專利名稱：制備呋喃核糖基嘧啶核苷的制作方法
制備呋喃核糖基嘧啶核苷
該申請于加07年10月5日作為PCT國際專利申請?zhí)峤?，除美國外，申?人為名為法莫賽特股份有限公司(PHARMASSET，INC.)的美國公司和名為豪夫 邁'羅氏有限公司(F. HOFFMANNLA-ROCHEAG)的瑞士國際公司，僅對于美 國的申請人為Steven D. Axt(美國公民)；Keshab Sarma(美國公民)；Justin Vitale(美國公民)；Jiang Zhu(加拿大公民)；Bruce Ross(美國公民)；Suguna Rachakonda(印度公民)；Qingwu Jin(中國公民)；和Byoung-Kwon Chun(韓國公 民)，同時(shí)，本申請要求2006年10月10日提交的美國臨時(shí)專利申請序列號 60/850,962的優(yōu)先權(quán)。
本發(fā)明涉及制備下式所示的4-氨基-l-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥基甲 基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-lH-嘧啶-2-酮的改進(jìn)方法
<formula>formula see original document page 6</formula>
該化合物為丙肝病毒(HCV)NS5B聚合酶的有力抑制劑。
PCT公開WO 2006/012440披露了下述方法。該方法要求分離異頭物14和16。
<formula>formula see original document page 6</formula>一種改進(jìn)的并可大規(guī)模進(jìn)行的制備下式所示的4-氨基
-1-((2R,3R，4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥基甲基-3 -甲基-四氫-呋喃-2-基)-111-嘧啶-2-
酮的方法，
<formula>formula see original document page 7</formula>
該方法避免了本領(lǐng)域已知的缺點(diǎn)。 本發(fā)明的方法包括
a)將式II的(芳基)鏈烷酸(2R,3R,4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氫-呋喃-3-基酯轉(zhuǎn)變成式III的(芳基條垸斷2R,3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基 甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-3-基酯；
R(O》C0'
\^*幽
側(cè)
其中R是芳基或烷基，
其中R是芳基或烷基；
b)將式III的(芳基)鏈垸酸(211,311,411)-2-(芳基)垸酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-
甲基-四氫-呋喃-3-基酯轉(zhuǎn)化為式i的(芳萄鏈烷酸(m,3R,収,m"-(芳基)烷酰
氧基-5—(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-l-基)-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-2-基甲基酯
柳-》Ccf 'F (i》其中R是芳基或烷基，Bz是苯甲酰；和
c)水解式I的(芳基)鏈垸酸(2R,3R,4R,5R)-3-(芳基)垸酰氧基-5-(4-苯甲酰氨 基-2-氧-2H-嘧啶-l-基)-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-2-基甲基酯，以得到式IV的4-氨基-l-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥基甲基-3-甲基-四氫-呋喃-2-基)-lH-嘧 啶-2-酮。
術(shù)語(芳基)鏈垸酸在文中是指RC02H基團(tuán)，其中R是本文所定義的烷基或 芳基。相應(yīng)地，術(shù)語(芳基)鏈烷酸酯指RC02R'基團(tuán)，其中R是烷基或芳基。 最典型地，R'代表核糖環(huán)的3'和/或5'位。術(shù)語"(芳基)烷?；?和"(芳基)烷酰氧 基"分別指RCO-和RCOO-基團(tuán)，其中R如上文所述。術(shù)語"(芳基)烷酰氧基甲 基"基團(tuán)表示基團(tuán)RCOOCH2-，其中R如上文所述。
術(shù)語"烷基"在文中表示未分支或分支的含有l(wèi)-10個(gè)碳原子的飽和、單價(jià)烴基。
術(shù)語"芳基"在文中是指苯基。 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，R表示苯基。
通常，本申請中使用的命名法基于AUTONOM v.4.0，這是一種生成 ITJPAC系統(tǒng)命名法的Beilstein Institute計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。如果給出的結(jié)構(gòu)和該結(jié)構(gòu) 的命名之間有差異，以給出的結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。此外，如果某結(jié)構(gòu)或某結(jié)構(gòu)一部分的 立體化學(xué)未用(例如)黑體或虛線表示，則該結(jié)構(gòu)或該結(jié)構(gòu)一部分應(yīng)被理解為包
括其所有立體異構(gòu)體。
步驟a)的轉(zhuǎn)變包括在還原劑存在下進(jìn)行還原以及隨后在氯化劑存在下進(jìn)行 氯化。
合適的還原劑是雙-(2-甲氧基乙氧基)(2,2,2-三氟-乙氧基)氫化鋁鈉，它通常 以商品名RedA跑作為甲苯溶液購得。
還原通常在有機(jī)溶劑如鹵代烴像二氯甲垸中進(jìn)行，反應(yīng)溫度低于0°C，優(yōu) 選低于-5。C。
完成還原之后使反應(yīng)混合物進(jìn)行氯化反應(yīng)。
氯化劑選自磺酰氯、亞硫酰氯或磷酰氯。
優(yōu)選在存在催化量的溴化四丁基銨條件下使用磺酰氯。
氯化可在0-4(TC之間的反應(yīng)溫度下方便地進(jìn)行。可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的技術(shù)從反應(yīng)混合物中分離式III的(芳基)鏈烷
酸(2R,3R,4R)-2-(芳基)垸酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-3-基酯。
步驟b)的轉(zhuǎn)化包括在存在路易斯酸條件下使式III的(芳基)鏈烷酸 (2R,3R，4R)-2-(芳基)垸酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-3-基酯與O-三 甲基甲硅烷基-N4-苯甲酰胞嘧啶反應(yīng)。
可在回流條件下在存在硫酸銨時(shí)使N-苯甲酰胞嘧啶與六甲基二硅氮垸在 氯苯中反應(yīng)來原位制備0-三甲基甲硅烷基-N4-苯甲酰胞嘧啶。
本領(lǐng)域已知的常規(guī)路易斯酸適合步驟b)的轉(zhuǎn)化。用氯化錫獲得了較好結(jié)果。
反應(yīng)通常在升高溫度如約7(TC進(jìn)行，直到偶聯(lián)完成。
可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)，將如此獲得的式I的(芳基)鏈烷酸 (211,311,4仗,511)-3-(芳基)烷酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-211-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-2-基甲基酯與反應(yīng)混合物分離。。
步驟c)的水解在存在堿下進(jìn)行。
合適的堿是有機(jī)堿如堿金屬醇鹽。以甲醇作為溶劑時(shí)優(yōu)選使用甲醇鈉。 反應(yīng)優(yōu)選在升高的溫度如約5(TC進(jìn)行直到水解完成。 可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，分離式IV的4-氨基 -1-((211，311,411,511)-3-氟-4-羥基-5-羥基甲基-3-甲基四氫-呋喃-2-基)-111-嘧啶-2-酮。
在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方式中，提供制備起始產(chǎn)物式II的(芳基)鏈烷酸 (2R,3R,4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氫-呋喃-3-基酯的方法
<formula>formula see original document page 9</formula>(H)
其中R是苯基。
該方法包括以下步驟
al)將式V的(E)-3-((S)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-丙烯酸乙基 酯轉(zhuǎn)變成式VI的(28,311)-3-((11)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環(huán)-4-基)-2,3-二羥基-2-
甲基丙酸乙基酯<formula>formula see original document page 10</formula>
bl)將式VI的(28,311)-3-((11)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2,3-二羥基-2-
甲基-丙酸乙基酯轉(zhuǎn)化為式VII的亞硫酸酯
<formula>formula see original document page 10</formula> (VII)
cl)進(jìn)一步使式VII的亞硫酸酯反應(yīng)生成式VIII的硫酸酯
<formula>formula see original document page 10</formula>Me
dl)將式VIII的硫酸酯轉(zhuǎn)變成式IX的氟醇硫酸酯(fluorohydrin sulfate)
<formula>formula see original document page 10</formula>
1)將式IX的氟醇硫酸酯分解成式X的內(nèi)酯
<formula>formula see original document page 10</formula>
以及最后
fl)將式X的內(nèi)酯酰化形成式II的終產(chǎn)物，其中R是苯基。
本發(fā)明的方法可用下述過程A描述Me,
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(al)丙酮-NaMn04(aq)，乙二醇，NaHC03， -IO至(TC; aq. NaHS03 (猝滅)； (bl) i-PrOAc， MeCN， TEA, SOCl2; (cl) i陽PrOAc， MeCN， NaOCl; (dl) TEA-3HF， TEA; (el) HC1 (aq)-BaCl2-aq; (fl) (PhCO)20， DMAP， MeCN。
發(fā)現(xiàn)在步驟al)的不對稱羥基化最好在-20。C到0X:的溫度下在存在乙二醇、 碳酸氫鈉時(shí)與高錳酸鈉一起在丙酮中進(jìn)行，這樣在中試規(guī)模時(shí)可得到60-64% 二醇。起始化合物(V)可通過二醇的氧化裂解并用2-(三苯基-^-亞膦基)-丙酸乙 基酉旨(2—(triphenyi—-X5-phosphanylidene)-propionic acid ethyl ester))處理f導(dǎo)至!j 的醛，自(lS,2S)-l,2-雙-((R)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊環(huán)-4-基)-乙-l,2-二醇(C. R. Schmid和J. D. Bryant, Jerry D.， Org. Syn. 1995 72:6-13)獲得。
環(huán)硫酸酯(VIII)可采用以下方式制備，在步驟bl)中用例如亞硫酰氯使鄰位 二醇環(huán)化并在步驟cl)中在存在MeCN下用NaOCl將所得環(huán)亞硫酸酯(VII)氧化 成相應(yīng)的硫酸酯(VIII)。發(fā)現(xiàn)加入相對于環(huán)硫酸酯為2-10摩爾％的三烷基胺如 TEA或DIPEA能使環(huán)硫酸酯在處理過程中穩(wěn)定。差示掃描量熱法(DSC)顯示當(dāng) 在(VIII)中加入3.5摩爾。/oDIPEA時(shí)發(fā)生分解的溫度從ll(TC移到180°C。在步 驟dl)中使(VIII展觸三乙胺-三氫氟化物/TEA得到硫酸酯化的氟醇(IX)，它在 水中可得到氟醇(fluorohyrin)(X)。在反應(yīng)混合物中摻入BaCl2以清除釋放出的 硫酸酯可提高步驟dl)中(X)的產(chǎn)率。在酸性條件下，伴隨丙酮化合物水解釋放 出三醇，該三醇自發(fā)環(huán)化成，內(nèi)酯(X)。在步驟fl)中使(X)接觸苯甲酸酐和 DMAP得到內(nèi)酯的二苯甲酸酯(IIb)，它被用于糖基化步驟。盡管優(yōu)選苯甲酰保護(hù)基(R-苯基)，但也可采用選自下組的其他可能的保護(hù) 基甲氧基甲基、甲氧基乙基，芐氧基甲基，乙氧基甲基，三苯甲基，三乙基 甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，包括乙?；⑿?戊?；⒈郊柞；?、甲苯酰基、4-苯基苯甲酰基、2-、 3-或4-硝基苯甲?；?br> 2_、 3-或4-氯苯甲?；?、其他合適苯甲酰在內(nèi)的?；?。用于步驟fl)的堿包括但 不限于以下咪唑，卩比啶，DMAP， TEA， DIPEA， 1,4隱二氮雜二環(huán)[2,2,2]辛烷。 用于步驟fl)的溶劑包括但不限于乙腈、吡啶、DCM、氯仿、DCE、 THF。
采用的縮寫包括1,2-二氯乙垸(DCE)、 二氯甲烷(DCM)、 二-異丙基乙胺 (DIPEA)、 N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、 4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、乙醇 (EtOH)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲醇(MeOH)、甲基(Me)、乙基(Et)、異丙醇(IPA)、 乙腈(MeCN)、苯基(Ph)、室溫(rt或RT)、三乙胺(TEA或Et3N)、四氫呋喃(THF)。
苯甲酸3-苯甲酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-l-基)-4-氟-4-甲基-四 氫-呋喃-2-基甲基酯(14)
在RED-AL⑧溶液(12.53 kg)和甲苯(21.3 kg)的冷溶液(-15。C)中緩慢加入三 氟乙醇(4.08kg)同時(shí)維持反應(yīng)溫度在-10。C或低于-l(rC。升溫至環(huán)境溫度(約20 r)后在預(yù)冷卻的(-15-C)氟內(nèi)酯二苯甲酸酯10 (10 kg)的DCM (94.7 kg)溶液中 緩慢加入改進(jìn)的RED-AL試劑混合物(從制備的37.6 kg中取出的30.1kg)同時(shí) 維持反應(yīng)溫度為-l(TC或低于-l(TC。將內(nèi)酯還原后(通過過程中HPLC監(jiān)測)在 反應(yīng)混合物中加入催化量的溴化四丁基銨(90 g)。然后加入磺酰氯(11.86 kg)同 時(shí)維持反應(yīng)溫度為等于或低于0"C。然后將反應(yīng)混合物加熱至4(TC直到完全形 成氯化物(約4小時(shí))或升溫至環(huán)境溫度(20-25。C)，同時(shí)攪拌過夜(約16小時(shí))。 將反應(yīng)混合物冷卻至約0。C，小心加入水(100L)，同時(shí)維持反應(yīng)溫度為等于或
實(shí)施例
實(shí)施例1低于15°C。然后在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌約1小時(shí)以確保過量的磺酰
氯水解，然后分離各相。有機(jī)層用稀釋的檸檬酸溶液(將15.5kg檸檬酸溶于85 L水制備而成)洗滌然后用稀釋的KOH溶液(將15 kg 50% KOH溶于100 L水 而制備)洗滌。然后濃縮有機(jī)相并通過常壓置換蒸餾(atmospheric replacement distillation)用氯苯(2 x 150 kg)置換溶劑。共沸干燥所得含有30的溶液。
將N-苯甲酰胞嘧啶(8.85 kg)、硫酸銨(0.07 kg)和六甲基二硅氮烷(6.6 kg)在 氯苯(52.4kg)的懸浮液加熱至回流(約135。C)并攪拌(約1小時(shí))直到混合物變?yōu)?澄清溶液。然后真空濃縮反應(yīng)混合物以獲得漿液狀的0-三甲基甲硅烷基-N4-苯甲酰胞嘧啶。在該濃縮物中加入30的無水氯苯溶液(如上制備)和氯化錫(28.2 kg)。將反應(yīng)混合物維持在約7(TC直到由過程中HPLC測定的所需偶聯(lián)反應(yīng)結(jié)束 (約IO小時(shí))。偶聯(lián)結(jié)束后將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并用DCM (121 kg)稀 釋。將該溶液加入NaHC03固體(47 kg)和CELITE (9.4 kg)的DCM(100.6 kg) 懸浮液中。將所得漿液冷卻至10-15t:，在其中緩慢加入水(8.4kg)以猝滅反應(yīng) 混合物。將所得懸浮液非常緩慢地(小心氣體逸出)加熱至回流(約45。C)并維 持約30分鐘。然后將漿液冷卻至約15°C并過濾。濾餅用DCM(4 x 100 L)反復(fù) 重新形成漿液并過濾。將合并的濾液在大氣壓下濃縮(該過程中收集的餾出物 被用于使濾餅重新形成漿液)，直到物料溫度升至約90°C，然后緩慢冷卻至約 -5°0:。所得漿液在-51:陳化至少2小時(shí)。濾出沉淀的產(chǎn)物并用IPA (30 kg + 20 kg) 洗滌，并在約7(TC的烘箱內(nèi)真空干燥，得到8.8kg (57.3%) 1-(2-脫氧-2-氟-2-甲基—3-5-0-二苯甲酰-e-0-呋喃核糖基)->^4-苯甲酰胞嘧啶(14， CAS號 817204-32-3)，其純度為99.3%。
4隱氨基-l-(3-氟-4-羥基-5-羥基甲基-3-甲基-四氫-呋喃-2-基)-lH-嘧啶-2-酮
(18)
實(shí)施例2<formula>formula see original document page 13</formula>用催化量的甲醇鈉(0.275 kg)處理14 (14.7 kg)的MeOH (92.6 kg)漿液。將反 應(yīng)混合物加熱至釣5(TC并陳化(約1小時(shí))直到水解結(jié)束。加入異丁酸(0.115kg) 使反應(yīng)混合物猝滅。所得溶液在中等真空下濃縮，然后用IPA(80kg)置換殘余 溶劑。將物料蒸餾至體積約50 L。將所得漿液加熱至約8(TC然后緩慢冷卻至 約5°C并陳化(約2小時(shí))。沉淀的產(chǎn)物通過過濾分離，用IPA (16.8 kg)洗滌并 在7(TC的烘箱內(nèi)真空干燥，得到6.26 kg (88.9%) 18，測得其純度約99.43%。
(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-二甲基-[l，3]二氧戊環(huán)-4-基]-2,3-二羥基-2-甲基-丙酸乙 基酯(24)<image>image see original document page 14</image>
將22 (10 kg， CAS號81997-76-4)、乙二醇(11.6 kg)、 NaHC03固體(11.8 kg) 和丙酮(150 L)的懸浮液冷卻至約-15"C。在該懸浮液中緩慢(歷時(shí)4小時(shí))加入 36。/。的NaMn04水溶液(19.5 kg)并維持反應(yīng)溫度為等于或低于-l(TC 。在-l(TC 攪拌0. 5小時(shí)后用25%亞硫酸氫鈉水溶液(約15 mL)猝滅反應(yīng)混合物(約5 mL)。 將所得漿液的一部分過濾并進(jìn)行GC分析以檢測反應(yīng)進(jìn)程。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)緩慢 (歷時(shí)40分鐘)加入冷的(約0°C) 25% NaHS03水溶液(60 L)以猝滅反應(yīng)混合物。 在猝滅期間使反應(yīng)混合物的溫度達(dá)到4°C。然后使CELITE (約2.5 kg)在丙酮 (8 kg)中形成漿液并將其加入深棕色的反應(yīng)混合物中。所得漿液在環(huán)境溫度陳 化以獲得淡褐色漿液。過濾該漿液，并用丙酮(3 x 39 kg)洗滌濾餅。合并的濾 液通過真空蒸餾(真空約24英寸Hg (約810毫巴)；主容器溫度為32。C)濃縮以 除去丙酮。水性濃縮物用EtOAc (3 x 27 kg)萃取，并用水(25 L)洗滌合并的有機(jī) 提取物。有機(jī)相然后通過常壓蒸餾濃縮并用甲苯置換EtOAc。將物料體積調(diào)至 約20 L。加入庚垸(62 kg)并將物料冷卻至約27C以開始環(huán)化。然后將物料冷卻 至-l(TC。在-l(TC陳化過夜之后將產(chǎn)物過濾，用10%甲苯的庚垸溶液洗滌并在 50。C真空干燥，得到6.91kg (59.5%)白色結(jié)晶固體狀的24 (CARN 81997-76-4)。
實(shí)施例4
(3R,4R，5R)-3-氟-4-羥基-5-羥基甲基-3-甲基-二氫-呋喃-2-酮(10)
實(shí)施例3ms-V > , 步驟:
0".f ^OOB RCJ .OR'
ft 0"《 pDOEt H、c V~^*Me
o個(gè)o 、f o—曰3,
步驟2 tl;g;:認(rèn)2
步驟1和2:在一干燥、清潔容器內(nèi)加入24(6.0kg)、乙酸異丙酯(28.0 kg)、 MeCN (3.8 kg)和TEA (5.4 kg)。將混合物冷卻至5-10°C ，緩慢加入亞硫酰氯(3.2 kg)同時(shí)冷卻溶液以維持溫度低于20°C。攪拌混合物直到無起始物料留下(GC 分析)。反應(yīng)通常在添加完成后的30分鐘內(nèi)結(jié)束。在混合物中加入水(9kg)，攪 拌之后將混合物靜置。棄去水相并用水(8 kg)和飽和NaHC03 (4 kg)溶液的混合 物洗滌有機(jī)相。在含有36的剩余有機(jī)相中加入MeCN (2.5 kg)和NaHC03固體 (3.1kg)。將所得漿液冷卻至約10°C。緩慢加入漂白劑(NaOCl溶液，6.89 wt% 水溶液，52.4 kg， 2eq.)同時(shí)冷卻以維持溫度低于25。C。在20-25。C攪拌卯-120 分鐘使混合物陳化，直到反應(yīng)結(jié)束(GC分析)。反應(yīng)結(jié)束后將混合物冷卻至約 l(TC然后用Na2S03水溶液(15.1Mw/w， 21kg)猝滅同時(shí)冷卻以維持溫度低于20 °C。將淬滅的反應(yīng)混合物通過針筒式濾器過濾以除去無機(jī)固體。將濾液靜置， 待各相分離后棄去水相。有機(jī)層先用水(llkg)和飽和NaHC03溶液(4.7kg)的混 合物洗漆，然后用飽和NaHC03溶液(5.1kg)洗滌。在有機(jī)相中加入DIPEA(220 mL)并通過CELITE (袋濾器)將所得溶液過濾到干凈容器內(nèi)。用乙酸異丙酯(7 kg)沖洗反應(yīng)器并將洗液轉(zhuǎn)移到容器內(nèi)。然后在約850-950毫巴真空下濃縮有機(jī) 相同時(shí)維持反應(yīng)器夾套溫度為45-50°C以得到油狀的26(約10 L)。再加入 DIPEA (280 mL)并繼續(xù)真空蒸餾(夾套溫度為50-55t:)直到無法收集到更多餾 出物(物料體積約7L)。
步驟3:在來自步驟2的含有26的濃縮油狀物中加入TEA (2.34 kg)和TEA-三氫氟化物(1.63 kg)。將混合物加熱至85°C維持2小時(shí)。對物料取樣以通過 GC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后在混合物中加入濃HC1 (2.35 kg)并將所得混合 物加熱至約9(TC(收集到少量餾出物)。將反應(yīng)混合物在約9(TC攪拌30分鐘并 加入飽和BaCl2水溶液(18.8 kg)。所得懸浮液在約9(TC攪拌4小時(shí)。然后通過 緩慢加入正丙醇(119 kg)使在所得混合物在真空(9-10英寸Hg)下共沸干燥同時(shí) 蒸餾去共沸混合物(物料內(nèi)部溫度約85-卯'C)。在殘余的懸浮液中加入甲苯(33kg)并繼續(xù)真空蒸餾以蒸餾去除殘余正丙醇(以及痕量的水)直到最小體積，從而 得到28。
步驟4:在來自步驟3的含有28的殘余物中加入MeCN (35 kg)并在常壓蒸 餾至約15L。將反應(yīng)混合物冷卻至約1(TC，然后加入苯甲酰氯(8.27kg)和DMAP (0.14 kg)。在反應(yīng)混合物中緩慢加入TEA(5.84 kg)同時(shí)冷卻以維持溫度低于40 °C。將物料在約2(TC陳化并通過HPLC監(jiān)測苯甲酰化進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后在混合 物中加入EtOAc (30 kg)并將所得懸浮液攪拌約30分鐘。將反應(yīng)混合物通過 CELITE⑧墊(使用吸濾器)過濾以除去無機(jī)鹽。固體濾餅用EtOAc (38 kg)洗滌。 合并的濾液和洗液依次用水(38 kg)、飽和NaHC03溶液(40 kg)和飽和鹽水(44 kg) 洗滌。將有機(jī)相精煉過濾(polish-filtered)(通過針筒式濾器)并在適度真空下濃縮 至最小體積。在濃縮物中加入IPA(77 kg)，在適度真空下收集到約25 L餾出物， 在蒸餾結(jié)束時(shí)允許物料內(nèi)部溫度達(dá)到約75°C。然后用5小時(shí)使剩余溶液冷卻 至約5。C并任選陳化過夜。將沉淀濾出并用冷的(約5。C)IPA(24kg)洗滌。產(chǎn) 物在60-70。C下真空干燥，得到6.63 kg (理論上70.7%)的10，通過HPLC測得 其純度為98.2%。
權(quán)利要求
1.一種制備式(IV)的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羥基-5-羥基甲基-3-甲基-四氫-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮的方法，該方法包括a)將式II的(芳基)鏈烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氫-呋喃-3-基酯轉(zhuǎn)變成式III的(芳基)鏈烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-3-基酯；其中R是芳基或烷基，其中R是芳基或烷基；b)將式III的(芳基)鏈烷酸(2R，3R，4R)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-3-基酯轉(zhuǎn)化為式I的(芳基)鏈烷酸(2R，3R，4R，5R)-3-(芳基)烷酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-2-基甲基酯；其中R是芳基或烷基，Bz是苯甲酰，和c)水解式I的(芳基)鏈烷酸(2R，3R，4R，5R)-3-(芳基)烷酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-4-甲基-四氫-呋喃-2-基甲基酯以得到式IV的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羥基-5-羥基甲基-3-甲基-四氫-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，R表示苯基。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，步驟a)的轉(zhuǎn)變包括在還原 劑存在下進(jìn)行還原以及隨后在氯化劑存在下進(jìn)行氯化。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述還原劑是雙-(2-甲氧基乙 氧基)(2,2,2-三氟-乙氧基)氫化鋁鈉。
5. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述氯化劑選自磺酰氯、亞硫 酰氯或磷酰氯。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，在存在催化量的溴化四丁基銨 條件所述氯化劑是磺酰氯。
7. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，步驟b)的轉(zhuǎn)化包括在存在 路易斯酸下使式III的(芳基)鏈烷酸(211,311,411)-2-(芳基)烷酰氧基甲基-5-氯-4-氟_4-甲基-四氫-呋喃-3-基酯與0-三甲基甲硅烷基-N4-苯甲酰胞嘧啶反應(yīng)。
8. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，步驟c)的水解在堿存在下 進(jìn)行。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，該方法包括制備式II的(芳基)鏈烷酸 (2R,3R,4R)-2-(芳基)垸酰氧基甲基-4-氟-4-甲基-5-氧-四氫-呋喃-3-基酯<formula>formula see original document page 3</formula>《》)其中R是苯基，包括以下步驟al)將式V的(E)-3-((S)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-丙烯酸乙基 酯轉(zhuǎn)變成式VI的(28,311)-3-((11)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2,3-二羥基-2-甲基丙酸乙基酯；<image>image see original document page 4</image>bl)將式VI的(28,311)-3-((11)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環(huán)-4-基)-2,3-二羥基-2-甲基-丙酸乙基酯轉(zhuǎn)變?yōu)槭絍II的亞硫酸酯；<image>image see original document page 4</image>Cl)進(jìn)一步使式VII的亞硫酸酯反應(yīng)生成式VIII的硫酸酯；<image>image see original document page 4</image>dl)將式VIII的硫酸酯轉(zhuǎn)化成式IX的氟醇硫酸酯；<image>image see original document page 4</image>el)將式IX的氟醇硫酸酯分解成式X的內(nèi)酯；<image>image see original document page 4</image>以及最后fl)將式X的內(nèi)酯酰化形成式II的終產(chǎn)物，其中R是苯基。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，步驟al)的轉(zhuǎn)變在存在乙二醇 和碳酸氫鈉下與高錳酸鈉一起進(jìn)行。
11. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，步驟bl)的轉(zhuǎn)變是與亞硫酰氯一起進(jìn)行。
12. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，步驟cl)的轉(zhuǎn)變是與次氯酸鈉 一起進(jìn)行。
13. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，步驟dl)的轉(zhuǎn)變是與三烷基胺 一起進(jìn)行。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，三乙胺與三乙胺-三氫氟化物 一起使用。
15. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，步驟el)的分解是與氯化鋇在 水中進(jìn)行。
16. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，步驟fl)的?；桥c苯甲酸酐 一起進(jìn)行。
17. 如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法。
全文摘要
本發(fā)明的方法提供了一種改進(jìn)的制備式(IV)的4-氨基-1-((2R，3R，4R，5R)-3-氟-4-羥基-5-羥基甲基-3-甲基-四氫-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮的方法，所述化合物是丙肝病毒(HCV)NS5B聚合酶的有力抑制劑。
文檔編號C07H19/00GK101600725SQ200780037855
公開日2009年12月9日 申請日期2007年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月10日
發(fā)明者B·羅斯, J·朱, J·瓦伊塔爾, K·薩爾曼, S·D·阿克斯特, S·拉卡康達(dá), 牛炳權(quán), 金慶武 申請人:法莫賽特股份有限公司;豪夫邁·羅氏有限公司