(例如，依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))、和紫杉烷類(例如，紫杉醇和多西他賽)。在又一個實施方案中，將生物學(xué)藥劑用于與本發(fā)明的化合物/制劑組合和/或為本發(fā)明的化合物/制劑添加生物學(xué)藥劑，所述生物學(xué)藥劑例如免疫調(diào)節(jié)蛋白，例如細胞因子、對抗腫瘤抗原的單克隆抗體、腫瘤抑制基因、和癌癥疫苗?？梢杂糜谂c本發(fā)明的化合物/制劑組合使用和/或添加到本發(fā)明2(IL-2)、和白細胞介素4(IL-4)、白細胞介素12(IL-12)?？梢杂糜谂c地西他濱-甘油制劑組合使用的干擾素的實例包括但不限于干擾素a、干擾素P(纖維母細胞干擾素)和干擾素Y(纖維母細胞干擾素)。這種細胞因子的實例包括但不限于紅細胞生成素(epoietin)、粒細胞-CSF(非格司亭)、和粒細胞、巨噬細胞-CSF(沙格司亭)。不同于細胞因子的免疫調(diào)節(jié)藥包括但不限于卡介苗(bacillusCalmette-Guerin)、左旋咪峻、和奧曲肽?？梢杂糜谂c本發(fā)明的制劑組合使用的對抗腫瘤抗原的單克隆抗體的實例包括但不限于HERCEPTIN⑧(Trastruz廳b)、RITUXAN⑧(利妥西單抗)、MYLOTARG⑧(抗-CD33抗體)、和CAMPATH(抗-CD52抗體)。在又一個實施方案中，將激酶抑制劑用于與本發(fā)明的化合物/制劑組合和/或添加到本發(fā)明的化合物制劑中，用于治療與激酶活性異常有關(guān)的疾病。在一個變體中，所述酪氨酸激酶抑制劑為曱磺酸伊馬替尼(辨如，Gleevec⑧)。甲磺酸伊馬替尼是一種蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑，其抑制在CML中由費城染色體異常產(chǎn)生的Bcr-Abl酪氨酸激酶。甲磺酸伊馬替尼通過結(jié)合于Bcr-Abl酪氨酸激酶的三磷腺苷結(jié)合部位而實現(xiàn)這種抑制結(jié)果，預(yù)防底物的磷酸化作用和相關(guān)的惡性轉(zhuǎn)化。通過抑制這種激酶，認為甲磺酸伊馬替尼抑制細胞增殖和誘導(dǎo)凋亡。T.Schindler等人(2000)5Wence289:1938-1942。在另一個變體中，所述激酶為一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，例如Raf激酶；并且所述激酶抑制劑為BAY43-9006。在又一個變體中，激酶為蛋白激酶例如Raf-促分裂原活化蛋白激酶(MEK)和蛋白激酶B(Akt)激酶。在又一個變體中，所述激酶為胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)。ERK抑制劑的實例包括但不限于PD98059、PD184352、和U0126。在又一個變體中，所述激酶為磷脂酰肌醇3'-激酶(PI3K)。PI3K的抑制劑的實例包括但不限于LY294002。在特定的變體中，所述激酶為酪氨酸激酶。所述酪氨酸激酶可以是受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶。受體酪氨酸激酶的實例包括但不限于表皮生長因子受體家族(EGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)家族、血管內(nèi)皮細胞生長因子受體(VEGFR)家族、神經(jīng)生長因子受體(NGFR)家族、成纖維細胞生長因子受體家族(FGFR)、胰島素受體家族、ephrin受體家族、Met家族、和Ror家族。表皮生長因子受體家族的實例包括但不限于HER1、HER2/Neu、HER3、和HER4。表皮生長因子受體家族的抑制劑的實例包括但不限于腿CEPTI胸、ZD1839(IRESSA⑧)、PD168393、CI1033、IMC-C225、EKB-569、和共價結(jié)合于受體酪氨酸激酶的Cys殘基的抑制劑。與表皮生長因子受體家族的活性異常有關(guān)的疾病的實例包括但不限于上皮細胞的瘤、惡性胂瘤、上呼吸道-消化道(upperaerodigestivetract)的癌、肺癌、和非小細胞肺癌。血管內(nèi)皮細胞生長因子受體家族的實例包括但不限于VEGFR1、VEGFR2、和VEGFR3。血管內(nèi)皮細胞生長因子受體家族的抑制劑的實例包括但不限于SU6668。與血管內(nèi)皮細胞生長因子受體家族的活性異常有關(guān)的疾病的實例包括但不限于實體瘤和有轉(zhuǎn)移傾向的腫瘤。神經(jīng)生長因子受體家族的實例包括但不限于trk、trkB和trkC。神經(jīng)生長因子受體家族的抑制劑的實例包括但不限于CEP-701、CEP-751、和indocarbazole化合物。與神經(jīng)生長因子受體家族的活性異常有關(guān)的疾病的實例包括但不限于前列腺癌、結(jié)腸癌、乳頭狀癌和甲狀腺癌、神經(jīng)瘤和骨母細胞Met家族的實例包括但不限于Met、TPR-Met、Ron、c-Sea、和v-Sea。與來自Met家族的受體酪氨酸激酶的活性有關(guān)的疾病的實例包括但不限于侵染性向內(nèi)生長的腫瘤、惡性腫瘤、甲狀腺的乳頭狀癌、結(jié)腸癌、腎癌、胰腺癌、卵巢癌、頭部和頸部的鱗狀細胞癌。非受體酪氨酸激酶的實例包括但不限于包括但不限于c-kit家族、Src家族、Fes家族、JAK家族、Fak家族、Btk家族、Syk/ZAP-70家族、和Abl家族。來自Src家族的非受體酪氨酸激酶的實例包括但不限于Src、c-Src、v-Src、Yes、c-Yes、v-Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr、c-Fgr、v-Fgr、p561ck、Tkl、Csk、和Ctk。來自Src家族的非受體酪氨酸激酶的抑制劑的實例包括但不限于SU101和CGP57418B。與來自Src家族的非受體酪氨酸激酶的活性有關(guān)的疾病的實例包括但不限于乳腺癌、惡性腫瘤、骨髓瘤、白血病、和神經(jīng)母細胞瘤。來自Fes家族的非受體酪氨酸激酶的實例包括但不限于c一fes/fps、v-fps/fes、p94-c一fes-相關(guān)蛋白質(zhì)、和Fer。與來自Fes家族的非受體酪氨酸激酶的活性有關(guān)的疾病的實例包括但不限于間質(zhì)來源的腫瘤和生血來源的肺瘤。來自JAK家族的非受體酪氨酸激酶的實例包括但不限于Jakl、Jak2、Tyk2、和Jak3。來自JAK家族的非受體酪氨酸激酶的抑制劑的實例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、ClS/SOCS/Jab家族的成員、合成的組分AG490、二曱氧基喹唑啉化合物、4-(苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(3'-溴-4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、和4-(3\-二溴--羥基苯基)-氨基-6，7-二曱氧基喹唑啉。與來自JAK家族的非受體酪氨酸激酶的活性有關(guān)的疾病的實例包括但不限于間質(zhì)來源的腫瘤和生血來源的腫瘤。來自Fak家族的非受體酪氨酸激酶的實例包括但不限于Fak和CAKP/Pyk2/RAFTK。來自Fak家族的非受體酪氨酸激酶的抑制劑的實例包括但不限于顯性失活突變體S1034-FRNK;來自Isariasinclarii的代謝物FTY720，和FAK反義寡核苷酸ISIS15421。與來自Fak家族的非受體酪氨酸激酶的活性異常有關(guān)的疾病的實例包括但不限于人類的惡性腫瘤、有轉(zhuǎn)移傾向的腫瘤、和生血來源的腫瘤。來自Btk家族的非受體酪氨酸激酶的實例包括但不限于Btk/Atk、Itk/Emt/Tsk、Bmx/Etk、和Itk、Tec、Bmx、和Rlk。來自Btk家族的非受體酪氨酸激酶的抑制劑的實例包括但不限于a-氰基-0-羥基-0-甲基-N-(2，5-二溴苯基)丙烯酰胺。與來自Btk家族的非受體酪氨酸激酶的活性異常有關(guān)的疾病的實例包括但不限于B鐠系白血病和淋巴瘤。來自Syk/ZAP-70家族的非受體酪氨酸激酶的實例包括但不限于Syk和ZAP-70。來自Syk/ZAP-70家族的非受體酪氨酸激酶的抑制劑的實例包括但不限于piceata扁l、3，4-二甲基-10-(3-氨基丙基)-9-吖咬酮草酸鹽、吖啶酮相關(guān)化合物、Lys-Leu-Ile-Leu-Phe-Leu-Leu-Leu[SEQIDNO:l)肽、和包含Lys-Leu-1le-Leu-Phe-Leu-Leu-Leu基序的肽。與來自Syk/ZAP-70家族的非受體酪氨酸激酶的的活性異常有關(guān)的疾病的實例包括但不限于良性的乳腺癌、乳腺癌、和間質(zhì)來源的腫5.本發(fā)明的化合物或藥物組合物的適應(yīng)癥本發(fā)明的藥物制劑可以用于治療各種疾病，優(yōu)選用于治療與異常的DNA甲基化有關(guān)的那些疾病。可以使用本發(fā)明的藥物制劑治療的優(yōu)選的適應(yīng)癥包括經(jīng)常涉及不期望或不受控制的細胞增殖的那些。這種適應(yīng)癥包括良性腫瘤；各種類型的癌癥，例如原發(fā)胂瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移；再狹窄(例如，冠狀動脈、頸動脈、和腦損害)；血液學(xué)病癥；內(nèi)皮細胞的異常刺激(動脈粥樣硬化)；由于手術(shù)而對身體造成的損害；異常的傷口愈合；異常的血管生成；產(chǎn)生組織纖維化的疾病；重復(fù)性運動病癥；非高度血管化的組織的病癥；和與器官移植有關(guān)的增殖性反應(yīng)。通常，良性腫瘤中的細胞保持其分化特征并且不是以完全不受控制的方式分裂。良性肺瘤通常是局部化的和非轉(zhuǎn)移性的。可以使用本發(fā)明治療的良性腫瘤的具體類型包括血管瘤、肝細胞性腺瘤、多孔性血管瘤、局灶性結(jié)節(jié)性增生癥、聽神經(jīng)瘤、纖維神經(jīng)瘤、膽管腺瘤、膽管cystanoma、纖維瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、間皮瘤、畸胎瘤、粘液瘤、小節(jié)再生性過度增生、顆粒性結(jié)膜炎和膿性肉芽腫。惡性腫瘤細胞變?yōu)槲捶只?，對身體的生長控制信號沒有響應(yīng)，并且以不受控制的方式增殖。惡性腫瘤是侵入性的并且能夠擴散到遠的位置(轉(zhuǎn)移)。惡性肺瘤通常分為二類原發(fā)的和繼發(fā)的。原發(fā)腫瘤直接地出現(xiàn)在其中發(fā)現(xiàn)它們的組織中。繼發(fā)瘤或轉(zhuǎn)移瘤是來源于身體的其它地方但是現(xiàn)在擴散到遠的器官的腫瘤。轉(zhuǎn)移的常見途徑是直接生長到相鄰的結(jié)構(gòu)中，通過血管的或淋巴系統(tǒng)擴散，并且軌跡沿著組織平面和身體的間隙(腹膜液、腦脊液等)?？梢允褂帽景l(fā)明治療的原發(fā)或繼發(fā)的癌癥或惡性腫瘤的具體類型包括乳腺癌、皮膚癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、腦癌、喉癌、膽嚢癌、胰腺癌、直腸癌、曱狀旁腺癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、神經(jīng)中樞組織癌、頭和頸癌、結(jié)腸癌、胃癌、支氣管癌、和腎癌、基底細胞癌、潰瘍型和乳頭型鱗狀細胞癌、轉(zhuǎn)移性皮膚癌、骨肉瘤、尤因肉瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(reticulumcellsarcoma)、骨髓瘤、巨細胞瘤、小細胞肺腫瘤、膽結(jié)石、胰島細胞瘤、原發(fā)性腦腫瘤、急性和慢性淋巴細胞瘤和粒細胞瘤、毛細胞瘤、腺瘤、過度增生、髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、點膜神經(jīng)瘤(mucosal歸ro畫)、腸道神經(jīng)節(jié)細胞瘤(intestinalganglioneuromas)、增生性角膜神經(jīng)瘤、marfanoidhabitus瘤、Wilm，s瘤、精原細胞瘤、卵巢腫瘤、平滑肌瘤、子宮頸非典型增生、和原位癌、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、軟組織肉瘤、惡性類癌瘤、局部的皮膚病損、萆樣肉芽腫(mycosisfungoides)、橫紋肌肉瘤、卡波濟氏肉瘤、成骨性肉瘤和其它肉瘤、惡性血鈣過多、腎細胞胂瘤、真性紅細胞增多癥(polycythemiavera)、腺癌、多形性膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastomamultiforma)、白血病、淋巴瘤、惡性黑色素瘤、表皮樣癌、和其它癌和肉瘤。瘤例如各種白血病的血細胞異常生長。血液學(xué)病癥的實例包括但不限于急性骨髓性白血病、急性早幼粒細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性粒性白血病、脊髓發(fā)育異常綜合征、和鐮刀形紅細胞貧血病。急性骨髓性白血病(AML)是在成年人中最常見的急性白血病類型。幾種繼承的遺傳紊亂和免疫缺陷狀態(tài)與AML的風(fēng)險升高有關(guān)。這些包括伴有DNA穩(wěn)定性缺陷的病癥，所述DNA穩(wěn)定性缺陷導(dǎo)致隨機的染色體斷裂，例如布盧姆綜合征、范科尼貧血、Li-Fraumenikindreds、共濟失調(diào)毛細血管擴張、和X-連接的無Y球蛋白血癥。急性早幼粒細胞性白血病(APML)代表了AML的不同亞組。這種亞型的特征在于包含15;17染色體易位的早幼粒細胞母細胞。這種易位導(dǎo)致由視黃酸受體和序列PML組成的融合轉(zhuǎn)錄的生成。急性淋巴母細胞性白血病(ALL)是具有由各種亞型表現(xiàn)出的不同臨床特征的異源'性疾病(heterogenerousdisease)。已經(jīng)在ALL中證明了再次發(fā)生的細胞遺傳異常。最常見的細胞遺傳異常為9;22易位。產(chǎn)生的費城染色體代表了患者的差的預(yù)后。慢性粒性白血病(CML)是多潛能干細胞的無性系骨髓增生病。CML的特征在于涉及染色體9和22易位的特定的染色體異常，產(chǎn)生費城染色體。電離輻射與CML的形成有關(guān)。脊髓發(fā)育異常綜合征(MDS)是由于包括骨髓細胞系、紅細胞系和巨核細胞系的發(fā)育不良改變在內(nèi)的一種或多種生血細胞系酸發(fā)育不良變化的存在而引起的一組異源性無性系造血干細胞病癥。這些變化導(dǎo)致所述三個語系中的一種或多種的血細胞減少癥。患有MDS的患者典型地產(chǎn)生與貧血癥、嗜中性白細胞減少癥(感染)、或血小板減少(出血)有關(guān)的并發(fā)癥。通常，MDS患者中有約10%到約70%發(fā)生急性白血病。由于在手術(shù)期間對身體組織的損害引起的異常細胞增殖可能是因為各種手術(shù)過程，包括關(guān)節(jié)手術(shù)、腸手術(shù)、和蟹狀腫結(jié)疤。產(chǎn)生纖維化組織的疾病包括肺氣腫。可以使用本發(fā)明治療的重復(fù)性運動病癥包括腕管綜合征?？梢允褂帽景l(fā)明治療的細胞增殖性病癥的實例為骨腫瘤。可以使用本發(fā)明治療的與器官移植有關(guān)的增殖性反應(yīng)包括有助于可能的器官排斥或相關(guān)并發(fā)癥的增殖性反應(yīng)。具體地，這種增殖性反應(yīng)可以發(fā)生在心臟、肺、肝臟、腎臟、和其它身體器官或器官系統(tǒng)的移植過程中?？梢允褂帽景l(fā)明治療的異常的血管生成包括伴隨以下疾病的那些異常的血管生成類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、缺血性再灌注有關(guān)的腦水肺和損傷、皮層缺血、卵巢過度增生和血管過度形成(hypervascularity)、(多嚢卵巢綜合癥)、子宮內(nèi)膜異位癥、牛皮癬、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabeticretinopaphy)、和其它的眼的血管生成疾病(例如，早產(chǎn)的視網(wǎng)膜病(晶狀體后的纖維形成))、肌肉變性、角膜移植排斥、neuroscularglaucoma和0sterWebber綜合癥。與血管生成異常有關(guān)的疾病需要或誘導(dǎo)血管的生長。例如，角膜血管生成包括三個階段血管前潛伏期、活動的新血管化、和血管的成熟和退化。各種生血管因子的特性和機制還有待于揭示，包括炎癥性應(yīng)答的因素，例如白細胞、血小板、細胞因子、和類花生酸，或者未經(jīng)確認的血漿組分。在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑可以用于治療與不期望或異常的血管生成有關(guān)的疾病。所述方法包括對患有不期望或的血管生成的患者給予單獨的或與抗腫瘤藥組合的本發(fā)明的藥物制劑，其中所述抗腫瘤藥作為抗腫瘤藥的體內(nèi)活性受到高水平DNA甲基化的不利影響。抑制血管生成和/或生血管疾病所需的這些藥物的具體劑量可以取決于病況的嚴重程度、給藥途徑、和可以由主治醫(yī)師決定的相關(guān)因素。通常，接受的和有效的日劑量為足以有效抑制血管生成和/或生血管疾病的量。根據(jù)這個實施方案，本發(fā)明的藥物制劑可以用于治療與不期望的血管生成有關(guān)的各種疾病，例如視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜的新血管化和角膜的新血管化。視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜的新血管化的實例包括但不限于Bests疾病、近視、枧窩、Stargarts疾病、佩吉特氏病、靜脈閉塞、動脈閉塞、鐮刀形紅細胞貧血病、類肉瘤、梅毒、假性彈力性黃色瘤頸動脈阻塞性疾病(abostructivedisease)、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎、分枝桿菌感染、萊姆病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、早產(chǎn)的視網(wǎng)膜病、伊爾斯病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、Bechets疾病、引起視網(wǎng)膜炎或脈絡(luò)膜炎的感染、假定的眼組織胞漿菌病、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜脫離、高粘滯綜合征、弓形體病、創(chuàng)傷和激光后并發(fā)癥、與潮紅(rubesis)有關(guān)的疾病(角(angle)的新血管化)和由維管組織或纖維組織的異常增殖引起的疾病(包括增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的所有形式)。角膜新血管化的實例包括但不限于流行性角膜結(jié)膜炎、維生素A缺乏癥、隱形眼鏡過度使用、異位性角膜炎、高級的邊緣性角膜炎、翼狀胬肉干燥性角膜炎、sjogrens、紅斑痤齊、phylectenulosis、糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)的視網(wǎng)膜病、角膜移植排斥、莫倫潰瘍、Terrien邊緣退化、邊緣性角質(zhì)層分離、多動脈炎、Wegener肉狀瘤病、鞏膜炎、periphigoid放射狀角膜切開術(shù)、新血管性青光眼和晶狀體后纖維增生、梅毒、分枝桿菌感染、脂質(zhì)退化、化學(xué)灼傷、細菌潰瘍、真菌潰瘍、單純性皰瘆感染、帶狀皰療感染、原生動物感染和卡波西肉瘤。在又一個實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑可以用于治療與血管生成異常有關(guān)的慢性炎癥性疾病。所述方法包括對患有與血管生成異常有關(guān)的慢性炎性疾病的患者給予單獨的或與抗腫瘤藥組合的本發(fā)明的藥物制劑，其中所述抗腫瘤藥作為抗腫瘤藥的體內(nèi)活性受到高水平DNA甲基化的不利影響。所述慢性炎癥依賴于毛細血管萌芽的連續(xù)形成來保持炎性細胞的內(nèi)流。炎性細胞的內(nèi)流和存在產(chǎn)生肉芽瘤，并且由此保持慢性炎癥性狀態(tài)。使用本發(fā)明的藥物制劑抑制血管生成可以預(yù)防肉芽瘤的形成，從而減輕該疾病。慢性炎性疾病的實例包括但不限于炎性腸病例如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮褲、結(jié)節(jié)病、和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。炎性腸病例如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的特征在于在胃腸道的多個位置的慢性炎癥和血管生成。例如，克羅恩病作為慢性的透壁炎性疾病存在，其最通常影響回腸末端和結(jié)腸，但是也可能存在于從口到肛門的胃腸道的任何部分以及肛周區(qū)域?？肆_恩病患者通常具有與腹痛、發(fā)燒、厭食、體重損失和腹部膨脹有關(guān)的慢性腹瀉。潰瘍性結(jié)腸炎也是一種慢性的、非特異性的、炎癥性的和潰瘍性的疾病，其出現(xiàn)在結(jié)腸粘膜中并且特征在于存在有血的腹瀉。這些炎性腸病通常是由遍及胃腸道的慢性肉芽肺性炎癥引起的，包括由炎性細胞的柱體所圍繞的新的毛細血管萌芽。由本發(fā)明的藥物制劑抑制血管生成應(yīng)該抑制萌芽的形成并且預(yù)防肉芽瘤的形成。炎性腸病還表現(xiàn)出腸外的表現(xiàn)，例如皮膚損害。這種損害的特征在于炎癥和血管生成，并且可以在胃腸道以外的許多位置發(fā)生。由本發(fā)明的藥物制劑降低血管生成應(yīng)該減少炎性細胞的內(nèi)流并且預(yù)防損害形成。作為另一種慢性炎性疾病的結(jié)節(jié)病的特征在于是一種多系統(tǒng)肉芽腫病癥。這種疾病的肉芽瘤可以形成在身體內(nèi)任何地方，并且由此，癥狀取決于肉芽瘤的位置以及疾病是否為活動的。肉芽瘤由提供炎性細胞的長期供應(yīng)的血管原的毛細血管萌芽產(chǎn)生。通過使用本發(fā)明的藥物制劑來抑制血管生成，可以抑制這種肉芽瘤形成。牛皮癬也是一種慢性的和復(fù)發(fā)性的炎性疾病，其特征在于各種大小的丘瘆和噬斑。使用本發(fā)明的藥物制劑進行治療應(yīng)該預(yù)防維持特征性病變所需的新血管的形成并且為患者提供癥狀的緩解。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)也是一種慢性的炎性疾病，其特征在于外周關(guān)節(jié)的非特異性的炎癥。認為關(guān)節(jié)滑液內(nèi)層中的血管發(fā)生了血管生成。除了形成新的血管網(wǎng)絡(luò)之外，內(nèi)皮細胞釋放引起血管翳生長和軟骨破壞的因子和活性氧物質(zhì)。涉及血管生成的因子可以主動地促進并且?guī)椭３诸愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的慢性炎癥狀態(tài)。使用單獨的或與其它抗RA藥聯(lián)合的本發(fā)明的藥物制劑進行治療可以預(yù)防保持慢性炎癥所需的新血管的形成并且為RA患者提供癥狀的緩解。在又一個實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑可以用于治療與血紅蛋白合成異常有關(guān)的疾病。所述方法包括對患有與血紅蛋白合成異常有關(guān)的疾病的患者給予本發(fā)明的藥物制劑。由于并入到DNA中的機制涉及DNA低曱基化，包含地西他濱的制劑刺激胎兒血紅蛋白合成。與血和P-地中海貧血。在又一個實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑可以用于控制細胞內(nèi)的基因表達。所述方法包括對患有與基因表達水平異常有關(guān)的疾病的患者給予本發(fā)明的藥物制劑。DNA曱基化與基因表達的控制有關(guān)。具體地，促進劑的甲基化或促進劑附近的曱基化抑制轉(zhuǎn)錄，而脫甲基化恢復(fù)表達。所述機制的可能的應(yīng)用的實例包括但不限于治療性調(diào)節(jié)的生長抑制、凋亡的誘導(dǎo)、和細胞分化。由本發(fā)明的藥物制劑促進的基因活化可以用于治療目的誘導(dǎo)細胞分化。通過低甲基化的機制誘導(dǎo)細胞分化。形態(tài)和功能的分化的實例包括但不限于分化為形成肌細胞、肌小管、紅細胞和淋巴譜系的細胞。盡管已經(jīng)描述和敘述了本發(fā)明的示例性實施方案，但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以對本文中所述的本發(fā)明進行多種的改變、改進、或改造，但是都不脫離本發(fā)明的精神實質(zhì)。因此，所有這種改變、改進、和改造都被考慮在本發(fā)明范圍內(nèi)。以下實施例是本發(fā)明的代表，并且提供了用于制備本發(fā)明化合物的詳細方法。在這些實施例中，元素分析在Universityof0tago，Dunedin，NZ的MicrochemicalLaboratory進行。在Electrothermal2300熔點測定器上測定熔點。在BrukerAvance-400光譜儀上以400MHz獲得WNMR光鐠和以100MHz得到13CNMR光諉，參考基準為Me4Si。在VG-70SE質(zhì)語儀上測定質(zhì)譜，使用70eV的電離電位，公稱分辨率為1000。根據(jù)需要在3000、5000、或10000的公稱分辨率獲得高分辨率光謙。除非另有說明，所有的光譜都是通過電子轟擊(EI)使用PFK作為基準得到。除非另有說明，在硅膠(Merck230-400目)上進行柱色譜法。實施例A.1-甲基-4-(3-{[4-(4-喹啉基氨基)苯曱?；鵠氨基}苯胺基)吡啶錯氯化物(化合物A)的制備(i)TsOH/180。C;(ii)H2/Pd/C/MeOH;(iii)4-硝基苯曱酰氯/吡啶/二鳴烷；(iv)DMF/MeOTs/20'C,然后離子交換；(v)Fe粉/EtOH/H20;(vi)4-氯喹啉/MeOH/cat.HCI/回流N-(3-硝基苯基)-4-吡啶胺(A3)。對甲苯磺酸一水合物(17.4g，0.126mo1)在苯中的懸浮液共沸10小時。加入苯酚(50g)并且使混合物共沸2小時，然后加入4-吡啶基吡啶錯氯化物(26.6g，0.138mmo1)實施例和3-硝基苯胺(17.4g，0.126mmol)并且使混合物共沸3小時。將苯減壓除去并將得到的黑色殘余物加熱到180°C,維持1小時。將反應(yīng)混合物冷卻到2Q。C，并且加入4NNaOH(15GmL)。將混合物攪拌30分鐘，然后用水(2L)稀釋。將這個混合物在CH2C12(1L)中攪拌并將得到的沉淀物過濾并用更多的CH2Ch洗滌。固體從Me0H/H20重結(jié)晶，得到A3(11.9g)，為黃色固體mp(MeOH/H20)182-184°C。從CH2C12洗液回收另外的物質(zhì)，用Na2S04干燥并且蒸發(fā)到干燥。殘余物溶解于CH2C12(100mL)并且加入己烷(200mL),將混合物攪拌16小時。將得到的沉淀物過濾并用乙醚洗涂以除去任何未反應(yīng)的3-硝基苯胺，并從MeOH/H20結(jié)晶固體，得到另外的A3(3.2g;總收率15.7g，58%);!H醒[(CD3)2SO]59.28(s，1H，NH)，8.31-8.29(m，2H，H-2，6)，7.95(t，7=2.1Hz，1H,H-20，7.82—7.79(m，1H，H-4')，7.65-7.57(m，2H,H-S'，H-60,7.03-7.02(m，2H,H-3，H-5)，13C蘭[(CD3)2SO]5150.5(2C)，148.8，148.6，142.2，130.8，124.8，116.2，112.7，110.2(2xC);元素分析，(^線02:C，61.4;H，4.2;N，19.5;實測值C，64.5;H，4.3;N.19.7%。N1-(4-吡啶基)-1，3-苯二胺(A4)。將化合物A3(7.26g，33.7mmol)和10%Pd/C在Me0H中的懸浮液氫化2小時，過濾通過硅藻土(Celite)塾，并將溶劑蒸發(fā)。殘余物從Me0H/H20重結(jié)晶，得到A4，為淺黃色粉末(5.43g，83%):mp.(Me0H/H20)170-171。C。^NMR[(CD3)2S0〗58.48(bs，1H，NH)，8.14-8.12(m，2H，H-2&6)，6.96(t，7=7.9Hz，1H，H-5)，6.86-6.84(m，2H，H-3&6)，6.43(t，/=2.0Hz，1H，H-2)，6.32(dd，/=7.8，1.3H，1H，H-6)，6.26(dd，/=7.8，1.5Hz，1H，H-4)5.07(brs，2H，NH2);HRMS(EI+)計算值,CUHN3(M+)歷々185.0953，實測值185.0945;元素分析計算值0.125H20:C，70.5;H，6.1;N，22.5;實測值C，70.6;H，6.0;N，22.7%。N-(4-硝基苯基)-3-(4-吡啶基氨基)苯曱酰胺(A5)。將4-硝基苯曱酸(4.3g，16.36mmol)懸浮在SOCl2(30mL)中，加入2滴DMF，并將混合物回流1小時(直到得到澄清的溶液)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并將過量的S0Cl2在真空下除去。將得到的殘余物溶解于1，4-二喁烷并且加入到A4(3.0g，16.20fflmol)在包含吡咬(8mL)的1，4-二嚙烷(300mL)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在5(TC攪拌16小時，然后將溶劑蒸發(fā)。將殘余物在稀氨水中攪拌并將得到的沉淀物過濾和從MeOH結(jié)晶，得到A5(5.3g，79%):mp(MeOH)219-222。C;丄H腿(CD3)2SO]510.63(s，1H，NH)，9.04(s，1H，NH)，8.37(d，/=8.9Hz，2H，ArH)，8.24-8.18(m,4H，ArH),7.81(bs，1H，ArH)，7.45(d，/=8.5Hz,1H，ArH)，7.34(t，/=8.0Hz，1H，ArH)，6.99-6.95(m,3H，ArH)，13C賺[(CD3)2SO]5166.9，164.0，150.3，149.4(2xC)，149.1，140.5，139.6，129.5(2xC)，129.2，123.5(2xC),123.4，115.8，114.6，111.6，109;HRMS(FAB+)計算值C8H15N403(M+1)歷/z335.1144，實測值335.1154。l-曱基-4-{3-[(4-硝基苯胺基)羰基]苯胺基}吡啶銀氯化物(A6)。向A5(507mg，1.51mmol)的DMF(2mL)溶液加入對甲苯磺酸曱酯(3mL)，并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌20小時。將溶劑減壓除去并將殘余物再溶解于MeOH。將這個溶液蒸發(fā)到干燥，并將殘余物從MeOH/EtOAc結(jié)晶，得到A6，為甲苯磺酸鹽(530mg，67%)。如下通過離子交換將其轉(zhuǎn)化為氯化物鹽。將AGR1-X,樹脂200-400氯化物形式(7g)用水洗滌并且裝柱。甲苯磺酸鹽A6(530mg)在經(jīng)過預(yù)先洗滌的樹脂(2g)中攪拌，并將得到的漿狀物加栽到柱子上。然后將柱子用水洗脫，并將包含化合物的級分合并并且蒸干。使殘余物與MeOH共沸(3x20mL，并且最終從MeOH/EtOAc再沉淀，得到A6,為氯化物鹽(317mg54%):mp(MeOH/EtOAc)295-298。C。^腿[(CD3)2SO]510.82(s，1H，NH)，10.76(s，1H，NH)，8.38(d，/=8.9Hz，2H，ArH)，8.31(d，/-7.5Hz，2H，ArH)，8.21(d，/=8.9Hz，2H，ArH)，7.96(t，9Hz，1H，ArH),7.64(dd，/-8.7，1.1Hz，1H,ArH)，7.50(t，/=5.4Hz，1H，ArH)，7.22(d，/=7.6Hz，2H,ArH),7.11(dd，/-7.9，1.3Hz，1H，ArH)，3.97(s，3H，N+CH3);HRMS(FAB+)計算值C19H17N403(M+1)zb/z349.1301，實測值349.1303。4-{3-[(4-氨基苯甲?；?氨基]苯胺基}-l-甲基吡啶錯二氯化物(A7)。將A6(1.57g，4.08mmol)溶解于5:1H20:EtOH(62mL)，加入Fe粉(l.lg)，并使得到的懸浮液在劇烈攪拌下回流5小時。使熱的反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊，并將硅藻土墊用熱的EtOH洗滌。將合并的EtOH級分蒸發(fā)到干燥，并將殘余物用溫水提取。將這個溶液蒸發(fā)到干燥，并通過與曱醇共沸(3x30mL)干燥殘余物。將殘余物溶解于MeOH(20mL),加入鹽酸甲醇(1.25M，5mL)，并將溶液攪拌30分鐘。將溶液蒸發(fā)到干燥，通過與MeOH(3x30mL)共沸干燥殘余物。殘余物最后從MeOH/EtOAc結(jié)晶，得到A7(913mg，63%),為白色固體mp(MeOH/EtOAc)269-273。C;力NMR[(CD3)2SO]510.76(s，1H，NH)，10.05(s，1H，NH)，8.29(d，/=7.4Hz，2H，ArH)，7.95(t，/=1.9Hz，1H，ArH)，7.78(d,/=8.7Hz，2H，ArH)，7.60(dd，/-8.7，1.1Hz，1H，ArH)，7.60(t，/=8.1Hz，1HArH)，7.20(d，/-7.5Hz，2H,ArH)，7.00(dd，/=7.9，1.4Hz，1H，ArH)，6.72(d，/=8.6Hz，2H，ArH)，3.96(s，3H，N+CH3)沒有觀察到NH2的信號;HRMS(FAB+)計算值C19H19N40(M+)/z/z319.1559，實測值319.1562。分析CRL11720，計算值C19H2。N4C120:C，58.3;H，5.4;N，14.3;實測值C，58.7;H，5.3;N，14.5%。l-甲基-4-(3-U4-(4-喹啉基氨基)苯曱?；鵠氨基}苯胺基)吡啶鎮(zhèn)、氯化物(化合物A)。向A7(200mg，0.51mmol)在MeOH(20mL)中的懸浮液加入4-氯喹啉(100mg，0.61mmol),并將混合物加熱回流1小時(直到得到澄清的溶液)。然后加入一滴濃HC1,并繼續(xù)回流另外的20小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)到干燥，并將殘余物溶解于MeOH(lOmL)。然后加入EtOAc(50mL)，并將MeOH沸騰除去。將得到的沉淀物過濾，用EtOAc洗涂，并且從MeOH/EtOAc結(jié)晶，得到化合物A(214mg，81%)，為淺黃色固體即253—257°C;^NMR[(CD3)2SO]511.07(br，1H，NH)，10.79(s，1H，NH)，10.60(s，1H，NH)，U4(d,/=13.5Hz，1H，ArH)，8.61(d，/=6.9Hz，1H，ArH),8.31(d，/=7.4Hz，2H，ArH),8.18(d，/=8.6Hz，2H，ArH)，8.12-8.04(m，2H，ArH),7.99(brs，1H，ArH)，7.84(t，/=7.2Hz，1H，ArH)，7.68(d，/-8.5Hz，2H，ArH)，7.49(t，/-8.1Hz，1H，ArH)，7.23(d，J=7.5Hz，2H，ArH)，7.10(brd，/=7.8Hz，1H，ArH)，7.01(d，/=6.7Hz，1H，ArH)，3.98(s，3H，N+CH3;13CNMR(CD3)2SO]5164.8，154.6，154.3，144.2，142.8，140.5，140.3，138.3，137.3，133.8，132.5，129.8，129.4(2xC)，127.0，124.4(2xC)，124.1，120.2，118.0，117.9，117.5，114.5，109.2，100.3，44.6，難以觀察到兩個碳信號的增強;HRMS(FAB+)計算值C28H24N50446.1981，實測值446.1975;元素分析，計算值C28H25ChN50.2.25H20:C，60.2;H，5.3;N，12.5;實測值C，60.1;H，5.3;N，12.5%。實施例B.1-甲基-4-(4-(4-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰氨基)苯基氨基)吡啶錯氯化物鹽酸鹽(化合物B)的制備(i)TsOH/180'C;(ii)H2/Pd/C/MeOH;(iii)4-硝基苯曱酰氯/吡啶/二'惡烷；(iv)DMF/MeOTs/20'C，然后離子交換；(v)Fe粉/EtOH/H20;(vi)4-氯喹啉/MeOH/cat.HCl/回流N-4-硝基苯基)-4-吡啶胺(B3)。將4-甲苯磺酸(53.80g，0.28mol)溶解于苯(200mL)并將得到的溶液在Dean-Stark條件下回流大約96小時，直到1120的產(chǎn)出停止。向這個溶液加入苯酚(112.25g，1.19mol)，并將得到的混合物在Dean-Stark條件下回流大約1小時，直到H20的產(chǎn)出停止。此后，加入1-(4-吡啶基)-吡啶銀氯化物(59.95g，0.31mol)(A2)和4-硝基苯胺(Bl)，并將得到的混合物在Dean-Stark條件下回流大約2小時，直到仏O的產(chǎn)出停止。此后，將苯減壓除去，并將得到的黑色殘余物加熱到1S0'C，維持2小時。然后將殘余物冷卻到室溫，并且通過加入4NNaOH水溶液充分堿化。得到的溶液用H20和CH2Cl2稀釋，并且在室溫攪拌2小時。使得到的懸浮液過濾通過硅藻土墊，得到第一批硝基苯胺B3(0.22g)，為精細的黃色固體。濾液用MeOH稀釋，用4NNaOH再堿化，然后用EtOAc提取(x4)。合并的有機提取物用H20(xl)、鹽水洗滌，并且用MgS04干燥。將溶劑減壓除去，得到第二批B3(55g);'HNMR[(CD3)2SO〗57.16(dd，/=4.761.60Hz，2H，ArH)，7.33(ddd，/=10.37，5.32，3.23Hz，2H，ArH)，8.18(ddd，/=10.37，5.32，3.23Hz，2H，ArH)，8.38(dd，/=4.72，1.56Hz，2H，ArH)，9.71(brs，Ar-NH-Ar)。LCMS(APCI+):216(100%)。W-(4-吡啶基)-1,4-苯二胺(B4)。使硝基苯胺B3(~55.00g，~0.26mol)在2:lEtOH:H2O(500mL)中回流，然后加入Fe粉(56.96g，1.02mmol)和冰醋酸(10mL)。使得到的混合物回流30分鐘，然后冷卻到室溫。通過加入冊3水溶液將反應(yīng)混合物堿化并且過濾以除去固體。將溶劑減壓除去，得到B4，為蓬松的晶態(tài)品紅色固體(28.49g，54%來自Bl);NMR[(CD3)2SO〗54.99(brs，2H，Ar-NH2),6.58(m,4H，ArH)，6.86,，/=9.66，4.99，3.04Hz，2H，ArH)，8.03(d，/=6.28Hz，2H，ArH)，8.24(s，1H，Ar-NH-Ar)。LCMS(APCI+):186(100%)。N-(4-硝基苯基)+(4-吡啶基氨基)苯甲酰胺(B5)。向B4(10.07g，54.37mmol)在無水吡"定(21.90mL，271.82mmol)中的溶液加入4-硝基苯甲酰氯(10.09g，54.37mmol)在無水二鳴烷(IOOmL)中的溶液，并將得到的混合物在50'C加熱2小時。此后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并且通過加入NH3水溶液堿化。通過過濾收集得到的沉淀物，得到第一批酰胺B5(3.47g，19%),為無定形的橙黃色固體。濾液用EtOAc提取(x4),并將合并的有機提取物用鹽水洗滌，然后蒸發(fā)到千燥，得到B4和B5的混合物(通過^NMR分析為約1:1)。將這個混合物再次用4-硝基苯曱酰氯在50。C處理12小時，得到另外的4gB5;'HNMR[(CD3)2SO〗56.86(dd，7=4.82，1.60Hz，2H，ArH)，7.21(dt,/=9.86，5.02,3.00Hz,2H，8.18(m，4H，ArH)，8.37歸，/=9，23，4.33，2.34Hz，2H，ArH)，8.73(s，1H，ArNHAr)，10.52(s，1H，ArC(O)NHAr)。LCMS(APCD:335(100%)。l-甲基-4-{4-[(4-硝基苯胺基)羰基]苯胺基}吡啶錯氯化物(B6)。向酰胺B5(5.62g，16.82mmol)的無水DMF(110mL)溶液加入甲苯磺酸曱酯(33.00mL，218.68mmol)并且將得到的混合物在室溫攪拌12小時。此后，將反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊，得到第一批11的曱苯磺酸鹽，為無定形的亮黃色固體(7.57g,86%)。將濾液減壓濃縮，直到形成沉淀物，并將其通過過濾通過硅藻土墊收集，得到第二批B6的甲苯磺酸鹽(O.72g，8%)。腿[咖2S0]:52.29(s，3H,-O(0)2SPhCH3)，3.96(s，3H，R2N+-CH3)，7.10(m，4H，0(0)2SArHCH3)7.35(d，/=8.84Hz，2H，ArH)，7.47(d，/=8.08Hz，2H，ArH)，7.91(d/=8.86，2H，ArH)，8.20(dd，/=6.94，1.94，ArH)，8.26(d，/=7.45Hz，2H,ArH)，8.39(m，2H，ArH)，10.42(s，1H，ArNHAr)，10.70(s，1H，ArNHAr)。(APCI+):349(100%)。向B6的甲苯磺酸鹽(8.30g，15.97mmol)在MeOH(~200mL)中的懸浮液加入離子交換樹脂(67g，預(yù)先用1120洗滌)[1-X4，BioRadAG，200-400氯化物形式]。將得到的懸浮液加載到更多離子交換樹脂(70g，預(yù)先用仏0洗滌)的柱子上并將柱子用MeOH洗脫。將溶劑減壓除去，得到B6的氯化物鹽(6.47g，91%),為無定形的黃色固體；!H腿[(CD3)2SO〗:53.95(s,3H，R2N+-CH3)，7.10(m，2H，ArH)，7.35(d，/=7.93Hz，2H，ArH)，7.91(d，/=8.52Hz，2H，ArH)，8.22(m:4H，ArH)，8.39(d，/=8.76Hz，2H，ArH)，10.50(brs，1H，ArNHAr)，10.72(s，1H，Ar腿r)。LCMS(APCI+):349(100%)。4-{4-[(4-氨基苯甲?；?氨基]苯胺基}-1-甲基吡啶錯二氯化物(B7)。向正在回流的酰胺B6(6.47g，16.81mmol)在2:1EtOH:H20,mL)中的懸浮液順序地加入Fe粉(3.76g，67.24mmol)和冰醋酸(12mL)。使得到的混合物回流2小時，然后將熱的反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊。將溶劑減壓除去，并且將殘余物再溶解于MeOH，并且再次減壓除去溶劑。這個后面的處理再重復(fù)兩次，在最后一次再溶解時加入幾滴鹽酸曱醇(4M)。將溶劑減壓除去，并使殘余物從MeOH:EtOAc重結(jié)晶，得到胺B8(6.35g),為土黃綠色-白色固體，其不經(jīng)純化使用。^NMR[(CD3)2SO53.94(s，3H，R2N+—CH3)，6.85(d，/=8.26Hz，2H，ArH)，7.12(d，7=7.12Hz，2h，ArH)，7.29(m，2H，ArH),7.83(d，/=8.64Hz，2H，ArH)，7.89(m，2H，ArH)，8.24(d，/=7.42Hz，2H，ArH)，10.10(s，1H,ArNHAr，10.73(s，1H，ArH)。LCMS(APCr):319(100%)。l-甲基-4-[4-({4-[(6-硝基-4-喹啉基)氨基]苯甲酰基}氨基)苯胺基]吡啶錯氯化物(化合物B)。將4-氯喹啉(89mg，0.55mraol)和3滴濃HC1順序地加入向胺B7(214mg，0.55mmol)在無水MeOH(19mL)中的溶液中，然后使得到的混合物回流31小時。此后，將溶劑減壓除去，并且遞過兩個le"y-共;舉箱環(huán)將得到的殘余物干燥。殘余物從Me0H:Et0Ac結(jié)晶兩次，然后通過制備性HPLC進一步純化，得到化合物B,為無定形的黃色固體(68mg，24%)。^NMR[(CD3)2SO]:3.96[s，3H，ArN+CH3]，7.00[d,/=6.92Hz，1H，ArH]，7.14[d，/=7.29Hz，2H，ArH]，7.35[d，/=8.86Hz，2H，ArH]，7.69[d,/=8.58Hz，2H，ArH]，7.85[t，7=15.42，7.71Hz，1H，ArH]，7.96[d，/=8.86，2H，ArH〗，8.07[t，7=15.42，7.71Hz，1H，ArH]，8.13[d，7=7.76Hz，1H，ArH]，8.20[d，/=8.58Hz，2H，ArH]，8.26[d，/=7.39Hz，2H，ArH〗，8.61[d，/=6.92Hz，1H，ArH]，8.88[d，/=8.43Hz，1H，ArH]，10.58[s，1H，ArNHAr],10.76[s，1H，ArNHAr〗，11.16[s，1H，ArC(O)NHAr]，14.81[brs，喹啉-N+H].LCMS(APCD:447(100%)。HPLC:99.7%。實施例C.4-[4-({3-[(l-甲基-4-吡啶錯基)氨基]苯曱?；鶀氨基)苯胺基]喹啉錯二氯化物(化合物C)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>v匚^:l:22化合物c試劑(i)CDl/DMF/55'Clh，然后4-硝基苯胺/DMAP/150'C;(ii)p-TsOH;(iii)吡咬基吡啶鎮(zhèn)氯化物/180。C;(iv)DMF/MeOTs;(v)Fe粉/EtOH/H20/H+Z然后離子交換；(vi)4-氯會啉/EtOH/H20/H"7回流(乙酰基氨基)-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺(C2)。將3-乙酰胺基苯甲酸(C1)(5.30g，29.58mmol)和CDI(5.75g，35.50mmol，1.2當(dāng)量)在N-甲基吡咯烷酮(20mL)中的混合物在55-60。C加熱2小時。然后加入4-硝基苯胺(6.13g，44.37mmol，1.5當(dāng)量)并將混合物加熱到140。C，維持4小時，然后傾倒在水中(400mL)并且攪拌18小時。將得到的沉淀物過濾并順序地用水和CH2Ch洗滌，然后從Me0H結(jié)晶，得到C2(4.84g;55%)，為黃色固體；mp(Me0H)259-261。C;^醒(CD3)2SO]510.80(s，1H，NH)，10.15(s，1H，NH)，8.29(m，2H，H-3'&H-5')，8.12(t，/=1.8Hz，1H，H-2)，7.84(brdd，風(fēng)1，1.2Hz，1H，H-6)，7.65(td，/=7.8，2.5Hz，1H，H-4)，7.48(t，/-7.9Hz，1H，H-5)，2.08(s，3H，C0CH3);元素分析計算值C15H13N304:C,60.2;H,4.4，N，14.0;實測值C，60.4;H，4.6;N，14.1%。3-氨基-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺(C3)。將化合物C2(4.25g，15.9mmol)懸浮在1，4-二嚙烷(100mL)中，加入稀的HC1(15mL濃HC1+85mLH20)，并且將混合物回流6小時(直到在6%MeOH:CH2C12中的TLC顯示起始原料完全消耗掉)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到20°C并將溶劑蒸發(fā)到干燥。得到的殘余物在稀冊3水溶液中攪拌，然后過濾，用水洗滌，烘箱干燥并且從MeOH結(jié)晶，得到胺C3(2.75g,67%);mp(MeOH)229-232°C;^NMR[(CD3)2SO]510.63(s，1H，C0NH)，8.27-8.22(m，2H，H-3'&H-5')，8.06-8.02(m，2H，H-2'&H-6')，7.18(t，/=7.7Hz，1H，H-5)，7.12-7.08(m，2H，H-2&H-6)，6.80-6.78(m，1H，H-4)，5.38(s，2H,NH2);HRMS(FAB+)計算值C13HN303(M+1)/z/z258.0879，實測值258.0875;元素分析計算值C13HN303:C，60.7;H，4.3;N，16.3;實測值C，60.7;H，4.4;N，16.6%。N-(4-硝基苯基)-3-(4-吡啶基氨基)苯甲酰胺(C4)。使對曱苯磺酸(2g，10.49mmol)與苯(250mL)共沸2小時。然后加入吡咬基吡咬銀氯化物(3.3g)，化合物C3(2.7g，10.49mmol)和N-甲基吡咯烷酮(10mL)并將混合物在130°C共沸2小時。將溶劑沸騰掉，并將得到的暗褐色混合物在180。C加熱1小時，然后冷卻到約50。C并用水稀釋。將混合物在室溫攪拌2小時，并且將得到的沉淀物過濾并順序地用水，稀冊3水溶液和CH2Ch洗滌。然后使固體從MeOH結(jié)晶，過濾并用MeOH和CH2Ch洗滌，得到C4(1.92g，55%);'HNMR[(CD3)2SO]510.79(s，1H，CONH)，9.OO(s，1H，NH)，8.29-8.22(m，4H，H-3'，5'&pyH-2，6))，8.08-8.04(m，2H，H-2'，60，7.76(t，7=1.8Hz，1H，H-2)，7.63(td，/=8.0,1.3H，Hz，1H，H-6)，7.52(t，/=7.8Hz，1H，H-5)，7.46-7.430n，1H，H-4)，6.98-6.97(m,2H，pyH-3&5)。1-甲基-4-{3-[(4-硝基苯胺基)羰基]苯胺基}吡啶錯4-曱基苯磺酸鹽(C5)。將化合物C4(l.92g，5.73mmol)懸浮在DMF(10mL)中，加入對甲苯磺酸甲酯(15mU并將混合物在室溫攪拌18小時。減壓除去溶劑并將殘余物溶解于溫?zé)岬腗e0H(10mL)，然后用EtOAc稀釋。將一些MeOH沸騰掉，然后將溶液冷凍18小時。將得到的沉淀物過濾，并用EtOAc洗滌，得到基本上純的C5(2.90g，97%),其不經(jīng)進一步純化使用。^NMR[(CD3)2SO]510.85(s，1H，CONH),10.60(s，1H，NH)，8.33-8.27(m，4H，H-3'，5'&pyH-2，6)，8.08-8.30(m，2H，H-2'，6')，7.94-7.89(m，2H，H—2"4")，7.69(t，/=7.9Hz，1H，H-5")，7.60-7.57(m，1H，H-6")，7.48-7.45(m，2H,H-3，5)，7.22(d，/=7.5Hz，2H，p-tolH-2，6)，7.20(d，/=8.1Hz，2H，p-tolH-3，5),3.99(s，3H，N+CH3),1.99(s，3H，CH3)。4-U-[(4-氨基苯胺基)羰基]苯胺基)-卜甲基吡啶錯氯化物(C6)。將化合物C5(1.59g，3.06nmiol)溶解于~6:1EtOH:H20(46mL)中，加入Fe粉(885mg),并使得到的懸浮液回流。加入兩滴濃HCl,并且繼續(xù)回流1小時(直到使用N-BuOH:H20:CH3C02H的5:4:1混合物的上相進行的TLC顯示起始原料完全消耗掉)。反應(yīng)混合物用EtOH(lOOmL)稀釋并且使其回流。將熱的反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊并且將硅藻土墊的頂層與更多的EtOH—起沸騰，并且過濾(這個過程重復(fù)三次，以確保從鐵殘余物中完全地提取產(chǎn)物)。將合并的EtOH提取液蒸發(fā)到干燥并將殘余物用熱水提取，并且過濾通過硅藻土墊。濾液濃縮為小的體積，然后在預(yù)先洗滌的離子交換樹脂(55g)中攪拌。將得到的漿狀物加載在用預(yù)先洗滌的離子交換樹脂填充的柱子上并用水洗脫。將包含產(chǎn)物的級分合并并且蒸發(fā)到干燥，并將殘余物與EtOH共沸幾次。將殘余物溶解于少量體積的MeOH，加入鹽酸曱醇(1.25M，1mL)，并將溶液攪拌10分鐘。溶液用EtOAc稀釋，并將得到的沉淀物過濾，然后從MeOH/EtOAc結(jié)晶，得到C6(873mg，80%);mp(MeOH/EtOAc)>300匸；NMR(CD3)2SO]510.77(brs，1H，NH)，9.95(s，1H，NH)，8.41(brd，/=5.5Hz,2H，PyH-2，6)，7.87-7.84(m，2H，H-2，4)，7.61(t，/=7.8Hz，1H，H-5)，7.49(brd，/=7.8Hz，1H，H-6)，7.37(d，/=8.7Hz，2H，H-2'，6')，7.21(brd，/=4.6Hz，2HpyH-3，5),6.55(d，/=8.8Hz，2H，H-3'，5'),4.93(s，2H，NH2)，3.97(s，3H，N+CH3)。4-[4-({3-[(l-曱基-4-吡啶鏘基)氨基]苯甲?；鶀氨基)苯胺基]喹啉銪二氯化物(化合物C)。通過加熱將化合物C6(100mg，0.28咖ol)溶解于Et0H(10mL)和H20(5mL)。加入4-氯喹啉(60mg，0.36mmol)和3滴濃HC1，并且使混合物回流18小時(直到使用N-Bu0H:H20:CH3C02H的5:4:1混合物的上相進行的TLC顯示起始的胺完全消耗掉)。反應(yīng)混合物然后用Et0Ac稀釋，沸騰幾分鐘，然后使其冷卻到室溫。將得到的沉淀物過濾并且從Me0H/Et0Ac結(jié)晶，得到化合物C(64mg，63%);mp(Me0H，Et0Ac)>300。C;HNMR[(CD3)2S0]514.49(br，1H，N+H)，ll.Ol(s，1H，NH)，11.78(br，1H，NH)，10.64(s，1H，NH)，8.77(d，/=8.5Hz，1H，ArH),8.57(d，/=6.5Hz，1H，ArH)，8.32(d，7=7.5Hz，2H，ArH)，8.06-7.92(m，6H，ArH)，7.53(t，7=7.7Hz，1H，ArH)，7.70-7.65(m，1H，ArH)，7.48(d/=8.8Hz，2H，ArH)，7.29(d，/=7.5Hz，2H，ArH)，6.79(d，/=6.8Hz，1H，ArH)，3.98(s，3H，N+CH3)。實施例D.4-[4-({4-[(1-曱基-4-吡啶銪基)氨基]苯甲?；鶀氨基)苯胺基]喹啉錯二氯化物(化合物D)的制備.廠D4.R=N02化合物DD5:R=NH2(i)TsOH/180C;(ii)SOCh，然后4-樂肖基苯胺/吡咬；(iH)EDMF/MeOTs/20C，然后離子交換；(iv)Fe粉/EtOH/痕量HC1;(v)4-氯會4/EtOH/H20/H+Z回流4-(4-吡啶基氨基)苯曱酸(D2)。使對曱苯磺酸(17.4g，0.126mol)與苯(300mL)共沸5小時。然后加入4-吡啶基吡啶^翁氯化物(26.6g，0.138mol)，4-氨基苯甲酸(Dl)(17.3g，0.126mol)和N-甲基吡咯烷酮(40mL),并將混合物在油浴中在IIO'C共沸1小時。在130。C將苯蒸發(fā)，然后使溫度升高到18(TC，保持1.5小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用鹽水稀釋。將得到的混合物溫?zé)幔玫匠恋砦?，將其過濾然后在110匸烘箱干燥。然后將固體提取到沸騰的乙醇中(5x150niL),并將合并的EtOH提取液蒸發(fā)到干燥。將得到的殘余物在稀NH3水溶液中攪拌，并將得到的沉淀物過濾。通過用冰Ac0H中和濾液得到另外的產(chǎn)物并且過濾得到的沉淀物。將各個粗產(chǎn)物批料合并并且從H20結(jié)晶，得到D2(8.8g,32%):mp(H20)333-336。C;H醒[(CD3)2S0]12.05(br.，1H，C00H)，9.17(s，1H，NH)，8.28-8.27(m，2H，ArH)，7.90-7.86(m，2H，ArH),7.26—7.23(m，2H，ArH)，7.05-7.03(邁，2H，ArH)，13C腿[(CD3SO)2]5166.8，150.2(2xC)，148.6，145.0，130.9(2xC)，123.4，117.32((2xC)，110.6(2xC);LCMS215+ve。N-(4-硝基苯基)-4-(4-吡啶基氨基)苯甲酰胺(D3)。使化合物D2(172mg，0.80mmol)在包含催化量DMF的S0C12(5mL)中回流1小時(直到得到澄清的溶液)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并將過量的S0C12在真空下除去。向殘余物加入二喁烷(10mL)，然后將其真空除去。將殘余物在干冰-丙酮浴中冷卻，加入對硝基苯胺(112mg，0.81mmol)和吡咬(1.3mL)，隨后加入Et3N(0.3mL)并將混合物在室溫攪拌20分鐘，然后回流l小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用仏0稀釋，然后用冊3水溶液堿化并且攪拌30分鐘。將得到的沉淀物過濾，并且順序地用水，己烷和CH2Ch洗滌。將粗產(chǎn)物溶解于MeOH，然后吸附到硅膠上，并將得到的吸附物(adsorbate)在硅膠上進行色譜化，用0-10%MeOH:CH2Ch洗脫，得到D3(85mg，32%);mp298-302。C(MeOH);'H腿[(CD3)2SO]510.64(s，1H，NH)，9.21(s，1H，NH)，8.30-8.24(m，4H，ArH)，8.09-8.05(m，2H，ArH)，8.00-7.98(m，2H，ArH)，7.34-7.31(m，2H，ArH)，7.07-7.05(d，m，2H，ArH);LCMS235+ve。l-甲基-4-{4-[(4-硝基苯胺基)羰基]苯胺基}吡啶銀氯化物(D4)。將化合物D3(80rag，0.24fflmol)溶解于DMF(0.8mL)，加入對曱苯磺酸甲酯(O.5mL)，并將混合物在室溫攪拌18小時。將溶劑減壓蒸發(fā)，并將殘余物溶解于MeOH(lmL)，然后用EtOAc(50mL)稀釋。將在冷卻時形成的沉淀物過濾，然后從MeOH/EtOAc結(jié)晶，得到D5(119mg),為其甲苯磺酸鹽。如下通過離子交換將其轉(zhuǎn)化為氯化物鹽。將AGRl-X,樹脂200-400氯化物形式(3g)用水洗滌并且填充到柱子中。將甲苯磺酸鹽D5(119mg)在預(yù)先洗滌的樹脂(lg)中攪拌，并將得到的漿狀物加載到柱子上。柱子然后用50%MeOH:H2O，洗脫并將含有化合物的級分合并并且蒸發(fā)到干燥。殘余物與MeOH共沸(3x20mL)，并且最終從MeOH/EtOAc再沉淀，得到D4，為氯化物鹽(82mg，88%);mp(Me0H/Et0Ac);NMR[(CD3)2SO]511.00(s，lH，NH)，10.87(s，1H，NH)，8.37(d，/=7.3Hz，2HArH)，8.30-8.26(m，2H，ArH)，8.15-8.08(m，4H,ArH)，7.52(d，/=8.6Hz，2H，ArH)，7.33(d，/=7.2Hz，2H，ArH)，4.01(s，3H，N+CH3);LCMS349+ve。4-{4-[(4-氨基苯胺基)羰基]苯胺基}-1-曱基吡啶銪氯化物(D5)。將化合物D4(295mg，0.77mmol)溶解于~5:1EtOH:H20(12mL)，并且加入Fe粉(209mg)。將混合物劇烈攪拌并且回流4小時，然后熱過濾通過硅藻土墊。將硅藻土用沸騰的EtOH洗滌，將EtOH級分合并并且蒸發(fā)到干燥。將殘余物提取到熱水中，并且過濾通過硅藻土，然后蒸發(fā)到干燥。殘余物與MeOH共沸(3x20DiL)，然后溶解于MeOH(10mL)中。加入鹽酸曱醇(1.25M,5mL)，并將溶液攪拌10分鐘。減壓除去溶劑并將殘余物從MeOH/EtOAc結(jié)晶，得到D5(218mg，80%);mp歸H/EtOAc);卞NMR[(CD3)2SO]511.13(s，lH，NH)，10.44(s，1H，NH)，9.88(br，2H，NH2)，8.36(d，/=7.5Hz，2H，ArH)，8.12(d，/-8.6Hz，2H，ArH)，7.86(d，/-8.8Hz，2H，ArH)，7.50(d，/=8.8Hz，2H，ArH)，7.32(d，/=8.6Hz，2H，ArH)，7.32(d，/=7.5Hz，2H，ArH)，7.30(d，/=8.7Hz，2H,ArH)，4.OO(s，3H,N+CH3);LCMS319+ve4-[4-({4-[(l-甲基-4-吡啶銀基)氨基]苯曱酰基}氨基)苯胺基]壹啉銷、二氯化物(化合物D)。通過加熱將化合物D5(lQQing，Q.28mmol)溶解于EtOH(lOmL)和H20(5mL)。加入4-氯喹啉(60mg,0.36mmol)和濃HC1(3滴)，并將反應(yīng)混合物回流18小時(直到使用N-BuOH:H20:CH3C02H的5:4:1混合物的上相的TLC顯示起始的胺完全消耗掉)。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，回流幾分鐘，然后使其冷卻。將得到的沉淀物過濾并且從MeOH/EtOAc結(jié)晶，得到化合物D(88mg，63%);mp(MeOH,EtOAc)>300。C;力腿[(CD3)2SO]514.38(br，1H，N+H)，11.04(s，1H，NH),10.84(br，1H,NH)，10.53(s，1H，NH)，8.76(d，/-8.6Hz，1H,ArH)，8.58(d，/=6.7Hz，1H，ArH)，8.37(d，/=7.5Hz,2H，ArH)，8.14(d，/=8.7Hz，2H，ArH)，8.06-8.01(m，4H，ArH)，7.83-7.79(m1H,ArH)，7.53-7.48(m,4H，ArH)，7.33(d,J-7.6Hz，2H，ArH)，6.79(d，/=6.9Hz，1H，ArH)，4.00(s，3H，N+CH3)。實施例E.N-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基氨基)苯基)-4-(喹啉-4-基氨基)苯曱酰胺鹽酸鹽(化合物E)的制備E5:R=NH2(i)2-乙氧基乙醇/c.HC1/回流/30min14h;(ii)Fe，2:lEtOH/H20，2%v/vAcOH/回流/1.5h;(ii)4-硝基苯甲酰氯/吡啶/二鳴烷/50t:/5d;(iv)Fe/2:l化合物EEtOH/H20/cat.c.HCl;(v)MeOH/cat.c.HC/回流/30h6-甲基-『-(4-硝基苯基)嘧啶-2，4-二胺(E2)。將4-硝基苯胺(Bl)[9.22g，0.07raol]和2-氨基-4-氯-6-曱基嘧啶(El)(9.30g，0.07mol)溶解于2-乙氧基乙醇(330mL)。向得到的溶液加入幾滴的濃HCl,并使得到的混合物回流30分鐘，然后使其冷卻到室溫過夜。此后，將反應(yīng)混合物過濾，并通過加入氨水溶液將得到的固體堿化，然后從H20:Et0H結(jié)晶，得到胺E2,為無定形的亮黃色固體(7.33g)。將濾液濃縮，隨后如前所述進行堿化和再沉淀，得到另外的量(O.78g，總收率51°/。)。NMR(CD3)2SO]:2.14[s，3H，ArCH3]，6.00[s，1H，ArNHAr]，6.37[s，2H，ArNH2]，8.00[ddd，/=10.24，5.05,2.96Hz，2H，ArH]，8.12[編，/=10.24，4.95，2.90Hz，2H，ArH]，9.75[s，1H，ArH].LCMS(APCI+):246(100%)。N4-(4-氨基苯基)-6-甲基嘧啶-2，4-二胺(E3)。向在回流的胺E2(5.46g,0.02mol)在2:lEtOH:H20(100mL)中的懸浮液順序地加入Fe粉(4.97g，0.09raol)和AcOH(2mL，2%v/v)并將得到的棕黑色懸浮液回流~14小時。此后，將熱的反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊并將溶劑減壓除去。得到的殘余物用熱水提取，并將得到的水性懸浮液過濾通過硅藻土墊。將溶劑減壓除去，并將殘余物再次用熱水提取。將得到的含水懸浮液過濾通過硅藻土墊。除去溶劑，得到胺E3，為棕色-白色結(jié)晶固體(4.85g，定量收率)。力薩[CD3)2SO〗:2,01[s，3H，ArCH山5.68[s，1H，ArNHAr],5.88[brs，2H，ArNH2]，6.51[ddd，/-9.67，4.85，2.94Hz，2H，ArH〗，7.14[d，/-8.52Hz，2H,ArH]，8.35[s，1H，ArH].LCMS(APCI+):216(100%)。N-[4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基氨基)苯基]-4-硝基苯甲酰胺(E4)。將4-硝基苯甲酰氯(ll.00g，0.06mol)和無水吡啶(9.08mL,0.11mol)順序地加入到胺E3(4.85g，0.02mol)的無水二嚙烷(200mL)溶液中，并且將得到的溶液在5(TC加熱5天。此后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后通過添加氨水溶液堿化。將得到的懸浮液過濾通過硅藻土墊，得到酰胺E4，為無定形的黃色固體(3.40g，41%)。^NMR[(CD3)2SO〗:2.09[s，3H，ArCH3]，5.87[s，1H，ArNHAr]，6.08[brs，6.08，Ar亂〗，7.68[m，4H,ArH〗，8.18[d，/=8.80Hz，2H，ArH]，8.36[d，/=8.80Hz，2H，ArH]，8.95[s，1H,ArH〗，10.45[s，1H，ArC(O)脇r].LCMS(APCI+):365(100%)。4-氨基-N-[4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基氨基)苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽(E5)。向在回流的酰胺E4(2.10g，5.77mmol)在2:1EtOH:H2O(100mL)中的懸浮液順序地加入Fe粉(1.29g，23.09mol)和濃HCl(l-2mL)，并且將得到的混合物回流24小時。此后，將熱的反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊，并將溶劑減壓除去。得到的殘余物從MeOH:EtOAc結(jié)晶，得到胺E5(為兩個批料)，為奶油色無定形固體(1.94g，90%)。)HNMR[(CD3)2SO〗)2.27[s，3H，ArCH3]，6.16[brs，2H，ArNH2〗，6.75[d，/=8.36Hz，2H，ArNH2〗，7.74[m，8H，ArH]，9.90[brs，1HArH]，10.55[brs，1H，ArNHAr]，12.58[brs，1H，ArC(O)NH].LCMS(APCI+):335(100%)。N-(4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基氨基)苯基)-4-(喹啉-4-基氨基)苯曱酰胺鹽酸鹽(化合物E)。向胺E5(267mg，0.720mmol)在~1:1:1MeOH:EtOH:H20中的溶液中順序地加入4-氯喹啉(1.06g，6.48畫l)和3滴濃HC1，并且將得到的混合物回流~24小時。此后，將溶劑減壓除去并通過兩個MeOH-共沸循環(huán)將得到的殘余物干燥。殘余物從MeOH/EtOAc再沉淀，然后通過制備性HPLC進一步純化，得到化合物E，為無定形的黃色固體(16mg，4%)。)HNMR[(CD3)2SO]:1.91[s，3H，ArCH3]，6.11[s，1H，ArH]，7.02[d，7=6.77Hz,1H，ArH]，7.65[d，/=8.55Hz，2H,ArH]，7.71[brs，2H，ArNH2〗，7.84[m，4H，ArH]，8.04[m，2H，ArH]，8.15[d，/-8.55Hz，2H，ArH〗，8.63[d，/=6.77Hz,1H，ArH]，8.70[d,7=8.50Hz，1H，ArH]，10.38[s，2H，ArNHAr&ArH]，10.77[brs，1H，ArNHAr],13.10[vvbrs，2H，ArC(0)NHAr&喹啉-N+H].LCMS(APCD:463(100%)。HPLC:95.7%。實施例F.l-曱基-4-(3-{[4-(6-硝基-4-喹啉基氨基)苯曱?；鵠氨基}苯胺基)吡啶錯氯化物(化合物F)的制備(i)MeOH/cat.HCl/回流如上所述使A7與4-氯-6-硝基喹啉(F1)[SimpsoN&Wright，/.C力e邁.5Vc，1948,1707]偶聯(lián)，得到化合物F，97%收率mp273-277。C;力NMR[(CD3)2SO]S11.33(br，1H,NH)，10.70(s，1H,NH)，10.60(s，1H，NH)，8.72-8.69(m，2H，ArH)，8.31(d，/=7.4Hz，2H，ArH)，8.24(d，/-9.3Hz，1H，ArH)，8.18(d，/-8.5Hz，2H，ArH)，7，98(brs，1H，ArH)，7.68-7.65(m，3H，ArH)，7.49(t，/=8.1Hz,1H，ArH)，7.21(d，/=7.5Hz，2H，ArH)，7.12-7.01(m，2H，ArH)，4.02(s，3H，N+CH3);HRMS(FAB)計算值C28H23N603(M+)邊々491.1832,實測值491.1822。實施例G.1-甲基-4-(4-(4-(6-硝基喹啉-4-基氨基)苯曱酰氨基)苯基氨基)吡啶鏘氯化物鹽酸鹽(化合物G)的制備(i)MeOH/cat.HCl/回流向酰胺B7(2.09g,5.32mmol)在無水MeOH(lOOmL)中的懸浮液順序地加入4-氯-6-硝基喹啉(Fl)[1.11g，5.32mmol]和幾滴的濃HC1，并使得到的混合物回流12小時。此后，減壓除去溶劑，并將殘余物再懸浮于1:1MeOH:EtOAc中。加熱這個混合物以除去MeOH，然后冷卻，并通過過濾收集得到的沉淀物。使這個固體從MeOH:EtOH重結(jié)晶，得到硝基喹啉化合物G(2.48g，89%),為無定形的黃色固體；^NMR[CD3)2SO]:53.96(s，3H，R2N+—CH3)，7.12(m,3H，ArH)，7.35(d，/=8.81Hz，2H，ArH)，7.68(d，/=8.51Hz，2H，ArH)，7.96(d>8.81Hz，2HArH)，8.24(m，5H，ArH)，8.72(m，2H，ArH)，9.83(d，/=1.69Hz，1H，ArH)，10.56(s，1H，ArNHAr)，10.67(s，1H，ArNHAr)，11.48(brs，1H，ArNHAr)。LCMS(APCI+):492(20%)。實施例H.N-(4-(2-氨基-6-曱基嘧啶-4-基氨基)苯基)-4-(6-硝基喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物H)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>(i)MeOH'cat.c.HCI，2.5dN-[4-(2-氨基-6-曱基嘧啶-4-基氨基)苯基]-4-(6-硝基喹啉-4-基氨基)苯曱酰胺鹽酸鹽(化合物H)。向胺E5(304mg,0.82mmol)在無水MeOH(30mL)中的溶液順序地加入4-氯-6-硝基壹啉(171mg，0.82mmol)和濃HC1(c.HC1)(1-2滴)并將得到的混合物回流~12小時。之后的MS和TLC分析顯示在反應(yīng)混合物中仍有一些6存在，因此在12小時和24小時加入另外等分的E5(171mg，0.82mmol)和濃HCl(l-2滴)。然后將溶劑從反應(yīng)混合物中除去，并將得到的殘余物溶解于MeOH,然后再次減壓濃縮。殘余物經(jīng)過另一個MeOH共沸循環(huán)，然后將得到的殘余物從MeOH:Et20再沉淀，得到化合物H，為無定形的黃色固體(383mg，86%)。'HNMR(400MHz,DMSO):2.28[s，3H，ArCH3]，6.18[brs，1H，ArH]，7.11[d，/=6.59Hz，1H，ArH],7.65Hz[d，7=8.52Hz，2H，ArH]，7.81[ra，5H，ArH&ArNH2]，8.17[d，/=8.52Hz，2H，ArH]，8.25[d，/=9.30Hz，1H，ArH]，8.69[m，2H，ArH]，9.77[s，1H，ArH]，10.42[s，1H，ArH]，10.62[brs，1H，ArNHAr]，11.20[vbrs，1H，ArNHAr],12.63[vbrs，1H，ArC(O)NH]LCMS(APCI+):508(100%)。HPLC:98.5%。實施例I.(A-N-[4-{1-([二氨基甲叉基]亞肼基)乙基}苯基]-4-(6-硝基喹啉-4-基氨基)苯曱酰胺鹽酸鹽(化合物I)的制備N、/NH22HCI化合物I,「15:R=N02,L*I6:R=NH2(i)MeO/c，HC/回流l;(ii)Fe粉/2:lEtO/:H20/cat.c.HCl/回流/14h;(iii)4-硝基苯甲酰氯/吡啶，二嗜烷，回流，2h;(iv)Fe粉/2:lEtOH/H20/回流/1.5h;(v)4-氯-6-;肖基唾啉/EtOH/cat.c.HC1/回流(i)-N-[4-(1-{二氨基甲叉基}亞肼基)乙基]-4-硝基苯鹽酸鹽(13)。將4-硝基苯乙酮(II)(49.95g，0.30mol)、氨基胍硫酸鹽(12)(51.77g，0.20mol)、和濃HCl(10mL，0.33raol)合并在MeOH(600mL)中，并將得到的混合物回流1小時，然后使其冷卻到室溫過夜。此后，減壓除去溶劑，并通過過濾收集殘余物。將得到的固體順序地用MeOH和己烷洗滌，得到二胺13，為無定形的白色固體(88.19g，定量收率)，其不經(jīng)經(jīng)一步純化使用。]HNMR[CD3)2SO):2.36[s，3HArC(CH3)=N-]，7.72[brs，4H，=C(NH2)2]，8.23[m.5H，ArH]，10.42[vbrs，1.5H].LCMS(APCI+):222(100%)。(i)-N-[4-(l-(二氨基甲叉基)亞肼基)乙基]-4-苯胺二鹽酸鹽(14)。將Fe粉(35.00g，0.62mol)和濃HC1(4mL)順序地加入到在回流的二胺13(40.00g，0.16mmol)在2:1EtOH:H2O(200mL)中的懸浮液中，并將得到的黃色懸浮液回流14小時。此后，將熱的反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊，并將溶劑減壓除去，得到三胺14，為深褐色樹脂樣玻璃狀物(34.93g，85%)。這個物質(zhì)不經(jīng)進一步純化使用。丄HNMR〖CD3)2SO):2.20[s，3HArC(CH3)=N-]，5.48[brs，2H，ArNH2]，5.54[d，/-7.98Hz,2H，ArH]，7.58[vbrs，4H，=C(NH2)2]，7.63[d，/=7.98Hz，ArH]，10.83[brs，1H，-N+(H)-N=].LCMS(APCI+):192(100%)。(a-N-[4-(1-{[二氨基曱叉基]亞肼基}乙基)苯基]-4-硝基苯曱酰胺鹽酸鹽(15)。將4-硝基苯甲酰氯(16.01g，86.26mmol)加入到三胺14(8.59g，32.51mmol)和無水吡咬(13.09mL，162.53mmol)在無水二鳴烷(300mL)中的溶液中，并使得到的懸浮液回流2小時，然后使其冷卻到室溫過夜。此后，將反應(yīng)混合物過濾，得到固體，使其從MeOH-EtOAc結(jié)晶，得到三個批料的酰胺15，為無定形的奶油色-淺黃色固體(合計3.50g，29%)。^NMR[CD3)2SO):2.34[s，3H，ArC(CH3)=N-]，7.73[brs,4H,=C(NH2)2]，7.87[d，/=8.89Hz，2H，ArH〗，8.01[d，/=8.89Hz，2H，ArH]，8.22[ddd，/=2.28，4.27，9.19Hz，2H,ArH]，8.38[ddd，/-2.28，4.27，9.19Hz，2H，ArH]，10.73[s，1H，=N+(H)-N=]，11.02[s，1H，ArC(O)NHAr].LCMS(APCI+):341(100%)。(i)[4-(1-{[二氨基甲叉基]亞肼基)乙基)苯基]-4-氨基苯曱酰胺二鹽酸鹽(16)。將Fe粉(O.06g，1.05mmol)加入到在回流的酰胺15(0.10g，0.26mmol)在2:1EtOH/H2O(100mL)中的懸浮液中，并將得到的黑色懸浮液回流1.5小時。此后，將熱的反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊，并將溶劑減壓除去。殘余物通過兩個MeOH-共沸循環(huán)干燥，然后再溶解于MeOH。將這個溶液用幾滴的甲醇中的鹽酸酸化，然后用EtOAc稀釋。將得到的懸浮液過濾，得到無定形的棕褐色固體，將其再溶解于MeOH中。減壓除去溶劑，并將殘余物再溶解于熱的H20。將得到的懸浮液過濾通過硅藻土墊(使用少量體積的冷MeOH)，并將溶劑減壓除去。殘余物從MeOH-EtOAc再沉淀，得到胺16,為無定形的黃色固體(O.36g，定量收率)。NMR[CD3)2SO):2.25[s，3H，ArC(CH3)=N-]，5.74[s，2H，ArNH2]，6.40(vbrs，4H，=C(NH2)2〗，6.60[d，/=8.66Hz，2H，ArH],7.77[m，6H，ArH]，9.81[s，1H，ArC(O)NHAr]。(a-N-[4-{1-([二氨基曱叉基]亞肼基)乙基}苯基]-4-(6-硝基喹啉-4-基氨基)苯曱酰胺鹽酸鹽(化合物1)。向胺16(~100mg，基于15計算，~0.26mmol)在無水EtOH(60mL)中的懸浮液順序地加入4-氯-6-硝基喹啉(220mg，1.04mmol)和濃HC1(3滴)，并將得到的混合物回流64小時。此后，將反應(yīng)混合物過濾，得到黃色固體，將其從MeOH-HCl:EtOAc結(jié)晶，得到化合物I，為無定形的亮黃色固體(113mg，84%)。HNMR[CD3)2SO):2.36[s，3H，ArC(CH3)-N-]，7.09[d，/=6.95Hz，1HArH]，7.69[d，/=8.62Hz，ArH]，7.77[brs,4H，=C(NH2)2]，7.91[d，/=8.92Hz，2H，ArH]，8.00[d,/=8.92Hz，2H，ArH]，8.21[d，/=8.62Hz，2H,ArH〗，8.31[d，/=9.32Hz，2H，ArH],8.70[d，>6.95Hz，1H，ArH]，8.74[dd，/=9.32，2.29Hz，1H，ArH]，9.86[s，1H，ArH]，10.55[s，1H，ArNHAr]，11.41[s,1H，ArC(O)脇r]，11.60[brs，1H，1H，=N+(H)-N=].LCMS(APCI+):484(100%)。HPLC:97.1%。實施例J.4-[4-({3-[(1-曱基-4-吡啶銪基)氨基]苯甲酰基}氨基)苯胺基]-6-硝基喹啉銪二氯化物(化合物J)的制備通過加熱將化合物C6(100mg，0.28mmol)溶解于EtOH(lOmL)和H20(5mL)。加入4-氯-6-硝基會啉(F1)(75mg，0.36mmol)和濃HC1(3滴)，并將反應(yīng)混合物回流18小時(直到使用N-BuOH:H20:AcOH的5:4:1混合物的上相的TLC顯示起始的胺完全消耗掉)。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，回流幾分鐘，并使其冷卻。將得到的沉淀物過濾并且從MeOH/EtOAc結(jié)晶，得到化合物J(148mg，94%);mp(MeOH，EtOAc)〉300。C;纖(CD3)2SO]:514.90(brlH，N+H)，11.36(br，1H，NH)，10.93(s，1H，NH),10.65(s,1H，NH)，9.81(d，/=2.2Hz,1H，H-5)，8.71(dd，7=9.3，2.3Hz，1H，H-7)，8.60(d，7=7.0Hz,1H，H-8)，8.33(d,/-7.5Hz，2H，pyH-2，6)，8.22(d，/=9.5Hz,1H，H-2)，8.02(d,/=8.9Hz，2H，ArH)，7.81-7.92(m，2H，ArH)，7.68(t，J=7.8Hz，1H，ArH)，7,58(dd，/=8.6，1.3Hz，1H，ArH)，7.50(d，/=7.0Hz，2H，ArH)，7.28(d，/=7.5Hz，2H，ArH)，6.91(d，/=7.0Hz，1H，ArH)，3.98(s，3H，N+CH3)。實施例K.4-[3-({4-[(6-氨基-4-喹啉基)氨基]苯曱?；鶀氨基)苯胺基]-1-甲基吡啶錯二氯化物(化合物K)的制備02N、y—、、HN、\N+-MeTl、1、1HN~AMe,、化合物FCl'"^^N一化合物Kc「"H)Fe粉/EtOH/H，0/cat.HCl/回流向化合物F(200mg，0.41mmol)在~6:1EtOH:H20(6mL)中的懸浮液加入Fe粉(200mg)，并使得到的懸浮液回流3小時。將熱的反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊，并將硅藻土墊用熱的EtOH洗滌。將EtOH提取液合并并且蒸發(fā)到干燥，并將殘余物提取到水中。將溶液過濾通過硅藻土，然后蒸發(fā)到干燥。殘余物與甲醇共沸(3x30mL)，然后溶解于Me0H(20mL)中。加入曱醇中的鹽酸(1.25M，lmL)，并將溶液攪拌30分鐘。將溶液蒸發(fā)到干燥，并使殘余物從Me0H/Et0Ac結(jié)晶，得到化合物K(160mg，80%):mp，(Me0H/Et0Ac)270-2741:;^畫R[(CD3)2SO]514.50(br,1H，N+H)，10.80(s，1H，NH)，10，57(s,1H，NH)，10.36(s，1H，NH)，8.31(d，/=7.5Hz，3H，ArH)，8.15(d，/=8.6Hz，2H，ArH)，7.99(t,9Hz，1H，ArH)，7.85(d，/=9.1Hz，1H，ArH)，7.68(brd，/=9.2Hz，1H，ArH)，7.62(d，/=8.6Hz，2H，ArH),7.51-7.12(m，3H，ArH)，7.23(d，/=7.6Hz,2H，ArH)，7.09(dd，/=7.9，2.8Hz,1H，ArH)，6.95(d，/=6.7Hz，1H,ArH)，3.96(s，3H，N+CH3)，沒有觀察到冊2的信號.HRMS(FAB+)計算值C28H25N60(M+1)/z7/z461.2090，實測值461.2108;元素分析，計算值C2SH27N6C130.0.25H20:C，58,6;H，4.8;N，14.6;實測值C，58.5;H，4.8，N，14.5%。實施例L.4-[4-({4-[(6-氨基-4-喹啉基)氨基]苯甲酰基}氨基)苯胺基]-l-甲基吡啶鏘二氯化物(化合物L(fēng))的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>(i)Fe粉/EtOH/H20/cat.HCl/回流向在回流的化合物G(150mg,0.28mmol)在2:1EtOH:H2O(50mL)中的懸浮液加入Fe粉(60mg，1.13mmol)，并將得到的混合物回流過夜。此后，將熱的反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊，并將溶劑再次減壓除去。將殘余物再溶解于Me0H，并將溶劑減壓除去。這個后者的處理再重復(fù)兩次，然后使殘余物從HCl-Me0H:Et20重結(jié)晶，得到化合物L(fēng)(33mg,22%)，為無定形的黃色-褐色固體。^NMR[(CD3)2SO]:53.95(s，3H，R2N+-CH3)，6.94(d，/=6.67Hz，1H，ArH)，7.13(d，/=7.36Hz，2H，ArH)，7.34(d，/=8.85Hz，2H，ArH)，7.43(dd，/-9.06,2.17Hz，1H，ArH)，7.45(d，97Hz，1H,ArH)，7.62(d，/-8.61Hz，2H，ArH)，7.85(d，/=9.06Hz，1H，ArH)，7.95(d，7=8.86Hz，1H，ArH)，8.15(d，/=8.59Hz，2H，ArH)，8.26(d，/=7.39Hz，2H，ArH)，8.32(t，/=6.11Hz，1H，ArH)，10.35(s,1H，ArNHAr)，10.51(s，1H，ArNHAr)，10.69(s，1H，ArNHAr)，14.49(brs，1H，，啉酮-N+-H)[沒有觀察到NH2信號]。LCMS(APCr):462(100%)。HPLC:97%。實施例M.6-氨基-4-[4-({3-[(1-甲基-4-吡啶錯基)氨基]苯甲?；鶀氨基)苯胺基]喹啉錯二氯化物(化合物M)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>(i)Fe粉/EtOH/H20/cat.HCl/回流向劇烈攪拌的化合物J(80mg，0.15mmol)在5:1EtOH/H20(5mL)中的懸浮液加入Fe粉(43mg)，并將混合物回流。然后加入兩滴的濃HC1,并且繼續(xù)回流2小時(直到使用N-BuOH:H20:AcOH的5:4:1混合物的頂相的TLC顯示起始原料完全消耗掉)。反應(yīng)混合物用EtOH(lOOmL)稀釋并使其回流，將熱的混合物過濾通過硅藻土墊。將硅藻土墊的頂層殘余物用熱的EtOH提取另外三次，以確保胺被完全提取出來。將EtOH級分合并并且蒸發(fā)到干燥，并將殘余物用熱水提取。將溶液蒸發(fā)到干燥，并將其與EtOH共沸幾次。得到的殘余物溶解于少量的MeOH中，加入曱醇中的鹽酸(l.25M，1mL)，并將溶液攪拌10分鐘。然后將溶液用EtOAc稀釋，然后將一些MeOH蒸發(fā)掉。將得到的沉淀物過濾并且從MeOH/EtOAc結(jié)晶，得到化合物M(56mg，70%);mp>310。C。^NMR[(CD3)2SO]514.5(br，1H，N+H)，11.22(s，1H，NH)，10.59(s，1H，NH)，9.55(br，1H，NH)，8.32(d，/=7.2Hz，2H，ArH)，8.18(d，/=6.1Hz，1H，ArH)，7.95-7.91(m，4H，ArH)，7.76(d，/=8.8Hz，1H，ArH)，7.66(t，/=5.6Hz，1H，ArH)，8.07(d，/=8.4Hz，1H，ArH)，7.40-7.37(m，3H，ArH)，7.33-7.29(m，3H，ArH)，6.71(d，7=6.2Hz，1H，ArH)，5.75(brS，2H，NH2)，3.98(s，3H，N+CH3)。實施例N.4-[4-({4-[(6-氨基-4-喹啉基)氨基]苯胺基}羰基)苯胺基]-l-甲基吡啶錯氯化物(化合物N)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>(04"|^^基14*/￡101120/11+/回;^(ii)Fe粉/EtOH/H20/catHCI/回流1-曱基-4-[4-({4-[(6-硝基-4-喹啉基)氨基]苯胺基}羰基)苯胺基]吡啶絲、氯化物(N1)。向4-氯-6-硝基喹啉(70mg，0.33mmol)在Me0H(10mL)中的懸浮液加入化合物D5(100mg，0.28mmol)，并且將混合物在2(TC攪拌1小時(直到得到澄清的溶液)。然后加入一滴濃HC1，并且繼續(xù)回流另外的20小時。TLC分析(用N-BuOH:H20:AcOH的5:4:1混合物的上相洗脫)顯示有一些D5剩余，因此加入更多的4-氯-6-硝基奮啉(35mg，0.16mmol)并且繼續(xù)回流另外的4小時。然后反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并將得到的沉淀物過濾并順序地用EtOAc，CH2Ch和二異丙基醚洗滌，并且最后從MeOH/EtOAc結(jié)晶，得到化合物Nl(lllmg，75%)，mp(MeOH/EtOAc)〉300。C;力NMR[(CD3)2S0〗514.50(br，1H，N+H);11，42，(brs，1H，則，11.10(s，1H，NH)，10.58(s，1H，NH)，9.82(d，/=2.1Hz，1H，ArH),8.72(dd，/=9.3，2.2Hz，1H，ArH)，8.60(d，/-7.0Hz,1H，ArH)，8.42(d，/=7.4Hz，2H，ArH),8.24(d，7=8.6Hz，1H，ArH)，8.15(d，/=8.6Hz，2H，ArH)，8.04(d，/=8.8Hz，2H，ArH)，7.51(t，/-8.3Hz，4H，ArH)，7.34(d，/=7.5Hz，2H，ArH)，6.91(d，J=7.0Hz，1H，ArH)，4.Ol(s，3H，N+CH3);LCMS489+ve。4-[4-({4-[(6-氨基-4-喹啉基)氨基]苯胺基}羰基)苯胺基]-l-曱基吡啶錯氯化物(化合物N)。向化合物Nl(102mg，0.19mmol)在5:1EtOH:H20(3mL)中的溶液加入Fe粉(53mg)和一滴AcOH，并將得到的懸浮液劇烈攪拌并且回流3小時。將熱的反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土，并將硅藻土墊用更多的熱EtOH洗滌。將EtOH級分合并并且蒸發(fā)到干燥，并將殘余物提取到熱水中。將這個溶液過濾通過硅藻土，然后蒸發(fā)到干燥。殘余物與MeOH共沸(3x20raL)，然后溶解于MeOH(lOniL)。加入甲醇中的鹽酸(1.25M，2mL)，并將溶液攪拌10分鐘。蒸發(fā)溶劑到干燥，并將殘余物用MeOH/EtOAc結(jié)晶，得到化合物N(92mg，96。/Omp(MeOH/EtOAcVHNMR(CD3)2SO]514.17(d，/-5.8Hz，1HNH)，11.11(s，1H，NH)，10.52(s，1H，NH)，10.21(s，1H，NH)，8.37(d，/=7.5Hz，2H，ArH)，8.22(t，/=6.6Hz，1H，ArH)，8.14(d，7=8.6Hz，2H，ArH)，7.98(d，/=8.9Hz，2H，ArH),7.79(d,/=9.1Hz，1H，ArH)，7.52-7.59(m，3H，ArH)，7.44—7.40(m，3H，ArH)，7.43(d,/=7.6Hz，2H，ArH)，6.67(d，/=6.8Hz，1H，ArH)，4.01(s，3H，N+CH3)觀察到的部分HU言號。LCMS461+ve。實施例0.4-[4-({4-[(6-二甲氨基-4-喹啉基)氨基]苯曱?；鶀氨基)-苯胺基]-l-甲基吡啶錯二氯化物(化合物O)的制備向6-氨基-4-喹啉酮(01)(112mg，0.71mmol)和曱醛水溶液(40%w/v，1.6mL，21.2mmol)在EtOH(lOmL)中的溶液順序地加入NaBH3CN(335mg，5.67mmol)和lNHC1(2.8mL，2.8mmol)，并將得到的亮黃色懸浮液在室溫攪拌15分鐘。此后，減壓除去溶劑，然后通過兩個MeOH共沸循環(huán)干燥殘余物。將殘余物再懸浮于MeOH中并且過濾通過硅藻土，減壓除去溶劑。殘余物從MeOH:EtOAc結(jié)晶，得到6-二曱基氨基-4-喹啉酮(02)(80mg，60%),為無定形的棕褐色固體；^NMR[(CD3)2SO]52.93[s，6H，ArN(CH3)2]，5.90[d，/=7.00Hz，1H，ArH〗，7.13[brs，ArOH]，7.24[m,2H，ArH],7.45[dd，/=7.41，2.29Hz，1H，ArH]，7.74[d，/=7.00Hz，1H，ArH].LCMS(APCI+):189(100%)。R尸O.48(10%MeOH:CH2C12)。將查啉酮02(80mg，0.43mmol)在POCh(lOmL)中回流1小時。此后，減壓除去過量的POCl3并將殘余物溶解于CH2C12，冷卻到0'C,并且用氨水處理。得到的混合物用CH2C12提取(x3)。合并的有機提取物順序地用H20(xl)和鹽水(xl)洗滌，然后用MgS04干燥。將溶劑減壓除去，得到6-二甲基氨基-4-氯喹啉(03)(70mg，80%)，為亮黃色油狀物[Riegel等人，/.h.C力e邁.Soc.，1946，68，1264].力NMR[(CD3)2SO]53.10[s，6H，ArN(CH3)2]，6.96[d，/=2.85Hz，1H，ArH]，7.74[dd，/=9.36，2.85Hz，1H，ArH]，7.57[d，/=4.69Hz，1H，ArH],7.90[d，7=9.36Hz，1H,ArH]，8.46Hz[d，/=4.69Hz，1H，ArH].LCMS(APCI+):207(100%),209(40%)。R尸O.73(10%MeOH:CH2C12)。向溶解于1:2EtOH:H20(6mL)的胺B7(260mg,0.65mmol)的溶液順序地加入濃HCl(O.19mL，6.34畫1)和03(140mg，Q.70mmol)。使得到的混合物回流72小時(通過TLC跟蹤反應(yīng)進展，用N-Bu0H:H20:Ac0H的5:4:1混合物的上相洗脫；^=0.30-0.40，在365Nm顯示亮黃色斑點)。此后，將溶劑減壓除去。將殘余再溶解于MeOH并且將溶劑再次減壓除去。這個后面的處理再重復(fù)一次，并且使殘余物從MeOH:EtOAc兩次結(jié)晶，得到化合物0(163mg,45%),為無定形的黃色固體。^NMR(CD3)2SO]53.06(s，6H，Ar(CH3)2)，3.93(s，3H，R2N+-CH3)，7.07(d，/=6.58Hz，2H，ArH)，7.12(d，/=4.98Hz，1H，ArH)，7.22(d,/=2.43Hz，1H，ArH)，7.30(d，7=8.70Hz，2H，ArH)，7.42(m，3H,ArH)，7.78(d,/=9.28Hz，ArH)，7.92(d，7=10.75Hz,2H，ArH)，8.01(d，/=8.64Hz，1H，ArH)，8.19(d，/=6.93Hz,2H，ArH)，8.32(d，/=4.90Hz，1H，ArH)，8.50(brs，lH，-NH-)，8.91(s,IH，-NH-)，10.28(s，1H，-NH-)，10.80(vbrs,lH，-NH-)。LCMS(APCD:490(100%)。HPLC:95%。實施例P.N-[4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基氨基)苯基]-4-(6-(二曱基氨基)喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物P)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>(i)MeOH,cat.c.HCJ,2.5d向酰胺E5(228mg，0.62mmol)在1:2EtOH:H2O(20mL)中的溶液順序地加入濃HC1(0.17mL，5.61mmol)和4-氯-6-二曱基氨基喹啉(03)(140mg，0.68mmol)，并且將得到的混合物回流~12小時。之后的MS和TLC分析(用N-BuOH:H20:AcOH5:4:1混合物的上相洗脫)顯示在反應(yīng)混合物中存在有一些起始原料，因此加入更多的03(140mg:0.68mmol)。在回流幾小時之后，TLC顯示反應(yīng)完成，由此，減壓除去溶劑。殘余物從MeOH:EtOAc結(jié)晶，得到化合物P，為(非常細的)無定形的黃色固體(170mg,51%)。^NMR[(CD3)2SO]52.28[s，3H〗，3.15[s，6H，ArN(CH3)2]，6.21[brs，1H，ArH]，6.89[d，/=6.71Hz，1H，ArH]，7.65[m，5H，ArH]，7.82[m，4H，ArH&ArNH2]，7.96[d，/=9.39Hz，1H，ArH]，8.18[d，/=8.57Hz，2H，ArH]，8.35[t，/=12.38，6.19Hz，1H，ArH]，10.44[brs，1H，ArH]，10.65[brs，1H，ArNHAr]，10.71[s，1H，ArNHAr]，12.75[brs，1H，ArC(O)NH]，14.56[d，/=4.10Hz，1H，會啉基N+H].LCMS(APCD:506(100%)。HPLC:97.6%。實施例Q.6-(二曱基氨基)-4-[4-({3-[(l-曱基-4-吡啶錯基)氨基]苯胺基}羰基)苯胺基]喹啉錯二氯化物(化合物Q)的制備,^Y^+H2N"^^"c0nh^丄n"[^^00^^一UPA7^^，Yy^]HN^^N/fe03n。VJcru(i)MeOHfeat.HCI/間流通過加熱將胺A7(100mg，0.28mmol)溶解于EtOH(20mL)和H20(10mL)中。然后加入4-氯-6-二曱基氨基喹啉(03)(70mg，0.33mmol)和濃HC1(3滴)，并將混合物回流3天(直到使用N-BuOH:H20:Ac0H的5:4:1混合物的上相的TLC顯示起始的胺被完全消耗掉)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)到干燥，并將殘余物與Et0H共沸。將殘余物溶解于少量體積的Me0H，然后將其用Et0Ac稀釋。將得到的沉淀物過濾并且從MeOH/EtOAc結(jié)晶，得到163mg粗產(chǎn)物，將其通過制備性HPLC純化，得到化合物Q(70mg，45%);mp(Me0H/Et0Ac)，>3001C;^NMR(CD3)2SO]514.38(br，1H，N+H)，10.71(s，1H，NH)，10.56(s，1H,NH)，10.52(s，1H，匪)，8.36(d，/=6.7Hz，1H，ArH)，8.31(d，J=7.3Hz，2H，ArH)，8.18(d，/=8.6Hz，2H，ArH)，7.99(brs，1H，ArH)，7.92(d，/=9.4Hz，1H，ArH)，7.69-7.64(m，4H，ArH)，7.54(d，/-2.3Hz，1H，ArH)，7.49(t，7=8.1Hz，1H，ArH)，7.21(d，/=7.4Hz，2H，ArH)，7.08(d,/=7.9Hz，1H，ArH)，，1H，ArH)，3.98(s，3H，N+CH3)，3.14[s，6H，N(CH3)2]。實施例R.1-甲基-4-[3-({4-[(7-硝基-4-喹啉基)氨基]苯曱?；鶀氨基)苯胺基]吡啶錯氯化物(化合物R)的制備CONHA7HN-MeCONIHNcr嚴Me，(i)'4"liX7堿基"S^/MeOH/cat.HCI/間流.使A7與4-氯-7-硝基會啉(RuchelmaN等人"/org.#ecT.C力e邁.2004，"，3731)偶聯(lián)，以89%收率得到化合物R;mp歸H/EtOAC)，302-306°C(dec);1HNMR[(CD3)2SO]S11.50(br，1H，NH)，10.74(s，1H，NH)，10.58(s，1H，NH)，9.04(d，/=9.3Hz,1H，ArH)，8.90(d，7=2.3Hz，1H，ArH)，8.77(d，/=6.7Hz,1H，ArH)，8.51(dd,/-9.3，4.5Hz，1H，ArH)，8.31(d，/=7.4Hz，2H，ArH)，8.18(d，/=8.6Hz，2H，ArH)，7.98(t，9Hz，1H，ArH)，7.70(d,/=8.6Hz，3H，ArH)，7.49(t，/=8.1Hz，1H，ArH),7.22(d，/=7.6Hz，2H，ArH),7.15(d,/=6.7Hz，1H，ArH)，7.09(brd，/=7.8Hz，1H，ArH)，3.96(s,3H，N+CH3);HRMS(FAB+)計算值C28H24N603(M+i)邊A491.1832，實測值491.1825。實施例S.l-曱基-4-[4-(4-{7-硝基喹啉-4-基氨基}苯甲酰氨基)-苯基氨基]吡啶鎮(zhèn)二氯化物(化合物S)的制備CONH-B7CONH'-Me02N(i)44^7-^基*#/MeOH/cat.HCI/回流.向胺B7(1.46g，3.73mmol)的無水MeOH(20mL)溶液順序地加入4-氯-7-硝基喹啉(Sl)(0.78g，3.73mmol)和兩滴的濃HCl并且將得到的混合物回流4小時。此后，使溫度降低到40。C并且繼續(xù)加熱另外的65小時。此后，減壓除去溶劑。將殘余物再溶解于MeOH，并將溶劑再次減壓除去。這個后面的處理再重復(fù)一次，然后使殘余物從MeOH:Et20再沉淀兩次。最后，使如此得到的固體的一部分從MeOH:EtOAc再沉淀，得到化合物S，為無定形的黃色-橙色固體(0.070g，3%)。^NMR[(CD3)2SO〗3.96[s，3H，R2N+CH3]，7.14[m，3H，ArH]，7.35[d，J-8.85Hz，2H，ArH]，7.68[d，J-8.57Hz，2H，ArH]，7.96[d，J-8.85Hz，2H，ArH]，8.18[d，J-8.57Hz，2H，ArH]，8.26[d，J-7.37Hz，2H，ArH]，8.50[dd,J=9.28，2.23Hz，1H，ArH],8.77[d，J=6.65Hz，1H，ArH]，8.94[d，J=2.23Hz，1H，ArH]，9.08[d，J-9.28Hz,1H，ArH]，10.55[s，1H，ArNHAr]，10.71[s,1H,ArNHAr]，11.21[brs，1H，ArC(O)NHAr]，11.21[vvbrs，1H，壹啉-N+H];LCMS(APCI+):492(100%)，493(30%)。HPLC:98.1%。實施例T.4-[4-(U-[(1-甲基-4-吡啶錯基)氨基]苯甲?；鶀氨基)苯胺基]-7-硝基喹啉銀二氯化物(化合物T)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>(i)4^7樣頓MeOH/cat.HCI/reflux.通過加熱將化合物C6(92mg，0.25mmol)溶解于EtOH(lOmL)和H20(5mL)中。然后加入4-氯-7-硝基喹啉(65mg，0.31mmol)和濃HC1(3滴)并將混合物回流18小時(直到使用N-BuOH:H20:AcOH的5:4:1混合物的上相進行的TLC顯示起始的胺被完全消耗掉)。然后反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，回流幾分鐘，并使其冷卻。將得到的沉淀物過濾并從MeOH/EtOAc結(jié)晶兩次，得到化合物T(104mg，71%);mp(MeOH，EtOAc)>300°C;'HNMR[(CD3)2SO]514.80(br1H，N+H)，10.89(br，2H，2xNH)，10.60(s，1H，卿，8.96(d，/=9.0Hz，1H，ArH)，8.84(bs，1H，ArH)，8.67(d,J=6.5Hz，1H，ArH)，8.32(d,J=7.3Hz，2H,ArH)，8.0-7.91(m，4H，ArH)，7.68(t，/=7.8Hz，1H，ArH)，7.57(d，/-9.4Hz，1H，ArH)，7.49(d，/=8.7Hz，2H，ArH)，7.29(d，7=7.4Hz，2H，ArH)，6.94(d,/-6.6Hz，1H，ArH)，3.99(s，3H，N+CH3)。HRMS(FAB+)計算值C28H23N603(M+1)/z/z491.1832，實測值491.1830。實施例U.4-[4-({4-[(l-曱基-4-吡啶錯基)氨基]苯甲?；鶀氨基)苯胺基]-7-硝基喹啉錯二氯化物(化合物U)的制備(i)4>1^7>^基頓￡101"^20/^1+/回流通過加熱將化合物D5(100mg，0.28mmol)溶解于EtOH(20mL)和H2O(10mL)中。然后加入4-氯-7-硝基奮啉(70mg，0.33mmol)和濃HC1(3滴)并將反應(yīng)混合物回流18小時(直到使用N-BuOH:H20:AcOH的5:4:1混合物的上相進行的TLC顯示起始的胺被完全消耗掉)。然后將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，回流幾分鐘，并使其冷卻。將得到的沉淀物過濾并從MeOH/EtOAc結(jié)晶兩次，得到化合物U(99mg，63%);mp(MeOH/EtOAc)268°C(dec);力NMR[(CD3)2SO]510.93(brs，2H，2x則，10.53(s，1H，匪)，8.94(d，風(fēng)2Hz，1H，ArH)，8.85(bs，1H，ArH)，8.67(d，/=6.7Hz，1H，ArH)，8.49(d/=9.2Hz，1H，ArH)，8.37(d，/=7.5Hz，2H，ArH)，8.13(d，/=8.6Hz，2H，ArH)，8.51(d，/=8.8Hz，2H，ArH)，7.50(t，/-8.7Hz，4H，ArH)，7.31(d，/-7.5Hz,2H，ArH)，6.94(d，/-6.8Hz，1H，ArH)，4.02(s，3H，N+CH3)。APCI+ve461。實施例V.4-[3-({4-[(7-氨基-4-喹啉基)氨基]苯甲?；?氨基)苯胺基]-1-甲基吡啶錯二氯化物(化合物V)的制備CONH02NT▽、N《(i)Fe粉疋tOH/H20/回流HN、嚴佳crH2NCONHHN--Me如上所述進行化合物R的Fe粉還原，以83%收率得到化合物V:mp281-285。C;1'HNMR〖(CD3)2SO]513.73(br，1H，NH)，10，79(s，1H，NH)，10.56(s，1H，NH)，10.53(brs，1H,NH)，8.41(d，7=9.3Hz，1H，ArH)，8.31(d，/=7.4Hz，2H，ArH)，8.24(d，/=7.0Hz，1H，ArH)，8.14(d，/=8.6Hz，2H，ArH)，7.98(t，/=1.9Hz，1H，ArH)，7.67(brd，/=9.2Hz，1H，ArH)，7.59(d，/=8.6Hz,2H，ArH)，7'48(t，/=8.1Hz，1H，ArH)，7.23(d，/=7.5Hz，2H，ArH)，7.10-7.06(m，2H，ArH)，6.86(d,/=2.1Hz，1H，ArH)，6.76(brs，2H，NH2),6.68(d，/=7.0Hz，1H，ArH)，3.98(s，3H，N+CH3);HRMS(FAB+)計算值C28H25N60(M+)/z//z461.2090，實測值461.2108;元素分析計算值C28H26N6C103.1.25H20:C，60.5;H,5.2;N，15.1;CI,12.8;實測值C，60.6;H，5.2;N，15.0;Cl，13.0%。實施例W.l-曱基-4-[4-(4-{7-氨基喹啉-4-基氨基}苯甲酰氨基)-苯基氨基〗吡啶錯二氯化物(化合物W)的制備02N(i)Fe粉，2:1EtOH:H20,回流向在回流的化合物S(40mg，0.07mmol)在2:1EtOH:H2O(50mL)中的懸浮液加入Fe粉(15mg，0.28mmol)，并且使得到的混合物回流幾小時直到完成。此后，使熱的反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊，并將溶劑減壓除去。殘余物通過三個MeOH循環(huán)千燥，并且最后從HCl-Me0H:Et0Ac重結(jié)晶，得到化合色固體；mp(MeOH，EtOAc)〉280°C;4腿[(CD3)2S0]:3.95(s，3H，R2N+CH3)，6.67(d，J=7.00Hz，1H，ArH)，6.92(d，J=2.13Hz，1H，ArH)7.07(dd，J-9.38，2.13Hz，1H，ArH)，7'18(brd，J=6.45Hz，2H，ArNH2)，7.34(d，J=8.89Hz,2H，ArH)，7.60(d，J=8.60Hz，2H，ArH)，7.97(d，J-8.89Hz，ArH)，8.16(d，J=8.60Hz，2HArH)，8.22(t，J=6.66Hz，1H，ArH)，8.27(d，J=7.49Hz，2H，ArH)，8.51(d，J-9.39Hz，1H，ArH)，10.58(s，1H，ArNHAr)，10.71(s，1H，ArNHAr)，ll.OO(s，1H，ArC(O)NHAr)，14.08(d，J=6.09Hz，1H，喹啉-N+-H);LCMS(APCD:462(100%);HPLC:96.1%。實施例X.7-氨基-4-[4-({3-[(1-甲基-4-吡啶錯基)氨基]苯甲酰基}氨基)苯胺基]喹啉錯二氯化物(化合物X)的制備(i)Fe粉舊OH/H20/回流向劇烈攪拌的化合物T(107nig,0.19mmol)在5:1EtOH:H20(5mL)中的懸浮夜加入Fe粉(43mg)，并使混合物回流。加入兩滴濃HC1，并且繼續(xù)回流2小時(直到使用N-BuOH:H20:AcOH的5:4:1混合物的上相進行的TLC顯示起始原料完全消耗掉)。反應(yīng)混合物然后用EtOH(100mL)稀釋，并且使其回流。將熱的混合物過濾通過硅藻土墊，并將硅藻土墊的頂層用熱的EtOH提取三次以確保胺被提取完全。將合并的乙醇提取液蒸發(fā)到干燥，并將殘余物用熱&0提取。將溶液蒸發(fā)到干燥，并且與EtOH共沸幾次。將得到的殘余物溶解于少量體積的MeOH中，加入甲醇中的鹽酸(l.25M，lmL)，并將溶液攪拌10分鐘。溶液用EtOAc稀釋，并將一些MeOH蒸發(fā)。將得到的沉淀物過濾并且從MeOH/EtOAc結(jié)晶，得到化合物X(99mg，98%);mp(MeOH/EtOAc>300'C;力NMR(CD3)2SO]513.48(s，1H，N+H)，10.98(s，1H，NH)，10.59(s，1H，NH)，10.32(s，1H，NH)，8.36-8.31(m，3H，ArH)，8.14(d，/=7.0Hz，1H，ArH)，8.00-7.91(m，4H，ArH)，7.67(t，/=7.7Hz，1H，ArH)，7.57(d，/=7.4H，1H，ArH)，7.40(d，/=8.6Hz，2H，ArH)，7.02(d，/=9.2Hz，1H，ArH)，6.82(bs，1H，ArH)，6.66(brs，2H，NH2)，6.43(d，/=6.9Hz，1H，ArH)，3.99(s，3H，N+CH3)。HRMS(FAB+)計算值C28H25N60(M+1)邁々461.2090，實測值461.2085。實施例Y.4-[4-({4-[(7-氨基-4-喹啉基)氨基]苯胺基}羰基)苯胺基]-l-曱基吡啶錯氯化物(化合物Y)的制備(i)Fe粉/EtO叫0/回流向化合物U(lOlmg，0.19mmol)在5:lEtOH:H20(3mL)中的懸浮液加入Fe粉(53mg)，隨后加入一滴AcOH。將得到的懸浮液劇烈攪拌并且回流3小時。使熱的反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土，并將硅藻土墊用熱的EtOH洗滌。將合并的EtOH提取液蒸發(fā)到干燥并將殘余物提取到熱水中。將溶液過濾通過硅藻土，然后蒸發(fā)到干燥。殘余物與MeOH共沸(3x20mL),然后溶解于MeOH(10mL)。加入曱醇中的鹽酸(1.25M，2mL)，并將溶液攪拌10分鐘。然后將溶液蒸發(fā)到干燥，并將殘余物從MeOH/EtOAc結(jié)晶，得到化合物Y(55mg，58Wmp(MeOH/EtOAc)290-295。C;HNMR(CD3)2SO]513.44(br，1H，N+H)，11.04(s，1H，NH)，10.50(s，1H，NH)，10.31(s，1H，NH)，8.38-8.33(m，3H，ArH)，8.15-8.ll(m，3H，ArH)，7.97(d，/=8.9Hz，2H，ArH),7.51(d，/=8.7Hz，2H，ArH)，7.41(d，/=9.9Hz，2H，ArH)，7.33(d，/=7.5Hz，2H，ArH)，7.03(dd，/=9.2，2.1Hz，1H，ArH)，6.81(d，/=2.2Hz，1H，ArH),6.67(bs，2H，NH2)，6.44(d/=7.1Hz，1H，ArH)，4.01(s，3H，N+CH3);LCMS461+ve。實施例Z.7-(二曱基氨基)-4-[4-({3-[(1-甲基-4-吡啶鍺基)氨基]苯胺基}羰基)苯胺基]喹啉錯二氯化物(化合物Z)的制備(i)EtOH/H20/cat.HCI/間流將4-氯-7-二曱基氨基喹啉(Zl)[KoNishi等人，W09611187Al](70mg，0.34mmol)加入到A7(100mg，0.28mmol)的EtOH(20ml)溶液中，并且加入H20(10mL)，然后加入濃HC1(0.25mL，9eq)，并且回流2天。反應(yīng)混合物的樣品的質(zhì)譜顯示A7仍存在，因此加入更多的4-氯-7-二曱基氨基喹啉(35mg，0.17mmol)并且繼續(xù)回流另外的5天。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)到干燥。將殘余物溶解于少量體積的MeOH，用EtOAc稀釋。將得到的沉淀物過濾，并從MeOH/EtOAc結(jié)晶，得到粗產(chǎn)物(160mg)，將其通過制備性HPLC純化(將質(zhì)量數(shù)為489+ve的級分蒸發(fā)到干燥，并將殘余物溶解于EtOH/H202:l(5mL)，用Et0Ac稀釋，并將得到的沉淀物過濾，得到化合物Z(2Qmg13%)。通過HPLC分析為90%純度；MP(Me0HEtOAc)285-289。C(dec);1H鍾[(CD3)2S0]513.47(br，1H，N+H)10，54(s，1H，NH)，10.51(s，1H，NH)，10.49(s，1H，NH)，8.44(d，/=9.7Hz，1H，ArH)，8.35—8.30(m，3H，ArH)8.13(d，/=8.6Hz，2H，ArH)，7.98(t，9Hz，1H，ArH)，7.63-7.58(m，3H,ArH),7.49(t，/=8.1Hz，1H，ArH)，7.40(dd，/=9.6，2.5Hz，1H，ArH)，7.18(d，/=7.5Hz,2H,ArH)，7.09(dd，/-7.7，1.3Hz，1H，ArH)，6.81(d，/=2.5Hz，1H，ArH)，6.71(d，/=7.0Hz，1H，ArH)，3.98(s，3H，N+CH3)，3.16(s，6H，NMe2);質(zhì)i瞽APCI+ve489。實施例AA.4-[4-({4-[(7-二曱基氨基)喹啉-4-基氨基)苯曱酰氨基)-苯基氨基)-l-曱基吡啶錯二氯化物(化合物AA)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>向胺B7(311mg，0.79ramol)溶解于1:2EtOH:H20(3mL)的溶液順序地加入濃HCl(O.22mL，0.72mmol)和4-氯-7-二曱基氨基會啉(Zl)(175mg，0.85mmol)。將得到的混合物回流30小時(通過TLC跟蹤反應(yīng)進程，用N-BuOH:H20:AcOH5:4:1混合物的上相洗脫；A-O.30-0.40，在365Nm為亮黃色斑點)。此后，減壓除去溶劑。將殘余物再溶解于Me0H，并將溶劑再次減壓除去。這個后面的處理再重復(fù)一次，并且殘余物從Me0H:Et0Ac結(jié)晶兩次，得到化合物AA，為無定形的黃色固體(93mg，21%)。^NMR[CD3)2SO]:3.15[s，6H，ArN(CH3)2]，3.96[s,3H，ArN+—CH3]，6.72[d，/=7.00Hz，1H，ArH]，6.91[d，/=2.36Hz，lHArH]，7.14[d,7=7.40Hz，2H，ArH〗，7.36[in,3H，ArH]，7.62[d，/=8.53Hz，2H，ArH]，7.95[d，/=8.89Hz，2H,ArH]，8.16[d，/=8.53Hz，2H，ArH]，8.26[d，/=7.40Hz，2H，ArH]，8.32[d，/=7.00Hz，1H，ArH]，8,57[d，/=9.59Hz，1H，ArH]，10.53[s，1H，-NH-]，10,70[s，1H，-NH-]，10.75[s，1H，-NH-]，13.85[brs，1H，Ar-N+H].LCMS(APCI+):490(100%),491(20%)。HPLC:96.7%。實施例BB.N-[4-(2-氨基-6-曱基嘧啶-4-基氨基)苯基]-4-(7-(二甲基氨基)奮啉-4-基氨基)苯曱酰胺鹽酸鹽(化合物BB)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>向酰胺E5(306mg，0.83mmol)的1:2EtOH:H20(10mL)溶液順序地加入濃HCl(O.23mL)和4-氯-7-二甲基氨基全啉(Zl)(188mg，0.91mmol)，并將得到的混合物回流20小時。之后[在反應(yīng)混合物的MS和TLC分析(5:4:1N-BuOH:H20:CH3C02H)顯示剩余的少量E5正在降解時]，將反應(yīng)混合物過濾，并且將得到的固體順序地用EtOAc和己烷洗滌，得到化合物BB，為無定形的檸檬-黃色固體(199mg，45%)。^NMR[CD3)2SO]:2.28[s，3H，ArCH3]，3.15[s，6H，ArN(CH3)2]，6.18[brs，1H，ArH]，6.70[d，/=7.02Hz，1H，ArH〗，6.88[d，/=2.46Hz，1H，ArH]，7.38[dd，/-9.62，2.46Hz，1H，ArH]，7.61[d，/=8.60，2H，ArH]，7.81[m，5H，ArH&ArNH2〗，8.14[d，/=8.60Hz，2H，ArH]，8.31[d，/=7.02Hz，1H，ArH]，8.55[d，/=9.71Hz，1H，ArH]，10.41[brs，1H，ArH]，10,65[m，2H，ArNHAr&ArNHAr]，12.68[vbrs，1H，ArC(O)則，13.77[vbrs，1H，會啉基N+H].LCMS(APCI+):506(100°/。)。HPLC:96.6%。實施例CC.7-(二曱基氨基)-4-[4-({3-[(l-曱基-4-吡啶錯基)氨基]苯曱?；鶀氨基)苯胺]喹啉錯二氯化物(化合物CC)的制備H(i)d7>^^S^I^)44/EtOH/H20/H+/reflux.將4-氯-7-二曱基氨基喹啉(Zl)(71mg，0.34mmol)和濃HC1(0.3mL，9eq)順序地加入到C6(104mg，0.0.29mmoi)在EtOH(10ml)和H20(5mL)中的溶液中，并且將混合物回流4天。然后反應(yīng)混合物用EtOAc(150mL)稀釋，回流，然后冷卻到室溫。將得到的沉淀物過濾，然后溶解于少量體積的MeOH。溶液用EtOAc稀釋，并將得到的沉淀物過濾，然后通過制備性HPLC純化，得到化合物CC(13mg，8%):mp(MeOH/EtOAc)188。C(dec);HNMR[(CD3)2SO]513.22(bd，/-5.7Hz，1H，N+H)，10.61(s，1H，NH)，10.51(s，1H，NH)，10.38(s，1H，NH)，8.42(d，/=9.7Hz，1H,ArH)，8.32(d，/=7.5Hz，2H，ArH)，8.23(t，/=6.7Hz，1H,ArH)，7.96—7.92(m，3H，ArH)，7.88(t/=1.8Hz，1H，ArH),7.69(t，/=7.9Hz，1H，ArH)，7.58(dd，/=8.0，1.4Hz，1H，ArH)，7.43(d，/=8.9Hz，2H，ArH)，7.34(dd，/=9.6，2.6Hz，1H，ArH)，7.21(d，J-7.5Hz，2H，ArH)，6.77(d，/-2.5Hz，1H，ArH)，6.48(d，/=7.1Hz，1H，ArH)，3.99(s，3H，N+CH3)，3.15[s，6H，N(CH3)2].質(zhì)諳APCIVe489。實施例DD.7-(二甲基氨基)-4-[4-({4-[(1-甲基-4-吡啶錯基)氨基]苯甲?；鶀氨基)苯胺]喹啉錯二氯化物(化合物DD)的制備(i)EtOH/HaO/cat.HCI'回流將4-氯-7-二甲基氨基喹啉(Zl)(140mg，0.62mmol)和濃HCl(O.3mL，9eq)順序地加入到D5(110mg，0.31mmol)在EtOH(20ml)和H20(10mL)中的溶液中，并且將混合物回流4d.反應(yīng)混合物用Et0Ac(150mL)稀釋，回流，然后冷卻到室溫。將得到的沉淀物過濾，然后溶解于少量體積的Me0H，然后將其用Et0Ac稀釋。將得到的沉淀物過濾，得到粗產(chǎn)物，將其通過制備性HPLC純化，得到化合物DD(47mg，27%)HPLC99.9%;mp(Me0H/Et0Ac)198-200。C;1HNMR(CD3)2SO]513.26(br，1H，N+H)，10.71(s，1H，NH)，10.46(s，1H，冊)，10.37(brs，1H，則，8.43(d，-/=9.61H，Arll)，8.37(d，7=7.4Hz，2H，ArH)，8.23(d，/=7.0Hz，1H，ArH)，8.ll(d，/=8.6Hz,2H，ArH)，7.96(d，/-8.8Hz，2H，ArH)，7.50(d，/=8.6Hz，2H，ArH)，7.43(d，/=8.8Hz，2H，ArH)，7.34(dd，/=9.6，2.4Hz，1H，ArH)，7.28(d,/=7.5Hz,2H,ArH)，6.78(d，/=2.4Hz，1H，ArH)，6.49(d，/=7.0Hz，1H，ArH)，4.01(s，3H，N+CH3)，3.14[s，6H，N(CH3)2].質(zhì)語APCI+ve489。表2.本發(fā)明的示例性化合物對于表2中的條目，纊為H，A為NH,并將X為H。除非另有說明，R6-R'為H。除非另有說明，G7，G8，Dl，并將D2為CH。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>*G8=N;"D2=N;"+D產(chǎn)N實施例EE.4-[4-({3-[(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)氨基]苯甲?；鶀氨基)苯胺基]-6-(二甲基氨基)喹啉銪氯化物(化合物EE)的合成(i)EtOH/無水HCI/回ifc;(")H2/10%Pd/C/MeOH;(iii)NaBH3CN/HCHO/Na〇Ac/Me〇H/HCI/RT;(iv).2NHCI/EtOH回;^(v)2-乙猛乙醇/HCI/回沈(viM^feA6/EDCI/DMAP/DMF/RT.4-[4-(乙酰基氨基)苯胺基]-6-硝基奮啉鏘氯化物(A3)。向N-(4-氨基苯基)乙酰胺(A1)(933mg，6.2mmol)的乙醇(30mL)溶液加入含6-硝基-4-氯全啉(A2)(1.08g，5.18mmol)的乙醇(10mL)，隨后加入含4NHC1的1,4-二p惡烷溶液(l.5mL)。使反應(yīng)混合物回流30分鐘，這時，TLC(Si02/8，eOH/DCM)顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋使其沸騰，然后將其冷卻到20°C。將得到的沉淀物過濾，用Et0Ac洗滌并且從MeOH重結(jié)晶，得到A3(1.79g，96%);mp(MeOH)〉280。C;4NMR[(CD3)2SO]514.59(br，1H，N+H)，11.36(br，1H，NH)，10.24(s，1H，NH)，9.78(d，/=2.3Hz，1H，ArH)，8.71(dd，/=9.3，2.3Hz，1H，ArH)，8.57(d，/=7.0Hz，1H，ArH)，8.21(d，/=9.3Hz，1H，ArH)，7.80(d，/=8.8Hz，2H，ArH)，7.42(d，/=8.8Hz，2H,ArH)，6.86(d，7=7.0Hz，1H，ArH)，2.09(s，3H，COCH3)，APCI+ve323。4-[4-(乙酰基氨基)苯胺基]-6-氨基喹啉錯氯化物(A4)。向(A3(1.75g，4.88mmol)在MeOH(lOmL)中的懸浮液加入10%Pd/C(0.lg)并且氫化(在40psi壓力下)2小時。將反應(yīng)混合物過濾并用更多的MeOH洗滌。將濾液濃縮到一半體積，用EtOAc稀釋并將其余的MeOH蒸發(fā)掉。得到的沉淀物過濾，用更多的EtOAc洗滌并且干燥，得到基本上純的(9)(1.255g78%);mp(MeOH/EtOAc)>280°C;!HNMR[(CD3)2SO]513.95(br，1H，N+H)，10.14(s，1H，NH)，10.01(s,1H，NH)，8.10(d，/=6.7Hz，1H，ArH),7.74(d，/=8.9Hz，3H，ArH)，7.43(d，7=2.2Hz，1H，ArH)，7.38-7.32(m，3H，ArH)，6.61(d:/=6.7Hz，1H，ArH)，5.94(s，2H，NH2)，2.08(s,3H，COCH》；APCI+ve293。N-(4-U6-(二曱基氨基)-4-喹啉基]氨基)苯基)乙酰胺(A5)。向A4(1.237g，3.76mmol)的MeOH(50mL)溶液加入38%甲醛水溶液(8.4mL，112.8mmol，30eq)，NaBH3CN(2.134g，30.08mmol，8eq)，NaOAc(526mg，6.41mmol)和2滴的濃HC1。將反應(yīng)混合物在20。C攪拌2小時，這時，TLC(Si02/8。/。MeOH/DCM/aqNH3)和質(zhì)譜顯示反應(yīng)完成。然后將反應(yīng)混合物用濃HC1酸化，在2(TC攪拌1小時。之后，將反應(yīng)混合物小心地用NH3水溶液中和。將MeOH減壓蒸發(fā)并且將含水的殘余物與仰3水溶液一起攪拌。將得到的沉淀物過濾，用水洗滌，得到基本上純的A5(1.22g，91%)。將其不經(jīng)進一步純化使用；mp，(MeOH)>280°C;^腿[(CD3)2SO]59.95(s，1H，卿，8.85(bs，1H，NH)，8.18(d，/=5，5Hz，1H，ArH)，7.72(d，/=9.3Hz，1H，ArH),7.65(d，風(fēng)8Hz，2H，ArH)，7.41(dd，7=9.3，2.6Hz，1H,ArH)，7.29-7.26(m，3H，ArH)，6.67(d，/=5.5Hz，1H，ArH)，3.06[s，6H，N(CH3)2]，2,06(s，3H，C0CH》，；APCI+ve321。4-(4-氨基苯胺基)-6-(二甲基氨基)喹啉錯氯化物(A6)。向A5在1，4-二嚙烷(20tnL)中的懸浮液加入1.5MaqHC1(5mL)并使反應(yīng)混合物回流2小時。然后將反應(yīng)混合物用MeOH/EtOAc稀釋，使其回流并且將其冷卻到2(TC。將得到的沉淀物過濾，用EtOAc洗滌并且干燥，得到基本上純的A6，為淺黃色固體(1.20g，100%);mp(MeOH/EtOAc)152-155;!HNMR[(CD3)2SO]14.35(br,1H，N+H)，10.50(br，2H，NH2)，8.27(d，/-6.6Hz，1H，ArH)，7.92(d，/=9.4Hz，1H，ArH)，7.65(dd，/=9.5，2.6Hz，1H，ArH)，7.57(d，/=2.4Hz，1H，ArH)，7.54(d，/=8.5Hz，2H，ArH)，7.41(d，/=8.1Hz，2H，ArH)，6.68(d，/=6.7Hz,1H，ArH),3.12(s，6H，[N(CH3)2];APCI+ve279。3-[(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)氨基]苯曱酸鹽酸鹽(A9)。通過加熱使3-氨基苯甲酸(A7)(1.02g，7.42mmol)和2-氨基-6-氯-4-甲基嘧啶(A8)(1.08g，7.42mmol)溶解于2-乙氧基乙醇，然后加入一滴濃HC1，回流1小時并且冷卻到2(TC。將得到的沉淀物過濾，用更多的2-乙氧基乙醇洗滌，隨后用EtOAc洗滌。固體從MeOH/EtOAc重結(jié)晶，得到A9(1.98g，95%),為灰白色固體；mp>300。C;'HNMR(CD3)2SO]512.97(bs2H，NH，并將COOH)，10.81(s，1H，NH)，8.22(bs，1H，ArH)，8.03(s，1H，ArH)，7.82(br，2H,NH2)，7.72(bd，/=7.7Hz，1H,ArH)，7.50(t，/=7.9Hz，1H，ArH)，6.22(s，1H，ArH);APCI+ve245。4-[4-(U-[(2-氨基-6-曱基-4-嘧啶基)氨基]苯甲?；鶀氨基)苯胺基]-6-(二曱基氨基)喹啉錯氯化物(15)(化合物EE)。將4-(4-氨基苯胺基)-6-(二曱基氨基)喹啉鐨氯化物(A6)(102mg，0.32mmol)，A9(111mg，0.32inmo1)，并將EDCI(151mg，0.64mmol)在證(5mL)中的混合物在20。C攪拌5分鐘。然后加入DMAP(96mg，0.64mmol)并將反應(yīng)混合物在20。C攪拌72小時。將溶劑減壓除去并將殘余物用H20稀釋并用冊3水溶液堿化。將得到的沉淀物過濾，用水洗滌，并且通過在Si02中的色譜法進行純化，用G-5%DCM/MeOH和1%冊3水溶液的梯度洗脫，得到102mg62%。將其樣品(98mg，0.19mmol)溶解于MeOH(5mL)并且加入含4NHC1的1,4-二嚙烷(O.3mL)并且攪拌30分鐘。然后將其用EtOAc稀釋并將得到的沉淀物過濾和從MeOH/EtOAc重結(jié)晶，得到化合物EE(107mg);^NMR[(CD3)2S0]5(13.9br1H，N+H)，12.9(br(1H，N+H)，10.58(s，2H，2xNH)，10.40(s，1H,NH)，8.26(d，/-6.8Hz，1H，ArH)，8.38(br1H，ArH)，8.06(bs，1H，ArH)，8.OO(d，/=8.9Hz，2H，ArH)，7.89(d，/=9.4Hz，1H，ArH)，7.75(bd，/=7.6Hz，1H，ArH)，7.56-7.52(m，2H，ArH)，7.46(d，/=8.8Hz，2H，ArH)，6.67(d，/-6.8Hz，1H)，6.19(s，1H，ArH)，3.12[s，6H，(NCH3)2]，2.28(s，3H，CH3)，沒有觀察到匪2的信號，APCI+ve505。實施例FF.3-[(2-氨基-6-曱基-4-嘧啶基)氨基]-N-[4-(4-喹啉基氨基)苯基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物FF1)和相關(guān)的化合物(化合物FF2)的制備3-[(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽(B2)。將3-氨基-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺(B1)(1.0g，3.89mmol)和4-氯-6-曱基-2-嘧啶基胺(A8)(569mg，3.89mmol)溶解于溫?zé)岬?-乙氧基乙醇(20mL)。然后向反應(yīng)混合物加入兩滴濃HC1并且回流1小時。這時，TLC和質(zhì)鐠顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并且冷卻到20°C。得到的沉淀物過濾，用更多的EtOAc洗滌并且從MeOH/EtOAc/炭/硅藻土重結(jié)晶，得到B2(1.531g，98%);m.p(MeOH/EtOAc)〉300。C;力腿[(CD3)2S0]512.86(brs，1H，N+H)10.90(s，1H，NH)，10.歸rs，1H，NH)，8.30-8.26(m，2H，ArH)，8.11-8.08(m，4H,ArH)，7.80-7.78(brm，3H，ArH&NH2)，7.56(t，7=7.8Hz,1H，ArH)，2.30(s，3H，CH3);質(zhì)傳APCI+365。3-[(2-氨基-6-曱基-4-嘧啶基)氨基]-N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽(B3)。向化合物B2(1.41g,3.51mmol)在(Me0H)30(mL)中的懸浮液加入10%Pd/C(20mg)并且在45Hgmm下氫化5小時。將反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊并將濾液蒸發(fā)到干燥。將殘余物溶解于少量體積的Me0H，然后加入1ml的含1.25MHC1的MeOH，攪拌10分鐘并且蒸發(fā)到干燥。殘余物從Me0H/Et0Ac重結(jié)晶，得到B3(758mg，58%);m.p.(MeOH/EtOAc);力腿[(CD3)2SO]512.70(br，1H，NH)，10.83(brs，1H，NH)，10.43(s，1H，NH)，9.70(vbr，2H，NH2)，8.05-7.84(brm，2H，ArH)，7.85-7.75(m，4H，ArH&NH2)，7.55(t，/=7.9Hz，1H，ArH)，7.28(d，/=8.7Hz，2H，ArH)，6.24(s，1H，ArH),2.30(s，3H，CH3);質(zhì)鐠APCI+335。3-[(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-[4-(4-喹啉基氨基)苯基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物FF1)。向化合物B3(150mg，0.37mino1)在EtOH(15mU和H20(7.5mL)中的溶液加入4-氯會啉(73mg，0.45mmol)并且攪拌，直到其溶解，然后加入2滴的濃HC1。將反應(yīng)混合物回流20小時，用EtOAc稀釋，使其沸騰并且冷卻到2(TC。將得到的沉淀物過濾并且從MeOH/EtOAc/炭/硅藻土重結(jié)晶，得到SN30962(195mg，96%),為黃色固體。;M.P(MeOH/EtOAc)>300°C;'HNMR(CD3)2SO]513.72(vbr，2H，2xN+H)，10.91(brs，1H，NH)，10.96(brs，1H，NH)，10.56(s，1H，HN)，8.79(d，J-8.5Hz，1H，ArH)，7.50(d，/=6.9Hz，1H，ArH)，8.14-7.99(m，6H，ArH&NH2)，7.83(m，3H，ArH)，7.55(t，/=7.9Hz，1H，ArH)，7.49(d，/-8.8Hz，2H，ArH)，6.78(d，/=6.9Hz，1H，ArH)，6.24(s,1H，ArH)，2.30(s，3H，ArH)，質(zhì)鐠APCI+476。3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)氨基]-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽(B5)。將3-氨基-N-(4-硝基苯基)苯曱酰胺(Bl)(1.07g，4.14mmol)和4-氯-2，6-二氨基嘧咬(B4)(569mg，3.89mmol)溶解于溫?zé)岬?-乙氧基乙醇(20mU。然后向反應(yīng)混合物加入兩滴濃HC1并且回流20小時，這時，TLC和質(zhì)語顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并且冷卻到20。C。將得到的沉淀物過濾，用更多的EtOAc洗滌并且從MeOH/EtOAc/炭/硅藻土重結(jié)晶，得到化合物B5(824mg，50%),m.p(MeOH/EtOAc)>300°C;^NMR[(CD3)2S0]511.57(br,1H，N+H)，10.84(s，1H,NH)，9.98(s，1H，NH)，8.30-8.26(m，2H，Ar)，8.10-8.07(m，2H，ArH)，8.06(brs，2H，NH2)，7.70(d，/-7.2Hz,1H，ArH)，7.53-7.49(m，3H，ArH)，7.38(brs，2H，冊2)，質(zhì)i瞽APCI+366。N-(4-氨基苯基)-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)氨基]苯甲酰胺鹽酸鹽(B6)。向化合物B5(567mg，1.41mmol)在(MeOH)(30mL)中的懸浮液加入10%Pd/C(20mg)并且在40Hgmm下氬化6小時。將反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊并將濾液蒸發(fā)到干燥。將殘余物溶解于少量體積的MeOH，然后加入1ml的含1.25MHC1的MeOH，攪拌10min并且蒸發(fā)到千燥。殘余物從MeOH/EtOAc重結(jié)晶，得到B6(398mg，76%);mp(MeOH/EtOAc)>300°C，!H腿[(CD3)2S0]510.37(s，1H，NH)，9.93(s，1H，NH)，7.92-7.80(m，4H，ArH&NH2)，7.68(d，/-7.7Hz，1H,ArH)，7.61(brs，2H，匪2)，7.49-7.45(m，3H，ArH)，7.24(brd，/=8.7Hz，2H,ArH)，5'45(s，1H，ArH)，質(zhì)語APCI+336。3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)氨基]-N-[4-(4-喹啉基氨基)苯基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物FF2)。向化合物B6(150mg，0.37mmoi)在EtOH(15mL)和H20(7.5mL)中的溶液加入4-氯喹啉(73mg，0.45mmol)并且攪拌，直到其溶解，然后加入2滴的濃HC1。將反應(yīng)混合物回流20小時，用EtOAc稀釋，使其沸騰并且冷卻到2(TC。將得到的沉淀物過濾并在仰3水溶液(20ml)中攪拌，以轉(zhuǎn)化為游離堿。將這個新的沉淀物過濾并且色譜純化(中性A1203，0-7%DCM/MeOH)，得到產(chǎn)物的純的游離堿。然后使用含1.25MHC1的MeOH將其轉(zhuǎn)化為HC1鹽，得到化合物FF2(139mg，70%);m.p(MeOH/EtOAc)>300。C。!HNMR[(CD3)2SO]514.25(br，1H，N+H)，12.OO(br，1H，N+H)，10.95(s，1H，NH)，10.53(s,1H，NH)，9.93(s，1H,NH)，9.05(d，/=8.5Hz，1H，ArH)，7.51(d，/-7.0Hz，1H，ArH)，8.06—8.00(m，5H，ArH)，7.95—7.91(brm，2H，NH2)，7.81(dd，/-7.6，1.4Hz，1H，ArH)，7.71(d，/=7.6Hz，1H，ArH)，7.58(s，2H，NH2)，7.57-7.47(m:5H，ArH)，6.78(d，/-7.0Hz，1H，ArH)，6.78(d，/-7.0Hz，1H，ArH)，5.46(s，1H，ArH);HRMS(FAB+)計算值C26H23N80(M+1)邁A463.1995,實測值463.1992。實施例GG.4-[(2-氨基-6-曱基-4-嘧啶基)氨基]-N-[4-(4-喹啉基氨基)苯基]苯曱酰胺二鹽酸鹽(化合物GG1)和相關(guān)化合物(化合物GG2，化合物GG3，化合物GG4，化合物GG5)的制備fl^fcGG5:Ra=N02(i)2-乙禮基乙醇/ir/回流；(ii)H210%Pd/C/MeOH;(iii)取代的4-氣喹啉/EtOH/H20/回流4-[(2-氨基-6-曱基-4-嘧啶基)氨基]-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺(5)。將4-氨基-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺(C1)(730mg,2.84mmol)和4-氯-6-甲基-2-嘧啶基胺(A8)(416mg,2.84mmol)溶解于溫?zé)岬?-乙氧基乙醇(20mL)中，然后向反應(yīng)混合物加入兩滴濃HC1，回流40u:;H:分鐘。這時TLC和MS顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并且冷卻到20°C。將得到的沉淀物過濾并用更多的EtOAc洗滌，得到固體產(chǎn)物。將其懸浮在MeOH中并用冊3水溶液堿化并用水稀釋。將得到的沉淀物過濾并且千燥，得到C2(671mg)。將濾液濃縮，得到另外的276mg的C2(合計92%):mp(MeOH)>300°C;'HNMR[(CD3)2S0]510.59(s，1H，NH)，9.37(s，1H，則，8.27-8.24(m，2H，ArH)，8.09-8.06(m，2H，ArH)，8.05-7.90(m，4H，ArH)，6.25(s，2H，NH2)，5.96(s，1H，ArH),2.16(s，3H，CH3);質(zhì)譜APCI+365。4-[(2-氨基-6-曱基-4-嘧啶基)氨基]-N-(4-氨基苯基)苯曱酰胺(C3)。將C2(671mg，1.84mmol)在MeOH(50mL)中的懸浮液在40Hgmm氬化(10。/。Pd/C50mg)3小時。產(chǎn)物沉淀出來，為白色固體。將反應(yīng)混合物在(MeOH/HCl/H20)(100mL/2mL/50mL)中攪拌并且過濾以除去Pd/C殘余物。將濾液蒸發(fā)到干燥并且從MeOH/EtOAc結(jié)晶，得到C3(740mg，99%);M.P.(MeOH/EtOAc)〉300。C;力NMR[(CD3)2SO]510.96(bs，1H，NH)，10.38(s，1HNH),8.02—7.97(m，4H，ArH)，7.86(d:/=8.8Hz，2H，ArH)，7.30(d，/=8.8Hz，2H，ArH)，6.30(d，/=0.6Hz，1H，ArH)，2.33(s，3H，CH3)。2xNH2基團的信號沒有觀察到；質(zhì)傳APCI+335。4-[(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-[4-(4-喹啉基氨基)苯基]苯曱酰胺二鹽酸鹽(化合物GG1)。向C3(218mg，0.54mmol)在EtOH(20mL)和H2O(10mL)中的溶液加入4-氯會啉(96mg，0.59mmol)并且攪拌，直到其溶解，然后加入2滴的濃HC1。將反應(yīng)混合物回流3小時，用EtOAc稀釋，使其沸騰并且冷卻到20°C。將得到的沉淀物過濾并且從MeOH/EtOAc/炭/硅藻土重結(jié)晶，得到化合物GG1(259mg98%)，為黃色固體。M.P(MeOH/EtOAc)〉300。C;屮NMR[(CD3)2SO]513.75(br.2H，2xN+H)，H.07(s，1H,NH)，10.99(s，1H，NH)，10.52(s,1H，NH)，8.83(d,/=8.4Hz,1H，ArH)，8.50(d，/=7.0Hz，1H，ArH)，8.11-7.99(m，10H，ArH&NH2)，7.80(dt，/=8.0，1.1Hz，1H，ArH)，7.48(d，/=8.9Hz，2H，ArH)，6，78(d,/=7.0Hz，1H，ArH),6.35(s，1H,ArH)，2.31(s，3H，CH3);13C腿(CD3)2SO]5164.8，161.6，155.9,155.0，153.3，142.5，141.4，138.4，138.1，133.7，132.1，129.6，128.5(2xC)，126.8，125.8(2xC)，123.5，121.4(2xC)，120.2，120.1，116.9，99.6，94.3，18.4，有一個季碳難以觀察到；HRMSFAB+計算值C27H25N70(M+Wz，462,2042實測值462.2047。4-[(2-氨基-6-曱基-4-嘧啶基)氨基]-N-{4-[(6-硝基-4-喹啉基)氨基]苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物GG4)。向化合物C3(200mg，0.49mmol)在EtOH(20mL)和H2O(10mL)中的溶液加入4-氯-6-硝基會啉(113mg，0.54mmol)并且攪拌直到其溶解，然后加入2滴的濃HC1。將反應(yīng)混合物回流3小時，用EtOAc稀釋，使其沸騰并且冷卻到20。C。將得到的沉淀物過濾并且從MeOH/EtOAc/炭/硅藻土重結(jié)晶，得到化合物GG4(247mg87。/。)，為黃色固體。M.P(MeOH/EtOAc)295-300°C;^NMR[(CD3)2SO]513.50(br，2H，2xN+H)，11.32(br，1H，NH)，ll.OO(brs，1H，NH)，10.51(s，1H，NH),9.81(d，/=2.2Hz，1H，ArH)，8.69(dd，/=9.3，2.2Hz，1H，ArH)，8.59(d，/=6.9Hz，1H，ArH)，8.24(d，/=9.3Hz，1H，ArH)，8.06-7.98(m，7H，ArH&NH2)，7.48(d,/=8.9Hz，2H,ArH)，6.90(d，/=6.9Hz，1H，ArH)，6.32(s，1H，ArH)，2.32(d，/=0.4Hz，3H，CH3);HRMS(FAB+)計算值C27H23NS03(M+1)/Z7々507.1893，實測值507.1896。4-[(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-{4-[(6-氨基-4-喹啉基)氨基]苯基}苯曱酰胺二鹽酸鹽(化合物GG3)。向SN31001(140mg，0.24mmol)在(MeOH)30(mL)中的懸浮液加入10%Pd/C并且在45Hg掘下氫化1小時。將反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊并將濾液蒸發(fā)到干燥。將殘余物溶解于少量體積的MeOH，然后加入1ml的含1.25MHC1的MeOH，攪拌10min并且蒸發(fā)到干燥。殘余物從MeOH/EtOAc重結(jié)晶，得到化合物GG3(107mg，81%);m.p.(MeOH/EtOAc)>300°C腿[(CD3)2SO〗514.13(d，/=5.6Hz，1H，N+H)，12.95(s，1H，N+H)，10.97(s，1H,NH)，10.44，(s，1H，NH)，10.20(s，1H，NH)，8.22(t，7=6.5Hz，1H，ArH)，8.05-7.96(m，7H，ArH)，7.79(d，/=9.1Hz，1H，ArH),7.49(d，/=1.9Hz,1H，ArH)，7.43-7.38(m，3H，ArH)，6.66(d，/=6.8Hz，ArH)，6.30(s，1H,ArH)，2.24(d，/=0.6Hz，3H，CH3);HRMS(FAB+)計算值C27H25N80(M+1)邁/z477.2151，實測值477.2153。4-[(2-氨基-6-曱基-4-嘧啶基)氨基]-N-{4-[(7-硝基-4-喹啉基)氨基]苯基)苯曱酰胺二鹽酸鹽(化合物GG5)。向C3(235mg，0.58mmol)在EtOH(20mL)和H20(10mL)中的溶液加入4-氯-7-硝基會啉(132mg，0.63mmol)并且攪拌直到其溶解，然后加入2滴的濃HC1。將反應(yīng)混合物回流5小時，用EtOAc稀釋，使其沸騰并且冷卻到20。C。將得到的沉淀物過濾并且從MeOH/EtOAc/炭/硅藻土重結(jié)晶，得到化合物GG5(317mg94%)，為黃色固體。m.p(MeOH/EtOAc)>300°C;^NMR(CD3)2SO]512.9(br，1H，N+H)，10.81(brs，2H，2xNH)，10.44(s，1H，NH)，8.93(d，/=9.3Hz，1H，ArH)，8.81(d，9Hz，1H，ArH)，8.66(d，/=6.6Hz，1H,ArH)，8.46(d，7=8.9Hz，1H，ArH)，8.05-7.98(m，8H，ArH&NH2)，7.47(d,/=8.8Hz，1H，ArH)，6.94(d，/=6.6Hz，1H，ArH)，6.26(s，1H，ArH)，2.32(s，3H，CH3);HRMS(FAB+)計算值C27H23N803(M+1)歷/z507.1893，實測值507.1885。4-[(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-{4-[(7-氨基-4-喹啉基)氨基]苯基}苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物GG2)。向SN31002(150mg，0.25mmol)在(MeOH)30(mL)中的懸浮液加入10%Pd/C(20mg)并且在45Hgmm下氫化1小時。將反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊并將濾液蒸發(fā)到干燥。將殘余物溶解于少量體積的MeOH，然后加入1ml的含1.25MHC1的MeOH，攪拌10min并且蒸發(fā)到干燥。殘余物從MeOH/EtOAc重結(jié)晶，得到化合物GG2(141mg，100%)，m.p(MeOH/EtOAc)257-262'C。^NMR[(CD3)2SO]513.45(br，2H，2xN+H)，10.33(s，1H，NH)，10.30(s，1H，NH)，10.OO(br，1H，NH)，8.33(d，/=9.4Hz，1H,ArH)，8.14(d,/=7.0Hz，1H，ArH)，3.19-7.92(ra，6H，ArH)，7.39(d，/=8.9Hz，2H,ArH)，7.04-7.01(brm，3H，ArH)，6.86(d，/=2.2Hz，1H，ArH)，6.67(brs，2H，NH2)，6.43(d，/=7.0Hz，1H，ArH&NH2))，6.13(s，1H，ArH)，2.22(s，3H，CH3);HRMS(FAB+)計算值C27H25N80(M+1)/A477.2151，實測值477.2153。實施例HH.4-[(2-氨基-6-曱基-4-嘧啶基)氨基]-N-(4-U6-(二甲基氨基)_4-喹啉基]氨基}苯基)苯曱酰胺二鹽酸鹽(化合物HH)的制備(!)2"乙|1&乙醇/+/回';^;(ii)A3/EDC/DMAP/N-甲基p比咯烷酮4-[(2-氨基-6-曱基-4-嘧啶基)氨基]苯曱酸鹽酸鹽(D2)。將對氨基苯曱酸(D1)(1.48g，10.8mmol)和4-氯-6-曱基-2-嘧啶胺(A8)(1.60g，11.9mmol)溶解于溫?zé)岬?-乙氧基乙醇(20mL)，然后加入兩滴濃HC1并且回流1小時。將反應(yīng)混合物冷卻到20'C并將得到的沉淀物過濾，用更多的2-乙氧基乙醇和EtOAc洗滌。使固體在MeOH中沸騰，冷卻并且過濾，用更多的MeOH洗滌并且干燥，得到D2(2.89g，95%);m.p.(MeOH)>300°C;!H艦[(CD3)2S0]512.93(br，1H，N+H或COOH),12.80(br，1H，N+H或C00H)，10.87(s，1H，NH)，7.92(s6H，ArH隨》)，6.27(s，1H，ArH)，2.32(s，3H，CH3);質(zhì)語APCr245。4-[(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-(4-([6-(二甲基氨基)-4-喹啉基]氨基}苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物HH)。將化合物D2(lllmg，0.4畫1)，EDCI(155mg，0.72minol)和DMAP(174mg，1.44mmol)在N-曱基吡咯烷酮(5mL)中在20。C攪拌5min。然后加入N4-(4-氨基苯基)-N6，N6-二曱基-4,6-喹啉二胺(100mg，0.36mmol)并將反應(yīng)混合物在2(TC攪拌20小時。反應(yīng)混合物用水稀釋并且攪拌。將得到的沉淀物過濾，用水洗滌并且空氣干燥。將這個固體溶解于熱的MeOH，與炭一起沸騰并且過濾通過硅藻土墊。將濾液蒸發(fā)到干燥并將得到的殘余物溶解于MeOH(10mU，加入含1.25MHC1的MeOH(1mL)并且攪拌10分鐘。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物從MeOH/EtOAc重結(jié)晶，得到化合物HH(135mg，65%)，為黃色固體；m.p.(MeOH/EtOAc)〉300。C;^NMR[(CD3)2SO〗514.10(br，1H，N+H)，12.75(br，1H，N+H)，10.85(br，1H，NH)，10.45(s，1H，NH)，10.40(s，1H，NH)，8.27(d，/=6.8Hz，1H，ArH)，8.08—7.99(m，6H，ArH)，7.88(d，/=9.4Hz，1H，ArH),7.65(dd，/-9.4，2.5Hz，1H,ArH)，7.54(d，7=2.4Hz，1H，ArH)，7.45(d，/=8.9Hz，2H,ArH)，6.67(d，/=6.8Hz，1H，ArH)，6.27(s，1H,ArH)，3.12[s，6H，N(CH3)2]，2.32(s，3H，CH3);質(zhì)鐠APCI+505。實施例II.N-[3-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基氨基)苯基]-4-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物II)的制備(i)3~^A^te/2-乙氣基乙醇/cHc/回:;A;(ii)Fe粉/(2:l)EtOH/H2(V/0v/vHCI/回逸(iii)4-^絲曱fiyM"fe^EtOH/回i^(iv)2:lEtOH/H20/cHC〃回流6-甲基-NL(3-硝基苯基)嘧啶-2，4-二胺(El)。向2-氨基-4-氯-6-甲基-嘧啶(A8)[10.04g，69.93mmol]和3-硝基苯胺99.95g，72.02oimol)在2-乙氧基乙醇(300mL)中的懸浮液加入濃HC1(30mL)，并使得到的溶液回流~16小時。此后，使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后用鹽水和1120稀釋。將得到的懸浮液過濾通過硅藻土墊，然后將如此收集的固體物質(zhì)再溶解于MeOH，并過濾通過硅藻土墊。將溶劑減壓除去，得到二胺El，為無定形的米色固體，其不經(jīng)經(jīng)一步純化使用力NMR(400MHz,DMSO):512.97(brs，1H，嘧啶基-N+-H)，11.03(s，1H，ArNHAr),8.52(s，1H，ArH)，8.31(d，/=7.83Hz，1H，ArH)，7.97(ddd，/=8.20，2.19，0.72Hz，1H，ArH)，7.83(vbrs，2H，ArNH2)，7.66(t，/=8.21Hz，1H，ArH)，6.25(s，1H，ArH)，2.31(s，3H，ArCH3);LCMS(APCI+):246(100%)。N4-(3-氨基苯基)-6-曱基嘧啶-2，4-二胺(E2)。向在回流的二胺El在2:1EtOH:H2O(500fflU中的懸浮液順序地加入Fe粉(15.6g，相對于1為4摩爾當(dāng)量)和濃HCl(10mL)，并將得到的混合物回流過夜。此后，將熱的反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊，并將溶劑減壓除去。將殘余物再溶解于熱的H20，并使得到的懸浮液過濾通過硅藻土墊。將溶劑減壓除去，并將殘余物通過三個MeOH-共沸循環(huán)干燥。得到的殘佘物從酸化的MeOH:EtOAc再沉淀，得到二胺E2(5.36g，30%fromA8)，為無定形的棕褐色固體；^NMR(400MHz，DMSO):512.90(vvbrs，1H，嘧咬基-N+-H)，ll.OO(brs，1H，ArH),9.75(vvbrs，2H，ArNH2)，8.20-7.50(m，4H，ArH&ArNH2)，7.37(t，7=8.05Hz，1H，ArH)，6.98(d，/=7.82Hz，ArH，1H)，6.26(s，1H,ArH)，2.29(s，3H，ArCH3);LCMS(APCI+):216(100%)，217(40%)。N-[3-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基氨基)苯基]-4-硝基苯曱酰胺(E3)。向二胺E2(5.25g，20.85mmol)和無水吡咬(8.40mL，104.26mmol)在無水二喁烷(200mL)中的懸浮液加入4-硝基苯曱酰氯(10.79g，58.13mmo1)，并將得到的溶液回流~14小時。此后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后通過添加氨水溶液堿化。得到的溶液用1120稀釋，并通過過濾收集得到的沉淀物，得到酰胺E3，為無定形的黃色-褐色固體(7.89g，94%)[將少量的這個物質(zhì)從酸化的MeOH:EtOAc再沉淀用于表征，并將主要部分的物質(zhì)不經(jīng)經(jīng)一步純化使用];'HNMR(400MHz，DMSO):512.99(brs，1H，嘧咬基一N+-H)，10.82(s，1H，ArNHAr),10.76(brs,1H，ArC(O)NHAr)，8.35(dd，/=6.92，1.99Hz，2H，ArH)，8.27(d，/=6.92,1.99Hz，2H,ArH)，7.90(vvvbrs，2H，ArNH2)，8.20-7.50(m，4H，ArH&ArNH2)，7.45-7.10(m，2H，ArH)，6.25(s，1H，ArH)，2.28(s，3H，ArCH》；LCMS(APCI+):365(100%)。4-氨基-N-[3-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基氨基)苯基]苯甲酰胺(E4)。向在回流的酰胺E3(7.89g，20.00mmol)在2:1EtOH:H20(500mL)中的懸浮液順序地加入Fe粉(4.40g，79mmol)和濃HCl(2%v/v，10mL)，并且將得到的混合物回流14小時。此后，將熱的反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊，并將溶劑減壓除去。將殘余物再溶解于熱H20,并使得到的懸浮液過濾通過硅藻土墊。將溶劑減壓除去，并將殘余物通過三個MeOH-共沸循環(huán)干燥。得到的殘余物從酸化的MeOH:EtOAc再沉淀，得到胺E4，為無定形的棕褐色固體(0.95g，12%);^NMR(400MHz，DMSO):512.71(brs，1H，嘧咬基-N+-H)，10.55(brs，1H，ArC(0)NHAr)，9.95(s，1H，ArNHAr)，8.10-7,40(m,7H，ArH&ArNH2)，7.32(m，1H，ArH)，6.77(d，風(fēng)30Hz，2H，ArH)，6.18(s，1H，ArH)，2.28(s，3H，ArCH3);LCMS(APCI+):335(100%)。N-[3-(2-氨基-6-曱基嘧啶-4-基氨基)苯基]-4-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物11)。向胺E4(0.26g，0.63mmol)在1:2EtOH:H2O(30mL)中的溶液順序地加入4-氯會啉(0.62g，3.78mmol)和濃HCl(O.17mL，5.67mmol)，并將得到的混合物回流3小時(通TLC跟蹤反應(yīng)進程，用N-BuOH:H20:乙酸的5:4:1混合物的上相洗脫；產(chǎn)物A尸0.43，在用KMN04染色之后為黃色斑點)。此后，將溶劑減壓除去，并將殘余物通過三個MeOH-共沸循環(huán)干燥。殘余物從MeOH:EtOAc再沉淀，得到化合物II,為無定形的檸檬色-黃色固體(O.27g，79%);mp251-255。C(粉末-膠狀物)；！HNMR(400MHz，DMSO):514.78(vbrs，1H，喹啉基-N+-H)，12.79(vbrs，1H，嘧啶基-N+-H)，11.14(s，1H，ArNHAr)，10.64(brs，1H，ArC(O)NHAr)，10.52(s，1H，ArNHAr)，8.87(d，/=8.44Hz，1H，ArH)，8.61(d，/=6.94Hz，1H，ArH)，8.30-7.45(m,12H，ArH&ArNH2)，7.38(t，/=8.07Hz，1H,ArH)，7.OO(d，/=6.94Hz，1H，ArH)，6.22(s，1HArH)，2.29(s，3H，ArCH3);LCMS(APCD:463(100%);HPLC:95.4%。實施例JJ.(E)-N-[3-(1-{(二氨基曱叉基)亞肼基}乙基)苯基]-4-[6-(二曱基氨基)喹啉-4-基氨基]苯曱酰胺二鹽酸鹽(化合物JJ1)和相關(guān)化合物(化合物JJ2)的合成(i)胍疏酸鹽/MeOH/c.HCI/回流/"小時；(ii)Fe粉，cat.c.HCI，2:lEtOH:H20，回流，14小時；(iii)吡咬，二'惡烷，回流，17小時;(iv)4-氯全林/l:2EtOH/H20/c.HCI/回流/20小時;(vi)4-氯-6-(二甲基氨基)喹砵/l:2EtOH/H20/c.HCI/回流，40小時(》-N-[4-(1-{二氨基曱叉基}亞肼基)乙基]-3-硝基苯鹽酸鹽(F2)。向氨基胍硫酸鹽(21.25g，80.41mmol)和3-硝基苯乙酮(Fl)(13.53g，81.93mmol)在Me0H(400mL)中的溶液加入濃HC1(2.44mL，80.42mmol)并將得到的混合物回流~14小時。從得到的白色懸浮液除去溶劑，得到二胺F2，為無定形的白色固體，其不經(jīng)經(jīng)一步純化使用；^NMR(400MHz,DMS0):5ll.OO(vvbrs，1H，hydrazoNy卜N+-H)，8.59(t，/=1.94Hz，1H，ArH)，8.39(d，/=7.87Hz,1H，ArH)，8.19(ddd，/=8.14，2.18，0.82Hz，1H，ArH)，7.83(brs，4H，-C(NH2)2)，7.66(t，/=8.05Hz，1H，ArH)，2.40(s，3H，Ar(CH3)=N-);LCMS(APCI+):222(100%)。G5)-N-[4-(l-(二氨基甲叉基)亞肼基)乙基]-3-苯胺二鹽酸鹽(F3)。向在回流的二胺F2在2:1EtOH:H2O(500mL)中的懸浮液順序地加入Fe粉(17.87g，320.00mmol，4摩爾當(dāng)量)和濃HC1(10mL)，并將得到的混合物回流14小時。此后，使熱的反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊，并將溶劑減壓除去。將殘余物再溶解于熱H20，并使得到的懸浮液過濾通過硅藻土墊。將溶劑減壓除去，并將殘余物通過三個MeOH-共沸循環(huán)干燥。得到的殘余物從酸化的MeOH/EtOAc再沉淀，得到三胺F3(10.78g，51°/。overtwosteps),為無定形的白色固體；^NMR(400MHz,DMSO):511.35(s，1H，hydrazoNy卜N+-H)，9.40(vvbrs，3H，ArNH3+)，7.84(brm，5H，ArH&=C(NH2)2)，7.75(s，1H，ArH)，7.43(t，/=7.91Hz，1H，ArH)，7,27(d，/=8.27Hz，1H，ArH)，2.34(s，3H，Ar(CH3)=N-);LCMS(APCI+):192(100%)。05)-N-[3-(1-{(二氨基曱叉基)亞肼基}乙基)苯基]-4-硝基苯曱酰胺二鹽酸鹽(F4)。向三胺F3(5.15g，19.49mmol)和無水吡啶(7.85mL，97.45mmol)在無水二嚙烷(300mL)中的懸浮液加入4-硝基苯曱酰氯(IO.52g，56.69mmo1)，并將得到的混合物回流17小時。此后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后通過添加氨水溶液堿化。得到的溶液用IU)稀釋，并通過過濾收集得到的沉淀物，得到酰胺F4(4.21g，51%)，為無定形的奶油狀的黃色固體；力NMR(400MHz,DMS0):511.09(s,1H，hydrazoNyl-N+-H)，10.68(s,1H，ArC(0)NHAr)，8.39(d，/-9.22Hz，1H，ArH),8.29(m，3H，ArH)，7.89(d，/=8.07Hz，1H，ArH)，7.82(d,/-7.89Hz，1H，ArH)，7.73(brs，4H，=C(NH2)2)，7.44(t，/=7.98Hz，1H，ArH)，2.34(s,3H,Ar(CH3)=N-);LCMS(APCI+):341(100%)。(i)-4-氨基-N-[3-(1-{(二氨基甲叉基)亞肼基}乙基)苯基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(F5)。向在回流的酰胺F4(2.02g，5.36mmol)在2:lEtOH:H20(100mL)中的懸浮液順序地加入Fe粉(1.20g，21.44mmol)和濃HC1(2raL)，并使得到的懸浮液回流14小時。此后，將熱的反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊，并將溶劑減壓除去。將殘余物再溶解于熱H力，并使得到的懸浮液過濾通過硅藻土墊。將溶劑減壓除去，并將殘余物通過三個MeOH-共沸循環(huán)干燥。得到的殘余物從酸化的Me0H再沉淀，得到三胺F5(2.18g，定量收率)，為無定形的奶油色固體；^NMR(400MHz，DMSO):511.30(s，1H，腙基-N+-H)，10.05(s，1H，ArC(0)NHAr)，8.21(s，1H，ArH)，8.20-7.55(m，8H，ArH&-C(NH2)2)，7.36(t，/=7.90Hz，1H，ArH)，6.91(d，7=7.96Hz，1H，ArH)，5.30(vbrs,3H，ArNH3+)，2.35(s，3H，Ar(CH3)=N-);LCMS(APCT):311(100%)。(力-N-[3-(1-{(二氨基甲叉基)亞肼基}乙基)苯基]-4-[6-(二曱基氨基)喹啉-4-基氨基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物JJ1)。向三胺F5(0,22g，0.59mmol)l:2EtOH:H2O(60mL)中的溶液順序地加入6-二曱基氨基-4-氯喹啉(0.13g，0.64mmol)和濃HC1(0.16mL，5.32mmol)，并將得到的溶液回流20小時(通TLC跟蹤反應(yīng)進程，用N-BuOH:H20:乙酸的5:4:1混合物的上相洗脫)。此后，將溶劑減壓除去，并將殘余物通過兩個MeOH-共沸循環(huán)千燥。殘余物從MeOH:EtOAc再沉淀，得到化合物JH(61mg，19%)，為無定形的暗褐色固體；mp239-243。C(粉末—膠狀物)，278-282。C(膠狀物—液體)；^NMR(400MHz，DMSO):514.44(s，1H，奮啉基-lf-H)，11.20(s，1H，亞肼基-N+-H),10.58(s，1H，ArC(O)NHAr)，10.46(s,1H，ArNHAr)，8.35(d，/=6.71Hz，1H，ArH),8.26(t,/=1.73Hz，1H，ArH)，8.22(d，/=8.61Hz，3H，ArH)，7.95(m，2H，ArH)，7.79(m，5H，ArH&=C(NH2)2)，7.69(d，/-2.52Hz，1H，ArH)，7.66(d，/-8.61Hz，2H，ArH)，7.58(d，/=2.43Hz，1H，ArH)，7.43(t，/=7.98Hz，1H，ArH)，6.95(d，/-6.71Hz，1H，ArH)，3.15(s，6H，ArN(CH3)2)，2.37(s，3H，Ar(CH3)-N-)；LCMS(APCr):482(100%);HPLC:95.8%。(a-N-[3-(1-{(二氨基甲叉基)亞肼基}乙基)苯基]-4-(喹啉-4-基氨基)苯曱酰胺二鹽酸鹽(化合物JJ2)。向三胺F5(0.35g，0.91mmol)在1:2EtOH:H20(30mL)中的溶液順序地加入4-氯奮啉(O.64g，3.90mmol)和濃HCl(O.25mL，8.24mmol)，并將得到的溶液回流20小時(通過TLC跟蹤反應(yīng)進程，用N-BuOH:H20:乙酸的5:4:1混合物的上相洗脫；產(chǎn)物W尸O.51,在用KMNO,染色之后為黃色斑點)。此后，將溶劑減壓除去，并將殘余物通過兩個MeOH-共沸循環(huán)干燥。殘余物從MeOH:EtOAc再沉淀，得到化合物JJ2(91mg，20%),為淺黃色無定形固體；mp240-244。C(粉末4膠狀物)，264-268。C(膠狀物—液體)；!HNMR(400MHz，DMSO):514.67(brs，1H，會啉基-fT-H),11.19(s，1H，亞肼基-N+-H)，U.07(s，1H，ArC(O)NHAr)，10.48(s，1H，ArNHAr)，8.72(d，52Hz，1H，ArH)，8.61(d，/=6.90Hz，1H，ArH)，8.24(m，3H，ArH)，8.08(m，2H，ArH)，7.95(d，/=8.10Hz，1H，ArH)，7.82(m，6H，ArH&=C(NH2)2)，7.68(d，/=8.38Hz，2H，ArH)，7.43(t，/=7.97Hz，1H，ArH)，7.01(d，/=6.90Hz，1H，ArH),2.37(s，3H，Ar(CH3)尸N-)；LCMS(APCD:438(100%);HPLC:96.4%。實施例KK.N-[4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基氨基)苯基]-4-(6，7，8-三氟喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物KK)的合成Hreflux-回流6，7，8-三氟-4-氧代-1，4-二氬奮啉-3-羧酸(G2)。三氟會啉酮酯Gl(3.82g，14.09mmol)的溶液在1MNaOH中回流14小時，然后冷卻到室溫。將溶液用1MNaOH酸化，并將得到的懸浮液過濾，得到三氟喹啉酮酸G2(3.31g，97%),為無定形的白色固體，其不經(jīng)經(jīng)一步純化4吏用；mp264-268。C;NMR(400MHz，DMSO):514.20(vbrs，2H，喹啉基-N+-H&ArC02H)，8.71(s，1H，ArH)，8.08(ddd，/H—F=10.177.77，2.23Hz，1H，ArH);LCMS(APCI+):244(100%)。6,7，8-三氟喹啉-4(1歷-酮(G3)。將三氟奮啉酮酸G2(1.32g，5."mmol)的溶液在二苯基醚(100niL)中回流30分鐘。此后，將熱的反應(yīng)混合物小心地傾倒在己烷中，并使得到的懸浮液冷卻到室溫。將懸浮液過濾，得到三氟喹啉酮G3(兩個批料，合計1.32g，定量收率)，為非常細的無定形的灰白色固體，其不經(jīng)經(jīng)一步純化使用；^NMR(400MHz,DMSO):512.14(s，1H，ArOH)，7.91(dd，/=6.73，6.36Hz，1H，ArH)，7.80(ddd，/H-P=10.46，8.11，2.14Hz，1H，ArH)，6.10(d，/=7.43Hz，1H，ArH);LCMS(APCI+):200(100%)。4-氯-6，7，8-三氟壹啉(G4)。將喹啉酮G3(1.30g，6.53mmol)的溶液在POC13(50mL)中回流1.3小時，然后將過量的P0Cl3減壓除去。將殘余物再溶解于CH2C12，并通過添加氨水溶液將得到的溶液堿化。得到的溶液用CH2Ch提取，并將合并的有機提取物順序地用H20和鹽水洗滌，并且用MgS(^干燥。將溶劑減壓除去，并將殘余物硅膠上的快速色譜法純化，用100%CH2C12—1%MeOH:CH2Cl2—10%MeOH:CH2Cl2洗脫)，得到三氟喹啉G4(0.76g，54%),為白色結(jié)晶固體；mpl19-121°C;力NMR(400MHz，DMSO):58.93(d，/=4.73Hz，1H，ArH)，8.08(ddd，/H—產(chǎn)IO.23，7.92，2.30Hz，1H，ArH)，7.95(d，/=4.73Hz，1H，ArH);LCMS(APCD:218(100%)，220(100%)。N-[4-(2-氨基-6-曱基嘧啶-4-基氨基)苯基]-4-(6，7，8-三氟喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物KK)。向胺G5(0.19g，0.46mmol)在無水MeOH(20mL)中的溶液順序地加入三氟會啉G4(0.22g，1.03mmol)和濃HC1(~3滴)，并將得到的溶液回流24小時(通過TLC跟蹤反應(yīng)進程，用N-BuOH:H20:乙酸的5:4:1混合物的上相洗脫；產(chǎn)物W產(chǎn)O."，在用KMN(^染色之后為黃色斑點。其具有與G5相同的A,然而，通過LCMS分析證實G5的消耗)。此后，將溶劑減壓除去，并將殘余物通過三個MeOH-共沸循環(huán)干燥。殘余物順序地與MeOH，EtOAc和己烷研磨，然后在高真空下干燥，得到化合物KK(兩個批料，合計214mg，79%),為無定形的蒼白色/檸檬-黃色固體；mp〉280。C;!H證(400MHz，DMSO):512.70(brs，1H，嘧-定基-N-H+)，10.77(brs，1H，ArC(O)NHAr)，10.66(s，1H，ArNHAr)，10.39(s，1H，ArNHAr)，8.84(m，1H，ArH),8.59(d，/=6.35Hz，1H，ArH)，8.14(d，/=8.62Hz，2H，ArH)，8.06-7.64(m，6H，ArH&ArNH2)，7.61(d，/=8.62Hz，2H，ArH)，7.ll(d，/=6.35Hz，1H，ArH)，6.19(s，1H，ArH)，2.28(s，3H，ArCH3)[喹啉基-N+-H不可見];LCMS(APCI+):517(100%)，518(40%);HPLC:98.9%。實施例LL.N-[4-(2-氨基-6-曱基嘧啶-4-基氨基)苯基]-4-(6-氯喹啉-4-基氨基)苯曱酰胺(化合物L(fēng)L)的合成4，6-二氯喹啉(H2)。6-氯-4-喹啉酮(HI)(1.48g，8.22mmol)的POC13(50mL)溶液回流3.5小時，然后將過量的P0Ch減壓除去。將殘余物再溶解于CH2C12，并通過添加氨水溶液將得到的溶液堿化。得到的溶液用CH2Ch提取，并將合并的有機提取物順序地用H20和鹽水洗滌，并且用MgS0,干燥。將溶劑減壓除去，得到二氯壹啉H2(1.54g，95%),為無定形的奶油狀白色固體；mp101-103。C;A產(chǎn)O.83(5%MeOH:CH2Cl2);^NMR(400MHz，DMS0):58.88(d，/=4.73Hz,1H，ArH),8.21(d，/=2.33Hz，1H，ArH)，8.14(d，/=8.99Hz,1H，ArH)，7.91(dd，/=8.99，2.33Hz，1H，ArH)，7.84(d，7=4.73Hz,1H,ArH);LCMS(APCI+):198(100%),200(80%)。N-[4-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基氨基)苯基]-4-(6-氯喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺(化合物L(fēng)L)。向胺G5(0.18g，0.44mmol)在無水MeOH(40mL)中的溶液順序地加入二氯喹啉H2(0.17g，0.88mmol)和濃HC1(幾滴)，并將得到的混合物回流2小時。之后的TLC分析(用N-BuOH:H20:乙酸的5:4:1混合物的上相洗脫)顯示H2已經(jīng)消耗掉但是有一些E4剩余，因此在3小時加入另一個部分的H2(0.17g,0.88mmol)。將得到的混合物回流14小時，通過TLC分析沒有觀察到變化，將溶劑減壓除去并將殘余物通過三個MeOH-共沸循環(huán)干燥。殘余物與MeOH研磨，然后在高真空下干燥，得到化合物L(fēng)L(2個批料，合計0.21g，83%)，為無定形的黃色固體；mp250-254。C;^固R(400MHz，DMSO):514.80(vbrs，1H，嘧啶基-N-H+),12.62(brs，1H，喹啉基-N+-H)，11.07(s，1H，ArC(O)NHAr)，10.62(s，1H，ArNHAr),10.44(s，1H，ArNHAr)，9.01(d，/=1.50Hz，1H，ArH)，8.63(d，/=6.90Hz，1H，ArH)，8.13(m，4H，ArH)，8.05—7.45(m，8H，ArH&ArNH》，7.04(d，7=6.90Hz，1H，ArH)，6.18(s，1H，ArH)，2.28(s，3H，ArCH3);LCMS(APCI+):497(100°/。)，499(60%);HPLC:99.7%。實施例MM.N-[4-(吡啶-4-基氨基)苯基]-4-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物固)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>(i)4-氯喹啉/cHCI，l:10MeOH:EtOH，回流N-[4-(吡啶-4-基氨基)苯基]-4-(喹啉-4-基氨基)苯曱酰胺二鹽酸鹽(化合物醒)。向胺11(0.45g，1.18mmol)在1:10MeOH:EtOH中的懸浮液順序地加入4-氯喹啉(0.97g,5.91mmo1)、濃HCl(3mL)、和H20(10mL)，并將得到的混合物回流~14小時(通TLC跟蹤反應(yīng)進程，用N-BuOH:H20:乙酸的5:4:1混合物的上相洗脫；產(chǎn)物W尸O.30,在用KMN(h染色之后為黃色斑點)。之后，將溶劑減壓除去，并將殘余物通過三個MeOH-共沸循環(huán)干燥。殘余物從MeOH:EtOAc再沉淀，并通過制備性HPLC進一步純化，得到化合物畫(O.14g，32%brsm)，為無定形的檸檬色-黃色固體；即148-151°C(粉末—膠狀物)，171-174。C(膠狀物—液體)；^NMR(400MHz，DMSO):513.97(brs，2H，他啶基-r-H&喹啉基-r-H)，10.83(brs，1H，ArC(O)NHAr)，10.49(s，1H，ArNHAr)，10.44(s,1H，ArNHAr)，8.71(d，/=8.47Hz，1H，ArH)，8.63(d，/=6.81Hz，1H，ArH)，8.27(d，/=7.14Hz，2H，ArH)，8.17(d:/=8.51Hz，2H，ArH)，8.05(m，2H，ArH)，7.94(d，/=8.82Hz，2H，ArH)，7.85(ddd，/=8.32，5.64，2.51Hz，1H，ArH)，7.67(d，/=8.51Hz，2H，ArH)，7.36(d，/=8.80Hz，2H，ArH)，7.08(d，7=7.27Hz，2H，ArH)，7.03(d，/=6.81Hz，1H，ArH);LCMS(APCI+):431(50%)，433(100%);HPLC:100%。實施例NN.(E)-N-(4-(1-((二氨基甲叉基)亞肼基)乙基)苯基)-4-(6-(二曱基氨基)喹啉-4-基氨基)苯曱酰胺二鹽酸鹽(化合物NN)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>(i)6-(二曱基氨基)-4-氯喻啉/1:21\16011^20，c.HCI，回流，32小時<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>05)-N-(4-(1-((二氨基甲叉基)亞肼基)乙基)苯基)-4-(6-(二甲基氨基)喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物NN)。向胺Jl(O.22g，0.56mmol)在1:2EtOH:H2O(20mL)中順序地加入6-(二甲基氨基)-4-氯喹啉(0.13g，0.61mmol)在1:2EtOH:H20(10mL)中的溶液和濃HCl(O.17mL，5.5mmol)。將得到的混合物回流幾小時，然后使其回溫到室溫過夜。之后(16小時)，TLC分析(用N-BuOH:H20:CH3C02H的5:4:1混合物的上相洗脫)顯示在反應(yīng)混合物中有一些6剩余，因此加入另一當(dāng)量的Jl(0.22g，0.56mmol)，并將混合物回流另外的16小時。此后，TLC分析顯示全啉幾乎完全消耗掉，因此將溶劑減壓除去，并將殘余物通過三個MeOH共沸循環(huán)干燥。殘余物從MeOH(用1.25甲醇中的鹽酸酸化的)EtOAc再沉淀，并通過制備性HPLC經(jīng)一步純化，得到化合物NN，為無定形的黃色-棕色固體(18mg，6%);mp(MeOH:EtOAc)>280°C;力■[(CD3)2S0]:52.33[s，3H，ArC(CH3)=N-]，3.11[s，6H,ArN(CH3)2],7.OO(s，1H，ArH],7.41[s,1H，ArH]，7.57-7.90[m，8H，ArH&-C(NH2)2]，7.99[d，/=8.45Hz，2H，ArH〗，8.12[d，7=7.01Hz，2H,ArH]，8.35[brs，1H，ArH]，9.86[brs，1H，ArH]，10.40[s，1H，ArH]，10.86[brs，1H，ArNHAr](其余三個可交換的H信號不可見)；LCMS(APCD:482(100%);HPLC:98.7%。實施例00.6-(二曱基氨基)-4-[4-({3-[(1-曱基-4-吡啶鏘基)氨基]苯甲?；鶀氨基)苯胺基]-喹啉鐨二氯化物(化合物001)和相關(guān)化合物(化合物002)的合成6-(二甲基氨基)-4-[4-((3-[(1-甲基-4-吡咬錯基)氨基]笨甲?；鶀氨基)苯胺基]-喹啉錯二氯化物SgEPG133(化合物001)。向胺Kl(151mg，0.43mmol)在乙醇(28mL)和水(14mL)中的溶液加入在乙醇(5mL)中的6-(二甲基氨基)-4-氯全啉(107mg,0.52mmol)以及兩滴濃HC1。將反應(yīng)混合物回流3天，用Et0Ac(150mL)稀釋，使其沸騰并且使其冷卻到20°C。將得到的沉淀物過濾，用更多的Et0Ac洗滌并且干燥，得到黃色固體194mg,將其通過制備性HPLC純化(TFA/CH3CN)然后從Me0H/Et0AC重結(jié)晶，得到(3)(80mg，33%);mp(MeOH/EtOAc)17-173。C(dec);丄HNMR[(CD3)3SO]513.88(bs，1H，N+H),10.64(s，1H，NH)，10.53(s，1H，NH)，10.25(bs，1H，NH)，8.32(d，/=d,/=7.5Hz，2H，ArH)，8.27(d，/=6.5Hz，1H，ArH)，7.98(d，,8.9Hz，2H，ArH)，7.94(d，/=8.0Hz，1H，ArH),7.90(bs,1H，ArH)，7.84(d，/=9.4Hz，1H，ArH)，7.69(t，/=7.9Hz，1H，ArH)，7.64(dd，/=9.4，2.6Hz，1H，ArH)，7.58(dd，/=8.0，1.3(i)6-(二甲基氨基)-4-氣喹啉/￡1011/1120(2:1)/;.11<:1/回流Hz，1H，ArH)，7.48-7.45(m，3H，ArH)，7.22(d，/=7.5Hz，2H，ArH)，6.68(s，1H，ArH)，3.99(s，3H，N+CH3)，3.12[s，6H，N(CH3)2];APCIve+489。6-(二曱基氨基)-4-[4-({4-[(l-甲基-4-吡啶銪基)氨基]苯甲?；?氨基)-苯胺基]喹啉錯二氯化物SGEPG134(化合物002)。向胺K2(162mg，0.46mmol)在乙醇(28mL)和水(14mL)中的溶液加入在乙醇(5mL)中的6-(二曱基氨基)-4-氯全啉(114mg，0.55mmol)以及兩滴的濃HC1。將反應(yīng)混合物回流2天，用Et0Ac(150mL)稀釋，使其沸騰并使其冷卻到20'C。將得到的沉淀物過濾，用更多的Et0Ac洗滌并且干燥，得到黃色固體161mg，將其通過制備性HPLC純化(TFA/CH3CN),然后從Me0H/Et0AC重結(jié)晶，得到(5)(80mg，31%);mp(MeOH/EtOAc)156。C(dec);^NMR[(CD3)2SO]513.90(bs，1H，N+H)，10.73(s，1H，NH)，10.48(s，1H，NH)，10.29(bs，1H，NH)，8.36(d，/=7.5Hz，2H，ArH)，8.28(d，/=6.7Hz，1H，ArH)，8.11(d，/=8.6Hz，2H，ArH)，8.00(d，/=8.8Hz，2H，ArH)，7.84(d，/=9.4Hz，1H，ArH)，7.65(dd，/=9.4，2.2Hz，1H，ArH)，7.52-7.45(m，5H,ArH)，7.28(d，/=7.5Hz,2H，ArH)，6.68(d，/=6.8Hz，1H，ArH)，4.Ol(s，3H，N+CH3)，3.12[s，6H，N(CH3)2]APCIve+489。實施例PP.4-[(IE)-N-(二氨基曱叉基)乙烷亞肼基]-N-(4-{[6-(二曱基氨基)-4-喹啉基]氨基}苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物PP)的制備(i)c.HCI/MeOH/回流/H2NN-C(NHy2;(ii)EDCI/DMAP/DMF/RT4-[(ia-N-(二氨基曱叉基)乙烷亞肼基]苯甲酸鹽酸鹽(L2)。將4-乙酰基苯甲酸(Ll)(1.041g，6.34mmo1)，氨基胍碳酸氬鹽(1.12g8.2mmol，1.3eq)和濃HCl(0.7ml,7.0mmol)在MeOH(30mL)回流l小時。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，冷卻到20。C并將得到的沉淀物過濾并且從MeOH/EtOAc重結(jié)晶，得到L2(887mg，55%)，mp(MeOH/EtOAc)〉300。C;丄HNMR([(CD3)2SO]57.97-7.89(m，4H，ArH)，6.75(br，4H，2xNH2)，2.25(s，3H，CH3)，質(zhì)語APCI+221。4-[(li)-N-(二氨基曱叉基)乙烷亞肼基]-N-(4-{[6-(二曱基氨基)-4-會啉基]氨基}苯基)苯曱酰胺二鹽酸鹽(化合物PP)。將在DMF(IOmL)中的N4-(4-氨基苯基)-N6，N^二甲基-4，6-喹啉二胺(A6)(108mg，0.34mmol)，L2(107mg，0.34mmol),EDCI(160mg，0.68mmol)和DMAP(lOlmg,0.68mmol)在20。C攪拌72小時。將溶劑在55。C減壓蒸發(fā)。殘余物用水稀釋并用匪3水溶液堿化。將得到的沉淀物過濾，用水洗滌，空氣干燥并且色譜純化(Si02/DCM/MeOH/aqNH30-7%2%NH3)。將包含正確質(zhì)量的級分合并并且蒸發(fā)到干燥，得到120mg黃色固體。如下將其轉(zhuǎn)化為HC1鹽向在Me0H中的懸浮液幾滴含4NHC1的1，4-二喁烷，然后將溶劑蒸發(fā)到干燥。得到的殘余物從Me0H/Et0Ac重結(jié)晶，得到粗產(chǎn)物(107mg)，通過HPLC分析顯示包含兩個主要化合物。將其通過制備性HPLC純化(HC00—N+H4)，得到化合物PP(52mg，27%);m.p(Me0H/Et0Ac)>300。C;^NMR[(CD3)2SO]514.09(brs，1H，N+H)，11.21(s，1H，NH)，10.56(s，1H，NH)，10.40(s,1H，NH)，8.27(d，,6.8Hz，1H，ArH)，8.13(d，/-8.6Hz，2H，ArH)，8.06-8.01(m，4H，ArH)，7.88(d，/=9.4Hz，1H，ArH)，7.83(br，4H，2xNH2)，7.65(dd，/=9.4，2.3Hz，1H，ArH)，7.53(d，/=2.3Hz，1H，ArH)，7.47(d，/=8.9Hz，2H，ArH)，6.67(d，/=6.8Hz，1H，ArH)，3.13[s，6H，[,3)2]，2.41(s，3H，CH3);質(zhì)語APCr481。實施例QQ.4-[4-({3-[(IE)-N-(二氨基甲叉基)乙烷亞肼基]-苯甲酰基}氨基)苯胺基]-6-(二曱基氨基)喹啉鎮(zhèn)氯化物(化合物QQ)的制備(i)EDCI/DMAP/DMF/20。C;(")MeOH/HCI/回流4-{4-[(3-乙?；郊柞；?氨基]笨胺基}-6-(二甲基氨基)喹啉錯氯化物(M2)。將A3(181mg,0.58mmol)，3-乙?；郊姿?Ml)(97mg，0.58mmol)和EDCI(220mg，0.1.16mmol)在DMF(5mL)中的混合物在20。C攪拌5分鐘。然后加入DMAP(140mg，1.16mmol)并將反應(yīng)混合物在2(TC攪拌24小時。將溶劑減壓除去并將殘余物在NaHC03水溶液中攪拌l小時。將得到的沉淀物過濾并通過Si02中的色語法純化，用(0-7.5%)的MeOH/DCM的梯度洗脫，得到M2(113mg，42%);mp(DCM/MeOH)〉280。C;'HNMR[(CD3)2SO]514.02(br,1H，N+H)，10.66(s,1H，NH)，10.31(s，1H，NH)，8.53(t，/=1.6Hz，1H，ArH)，8.28(d，/-6.7Hz，1H，ArH)，8.24(td，/-8.1，1.5Hz，1H，ArH)，8.19(td，7=7.8，2.8Hz,1H，ArH)，8.OO(d，/=6.8Hz,2H，ArH)，7.87(d，/=9.4Hz，1H,ArH)，7.78(t，/=7.8Hz，1H，ArH)，7.64(dd，/=9.4，2.6Hz，1H，ArH)，7.51(d，/-2.5Hz，1H，ArH)，7.47(d，/=8.8Hz，2H,ArH),6.69(d，/=6.7Hz，1H，ArH)，3.09[s,6H，(線)2]，2.68(s，3H，COCH》；APCI+ve425。4-[4-({3-[(1^)-N-(二氨基甲叉基)乙烷亞肼基]苯曱酰基}氨基)苯胺基]-6-(二甲基氨基)喹啉銪氯化物(化合物QQ)。將M2(94mg，0.20mmol)，氨基胍碳酸氫鹽(42mg，0.3mmol)和濃HC1(0.02mL，O.O"mmol)在MeOH(10mL)中的混合物回流2小時，用EtOAc稀釋，將一些MeOH沸騰掉并冷卻到2(TC。將得到的沉淀物過濾，用更多的EtOAc洗滌并且從MeOH/EtOAc重結(jié)晶，得到化合物QQ(109mg100%),為黃色固體；mp(MeOH/EtOAC)〉280。C;^NMR[(CD3)2SO]514.13(br1H，N+H)，U.25(s，1H，NH)，10.67(s，1H，NH)，10.42(s,1H，NH)，8.48(t，5Hz,1H，ArH)，8.27(d，/=6.8Hz，1H，ArH)，8.22(t，d，/-7.9，1.4Hz,1H，ArH)，8.05-8.01(m，3H，ArH)，7.89(d，/=9.6Hz，1H，ArH)，7.85(br，4H，2xNH2)，7.66-7.59(m，2H，ArH)，7.54(d，/=2.3Hz,1H，ArH)，7.47(d，>8.8Hz，2H，ArH),6.67(d,/=6.8Hz，1H，ArH)，3.13[s,3，6H，(NCH3)2]，2.45(s，3H，CH3);APCI+ve481。實施例RR.3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)氨基]-N-{4-[(6-硝基-4-喹啉基)氨基]苯基)苯曱酰胺二鹽酸鹽(化合物RR1)和相關(guān)化合物(化合物RR2和化合物RR3)的制備XB6:R=NH2B3:R=Me^*7RR1:X=N02,R=NH2^;RR2:X=N02,R=Me-4fc^RR3:X-NH2,R=Me<(04-氯喹啉/￡1011/1120^+/回流；(ii)H2/Pd/C/MeOH3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)氨基]-N-{4_[(6-硝基-4-喹啉基)氨基]苯基)苯曱酰胺二鹽酸鹽(化合物RR1)。向胺B6(204mg，0.55mmol)在EtOH(20mL)和H2O(10mL)中的溶液加入4-氯-6-硝基會啉(126mg，0.61mmol)并且攪拌直到其溶解，然后加入2滴的濃HC1。將反應(yīng)混合物回流4小時，用EtOAc稀釋，使其沸騰并且冷卻到20°C。將得到的沉淀物過濾并且從Me0H/Et0Ac重結(jié)晶，得到化合物RR1(224mg70%);m.p.(MeOH/EtOAc)>300。C;力NMR[(CD3)2SO〗514.75(br，1H,N+H)，1L50(br，1H，N+H)，ll.lO(br，1H，NH),10.50(s，1H，NH)，9.88(s,1H，NH)，9.77(s，1H，NH)，9.76(s，1H，ArH)，8.66(d，/=9.3Hz，1H，ArH)，8.60(d，/-6.8Hz，1H，ArH)，8.19(d，/=9.3Hz，1H,ArH)，8.25(d，/=8.8Hz，2H，ArH)，7.94(brs2H，NH2)，7.71(d，/=7.6Hz，1H，ArH)，7.56-7.42(m，6H，NH2&4xArH)，6.91(d，/=6.8Hz，1H，ArH)，5.44(s，1H，ArH)。HRMS(FAB+)計算值C26H22N903(M+1)m々508.1846，實測值508.1841。3-[(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-{4-[(6-硝基_4-喹啉基)氨基]苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物RR2)。向胺B3(205mg，0.55mmol)在EtOH(20mL)和H20(10mL)中的溶液加入4-氯-6-硝基會啉(135mg，0.64imnol)并且攪拌直到溶解，然后加入2滴的濃HC1。將反應(yīng)混合物回流5小時，用EtOAc稀釋，使其沸騰并且冷卻到20°C。將得到的沉淀物過濾并且從MeOH/EtOAc重結(jié)晶，得到化合物RR2(217mg68%);m.p.歸H/EtOAc)>300°C;!HNMR(CD3)2SO]513.OO(br，2H，2xN+H)，10.99(br，1H，NH)，10.75(brs，1H，NH)，10.53(s，1H，NH)，9.75(d，/=1.9Hz，1H，ArH)，8.64(brd，/=7.4Hz，1H，ArH)，8.60(d，/=6.7Hz，1H，ArH)，8.17(d，/=9.3Hz，1H，ArH)，8.15(br，1H，NH)，8.07(brs，1H，NH)，7.99(d，7=8.8Hz，2H，ArH)，7.79(brd，/=7.5Hz，3H，ArH)，7.57(t，/=7.9Hz，1H，ArH)，7.48(d，/=8.8Hz，2H,ArH)，6.91(d，7=6.7Hz，1H，ArH)，6.22(d，/=0.6Hz，1H，ArH)，2.30(s，3小時。CH3);HRMS(FAB+)計算值C27H23N803(M+1)/zA507.1893，實測值507.1888。3-[(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-{4-[(6-氨基-4-喹啉基)氨基]苯基}苯曱酰胺二鹽酸鹽(化合物RR3)。將化合物RR2(146mg，146mg，0.25mmol)溶解于MeOH(30ml)并與10%Pd/C(20mg)—起在30Hgmm氬化3小時。將反應(yīng)混合物過濾通過珪藻土墊。將濾液蒸發(fā)到干燥。將得到的殘余物溶解于MeOH(lOmL)，與含1.25MHC1的MeOH(O.5mL)—起攪拌，然后通過加入EtOAc進行沉淀，過濾并且千燥，得到120mg化合物7。其通過HPLC分析為90%純度。然后通過在冊3水溶液中攪拌將其轉(zhuǎn)化為游離堿，過濾，空氣干燥并且在中性氧化鋁上色謙純化，用包含MH3水溶液的(0-10°/。)MeOH/DCM的梯度洗脫，得到83mg的純的游離堿。然后通過將其溶解于MeOH并且加入含1.25MHC1的MeOH將其轉(zhuǎn)化為HC1鹽。蒸發(fā)到干燥并將殘佘物從MeOH/EtOAc重結(jié)晶，得到化合物RR3(88mg，64%)，mp(MeOH/EtOAc)280-284。C;)H腿[咖2S0〗514.0(d，/=5.4Hz，1H，N+H)，12.78(brs，1H，N+H)，10.79(brs，1H,NH)，10,50(s，1H，NH)，10.19(s,1H，NH)，8.22(t，/=6.4Hz，2H，ArH)，8.16-8.07(br，2H，NH2)7.96(d，/=8.9Hz，2H,Arff),7.80(brs，1H，ArH)，7.78(d，/=9.0Hz，2H，ArH)，7.56(t,/=8.0Hz，1H，ArH)，7.47(brd，/=2.1Hz，1H，ArH)，7.43(d，/=8.7Hz，2H，ArH),7.39(dd，/=9.0，2.2Hz，1H，ArH)，6.67(d，/=6.8Hz，1H，ArH)，6.23(s，1H，ArH)，5.9(v.br，2H，冊2)，2.31(s，3H，CH3)。實施例SS.4-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)氨基]-N-(4-{[6-(二甲基氨基)-4-喹啉基]氨基}苯基)苯曱酰胺二鹽酸鹽(化合物SS)的制備H(i)乙醇/11+/回流；(ii)A3/EDCI/DMAP/N-曱基吡略烷酮4-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)氨基]苯甲酸(01)。將4-氨基苯曱酸(Dl)(2.0g，14.55畫l)、以及2，6-二氨基-4-氯嘧啶(B4)(2.013g，14.55imnol)溶解于2-乙氧基乙醇(20mL)。向這個混合物加入2滴的濃HC1并且回流20小時。將反應(yīng)混合物冷卻到2(TC并將得到的沉淀物過濾并且從MeOH/EtOAc重結(jié)晶，得到化合物01(3.12g,56%),mp(MeOH/EtOAc)。C;4NMR[(CD3)2SO]512.65(br，1H，COOH或N+H)，11.84(brs,1H，N+H或COOH)，10.07(s，1H，NH)，7.86(brd，7Hz，2H，ArH)，7.75(v.brd，/=7.8，2H，ArH)，7.64(br，2H，NH2)，7.51(br，2H，跳)，5.50(s,1H，ArH)。4-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)氨基]-N-(4-{[6-(二甲基氨基)-4-喹啉基]氨基}苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物SS)。將在N-甲基吡咯烷酮(5mL)中的化合物01(101.4mg，0.36mmo1)，EDCI(138mg，0.72mmol)和DMAP(88mg，0.36mmol)在20。C攪拌5分鐘。然后加入化合物11(100mg，0.36mraol)和Et3N(0.2mL，1.44mmol)并且攪拌20小時。小樣品的TLC(Al203/DCM/MeOH5%和/仰3水溶液)顯示仍有化合物11存在，因此加入更多的EDCI(138mg，0.72mmol)并且攪拌72小時。然后反應(yīng)混合物用H20稀釋并且攪拌l小時。將得到的沉淀物過濾，用水洗滌，空氣干燥并且在中性氧化鋁上色語純化，用of0-5%DCM/MeOH的梯度洗脫，以除去未反應(yīng)的11的雜質(zhì)，然后加入1°/。的NH3水溶液，以洗脫產(chǎn)物12。將包含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)，得到化合物12(75mg)。將其溶解于少量的MeOH并與含1.25MHC1的MeOH(O.5mL)攪拌，將溶劑蒸發(fā)并將殘余物從MeOH/重結(jié)晶，得到化合物SS(84mg，40%),mp歸H/EtOAc)283-287。C;'HNMR(CD3)2SO]514.14(d，/-4.7Hz，.1H，N+H)，11.81(br,1H，N+H)，10.42(s,1H，NH)，10.39(s，1H，NH)，10.09(s，1H，NH)，8.26(t，/-6.4Hz1H，ArH)，8.02-7.98(m，4H，ArH)，7.89(d，/=8.7Hz，1H，ArH)，7.80(brd，2H，ArH),7.68(br，2H，NH2)，7.64(dd，/=9.4，2.5Hz，1H，ArH)，7，53(dd，/=9.3，2.5Hz，1H，ArH)，7.52(brs，2H，NH2)，7.45(d，/=8.9Hz，2H，ArH)，6.66(d，/=6.8Hz，1H，ArH)，5.51(s，1H，ArH)，3.12[s，6H，N(CH3)3]。實施例TT.4-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)氨基]-N-[4-(4-喹啉基氨基)苯基]苯曱酰胺二鹽酸鹽(化合物TT)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>(i)MeOH/HCI/回流；(ii)H2/Pd/C/MeOH;(iii)4-氯喹啉/2:lEtOH/H20/H+回流4-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)氨基]-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽(P2)。通過加熱將胺Pl(1.0g，3.89mmol)和氯嘧啶B4(1.12g，7.78mmol)溶解于MeOH(200mL)，然后加入濃HC1(3滴)并且回流5天。將反應(yīng)混合物冷卻到20。C并將沉淀物過濾，用更多的MeOH洗滌并且干燥，得到基本上純的化合物P2(814mg52%)，丄H匿(CD3)2SO]5H.84(s，1H，N+H),10.75(s，1H，NH)，10.12(s，1H，NH),8.28-8.24(m，2H，ArH)，8.11-8.07(m，2H，ArH)，8.24(brd，7=8.7Hz，2H，ArH)，7.83(br，2H，ArH)，7.68(br，2H，NH2)，7.54(br，2H，NH2)，5.51(s，1H，ArH)。HRMS(FAB+)計算值C15H16N703(M+1)/z/z366.1315，實測值366.1306。N-(4-氨基苯基)-4-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)氨基]苯曱酰胺二鹽酸鹽(P3)。將化合物P2(811mg，2.01mmol)在MeOHlOO(mL)中的懸浮液與10%Pd/C(100mg)—起在40HgmmH2壓力下氫化20小時。將得到的新的懸浮液與含1.25MHC1的MeOH(5mL)—起攪拌以便溶解產(chǎn)物，然后將其過濾通過硅藻土墊以除去Pd殘余物。將濾液蒸發(fā)到干燥并將殘余物從MeOH/EtOAc重結(jié)晶，得到化合物P3(785mg，100%)，'H證(CD3)2SO]510.02(s，1H，NH)，9.88(s，1H，NH)，7.91(d，/=8.7Hz，2H，ArH)，7.74(d，/=8.5Hz，2H，ArH)，7.62(br，2H，NH2)，7.68(brs，2H，NH2)，7.47(d，/=8.8Hz，2H，ArH)，6.71(d，/=8.7Hz,2H，ArH)，5.45(s，1H，ArH)。4-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)氨基]-N-[4-(4-喹啉基氨基)苯基]苯曱酰胺二鹽酸鹽(化合物TT)。向化合物P3(128mg,0.34mmol)在EtOH(20mL)和H20(10mL)中的溶液加入4-氯喹啉(127mg，0.51mmol)并且攪拌直到其溶解，然后加入2滴的濃HC1。將反應(yīng)混合物回流4小時，用EtOAc稀釋，使其沸騰并且冷卻到2(TC。得到的沉淀物過濾并且從MeOH/EtOAc重結(jié)晶，得到化合物TT(151mg，83%);m.p.(MeOH/EtOAc)263-267。C;力腿[(CD3)2SO〗514.10(br，1H，N+H)，11.90(br，1H，N+H)，10.89(s,1H，NH)，10.40(s，1H，NH)，10.04(s，1H，NH),8.77(d，/=8.7Hz，1H，ArH)，8.51(d，7=7.0Hz,1H，ArH)，8.06-7.98(m，6H，ArH),7.83-7.79(m，3H，ArH&NH2)，7.61(br，2H，NH2)，7.47(d，/=8.9Hz，m，2H，ArH)，6.78(d，/-7.0Hz，1H，ArH)，5.45(s，1H，ArH)。實施例UU.N-{4-[(6-氨基-4-喹啉基)氨基]苯基}-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)氨基]苯曱酰胺二鹽酸鹽(化合物UU)的制備(i)H2/Pd/C/MeOHN-{4-[(6-氨基-4-喹啉基)氨基]苯基}-3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)氨基]苯曱酰胺二鹽酸鹽(化合物UU)。將3-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)氨基]-N-{4-[(6-硝基-4-喹啉基)氨基]苯基}苯曱酰胺二鹽酸鹽(化合物RR1)(148mg，0.25mmol)溶解于MeOH(30ml)并與10%Pd/C(20mg)在30Hgmm下氫化20小時。將反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊。將濾液蒸發(fā)到干燥。將得到的殘余物溶解于MeOH(lOmL),與含1.25MHC1的MeOH(O.5mL)—起攪拌，然后通過加入EtOAc進行沉淀，過濾并且干燥，得到90mg化合物1。其通過HPLC分析為78%純度。然后通過將其在NH3水溶液中攪拌將其轉(zhuǎn)化為游離堿，過濾，空氣千燥并且在中性氧化鋁上色譜純化，用包含1.5%NH3水溶液的MeOH/歸的(0-7%)洗脫，得到51mg的SN31043的純的游離堿(51mg，43%)。然后通過將其溶解于MeOH并且加入含1.25MHC1的MeOH將其轉(zhuǎn)化為HC1鹽。蒸發(fā)到干燥并將殘余物從MeOH/EtOAc重結(jié)晶，得到化合物UU，mp(MeOH/EtOAc)250-255。C;力NMR[(CD3)2SO]514.15(d，/=6.1Hz，1H,N+H)，11,70(br1H，N+H)，10.48(s，1H，NH)，10.46(s，1H，NH，10.21(S，1H，NH)，8.22(t，/=6.5Hz，1H，ArH)，8.05-7.89(m，4H，ArH)，7.79(d，/=9.1Hz，1H，ArH)，7.71(brd，/-7.5Hz，1H，ArH)，7.59(br，2H，NH2)，7.53-7.38(m，8H，ArH&冊2)，6.67(d，/=6.7Hz，1H，ArH)，5.45(s，1H，ArH)。HPLC純度％。HRMS(FAB+)，計算值C26H23N90(M+W"78.2104,實測值，478.2103。實施例VV.(2，6-二氨基-4-嘧啶基)氨基]-N-{4-[(6-硝基-4-喹啉基)氨基]苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物VV1)和相關(guān)化合物(化合物VV2)的制備(i)EtO圖20婦"(ii)H2/Pd/C/MeOHiiJ"VV1:X=N02W2:X=NH24-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)氨基]-N-{4-[(6-硝基-4-喹啉基)氨基]苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物VV1)。向化合物P3(288mg，0.76mmol)在EtOH(20mL)和H20(10mL)中的溶液加入4-氯-6-硝基喚啉(196mg，0.94mmol)并且攪拌直到其溶解，然后加入2滴的濃HC1。將反應(yīng)混合物回流4小時，用Et0Ac稀釋，使其沸騰并且冷卻到20。C。將得到的沉淀物過濾并且從Me0H/Et0Ac重結(jié)晶，得到化合物VV1(445mg99%);m.p.(Me0H/Et0Ac)260-265。C;力NMR[(CD3)2SO]511.38(brs，1H，N+H)，10.43(s，1H，NH),10,10(s，1H，NH)，9.81(d,/=2.1Hz，1H,NH)，8.78(dd，/=9.3，2.2Hz,1H，ArH)，8.84(d，/=7.2Hz，1H，ArH)，8.24(d，/=9.3Hz，1H，NH)，8.04-7.98(m，4H,ArH)，7.81(brd，/=7.4Hz，2H，ArH)，7.68(brs，2H，NHJ，7.53(brs，2H，NH2)，7.48(d，/=8.9Hz，2H,ArH)，6.90(d，/=7.0Hz，1H，ArH)，5.52(s，1H，ArH)。HPLC純度100%;HRMS(FAB+)計算值C26H21N903(M+)//z508.1846,實測值508.1844;元素分析計算值C26H23C12N903.4H20:C，47.9;H，4.2;N，19.3;Cl，10.9;實測值C，48.0;H，4.4;N，19.2;Cl，11.1%。N-{4-[(6-氨基-4-喹啉基)氨基]苯基}-4-[(2，6-二氨基-4-嘧啶基)氨基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物VV2)。將化合物VV1(211mg，0.36mmol)溶解于MeOH(30ml)并且與10%Pd/C(20mg)—起在30Hgmm氫化5小時。將反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊。將濾液蒸發(fā)到干燥。得到的殘余物溶解于MeOH(10mL)，與含1.25MHC1的MeOH(0.5mL)一起攪拌，然后將MeOH蒸發(fā)到千燥。將殘余物再溶解于MeOH并且蒸發(fā)到干燥，然后從MeOH/EtOAc重結(jié)晶，得到178mg產(chǎn)物；其通過HPLC分析只有93%純。然后如下將其轉(zhuǎn)化為游離堿在冊3水溶液中攪拌，過濾，空氣干燥并且在中性氧化鋁上色譜純化，用包含1.5%仰3水溶液的(0-7.5%)的MeOH/DCM梯度洗脫，得到純的化合物VV2的游離堿。然后如下將其轉(zhuǎn)化為HC1鹽將其溶解于MeOH并且加入含1.25MHC1的MeOH。將其蒸發(fā)到干燥并將殘余物從Me0H/Et0Ac重結(jié)晶，得到化合物VV2(138mg，70%)，mp(MeOH/EtOAc)262-266。C;4NMR(CD3)2SO]514.11(brs，1H，N+H)，11.81(br，1H,N+H)，10.36(s，1H，NH)，10.19(s，1H，則，10.08(s，1H，NH)，8.21(t，/=6.0Hz，1H，ArH)，8.00-7.96(m，4H，ArH)，7.79(brs，2H，NH2)，7.78(d,/=9,1Hz，1H，ArH)，7.67(brs，2H，NH2)，7.53(brs，2H，NH2)，7.48(brs，1H，ArH)，7.42-7.38(m，3H，ArH)，6.66(d，/=6.7Hz，1H，ArH)，6.OO(v.br，2H，NH2),5.51(s，1H，ArH)。HPLC純度99.7%;HRMS(FAB+)計算值C26H24N90(M+1)/z/z478.2104實測值478.2107。實施例WW.N-甲基-N-[4-(吡啶-4-基氨基)苯基]-4-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物WW)的制備試劑和條件(i)喲啶，二鳴烷，回流，60小時；(ii)10%Pd/C，H2MeOH，nt，24小時；(iii)2%aq.EtOH，c.HCI，回流，16小時N-甲基-4-硝基-N-[4-(吡啶-4-基氨基)苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽(3)。向胺1(0.82g，4.10mmol)的無水二喝烷(70mL)溶液順序地加入無水吡。定(1.65mL，20.50mmol)和酰氯2(2.08g，11.19mmol)，并將得到的混合物回流~60小時。此后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并通過過濾收集得到的固體。通過加入冊3水溶液將濾液堿化，并且通過過濾收集得到的第二批固體。將固體的批料合并，得到酰胺3，為無定形的黃色固體(3.46g)，將其通過^NMR和MS進行分析，并不經(jīng)經(jīng)一步純化使用。HNMR:8.88(dd，/=6.32，1.32Hz，4H，ArC(0)N(CH3)Ar&ArNHAr)，8.32(ddd，/，-9.17，4.31，2.27Hz，4H，ArH)，8.17(ddd，7=9.17，4.31，2.28)，7.98(dd，/=7.59，6.50Hz，4H，ArH)[吡啶基-r-H不可見];LCMS(APCD:349(100%)。4-氨基-N-甲基-N-[4-(吡啶-4-基氨基)苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽(4)。向酰胺3(3.46g，8.99mmol)的MeOH(~40mL)溶液加入一刮鏟頭的10。/。Pd/C，并將得到的懸浮液在40psi氫化16小時。此后，將反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊，并將溶劑減壓除去。殘余物從MeOH-EtOAc再沉淀，得到胺4，為無定形的奶油色固體(0.25g，15%froml);mp235-238。C(粉末-焦油狀物)，245-249'C(放出氣體);4NMR:13.85(vbrs，1H，吡口定-N+-H)，10.75(s，1H，ArNHAr)，8.28(d，7-7.23Hz，2H，ArH)，7.25(s，4H，ArH)，7.16(d，/=8.44Hz，2H，ArH)，7.07(d,/=7.03Hz，2H，ArH)，6.73(d，/=7.79Hz，2H，ArH)，3.36(s，ArC(0)N(CH3)Ar)[Ar線不可見];HRMS(EI)計算值C19H18N40邊/z318.1481,實測值318.1481。N-甲基-N-[4-(吡啶-4-基氨基)苯基]-4-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽化合物WW.向胺4(0.23g，0.58mmol)在20%EtOH水溶液(40mL)中的溶液順序地加入會啉5(0.22g，1.36mmol)和濃HCl(O.17mL，5.60mmo1),并將得到的混合物回流~16小時。此后，將溶劑減壓除去，并將殘余物從MeOH:EtOAc再沉淀，得到化合物WW，為淺黃色無定形固體(O.27g，91%)，mp287-292°C(焦油狀物-液體)；力NMR:14.6(vbrs,1H，壹啉基-N+-H)，13.84(vbrs，1H，吡咬基-r-H，1H),H.02(s，1H，ArNHAr)，10.95(s，1H，ArNHAr)，8.80(d，風(fēng)49Hz，1H，ArH)，8.58(d，/=6.95Hz，1H，ArH)，8.28(d，/=7.28Hz，2H,ArH)，8.06(m，2H，ArH),7.79(ddd，/-8.31，6.80，1.30Hz，1H,ArH)，7.49(d，/=8.50Hz，1H，ArH)，7.40(d，7=8.53Hz，1H，ArH)，7.36(d，/=8.78Hz，1H，ArH)，7.31(邁，4H)，7.13(d，/=7.10Hz,2H，ArH)，6.76(d，/-6.94Hz，1H,ArH)，3.44(s，3H，ArC(0)N(CH》Ar);HRMS(FAB+):計算值C28H24N50(MH+)歷A446.1981，實測值446.1985;HPLC:96.3%。實施例XX.N-{4-[(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)氨基]苯基}-5-(4-喹啉基氨基)-2-吡吱曱酰胺二鹽酸鹽(化合物XX)的制備N-(4-[(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)氨基]苯基)乙酰胺鹽酸鹽(16):向4-氨基乙酰苯胺14(3.55g，23.64謹ol)和2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶15(3.73g，26imnol)在乙醇(50mL)中的混合物加入濃HC1(2滴)。反應(yīng)混合物在回流條件下攪拌2小時，冷卻到20。C并且過濾產(chǎn)物，用更多的乙醇洗滌并且干燥，得到基本上純的16(6.38g,92%);mp(EtOH)203-207°C;^醒[(CD3)2SO]512.60(br，1H，N+H)，10.50(br1H，NH)，10.02(s，1H，NH)，7.60-7.58(brm，6H，NH2&ArH)，6.13(s,1H，H-5〃)，2.26(s，3H，CH3)，2.04(s，3H，CH3);HRMS(FAB"，計算值CH16N50(M+1)歷/z258.1355，實測值258.1346。N4-(4-氨基苯基)-6-甲基-2，4-嘧啶二胺鹽酸鹽(17):向16(6.0g，20mmol)的懸浮液加入2NHC1(40mL)并將混合物回流20小時。將溶劑蒸發(fā)到干燥，使殘余物在MeOH中沸騰并用EtOAc稀釋。將得到的沉淀物過濾并用EtOAc洗滌并且干燥，得到基本上純的17(5.0g，97%);mp(MeOH/EtOAc)275-280。C;H腿[(CD3)2S0]512.50(br，lH，N+H)，10.75(brs，1H，NH)，9.75(brs，2H，NH2)，7.85(brs，4H，NH2&ArH))，7.34(d，/=8.6Hz，2H，ArH)，6.24(brs，1H，ArH)，2.79(s，3H,CH3)，HRMS(FAB+)計算值CUH"N5(M+1)邁/z216.1249,實測值216.1247。N-{4-[(2-氨基-6-曱基-4-嘧啶基)氨基]苯基}-5-硝基-2-吡啶甲酰胺20。使5-硝基吡咬-2-羧酸18(1.06g，6.31mmol)在POC13(10mL)中回流1小時(得到澄清的溶液)，冷卻到2(TC并將過量的P0C13在真空下除去。得到的殘余物溶解于1，4-二鳴烷((20mL)并且緩慢加入到17(1.44g，5.72mmol)和N,N-二乙基苯胺(2.0mL，12.62mmol)在1，4-二喁烷(20mU中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在20。C攪拌3天。將得到的白色沉淀過濾并用更多的1，4-二喁烷洗滌。將固體在冊3水溶液(20mL)中攪拌并將得到的紅色沉淀過濾，用水洗滌并且從MeOH重結(jié)晶，得到20(708mg，31%);mp(MeOH)>290。C，^NMR([(CD3)2SO]510.74(1H，NH)，9.43(dd，/=2.6，0.5Hz，1H，H-6)，8.96(s，1H，NH)，8.81(dd，/=8.6,2.6Hz，1H，H-4)，8.38(dd，/-8.6，0.6Hz，1H，H-3)，7.81(d，/-9.0Hz，2H，H-2'H-6')，7.70(d，7=9.1Hz，2H，m，5')，6.09(s，2H,NH2)，5.87(s，1H，H-5〃)，2.09(s，3H，CH3);HRMS(FAB+)計算值CH16N703(M+1)邊/z366.1315,實測值366.1314;元素分析計算值C17H15N703.0.25MeOH:C，55.5;H，4.4:N，26.3;實測值C，55.7;H，4.5;N，26.2%。5-氨基-N-{4-[(2-氨基-6-曱基-4-嘧啶基)氨基]苯基}-2-吡啶曱酰胺(21):向20(523mg，1.43mmol)懸浮在1:1MeOH/THF(100ml)中的懸浮液加入10%Pd/C(100mg)并且在55Hgmm氫化5小時。將反應(yīng)混合物過濾并且蒸發(fā)到干燥并且從DCM/石油醚(Pet.ether)重結(jié)晶，得到21(649mg，96%);mp(DCM/石油醚)>290°C;1HNMR(CD3)2SO]510.05(s,1H，NH)，8.85(s，1H，NH)，8.25(d，/-2.5Hz，1H，H-6)，7.82(d，/=8.6Hz，1H，H-3)，7.73(d，/=9.0Hz，2H,H-2'，6')，7.60(d，/=9.0Hz，2H，H-3/，5')，7.03(dd，/=8.5，2.7Hz，1H，H-4),6.04(brs，2H，NH2)，6.03(brs，2H，NH2),5.85(s,1H，H-5〃)，2'08(s，3H，CH3);元素分析計算值C"HN7)。0.25H2OC，60.1;H，5.2;N，28.9;實測值C，60.0;H，5.2;N,28.7%。N-{4-[(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)氨基]苯基}-5-(4-喹啉基氨基)-2-吡啶甲酰胺二鹽酸鹽(22)(化合物XX)。向21(270mg，0.81mmol)在EtOH(30mL)和H20(15mL)中的溶液加入幾滴的濃HC1，隨后加入4-氯喹啉(264mg，1.62nrniol，2eq)并且在20。C攪拌，直到溶解。將反應(yīng)混合物回流2小時，然后加入更多的4-氯喹啉(264mg，1.62mmol)并且回流20小時。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，沸騰并且冷卻到20'C。將得到的沉淀物過濾，得到淺黃色固體(通過HPLC分析為95%純)。將這個固體在NH3水溶液中攪拌。將得到的沉淀物過濾，用水洗滌，干燥并且從Me0H重結(jié)晶，得到產(chǎn)物的游離堿(300mg)。(其通過HPLC分析為98%純度)。然后如下將游離堿轉(zhuǎn)化為HC1鹽加入含1.25MHC1的MeOH(2.5mL)，攪拌30分鐘，并且蒸發(fā)到干燥。殘余物從MeOH/EtOAc重結(jié)晶，得到22(SN31319)(297mg69%);HPLC99.2%;mp(MeOH/EtOAc)〉290。C;^NMR[(CD3)2SO]515.00(br，1H，N+H)，12.50(br，1H,N+H)，11.23(brs，1H,NH)，10.74(s，1H，NH)，10.65(brs，1H，NH)，8.92(d，/-2.3Hz，1H，ArH)，8.89(d，/=8.5Hz，1H，ArH)，8.66(d，/=6.8Hz,1H，ArH)，8.31(d，7=8.5Hz，1H，ArH)，8.22(dd，風(fēng)4，2.5Hz，1H，ArH)，8.15(d，7=7.9Hz，1H，ArH)，8.08(t，/-7.9Hz，1H，ArH),7.96(d，/=8.9Hz，2H，ArH)，7.87(t，/=7.6Hz，1H，ArH)，7.77(br，3H，ArH&NH2)，7.13(d,/=6.8Hz，1H，ArH)，6.18(s，1H，ArH)，2.28(s，3H,CH3)有一個芳香族CH信號沒有觀察到；元素分析計算值C26H24C12NS0.0.5H20:C，57.4;H，4.6;N，20.6;Cl，13.0;實測值C，57.3;H，4.8;N,20.7;Cl,12.7%。實施例YY.N-{6-[(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)氨基]-3-吡啶基}-4-(4-喹啉基氨基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物YY)的制備1關(guān)rtt丫N丫.vH13CH3HNv扁^/^YYC卜016-甲基-^-(5-硝基-2-吡啶基)-2,4-嘧啶二胺(9)。向2-氨基-5-硝基吡啶1(1.23g，8.84mmol)和2-氨基-4-氯-6-曱基嘧啶(1.40，g，9.72mmol)的乙醇(3GmL)溶液加入幾滴的濃HC1。將反應(yīng)混合物回流2天，冷卻到20。C并將乙醇蒸發(fā)到干燥。將得到的棕色膠狀物在Me0H中攪拌，得到可過濾的沉淀物。將其過濾并用更多的MeOH洗滌，得到產(chǎn)物，為鹽酸鹽。卞NMR分析顯示其不是完全純的。通過將其在NH3水溶液中攪拌、過濾并且重結(jié)晶轉(zhuǎn)化為游離堿，得到9(682mg，31%);即(MeO)〉300。C;HNMR[(CD3)2SO]510.47(s，1H，NH)，9.10(dd，/-2.8，0.4Hz，1H，H-6')，8.39(dd，/=9.4，2.8Hz，1H，H—4')，8.28(dd，/-9.3，0.3Hz，1H，),6.63(s，1H，H-5)，6.39(s，2H，NH2),2.18(s，3H，CH3);HRMS(EI+)計算值C10H10N6O2(M+)/ff々246.0865,實測值246.0866;元素分析計算值(MNA:C，48.8;H，4.1;N，34.1;實測值C，48.7;H，4.2;N，34.1%?！?(5-氨基-2-吡啶基)-6-甲基-2，4-嘧啶二胺(IO)。將化合物9(634mg，246mmol)在MeOH(50mL)中氬化，使用10%Pd/C(100mg)在45Hgmm下氳化20小時。將反應(yīng)混合物過濾并且蒸發(fā)到干燥，得到10(550mg，99W;mp(MeOH)230-233。C;力NMR[(CD3)2SO〗58.96(s1H，NH)，7.70(d，/=8.7Hz，1H，H-3')，7.65(d，/=2.5Hz，1H,H—)，6.95(dd，/=8.8，2.9Hz，H-4')，6.30(s，1H，H-5),5.94(s，2H，NH2)，4.84(s，2H，NH2)，2,07(s，3H，CH3);HRMS(FAB+)計算值C10H13N6(M+1)/z//z217.1202，實測值217.1202;元素分析計算值d。H12N6;C，55.5;H，5.6;N，38.9;實測值C，55.3;H，5.7;N,38.6%。N-{6-[(2-氨基-6-曱基-4-嘧啶基)氨基]-3-吡啶基}-4-硝基苯甲酰胺(11)。在0。C向10(500mg，2.31mmol)和N，N-二乙基苯胺(1ml，1.5eq)在1，4-二喁烷(20ral)中的懸浮液滴加對硝基苯甲酰氯(429mg，12.31inmol)的溶液。將反應(yīng)混合物在2(TC攪拌2小時。TLC和質(zhì)譜顯示仍有10存在。因此加入更多的對硝基苯甲酰氯(43rag，0.1eq)并且攪拌20小時。將得到的沉淀物過濾并用更多的1，4-二喁烷洗滌。將收集的固體在冊3水溶液中攪拌，過濾，用水洗滌并且干燥，得到基本上純的11(821mg，97%);mp(MeOH)〉300°C;纖[線)2S0]510.58(s，1H，NH)，9.56(s，1H，NH)，8.65(d，/=2.5Hz,1H，H-2')，8.38(d，/=8.9Hz，2H，H-3，5)，8.20(d，/=9.2Hz，2H，H-2，6)8.17(d，/=9.1Hz，1H，H-5')，8.02(dd，/-9.0，2.6Hz，1H，H-4')，6.45(s，1H，H-5〃)，6.15(s，2H，NH2)，2.12(s，3H，CH3);HRMS(FAB+)(NT)/zA計算值C17H16N703(M+1)/zA，366.1315，實測值366.1314;元素分析計算值C17H15N703:C，55.9;H，4.1，N，26.8,實測值C，55.6;H，4.2;N，26.8%。4-氨基-N-{6-[(2-氨基-6-曱基-4-嘧啶基)氨基]-3-吡啶基}苯甲酰胺12。向11(790mg，2.16ramol)在1:1MeOH/THF(100ml)中的懸浮液加入10°/。Pd/C(100mg)并且在45Hgmm下氬化20小時。將反應(yīng)混合物過濾并且蒸發(fā)到干燥并且從DCM/石油醚重結(jié)晶，得到12(695mg，96%);mp(DCM/石油醚)>300。C;'HNMR[(CD3)2SO]59.78(s，1H，NH)，9.45(s，1H，NH)，8.63(dd，/=2.4，0.3Hz，1H，H-2')，8.09(d，/=9.0Hz，1H，H-5')，7.98(dd，/=9.0，2.6Hz，1H，H—4')，7.72(d，/=8.7Hz，2H，H-2，6)，6.61(d，/=8.7Hz，2H，H-3，5)，6.43(s，1H，H-5〃)，6.13(s，2H，NH2)，5.73(s，2H，匪2)，2.12(s，3H，CH3);HRMS(FAB+)計算值C17H18N70(M+1)邊々336.1573,實測值336.1578;元素分析計算值CH17N70.0.25H20:C，60.1;H，5.2;N，28.9;C，60.2;N，5.3;N，29.0%。N-{6-[(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)氨基]-3-吡啶基}-4-(4-喹啉基氨基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(13)(化合物YY)。向12(250mg，0.75mmol)在EtOH(40mL)和H20(20mL)中的溶液加入幾滴的濃HC1，隨后加入4-氯壹啉(159mg，0.98mmol，1.3eq)并且在20'C攪拌，直到溶解。將反應(yīng)混合物回流4小時，然后加入更多的4-氯喹啉(100mg)并且回流20小時。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，沸騰并且冷卻到2(TC。將得到的沉淀物過濾，得到淺黃色固體(通過HPLC分析為75%純度)。將這個固體在冊3水溶液中攪拌。將得到的沉淀物過濾，用水洗滌并且干燥，得到產(chǎn)物的游離堿。其通過HPLC分析為96%純度，然后如下將游離堿轉(zhuǎn)化為HC1鹽加入含1.25MHC1的MeOH(2.5mL)，攪拌30分鐘，并且蒸發(fā)到干燥。殘余物在MeOH(lOmL)中攪拌，過濾并且千燥，得到13(化合物YY)(365mg91%);HPLC98.9%;mp(MeOH)>290°C;^NMR[(CD3)2SO]514.70(br1H,N+H)，12.98(br，1H，N+H)，11.12(s，1H，NH)，ll.Ol(s，1H，NH),10.68(s，1H，NH)，8.88(d，/=3.0Hz，1H，ArH)，8.84(d，/=8.6Hz，1H，ArH)，8.62(d，/=6.9Hz，1H，ArH)，8.26(dd,/-9.0，2.6Hz，1H，ArH)，8.22(d，/-8.6Hz，2H，ArH)，8.15-8.05(m，2H，ArH)，7.86(ddd，/=7.6，6.8，1.5Hz，1H,ArH)，7.70(d，/=8.6Hz，2H，ArH)，7.01(d，/-6.9Hz，1H，ArH)，7.02(v.br，1H，ArH)，2.32(s，3H，CH3)，NH2的信號和一個芳香族的信號沒有觀察到；HRMS(FAB+)計算值C26H23N80(M+1)/i7々463.1995，實測值463.1996;元素分析計算值C26H24N8C120.HC1.0.25H20:，C,54.2;H,4.5;N，19.4;Cl，18.5;實測值C，54.2;H，4.5;N，19.3;Cl,17.7%。實施例ZZ.N-{5-[(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)氨基]-2-吡咬基}-4-(4-*啉基氨基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(化合物ZZ)的制備2NHC,/二,^^fcOH回流NH22HCIN-{5-[(2-氨基-6-曱基-4-嘧啶基)氨基]-2-吡啶基}乙酰胺4。向N-(5-氨基-2-吡啶基)乙酰胺2(1.04g，6.88mmol)和2-氨基-4-氯-6-甲基嘧淀(1.09g，7.57mmol)的Et0H(30mU溶液加入2滴濃HC1。將反應(yīng)混合物回流2小時，冷卻到20°C。將得到的沉淀物過濾，用更多的乙醇洗滌并且干燥，得到(1.85g),通過母液濃縮分離得到另外的物質(zhì)(165mg)?？偸章?99.3%.即(Me0H/Et0Ac)>300°C。^NMR[(CD3)2SO〗512.77(br，1H，NH)，10.72(br，1H，NH)，10.44(s，1H，NH)，8.63(brs,1H,ArH)，8.13-8.06(m，2H，ArH)，7.79(v.br，2H，NH2)，6.18(s,1H，ArH)，2.30(s，3H，C0CH3)，2.09(s，3H，CH3);HRMS(FAB+)計算值C12H15N60(M+1)邁々259.1307,實測值259.1304;元素分析計算值C12H15C1N60.H20:C，46.1;H，5.5;N，26.9;Cl，11.3;實測值C，45.9;H，5.5;N，26.4;Cl，11.45%。N4-(6-氨基-3-吡啶基)-6-甲基-2，4-嘧啶二胺5。將4(1.53g，5.19mmol)在1，4-二喁烷/Me0H(l:1，100mL)和2NHCl[10mL，H20mL+濃HC12mL)]中的懸浮液回流24小時。將溶劑蒸發(fā)到干燥并將殘余物用NH3水溶液堿化。得到的溶液用EtOAc(10x50mL)提取，干燥(Na2S04)并且蒸發(fā)溶劑，得到5(1.Hg，99%)。小的樣品從DCM/石油醚重結(jié)晶；mp(DCM/石油醚)183-186。C;)HNMR[(CD3)2SO]58.41(s，1H，NH)，8.Ol(d，/=2.5Hz，1H,H-2')，7.56(dd，7=8.7，')，6.42(d，'2.6Hz,1H，H-48Hz，1H,H-5')，5.90(s，2H，NH2)，5.67(s，1H，H-5)，5.59(s,2H，NH2H，CH)，2.03(s，33)HRMS(EI+)計算值d。M6(M+)/z/z216.1123，實測值216.1124;元素分析計算值C1QH12N6.0.25H20:C，54.4;H，5.7;N，38.1;實測值C，54.4;H，5.7;N，37.9%。N-{5-[(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)氨基]-2-吡啶基}-4-硝基苯曱酰胺)6。在0。C向5(830mg，3.84mmol)和N，N-二乙基苯胺(1.0mL，5.76mmol)在1，4-二鳴烷(20mL)中的懸浮液滴加4-硝基苯甲酰氯(720mg,3.88mmol)的1，4-二嚙烷(20mL)溶液。在加入完成之后，將反應(yīng)混合物在2(TC攪拌1小時，然后將二嗜烷在真空下除去。殘余物在H2O(50mL)中攪拌并且將得到的沉淀物過濾，用冊3水溶液、H20、和石油醚洗滌。殘余物在MeOH中沸騰并收集不溶解的紅色固體。這個處理再重復(fù)三次，得到基本上純的6(903mg，65%)，[如果重復(fù)，應(yīng)該將產(chǎn)物從二噁烷過濾出來，以避免額外的步驟];mp(MeOH)294-2971C;H訓(xùn)R[(CD3)2SO〗10.99(s，1H，NH)，9.14(s，1H，NH),8.68(d，/=2.5Hz,1H，H-6')，8.32(d，/-8.9Hz，2H,H-3&5)，8.27(dd，/-9.0，2.7Hz，1H，H-4')，8.23(d，/=8.9Hz，2H，H-2&H-6)，8.08(d，/=9.0Hz，1H，H-3')，6.18(s，2H，NH2)，5.88(s，1H，H-5〃)，2.ll(s，3H，CH3);HRMS(FAB+)，計算值C17H"N703(M")邊々366.1315,實測值366.1312;元素分析計算值C"H"線.C刷:C，54.4;H，4.8;N,24.7;實測值C，54.5;H，4.8;N，24.7%。4-氨基-N-{5-[(2-氨基-6_甲基-4-嘧啶基)氨基]-2-吡啶基}苯曱酰胺7。向6(802mg，2.19mmol)在1:1MeOH/THF(100ml)中的懸浮液加入10%Pd/C(100mg)并且在45Hgmm下氫化20小時。將反應(yīng)混合物過濾并且蒸發(fā)到干燥并且從DCM/石油醚重結(jié)晶，得到7(697mg，95%);mp(DCM/石油醚)157-161。C;力NMR[(CD3)2SO]59.98(s，1H，NH)，9.03(s，1H，NH)，8.59(d，/=2.4Hz，1H，H-6')，8.16(dd，7=9.0，2.7Hz，1H，H-4')，8.04(d，風(fēng)9Hz，1H，H-3')，7.77(d，/=8.7Hz,2H，H-2,6)，6.57(d，/-8.7Hz，2H，H-3，5)，6.13(s，2H，NH2)，5.13(s，1H,H-5〃)，5.74(s，2H，NH2)，2.10(s，3H，CH3);HRMS(FAB+)計算值C17H18N70(M+1)頂/z336.1573，實測值366.1574;元素分析計算值C"H17N70.2緣C，55.0;H，5，7;N，26.4;實測值C，55.2;H，5.7;N，26.3%。N-{5-[(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)氨基]-2-吡啶基}-4-(4-喹啉基氨基)苯曱酰胺二鹽酸鹽8(化合物ZZ)。向7(241mg，0.72mmo1)在Et0H(20mL)和H20(10mL)中的溶液加入4-氯會啉(153mg，0.94mmol，1.3eq)并且在20。C攪拌，直到溶解。然后滴加幾滴濃HC1并且回流24小時。反應(yīng)混合物用Et0Ac稀釋，沸騰并且冷卻到20°C。將得到的沉淀物過濾，得到淺黃色固體，將其從Me0H/Et0Ac重結(jié)晶，得到350mg的產(chǎn)物，其通過HPLC分析為84%純度。將這個固體在仰3水溶液中攪拌以便轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的游離堿，將沉淀物過濾，用水洗滌并且干燥，得到204mg。其通過HPLC分析為98%純度。如下將游離堿轉(zhuǎn)化為HC1鹽加入含1.25MHC1的MeOH(lmL)，攪拌30分鐘，過濾并且干燥，得到8(化合物ZZ)(224mg58%);HPLC畫;mp(MeOH)〉295。C;力臓[(CD3)2SO]514.75(br，1H，N+H)，12.89(bs，1H，N+H)，11.14(s，1H，NH)，10.99(bs，1H，NH)，10.94(s，1H，則，8.87(d，/=8.5Hz，1H，ArH)，8.77(br1H，ArH)，8.61(d，/=6.9Hz，1H，ArH)，8.31(br，1H，ArH)，8.23(d，/=8.6Hz，2H,ArH)，8.13(dd，/=8.0，0.9Hz，1H，ArH)，8.07(td，/=7.7，0.9Hz，1H，ArH)，7.85(td，/=7.7，1.2Hz，1H，ArH)，7.67(d，/=8.6Hz，2H,ArH)，7.02(d，/=6.9Hz，1H，ArH)，6.26(s，1H，ArH)，2.31(s,3H，CH3);醒S(FAB+)，計算值C26H23N80(NT1)/z/z4631995，實測值463.1994;元素分析計算值C26H24C12N80.HC1.H20:C，％2.9;H，4.6;N，19.0;Cl，18.0;實測值C.53.1;H，4.6;N，19.2;Cl，17.9%。實施例AAA4-(吡啶-4-基硫基)苯胺(3)。向4-氨基苯硫醇[1](5.10g，40.74mmol)的無水DMF(90mL)溶液順序地加入4-氯吡>定鹽酸鹽[2〗(6.41g，42.68mmol)和無水K2C03(14.70g，106.34mmol)，并使得到的懸浮液在室溫劇烈攪拌~3小時。此后，反應(yīng)混合物用EtOAc(lOOmL)和H20(100mL)稀釋，并將有機層分離。水層進一步用EtOAc提取(IOOmLx2)，然后將有機提取物合并，用鹽水洗滌，并最后用無水MgSO,干燥。減壓除去溶劑，并用1:1Et20:己烷(300mL)洗滌得到的殘余物，得到胺3，為細的灰白色結(jié)晶固體(4.64g，56%)，mp(MeOH:EtOAc)171-173。C;力NMR[(CD3)2SO〗S5.64(s，2H，NH2)，6.67(ddd，/=9.40，4.78，2.81Hz，2H，ArH)，6.90(dd，/-4.61，1.59Hz，2H，ArH)，7.20(ddd，/=9.40，4.78，2.81Hz，2H，ArH)，8.29(dd/-4.61，1.59Hz，2H，ArH);HRMS:計算值CHN2S(M+)203.0643，實測值203.0641。4-硝基-N-[4-(吡啶-4-基硫基)苯基]苯曱酰胺(5)。向胺3(2.03g，10.06mmol)的無水二"惡烷(7GmL)溶液順序地加入無水吡啶(4.05邁L，50.28mmol)和4-硝基苯甲酰氯(4)(3.19g,17.18mmol，為在30mL無水二p惡烷中的溶液)，并將得到的混合物在-50。C攪拌14小時。此后，通過過濾分離得到的黃色固體，并將其順序地用二喁烷、EtOAc、和己烷洗滌。將得到的固體再溶解于MeOH(5L)，并將這個溶液過濾通過硅藻土以除去未溶解的雜質(zhì)，然后減壓濃縮為更小的體積。通過過濾收集得到的固體，然后再懸浮并且順序地用EtOH、MeOH、和EtOAc洗滌，并且最后通過過濾再收集。得到的物質(zhì)用己烷洗滌并且高真空干燥，得到酰胺5，為無定形的黃色粉末狀固體，mp295-298€;力腿[(CD3)2SO〗57.38(d，/=6.15Hz，2H，ArH)，7.55(ddd，/=9.42，4.45，2.59Hz，2H，ArH)，8.07(m，2H，ArH)，8.24(ddd，/-9.21，4.32，2.31Hz，2H，ArH)，8.39(dd，/=6,92，1.97Hz，2H，ArH)，8.53(d，/=6.6Hz，2H，ArH)，10.97(s，1H，一C(0)NH-);HRMS:計算值ClsH"N303S(M+)352.0756，實測值352.0755。4-氨基-N-[(4-(吡啶-4-基硫基)苯基]苯曱酰胺(6)。向回流的硝基化合物5(0.54g，1.53mmol)的2:1EtOH:H20(100mL)溶液中順序地加入Fe粉(O.54g，9.72mmol)和濃HC1(2mL)，并4吏得到的懸浮液回流1小時。此后，將熱的反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土墊，并將溶劑減壓除去。將殘余物再溶解于MeOH,并將得到的溶液與硅藻土一起攪拌過夜。將得到的懸浮液過濾通過硅藻土墊，并將濾液用1.25M甲醇中的鹽酸酸化。將溶液減壓濃縮為更小的體積，并借助過濾通過硅藻土墊除去得到的固體。將濾液再次酸化，并且如前所述處理(兩^:)，，最后得到無定形的黃褐色固體(O.38g，77°/。)，其不經(jīng)進一步純化使用；^NMR(CD3)2SO]:55.79(s，2H，-NH2)，6.62(d，/=8.58Hz，2H，ArH)，6.98(d，/=5.96Hz，2H，ArH),7.53(d，/=8.61Hz，2H，ArH)，7.74(d，風(fēng)58Hz，2H，ArH)，7.96(d，/=8.61Hz,2H，ArH)，8.34(d，7=5.35Hz，2H，ArH)，10.02(s，1H，-C(0)NH-);LCMS(APCD:322(100%)。N-[4-(吡啶-4-基硫基)苯基]-4-(喹啉-4-基氨基)苯曱酰胺鹽酸鹽(化合物AAA)。向胺5(0.31g，0.97mmol)在20。/。EtOH水溶液(100mL)中的溶液順序地加入4-氯喹啉[7](0.33g，2.02mmol)和濃HCl(O.20mL，8.71mmol),并使得到的懸浮液回流15小時。此后，將溶劑減壓除去，并且通過兩個MeOH-共沸循環(huán)干燥殘余物。得到的固體通過硅膠上的柱色譜法(兩次)純化，用5%—10%—20%MeOH:CH2C12洗脫，得到固體殘余物，將其從MeOH:曱醇中的鹽酸EtOAc再沉淀，得到化合物AAA,為無定形的黃色固體(0.15g，29%)，mp(EtOAc:MeOH)306-310。C;'HNMR[(CD3)2SO]:57.01(d，/=6.94Hz，1H，ArH)，7.45(d，/=6.77Hz，2H，ArH)，7.70(m，4H)，7.86(m，1H)，8.11(m，4H)，8.22(dd，/=6.82，1.79Hz，2H，ArH)，8.55(d，7=6.77Hz，2H，ArH)，8.62(d,/=6.94Hz，1H，ArH),8.89(d，/=8.35Hz，1H，ArH)，10.78(s，1H，ArNHAr)，11.19(s，1H，-C(0)NH-)，14.72(brs，1H，吡啶錯-r-H)[喹啉銪N+-H不可見];HRMS:計算值C27H21N4OS(M+)449.1436,實測值449.1441;HPLC:99.3%。實施例BBB嫂2一SHCl、K2C03,DMF,130°C、Cl'岐，二'駄Fe,EtOH:H20,,Nc.HCINH293%H2NNH2EtOH:H20,cHCIHNNH2.2HCIN4-(4-氨基苯基硫基)p比啶-2-胺(9)。向4-氨基苯硫醇(1)(9.49g,75.77mmol)的無水DMF(54mL)溶液順序地加入4-氯-2-氨基吡啶(8)(3.70g，28.80mmol)和無水K2C03(10.70g，107.97mmol)，并將得到的黃色懸浮液在~120匸(浴溫)攪拌~45分鐘。此后，將得到的褐黑色懸浮液冷卻到室溫，然后用H20和EtOAc稀釋。得到的混合物用EtOAc(x2)提取，將有機級分合并并用鹽水洗滌，然后用MgS04干燥。將溶劑減壓除去，然后將殘余物再溶解于少量體積的MeOH中，并且過濾通過硅膠墊。將溶劑減壓除去，得到胺9(5.66g，90%)，為無定形的奶油狀紫色固體，mp:141-143。C;NMR[(CD3)2SO]:55.56(brs，2H，NH2)，5.76(brs，2H,NH2)，5.94(d，/=1.22Hz，1H，ArH)，6.10(dd，7=5.46，1.68Hz，1H，ArH)，6.64(ddd，/=9.37，4.78，2.79Hz，2H，ArH)，7.17(ddd，/=9.38，4.74，2.79Hz，2H，ArH)，7.65(d，/=5.44Hz，1H，ArH);HRMS:計算值CH12N3S(MH+)邁/z218.0753，實測值218.0750。N-[4-(2-氨基吡啶-4-基硫基)苯基]-4-硝基苯曱酰胺(10)。向胺9(1.09g，5.01mmol)的無水二噍烷(30mL)溶液順序地加入無水吡啶(2.08raL，25.04mmol)和4-硝基苯曱酰氯(4)(1.60g，8.60mmol;作為20mL無水DMF中的溶液加入)，并將得到的混合物在55-60。C(浴溫)攪拌-4小時。此后，通過過濾收集得到的固體，并將順序地用二p惡烷、EtOAc、和己烷洗滌。粗產(chǎn)物從MeOH:曱醇中的鹽酸EtOAc再沉淀，得到硝基化合物IO，為無定形的黃色固體(l.19g，64°/。)，mp>300°C;卞NMR[(CD3)2SO]:513.35(brs，1H，喹啉-N+-H)，10.97(s,1H，ArC(O)NHAr)，8.39(ddd，/=9.25,4.40，2.37Hz,2H，ArH)，8.23(ddd，/=9.20，4.34，2.31HZ，2H，ArH)，8.06(ddd，7=9.43，4.53，2.62Hz，2H，ArH)，7.81(m，3H，ArH&ArNH2)，7.66(ddd，/=9.41，4.52，2.61Hz，2H，ArH)，6.65(dd，/=6.87，1.91Hz，1H，ArH)，6.29(d，/=1.73Hz，1H，ArH);HRMS:計算值C18H15N403S(MH+)邁々367.0865,實測值367.0865。4-氨基-N-[4-(2-氨基吡啶-4-基硫基)苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽(11)。將硝基化合物10(0.83g，2.07mmol)懸浮在2:1EtOH:H2O(100mL)中并且將得到的懸浮液回流。向這個混合物順序地加入Fe粉(O.54g,9.59mmol)和濃HCl(2mL),并將得到的暗橙色懸浮液回流1小時。此后，將得到的黃色懸浮液趁熱過濾通過硅藻土墊，并將溶劑減壓除去。將殘余物再懸浮在H20上，向其中加入大量硅藻土，并將得到的懸浮液攪拌過夜。此后，將該懸浮液過濾通過硅藻土墊，并將溶劑減壓除去，得到粗的胺11，為無定形的灰白色固體(0.65g，93%)，其不經(jīng)經(jīng)一步純化使用。^NMR[(CD3)2SO]:59.98(s，1H，ArC(O)NHAr)，7.91(ddd，7=9.40，4.48，2.58Hz，2H，ArH)，7.72(m，3H，ArH)，7.48(ddd，/=9.37，4.39,2.55Hz，2H，ArH)，6.61(d，/-7.85Hz,2H，ArH)，6.18(dd，/=5.46，1.68Hz，1H，ArH)，5.82(d，/-1.36Hz，1H,ArH)，6.01(brs，2H，ArNH2)，5.82(brs，2H，ArNH2);HRMS:計算值C18H17N4OS(MH+)/zA337.1123，實測值337.1126。N-[4-(2-氨基吡啶-4-基硫基)苯基]-4-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物BBB)。將4-氯喹啉(7)(0.66g，4.01mmol)和濃HCl(O.52mL，17.13mmol)順序地加入到胺11(0.63g，1.88mmol)在20%EtOH水溶液(IOOmL)中的溶液中并且將得到的混合物回流3小時。此后，將溶劑減壓除去，并將殘余物通過兩個MeOH-共沸循環(huán)千燥。然后使殘余物從MeOH:曱醇中的鹽酸EtOAc再沉淀兩次，得到化合物BBB(0.55g，54%)，為無定形的黃色固體，mp225-239。C;'HNMR(CD3)2SO]:514.lO(vvbrs，2H，奮啉基-N+-H&吡啶基-N+H)，11.14(s，1H，ArNHAr)，10.75(s，1H，ArC(O)NHAr)，8.87(d，/=8.48Hz，1H，ArH)，8.62(d，/=6.92Hz，1H，ArH)，8.20(d，7=8.61Hz，2H，ArH)，8.09(m，4H，ArH)，7.82(m，4H，ArH&ArNH》，7.68(m，4H，ArH)，7.Ol(d，/=6.91Hz，1H，ArH)，6.66(dd，7=6.88，1.87Hz，1H，ArH)，6.31(d，74Hz，1H，ArH);HRMS:計算值C27H22N5OS(MHWz464.1541，實測值464.1541;HPLC:97.4%。實施例CCC4-(4-氨基苯基硫基)吡啶-2-醇(13)。向4-氨基苯硫醇[1](3.68g，29.40mmol)的無水DMF(54mL)溶液順序地加入4-氯-2-羥基吡咬(12)(0.49g，3.81mmol)和無水K2CO3(10.70g，107.97mmol)，并將得到的黃色懸浮液在~120。C(浴溫)攪拌~1小時。之后，反應(yīng)混合物的LCMS分析顯示仍有許多12存在，因此加入更多量的1(1.28g，10.22mmol)(作為在10mL無水DMF中的溶液加入)。在1小時之后，LCMS和TLC分析顯示反應(yīng)完成，因此將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用H20稀釋，并用EtOAc提取(x3)。合并的有機提取物用鹽水洗涂，用無水MgSO,干燥，并將溶劑減壓除去。殘余物通過硅膠上的柱色語法純化，用1%—10%MeOH:CH2Cl2洗脫，得到胺13，為無定形的灰白色固體(0.47g，56%)，其不經(jīng)進一步純化使用；^NMR[(CD3)2SO]:511.20(brs，1H，ArOH)，7.18(m，3H，ArH)，6.66(ddd，/=9.38,4.76，2.80Hz，2H，ArH)，5.89(dd，/-6.95，1.92Hz)，5.64(brs，2H，ArNH》，5.55(d，/=1.79Hz，1H，ArH);HRMS:計算值CHN2OS(MH+)/Z7々219.0592，實測值219.0591。N-[4-(2-羥基吡啶-4-基硫基)苯基]-4-硝基苯甲酰胺(14)。向胺13(0.47g，2.13mmol)的無水二p惡烷(120mL)溶液順序地加入無水吡咬(O.86mL，10.65mmol)和4-硝基苯曱酰氯(4)(0.70g，3.76mmol，作為20mL無水DMF中的溶液加入)，并將得到的混合物在攪拌~50。C(浴溫)過夜。此后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后與大量二氧化硅合并。將溶劑減壓除去，并將得到的二氧化硅吸附物通過硅膠上的柱色傳法純化，用1%—20。/。MeOH:CH2Cl2(含0.5%冊3水溶液)洗脫，得到更純的14。這個物質(zhì)用MeOH洗滌，并將未溶解的固體過濾掉并且干燥，得到第一批硝基化合物14(0.27g)。將濾液減壓濃縮，并將殘余物用少量體積的MeOH洗滌，然后干燥得到另外的量的14(0.30g，合計68%)，mp255-260°C(深色粉末—焦油狀物)；H證[咖2SO〗:510.86(s，1H，ArC(O)NHAr)，8.38(ddd，/=9.22，4.34，2.33Hz，2HArH)，8.22(ddd，/=9.24，4.32，2.31Hz，2H，ArH)，7.98(ddd，/-9.40，4.48,2.57Hz，2HArH)，7.61(ddd，/=9.33，4.46,2.56Hz，2H,ArH)，7.38(d，/=6.95Hz，1H，ArH)，6.05(dd，7=6.94，1.93Hz，1H，ArH)，5.73(d，78Hz,1H,ArH)[-OH信號在約5.6ppm處，非常寬];HRMS:計算值C18H14N304S(MH+)//z368.0705，實測值368.0711。"氨基-N-[4-(2-羥基吡啶-4-基硫基]苯基)苯甲酰胺(15)。將硝基化合物14(0.48g，1.18mmol)懸浮在2:1EtOH:H20(100mL)中并且將得到的懸浮液回流。向這個混合物順序地加入Fe粉(O.30g,9.59mmol)和濃HC1(2mL)，并使得到的懸浮液回流15分鐘。這時，TLC和LCMS分析顯示反應(yīng)不完全，因此加入另外的量的Fe粉(O.80g，14.29mmol)和濃HCl(10mL)，并將混合物回流另外的50分鐘。此后，反應(yīng)完成，由此，將反應(yīng)混合物熱過濾通過硅藻土墊，并將溶劑減壓除去。殘余物通過兩個MeOH-共沸循環(huán)干燥，然后再溶解于MeOH中并與硅藻土和活性炭一起攪拌過夜。使得到的漿狀物過濾通過硅藻土墊，并將溶劑減壓除去。將殘余物再溶解于MeOH并且吸附到大量硅膠上，并將得到的二氧化硅吸附物通過硅膠上的柱色譜法純化，用1%—20。/。MeOH:CH2Ch(含0.5%冊3水溶液)洗脫，得到粗的15。這個物質(zhì)進一步通過從Me0H:甲醇中的鹽酸Et0Ac再沉淀來純化，得到胺15，為無定形的奶油色固體(15mg，3%-^游洽于^餘于活^^,放舉/#摔活^il炎承兄^,^才輝^升么入'H麗R[(CD3)2SO]:511.40(vvbrs，1H，會啉基-N+-H)，10.08(s，1H，ArH)，7.94(ddd，/=9.40，4.51，2.59Hz，2H,ArH),7.78(d，/-8.67Hz，2H，ArH)，7.52(ddd，7=9.40,4.49，2.61Hz，2H，ArH)，7.27(d，/=6.95Hz，1H，ArH)，6.71(d，/=8.52Hz，2H，ArH)，5.96(dd，/-6.96，1.93Hz,1H，ArH)[ArOH&ArNH2不可見];LCMS(APCI+):338(100%)，423(60%)，169(40%)。N-[4-(2-羥基吡啶-4-基硫基)苯基]-4-(喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物CCC)。將4-氯喹啉(7)(12rag,G.07mmol)和濃HC1(30iaL，17.13mmol)順序地加入到胺15(13mg，0.032mmol)在20°/EtOH水溶液(6inL)中的溶液中，并將得到的混合物回流18小時。此后，將溶劑減壓除去，并將殘余物通過兩個MeOH-共沸循環(huán)干燥。將得到的物質(zhì)再溶解于MeOH并且吸附到大量硅膠上，并將得到的二氧化硅吸附物通過硅膠上的柱色讒法純化，用1%—10%MeOH:CH2a"含0.5°/。N&水溶液)洗脫，得到更純的物質(zhì)。將這個物質(zhì)進一步通過從MeOH:甲醇中的鹽酸EtOAc再沉淀來純化，得到化合物CCC,為無定形的黃色固體(7mg，41%),mp209-214°C;NMR[(CD3)2SO]:514.42(brs，1H，1H，喹啉基-fT-H)，11.34(brs，1H，吡吱基-N+-H)，10.99(s，1H，ArNHAr)，10.61(s，1H,ArC(0)NHAr)，8.77(d，7=8.60Hz，1H，ArH)，8.62(d，/-6.90Hz，1H，ArH)，8.19(d，/=8.60Hz，2H，ArH)，8.07(m，2H)，8.OO(dd，/=6.88，1.83Hz，2H，ArH)，7.87(septet,29，8.36，5.40，2.76Hz，1H，ArH)，7.69(d，/=8.55Hz，2H，ArH)，7.60(d，/-8.60Hz，2H，ArH)，7.27(d，/-6.97Hz，1H，ArH)，7.06(d，/=6.94Hz，1H，ArH)，5.97(d，/=6.96，1.88Hz)，1H，ArH),5.63(d，76Hz,1H，ArH)[ArOH不可見];HRMS:計算值C27H21N402S(M『)/z/々465.1385，實測值465.1389;HPLC:93.5%。實施例DDD本發(fā)明化合物的生物活性如Ghoshal等人[Mol.6W7腸/.2005，"，4727-41]所述，使用對抗所有三種酶的高度特異性的抗體進行由4-苯胺基喹啉使DNMT1選擇性消耗的試驗。對于DNMT1，使用得自SaNtaCruz或NewENglaNdBiolabs的市售的抗體。以高滴定度對抗DNMT3a和3b的抗體是新制備的，所述抗體在蛋白質(zhì)印跡或免疫沉淀分析中不會彼此交叉反應(yīng)。從已經(jīng)用濃度為5、10和100jaM的4-苯胺基喹啉處理的HCT116細胞(以比較高的水平表達所有三種DNMT的結(jié)腸癌細胞)分離蛋白質(zhì)提取物(相當(dāng)于100jug)。如表3中所示，在篩選的化合物中，有九個化合物在1Q0jnM、有十三個化合物在1GjaM、和有十一個化合物在5jaM能夠誘導(dǎo)大于60°/。的DNMT1降解(DNMT1水平低于40%)。四個化合物(化合物DDD1，化合物DDD2，化合物DDD3，和化合物DDD4)能夠在lO)aM誘導(dǎo)大于94°/。的D賜T1降解(DNMT1水平低于6%)，表現(xiàn)出由地西他濱實現(xiàn)的級別的效力水平。在基于細胞的GFP(綠色熒光蛋白)試驗中試驗非-雙季銨的4-苯胺基喹啉的脫曱基活性。這個試驗具有由CMV啟動子調(diào)節(jié)的GFP基因并且對啟動子內(nèi)的CpG位置的甲基化敏感。由于暴露于甲基化抑制劑引起的甲基化減少導(dǎo)致GFP表達，并且容易地進行評價。具體地，通過流細胞計數(shù)法使用包含外遺傳沉默的GFP轉(zhuǎn)基因的CMV-EE210細胞系試驗GFP表達的再活化。通過用pTR-UF/UFl/UF2質(zhì)粒(ZolotuhiN等人，1996)轉(zhuǎn)染NIH3T3細胞制備CMV-EE210，所述pTR-UF/UF1/UF2質(zhì)粒由包含巨細胞病毒(CMV)啟動子的pBS(+)(StratageNe，INc.)組成，所述巨細胞病毒啟動子引發(fā)適合于在哺乳動物細胞中表達的人源化GFP基因。在轉(zhuǎn)染之后，最初通過FACS分析選擇表達高水平GFP的細胞并且使用MoFlo細胞計數(shù)器(CytomatioN，INc.)分選。將哺乳動物D醒T1的有效抑制劑地西他濱用作陽性對照。為了篩選用于CMV-EE210的再活化，向完全培養(yǎng)基(補充有10。/。胎牛血清(HycloNe)的不含酚酞紅的DMEM(Gibco，LifeTechNologies))加入地西他濱(1jaM)或試驗化合物(濃度為30-50jaM)。然后將細胞在包含試驗化合物的96孔板中接種為30%匯合(~5000細胞/孔)并且在5%0)2中在37。C生長三天。將板在熒光顯微鏡下檢查，使用450-490激發(fā)濾光器(13filtercube,Leica，DeerfieldIL)。如果10%的活細月包表達GFP，則將孔評價為gl陽性；如果3(T/o的活細胞表達GFP，則將孔評價為g2陽性；和如果75。/。的活細胞表達GFP，則將孔評價為g3。GFPIC5。為使GFP表達水平從g3到g1/2的劑量時的抑制劑濃度(如同IC5。)。如表3中所示，在試驗的化合物中，六個化合物(化合物DDD5，化合物DDD6，化合物DDD7，化合物DDD8，化合物DDD9，和化合物DDD10)以大于75。/。的水平恢復(fù)GFP基因的轉(zhuǎn)錄。另外，它們的毒性小于地西他濱的一半。表3:關(guān)于選擇的本發(fā)明化合物的脫曱基化活性和誘導(dǎo)DNMT1降解的概括<table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table>ND-未檢測到活性；TD5。->50%細胞存活的劑量；TBT-有待試驗基因表達的RT-PCR試驗將副和HCT-116細胞用不同濃度的SN31439.C1，SN31486.C1，和SN31575.CL處理。在四十八小時的培養(yǎng)之后，收獲細胞用于使用QiagenRneasyMiNi試劑盒進行RNA分離。RNA使用分光光度計進行量化，并將ljag的RM用于使用Bio-RadiScriptcDNASynthesis試劑盒進行的cDNA合成。使用用于iCycler的SYBERGreenERqPCRSuperMix,根據(jù)生產(chǎn)商的規(guī)程進行RTPCR。使用的引物序列如下p165，-atgtcctgccttttaacgta-3，和5，-gtgctcactccagaaaactc-3，，MLH-15，-tgaggaagggaacctgattg-3，和5，-tcttcgtcccaattcacctc-3，，p155，-caccatgaagcgaaacacag-3，和5，-tccatcggaagattcgtagc-3，,GAPDH5，-attgccctcaacgaccactt-3，和5，-ggtccaccaccctgttgc-3，，和B-actin5，-ctggaacggtgaaggtgaca-3，和5，-aagggacttcctgtaacaacgca-3，。將樣品在得自Bio-Rad的iQ5Multicolor實時PCR檢測系統(tǒng)上進行分析。使用iQ5Optical系統(tǒng)軟件版本2.0進行數(shù)據(jù)分析，并且從這個軟件測定閾周期(ThresholdCycle,CT)和CT平均值。對于每個樣品，至少進行四個反應(yīng)，兩個用于pl6，另兩個用于GAPDH管家對照。從每個相應(yīng)的pl6樣品CT減去得自GAPDH反應(yīng)的平均CT值，得到稱為△CT的數(shù)值。然后，從所有經(jīng)過處理的ACT值減去得自未經(jīng)處理的pl6樣品的ACT，得到稱為AACT的另一個數(shù)值。相對表達式值等于負AACT值2的冪次方(-2、AACT)。將復(fù)本樣品一起取平均，得到每個處理的平均的相對表達式，并且計算標(biāo)準差。使用相同的方法計算p15和MLH-1的相對表達式值。如圖1中所示，化合物AAA，化合物BBB，和化合物CCC能夠增加p16的RNA表達水平。濃度為0.1jaM的SN3H39引起優(yōu)于未經(jīng)處理的最大的pl6再表達。因為更高水平的pl6似乎是在引起pl6再表達方面具有較小的作用，所以在試驗的較高濃度可能有關(guān)于藥物溶解度或毒性的一些問題?；诩毎纳L試驗基于細胞培養(yǎng)的試驗可用于評價本發(fā)明化合物抑制一種或多種細胞活性(例如，癌細胞生長和/或存活)的能力。許多癌細胞系可以得自美國才莫式培養(yǎng)物保藏所(AmericanTypeCultureCollection,ATCC)和其它來源。簡而言之，將細胞接種在經(jīng)過組織培養(yǎng)物處理的不透明的白色96孔板(ThermoElectron,Vantaa，F(xiàn)inland)中的適當(dāng)?shù)纳L培養(yǎng)基(由ATCC確定的)中，取決于細胞增殖的速度，每孔為5000-10000個細胞。然后使細胞暴露于適當(dāng)濃度的藥物或等量的DMSO(藥物稀釋劑)并且允許在適當(dāng)濃度的藥物或等量的DMSO的存在下生長96小時。此后，向每個孔添加10(^1的Cell-Titer-Glo(CTG)試劑(Promega，Inc.,Madison，WI)。然后將板在室溫下?lián)u動2分鐘以允許細胞溶解，并且在室溫下溫育IO分鐘以使熒光信號穩(wěn)定化。與得自Promega的Kinase-Glo試驗試劑相似，這種試劑同時包含熒光素酶及其底物熒光素。由細胞溶胞產(chǎn)物中的ATP激活的焚光素酶催化熒光素到氧熒光素的轉(zhuǎn)化，這是一個產(chǎn)生光的反應(yīng)。產(chǎn)生的光的量與細胞溶胞產(chǎn)物中ATP的量成正比，所述ATP的量本身與細胞數(shù)成正比并且給出細胞增殖的指標(biāo)。代表性化合物的Cw值提供在以下表4中。表4:<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>盡管已經(jīng)參考某些實施方案和實施例描述了本發(fā)明，但是應(yīng)該理解，可以對實施方案和實施例進行進一步的修飾和改變而不脫離本發(fā)明的精神實質(zhì)或范圍。權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其生理可接受的鹽或磷酸鹽前體藥物、或羧酸酯或氨基酸酯前體藥物，其中G1、G2、G3、和G4各自獨立地為C、N、或N+(在R6-R9連接于N時)；G5和G6各自獨立地為CH或N；G7和G8各自獨立地為CH、C(在R2連接于C時)、N、或N+(在R2連接于N時)，D1和D2各自分別為CH、C(在R3連接于C時)、N、或N+(在R3連接于N時)，R6、R7、R8、和R9各自分別為H、鹵素、CF3、OCF3、CN、CONHR4、CONR4R5、SO2Me、SO2NHR4、SO2NR4R5、NHCOR4、NHR4、NR4R5、OR4、NO2、或CH2R4，其中R4和R5各自獨立地為H、低級C1-C6烷基或環(huán)烷基，所述低級C1-C6烷基或環(huán)烷基任選地被氨基、羥基或甲氧基基團取代，或具有一個或多個氧原子或氮原子作為該環(huán)烷基結(jié)構(gòu)的一部分，該環(huán)烷基可以表示嗎啉、吡咯烷、哌啶、咪唑或4-甲基哌嗪，或者可以由-N＝取代-CH＝環(huán)碳，R2和R3各自獨立地為H、NHR4、NR4R5、OR4、NO2或CH2R4，其中R4和R5如上述定義的，X可以是H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選地被氨基、羥基或甲氧基基團取代，或具有一個或多個氧原子或氮原子作為環(huán)烷基結(jié)構(gòu)的一部分，其可以表示氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、或嗎啉；Y可以是CONR4、NR4CO、O、S(O)n[N＝0-2]、(CH2)k[k＝1-6]、-CH＝CH-、NR4，或者是兩個芳香環(huán)之間的直接的連接(即，兩個芳香環(huán)之間的C-C鍵)，其中R4和R5如上述定義的；o、m和p表示基團Z的連接位置；Z可以是式(II)所示的基團Q1-Q43之一；其中A為O或NR4，其中R4如上述定義的，G9-G13各自獨立地為C、N、或N+(在R10-R13連接于N時)；但是G9-G13中的至少三個為C；和R10、R11、R12、R13、和R14各自分別為H、鹵素、烷基、CF3、OCF3、CN、CONHR4、CONR4R5、SO2Me、SO2NHR4、SO2NR4R5、NHCOR4、NHR4、NR4R5、OR4、NO2或CH2R4，其中R4和R5如上述定義的。2.式(III)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或其可藥用鹽、磷酸鹽前體藥物、或羧酸酯或氨基酸酯前體藥物，其中R6、R7、Rs、和119各自分別為H、卣素、CF3、0CF3、CN、C0NHR4、C0NR4R5、S02Me、S02NHR4、S02NR4R5、NHCOR4、NHR4、NR4R5、0R4、N02或CH2R\其中W和R5各自獨立地為H、C廣C6烷基、或環(huán)烷基，所述烷基和環(huán)烷基任選地被一個或多個氨基、羥基或曱氧基基團取代；X為H、或d-G烷基，所述C廣C6烷基任選地被一個或多個氨基、羥基或甲氧基基團取代；Y為CONR4、NR4C0、0、S(0)n(n=0-2)、(CH2)k(k=l-6)、-CH-CH-、或NR4，其中114和r如上述定義的；G,和G8各自獨立地為CH或N,Di和D2各自獨立地為CH或N，o、m和p表示基團Z的連接位置；Z為上述式(II)所示的基團Q1-Q43之一，其中，A為0或NR4，其中R4如上述定義的；G9—G13各自獨立地為C、N、或N+(在R1。-R"連接于N時)，但是G9—G13中的至少三個為C，R1。、R11、R12、R13、和R"各自分別為H、鹵素、烷基、CF3、0CF3、CN、CONHR4、CONR4R5、S02Me、S02NHR4、S02NR4R5、NHC0R4、NHR4、NR4R5、0R4、N。2或CH2R4，并且其中R4和R5如上述定義的。3.權(quán)利要求l的化合物的鹽，其中所迷鹽是與以下的酸形成的鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、羧酸、磺酸、硫代酸或膦酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、丁二酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、草酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、雙幾萘酸、煙酸、異煙酸、氨基酸、谷氨酸、門冬氨酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、2-幾基乙烷磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-l，5-二磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡糖-6-磷酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、和抗壞血酸。4.權(quán)利要求l的化合物的鹽，其中所述鹽為鈉鹽、鈣鹽、鋰鹽、鉀鹽、銨鹽、或三烷基銨鹽。5.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為Ql、Q2、Q3、Q4、Q9、或QIO。6.權(quán)利要求l的化合物，其中R6、R7、R8、和R9各自為H;X為H;Y為C0匪或NHC0;Z為Q2或Q9;A為NH，和Z連接在m或p位。7.權(quán)利要求l的化合物，其中R6、R7、R8、和R9各自為H;X為H;Y為C0NH、Z為Q2;A為NH;和Z連接在p位。8.權(quán)利要求l的化合物，其中R6、R7、Rs、和R'各自為H;X為H;Y為C0NH;Z為Q9;A為NH;和Z連接在p位。9.權(quán)利要求l的化合物，其中R6、R7、R8、和R9各自為H;X為H;Y為C0NH或NHC0;Z為Q2;A為NH，和Z連接在m位。10.權(quán)利要求1的化合物，其中R6、R8、和R9各自為H;R'為NMe2;X為H;Y為C0NH或NHC0;Z為Q2;A為NH,和Z連接在m位。11.權(quán)利要求1的化合物，其中R6、R8、和R9各自為H;IT為Cl;X為H;Y為C0NH;Z為Q2;A為NH，和Z連接在p位。12.權(quán)利要求1的化合物，其中R6、R7、R8、和R9分別是H、F、或Cl。13.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1的化合物、鹽、或前體藥物，和藥學(xué)可接受的栽體。14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述化合物、鹽、或前體藥物為固體形式。15.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述藥物組合物為口服劑型。16.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述藥物組合物為可注射的劑型。17.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述藥物組合物為局部用劑型。18.抑制細胞中的DNA甲基化的方法，包括使細胞接觸權(quán)利要求1的化合物、鹽、或前體藥物，使得細胞中的DNA甲基化活性受到抑制。19.抑制細胞中的DNA曱基化的方法，包括使細胞接觸權(quán)利要求l的化合物、鹽、或前體藥物，使得細胞中的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性受到抑制。20.權(quán)利要求19的方法，其中所述DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1的降解而受到抑制。21.權(quán)利要求19的方法，其中所述接觸的步驟包括使細胞接觸生物學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物、鹽、或前體藥物，使得細胞中的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1活性被抑制至少50%。22.權(quán)利要求19的方法，其中所述接觸的步驟包括使細胞接觸生物學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物、鹽、或前體藥物，使得細胞中的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1的活性抑制^皮至少25%。23.用于恢復(fù)細胞中的DM甲基化被抑制的基因的活性的方法，包括使細胞接觸生物學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物、鹽、或前體藥物，使得DNA甲基化被抑制的基因的活性相對于沒有所述化合物、鹽、或前體藥物存在的情況升高至少25%。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述接觸的步驟包括使細胞接觸生物學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物、鹽、或前體藥物，使得DNA甲基化受到抑制的基因的轉(zhuǎn)錄物的轉(zhuǎn)錄活性或轉(zhuǎn)錄水平升高至少25%。25.權(quán)利要求23的方法，其中所述DNA甲基化被抑制的基因選自以下的組14-3-3Sigma，ABL1(Pl)、AB0、APC、AR(雄激素受體)、BLT1(白細胞三烯B4受體)、BRCA1、CALCA(降鉀素)、CASP8(半胱天冬酶8)、小窩蛋白1、CD44、CFTR、C0X2、CSPG2(多能聚糖)、CX26(連接蛋白26)、CyclinAl、DBCCR1、ECAD(上皮細胞鈣粘蛋白)、內(nèi)皮縮血管肽受體B、EPHA3、EPO(紅細胞生成素)、ER(雌激素受體)、FHIT、GPC3(磷脂酰肌醇聚糖3)、GST-pi、H19、H-鈣粘著蛋白(CDH13)、y一球蛋白、HIC1、hMLHl、H0XA5、IGF2(胰島素樣生長因子II)、IGFBP7、IRF7、LKB1、LRP-2(巨蛋白)、MDGI(乳房來源的生長抑制因子)、MDR1、MDR3(PGY3)、MGMT(06甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶)、MUC2、MY0D1、N33、NEP(中性肽鏈內(nèi)切酶24.1)/CALLA、NIS(碘化鈉同向轉(zhuǎn)運基因)、P14/ARF、P15(CDKN2B)、P16(CDKN2A)、P27KIP1、p57KIP2、PAX6、PgR(孕酮受體)、RAR-(32、RASSF1、RB1(視網(wǎng)膜母細胞瘤)、TERT、TESTIN、TGFBRI、THBS1(凝血酶敏感蛋白-l)、TIMP3、TLS3(T-網(wǎng)素)、尿激酶(uPA)、VHL(希普爾基因)、WT1、和Z02(閉鎖小帶2)。26.用于治療患有與異常的DM甲基化有關(guān)的疾病的患者的方法，包括對所述患者給予藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的權(quán)利要求l的化合物、鹽、或前體藥物，和藥學(xué)可接受的栽體。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述藥物組合物通過以下的途徑給藥口服給藥、非腸道給藥、局部給藥、腹膜內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、動脈內(nèi)給藥、透皮給藥、舌下給藥、肌肉內(nèi)給藥、直腸給藥、經(jīng)口含化給藥、鼻內(nèi)給藥、脂質(zhì)體給藥、通過吸入給藥、陰道給藥、眼內(nèi)給藥、通過局部遞送給藥、皮下給藥、脂肪內(nèi)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、或鞘內(nèi)給藥。28.權(quán)利要求26的方法，其中所述藥物組合物口服給藥。29.權(quán)利要求26的方法，其另外包括對所述患者給予與所述藥物組合物聯(lián)合的第二治療劑。30.權(quán)利要求29的方法，其中所述第二治療劑為地西他濱或阿扎胞苷。31.權(quán)利要求29的方法，其中所述第二治療劑選自組蛋白脫?；敢种苿?、抗生素藥、烷化劑、維甲酸類、激素藥、植物來源的藥物、生物學(xué)藥、白細胞介素、千擾素、細胞因子、免疫調(diào)節(jié)劑、和單克隆抗體。32.權(quán)利要求31的方法，其中所述組蛋白脫?；敢种苿┻x自曲古菌素A、軟木?；桨樊惲u肟酸、oxamflatin、軟木酸雙異羥肟酸、間羧酸肉桂酸雙異幾將酸、pyroxamide、trapoxinA、apicidin、縮酚酸肽、N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基曱氧基羰基)氨基甲基]苯甲酰胺、丁酸、丁酸苯酯和精氨酸丁酸酯。33.權(quán)利要求26的方法，其中所述與異常的DNA甲基化有關(guān)的疾病選自血液學(xué)病癥、良性腫瘤和癌癥。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述血液學(xué)病癥選自急性骨髓性白血病、急性早幼粒細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、脊髓增生異常綜合征、和鐮狀細胞性貧血病。35.權(quán)利要求33的方法，其中所述癌癥選自以下的組乳腺癌、皮膚癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、腦癌、喉癌、膽嚢癌、胰腺癌、直腸癌、甲狀旁腺癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、神經(jīng)中樞組織癌、頭和頸癌、結(jié)腸癌、胃癌、支氣管癌、和腎癌、基底細胞癌、潰瘍型和乳頭型鱗狀細胞癌、轉(zhuǎn)移性皮膚癌、骨肉瘤、尤因肉瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(veticulumcellsarcoma)、骨髓瘤、巨細胞瘤、小細胞肺肺瘤、膽結(jié)石、胰島細胞瘤、原發(fā)性腦腫瘤、急性和慢性淋巴細胞瘤和粒細胞瘤、毛細胞瘤、腺瘤、超常增生、髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、黏膜神經(jīng)瘤(mucosalNeuronms)、腸道神經(jīng)節(jié)瘤(intestinalganglioneuromas)、增生性角膜神經(jīng)瘤、marfanoidhabitus瘤、Wilm，s瘤、精原細胞瘤、卵巢腫瘤、平滑肌瘤、子宮頸非典型增生、和原位癌、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、軟組織肉瘤、惡性類癌瘤、局部的皮膚病損、蕈樣肉芽肺(mycosisfungoide)、橫紋肌肉瘤、卡波濟氏肉瘤、骨源性肉瘤、惡性血鈣過多、腎細胞腫瘤、真性紅細胞增多癥(polycythermiavera)、腺癌、多樣性膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastomamuUiforma)、白血病、淋巴瘤、惡性黑色素瘤、和表皮樣癌。全文摘要提供了喹啉衍生物，特別是4-苯胺基喹啉衍生物。這種喹啉衍生物可用于調(diào)節(jié)DNA甲基化，例如通過例如選擇性抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1有效抑制胞嘧啶C-5位的甲基化。提供了用于合成眾多的4-苯胺基喹啉衍生物的方法和用于調(diào)節(jié)DNA甲基化的方法。還提供了用于這些化合物或組合物的配制和給藥的方法，以治療諸如癌癥和血液學(xué)病癥的病況。文檔編號C07D401/12GK101535295SQ200780042898公開日2009年9月16日申請日期2007年10月12日優(yōu)先權(quán)日2006年10月12日發(fā)明者D·J·比爾斯,D·布魯克,H·范卡亞拉帕逖,P·菲阿斯豐薩,S·伽瑪格,S·瑞德卡,W·德尼申請人:休普基因公司