專利名稱：：新型苯乙酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有優(yōu)異的前列腺素E2產(chǎn)生抑制作用、可以用作消化道損傷等副作用減輕的藥物的有效成分的新型苯乙酸衍生物。
背景技術(shù)：
：不能忍耐尿意的尿急顯著限制生活質(zhì)量(QOL)。已知伴隨有尿急的尿頻在申訴排尿障礙的患者中也極其多。其病因未必明確，但是認為神經(jīng)源性或非神經(jīng)源性的逼尿肌(膀胱平滑肌)活動過度為共同的背景。最近，國際尿控協(xié)會(NeurourolUrodyn，2002)將具有尿急(不管是否有迫切性尿失禁)、通常伴隨有尿頻和夜尿癥的狀態(tài)定義為膀胱活動過度癥(OAB)。根據(jù)該定義，OAB表示由于逼尿肌活動過度而表現(xiàn)出來的這些癥狀，不一定必須基于尿流率檢查進行診斷，理解為除了尿急之外伴隨有一個以上上述癥狀的綜合征。作為OAB的治療藥，迄今為止主要開發(fā)毒蕈堿性乙酰膽堿受體拮抗藥(抗膽堿藥)并應(yīng)用于臨床中。但是，它們不僅效果本身不充分，而且還不能充分避免抗膽堿作用所導致的口干、便秘等副作用，因此不能說一定能滿足醫(yī)療需要。另一方面，還對作用機理與抗膽堿藥完全不同的OAB治療藥進行了探索。暗示前列腺素E2(PGE2)通過EP1受體使膀胱平滑肌自身收縮的同時，作用于作為膀胱傳入神經(jīng)系統(tǒng)的感覺神經(jīng)使排尿反射亢進，誘發(fā)尿頻。所謂的感覺過敏的狀態(tài)參與了尿急的表現(xiàn)，作為OAB或間質(zhì)性膀胱炎中的感覺過敏的原因之一，可以舉出感覺神經(jīng)末梢的興奮性調(diào)節(jié)中的尿路上皮的參與。從尿路上皮釋放三磷酸腺苷(ATP)、PG、乙酰膽堿、速激肽、血管活性腸肽(VIP)、一氧化氮(NO)等各種物質(zhì)，其中認為PG對感覺神經(jīng)末梢的興奮性有影響，產(chǎn)生感覺過敏。因此，期待PGE2產(chǎn)生抑制藥對OAB有治療效果。例如，已經(jīng)已知乙酰水楊酸(阿司匹林水楊酸類抗炎劑)、p引味美辛(p引哚乙酸類抗炎劑)、氟比洛芬(丙酸類抗炎劑)、布洛芬(丙酸類抗炎劑)、曱滅酸(滅酸類抗炎劑)和雙氯芬酸(苯乙酸類抗炎劑)等具有PG產(chǎn)生抑制作用的環(huán)氧合酶(COX)抑制藥，即非甾體性抗炎藥(NSAIDs)具有尿頻改善效果(BritishMedicalJournal,2,pp.281-282,1980;JournalofInternationalMedicalResearch,11，pp.11-17，1983;ClinicalandExperimentalPharmacology&Physiology,13,pp.139-142,1986;JournalofUrology,142，pp.1290-1292，1989;PresseMedicale,24，pp.31-34，1995;BJUInternational,88,pp.126-127,2000)。上述BritishMedicalJournal(1980)中有"將來的前列腺素合成抑制劑由于可能更強而可能對不穩(wěn)定膀胱更有效"的記載。此外，有報告指出作為在日本最泛用的解熱鎮(zhèn)痛藥之一的氯索洛芬(丙酸類抗炎劑)對夜尿癥患者也有效(第90回日本泌尿器科學會學術(shù)大會總會(2002)抄錄PP-585、日本泌尿器科學會雜志，93,p.394,2002;第24回日本臨床藥理學會年會(2003)抄錄、JapaneseJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics,35,175S，2004;ActaMedicaOkayama,58,pp.45-49，2004;美國專利申請公開US2004/0054008號公4艮)。包括上述藥物的NSAIDs由于具有與抗膽堿藥不同的作用機理，可以避免抗膽堿藥中發(fā)現(xiàn)的口干、便秘等抗膽堿作用所導致的副作用。但是，已知的NSAIDs中存在消化道損傷性(消化道出血、潰瘍、胃部不適、腹痛、惡心、嘔吐、食欲不振、口腔炎等)，包括該損傷比較弱的氯索洛芬(應(yīng)用藥理，21,pp.753-771,1981;藥理和治療，14，pp.5191-5209,1986)，在其使用上有必要加以注意。因此，要求具有更高藥效且安全性優(yōu)異的OAB治療藥。非專利文獻l:NeurourolUrodyn,21，pp.167-178,2002非專利文獻2:BritishMedicalJournal,2，pp.281-282,1980非專利文獻3:JournalofInternationalMedicalResearch,11,pp.11-17，1983非專矛J文獻4:ClinicalandExperimentalPharmacology&Physiology,13,pp.139-142,1986非專利文獻5:JournalofUrology,142,pp.1290-1292,1989非專利文獻6:PresseMedicale，24,pp.31-34，1995非專利文獻7:BJUInternational,88，pp.126-127，2000非專利文獻8:第90回日本泌尿器科學會學術(shù)大會總會(2002)抄錄PP-585、日本泌尿器科學會雜志，93,p.394,2002非專利文獻9:第24回日本臨床藥理學會年會(2003)抄錄、JapaneseJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics,35,175S，2004非專利文獻10:ActaMedicaOkayama,58,pp.45-49,2004專利文獻1:美國專利申請公開US2004/0054008號公報
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于，提供具有優(yōu)異的PEG2產(chǎn)生抑制作用、可以用作消化道損傷等副作用減輕的安全的藥物的有效成分的苯乙酸衍生物。特別是本發(fā)明的目的在于，提供可以用作對膀胱過度活動癥(OAB)的預(yù)防和/或治療具有高的有效性、消化道損傷等副作用減輕的藥物的有效成分的苯乙酸衍生物。本發(fā)明人為了解決上述問題而進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，下述通式(1)所示的新型苯乙酸衍生物具有很強的PEG2產(chǎn)生抑制作用、且可以用作消化道損傷減輕的安全性優(yōu)異的藥物的有效成分，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供下述通式(l)所示的苯乙酸衍生物或其鹽、水合物或溶劑化物。(式中，z^表示單鍵或雙鍵，W表示氫原子或d-6烷基，112和RS各自獨立地表示氬原子或d-6烷基,I^和RS各自獨立地表示氫原子、羥基、d-6烷氧基、卣原子、單-或二-d-6烷基取代氨基，W表示氬原子、氰基、C！-6烷氧基羰基或羧基，其中，〉C(R6)=^C(R5)(R4)-中的表示雙鍵時尺4和R"不存在，R〗表示苯環(huán)上的l個或2個相同或不同的取代基，該取代基為選自氫原子、卣原子、硝基、氰基、羥基、氨基、d-6烷基和d-6烷氧基中的取代基，A表示含有1個或連續(xù)2個硫原子(可以各自獨立地為氧化物)的非芳族5元或6元雜環(huán)，W^^表示氧代基或W^^表示選自氫原子、Cw烷基、羥基、d-6烷氧基和卣原子中的相同或不同的2個取代基，X表示氧原子或硫原子)。根據(jù)上述發(fā)明的優(yōu)選方式，提供上述化合物或其鹽、水合物或溶劑化物，其中，R為氫原子，RS為氫原子或d-6烷基，114和115都為氫原子或〉C(R6)^^C(R5)(R4)-中的為雙鍵、或R4為氫原子且R5為羥基或卣原子，W為氫原子或氰基，W為選自氫原子、面原子、硝基和Cw烷氧基中的1個或2個取代基，A為含有1個硫原子(可以為氧化物)的非芳族5元或6元雜環(huán)，W^^為氧代基、2個氫原子、2個氟原子或氫原子與羥基的組合。從其它觀點考慮，本發(fā)明提供含有選自上述通式(l)所示的化合物及其鹽、以及它們的水合物和溶劑化物中的物質(zhì)作為有效成分的藥物。上述藥物除了可以作為PEG2產(chǎn)生抑制劑用于各種炎癥性疾病的預(yù)防和/或治療之外，還可以用于膀胱活動過度癥的預(yù)防和/或治療等中。進一步地，從其它觀點考慮，本發(fā)明提供含有選自上述通式(l)所示的化合物及其鹽、以及它們的水合物和溶劑化物中的物質(zhì)作為有效成分的PEG2產(chǎn)生抑制劑。此外，通過本發(fā)明，提供選自上述通式(l)所示的化合物及其鹽、以及它們的水合物和溶劑化物中的物質(zhì)用于制造上述藥物或上述PEG2產(chǎn)生抑制劑的用途。另外，本發(fā)明提供預(yù)防和/或治療炎癥性疾病的方法，該方法包括給予包括人在內(nèi)的哺乳類動物預(yù)防和/或治療有效量的選自上述通式(l)所示的化合物及其鹽、以及它們的水合物和溶劑化物中的物質(zhì)的步驟。本發(fā)明還提供抑制包括人在內(nèi)的哺乳類動物機體內(nèi)產(chǎn)生PEG2的方法，該方法包括給予包括人在內(nèi)的哺乳類動物有效量的選自上述通式(l)所示的化合物及其鹽、以及它們的水合物和溶劑化物中的物質(zhì)的步驟。上述通式(l)所示的本發(fā)明的化合物或其鹽具有很強的抑制PEG2產(chǎn)生的作用，并且消化道損傷等副作用與以往的非甾體類抗炎劑相比大幅降低。因此，含有本發(fā)明的化合物或其鹽作為有效成分的藥物作為預(yù)防和/或治療各種炎癥性疾病或膀胱過度活動癥等的藥物的有效成分是極其有用的。具體實施方式本說明書中，"烷基"可以為直鏈狀、支鏈狀、環(huán)狀或它們的組合中的任意一種，優(yōu)選為直鏈狀或支鏈狀的烷基。具有烷基部分的取代基(烷氧基、烷氧基羰基、單-或二-d.6烷基取代氨基等)中的烷基部分也相同。作為d-6烷基，可以舉出例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基等。作為d-6烷氧基，可以舉出例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基等。作為單或二-低級烷基取代氨基，可以舉出例如，曱基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基等。作為"卣原子"，可以舉出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。R2和R3各自獨立地表示氬原子或d_6烷基，但是優(yōu)選R2和R3都為氬原子或W為氫原子、RS為d-6烷基，更優(yōu)選W為氫原子、W為Ci-6坑基?！礐(R6)^^C(R5)(R4)-中的^^為單鍵時，優(yōu)選R4、R5和R6都為氫原子，或114和116為氬原子、W為羥基或卣原子，更優(yōu)選R4、尺5和W都為氫原子?！礐(R6):^^C(R5)(R4)-中的為雙鍵時，優(yōu)選R4和R6不存在、RS為氫原子。A表示含有1個或連續(xù)的2個^Tu原子(可以各自獨立地為氧化物)的非芳族5元或6元環(huán)?？梢耘e出例如，四氫遂>分、二氫p塞吩、二氫p塞喃(硫雜環(huán)己烯)、四氫噻喃(硫雜環(huán)己烷)等，但是不限于它們。對苯環(huán)上W的存在位置不特別限定，F(xiàn)^所示的l個或2個相同或不同的取代基可以存在于可以取代的任意位置上。優(yōu)選R7為選自氫原子、卣原子、硝基和Cw烷氧基中的1個或2個取代基。此外，對與苯環(huán)鍵合的A〉C(R"^^C(RS)(R"-的存在位置也不特別限定，可以存在于可以取代的任意位置上，但是優(yōu)選鍵合在-C(R^(R"-C(-X)-OR1的對位。w^^優(yōu)選為氧代基、2個氫原子、2個氟原子或氬原子與羥基的組合，更優(yōu)選為氧代基、或氫原子與羥基的組合。X優(yōu)選為硫原子或氧原子，更優(yōu)選為氧原子。本發(fā)明的化合物基于雙鍵有可能存在幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，和/或由于1個或2個以上不對稱碳原子的存在有可能存在光學異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。純的上述異構(gòu)體、上述異構(gòu)體的任意混合物、外消旋物等都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明的化合物有可能根據(jù)取代基的種類形成堿加成鹽或酸加成鹽。對鹽的種類不特別限定，可以舉出例如，鈉鹽、鉀鹽、釣鹽等金屬鹽，銨鹽、有機胺鹽等堿加成鹽，鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽等無機酸鹽，對曱基苯磺酸鹽、曱磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽等，但是不限于它們。此外，游離形態(tài)或酸形態(tài)的本發(fā)明的化合物有時以水合物或溶劑化物的形式存在，它們也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。作為水合物，可以舉出例如，1/2水合物、1水合物或2水合物等作為例子，但是不限于它們。對形成溶劑化物的溶劑的種類不特別限定，可以舉出乙醇、乙酸乙酯、四氬呋喃或二w惡烷等，但是不限于它們。對本發(fā)明的化合物的制備方法不特別限定，例如可以通過下述制備方法制備。此時，根據(jù)官能團的種類該官能團在原料或中間體的階段導入適當?shù)谋Ｗo基團有時在制備上有利。作為這種官能團，可以舉出氨基、羥基或羧基。將保護基團導入到該官能團中進行制備時，通過在各制備階段適時除去保護基團，可以得到所需的化合物。作為這種保護基團的種類及其脫保護方法，可以舉出例如"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(ThirdEdition)"(Greene、Wuts著)中記載的方法等。<制備方法1>[化2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(式中，士表示0~2的整數(shù)(指的是士為0時、不存在(CH2)r^所示的亞甲基)，112表示0或l(指的是112為0時、不存在(CH2)i^所示的亞曱基)，其它符號的意思與上述相同，以下相同。)，反應(yīng)對應(yīng)量的通式(3)所示的化合物脫水縮合來得到。本反應(yīng)可以在沒有溶劑的條件下進行，也可以在四氫呋喃、二嗜烷、甲苯、甲醇、乙醇或乙酸乙酯等有機溶劑中進行。反應(yīng)可以在室溫或加熱回流下攪拌進行，根據(jù)需要為了促進反應(yīng)也可以添加堿和/或酸。作為堿，可以舉出例如哌啶或氬氧化鈉等，作為酸，可以舉出例如鹽酸、石危酸、乙酸或?qū)妆交撬岬取?lt;制備方法2〉[化3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(7)R3R2物在室溫或加熱回流下與反應(yīng)對應(yīng)量的卣化劑反應(yīng)來制備。作為有機溶劑，可以舉出例如，氯仿、四氯化碳、苯或二嗜烷等。作為卣化劑，可以舉出亞硫酰氯或五氯化磷等。通式(7)所示的化合物可以通過對通式(6)所示的化合物實施離去反應(yīng)來得到。例如，在苯等有機溶劑中，在1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等堿存在下，在室溫或加熱回流下進行反應(yīng)，由此得到目的物。使通式(5)所示^的化合物在反應(yīng)對應(yīng)量的:存在下反應(yīng)r:步制備。作為酸，可以舉出例如，對曱苯石黃酸或曱石黃酸等。<制備方法3>[化4]例如可以通過在四氫呋喃、二嚅烷、甲醇、乙醇、水或乙酸等溶劑或它們的混合溶劑中，將通式(7)所示的化合物在室溫或加熱回流下用反應(yīng)對應(yīng)量的還原劑(例如，鎂或鈉汞齊等)還原的方法，或通過使用鈀活性炭、阮內(nèi)鎳或威爾金森(Wilkinson)絡(luò)合物等作為催化劑的催化氫化反應(yīng)等來制備。<制備方法4〉[化5]Br通式(10)所示的化合物例如可以通過使用通式(2)所示的化合物與式(9)所示的a-卣硫代內(nèi)酯，例如進行OrganicSynthesis,III，408，1955記載的雷佛馬茨基(Reformatsky)反應(yīng)來制備。<制備方法5〉[化6]在反應(yīng)對應(yīng)量的堿存在下、在-78。C~室溫下與式(ll)所示的化合物反應(yīng)來制備。作為溶劑，可以使用四氬呋喃等，作為堿，可以舉出正丁基鋰等。<制備方法6>[化7]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(14)通式(14)所示的化合物例如可以通過使用通式(2)所示的化合物與式(13)所示的轔鹽衍生物，例如進行Synthesis,65,1975記載的維悌希(Wittig)反應(yīng)來制備。<制備方法7〉[化8]通式(16)所示的化合物可以通過在有機溶劑中使通式(15)所示的化合物在室溫或加熱回流下與反應(yīng)對應(yīng)量的氟化劑反應(yīng)來制備。例如，可以通過在無溶劑，或在二氯甲烷、氯仿或三氯氟曱烷等有機溶劑中與二乙基氨基三氟化硫等氟化劑在室溫或加熱回流下進行反應(yīng)，得到目的物。<制備方法8〉[化9]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(19)示的化合物在反應(yīng)對應(yīng)量的對曱苯磺酸(TsOH)的存在下、在室溫或加熱回流下反應(yīng)來制備。作為有機溶劑，可以舉出例如曱苯或苯等。此外，通式(19)所示的化合物可以通過在四氪呋喃等有機溶劑中、在堿存在下對通式(18)所示的化合物進行處理來得到。作為堿，可以舉出例如反應(yīng)應(yīng)i的酸存在「下使通式(17)所示的4:合物在室溫或加熱回流下進行反應(yīng)來直接制備。作為有機溶劑，可以舉出例如甲苯或苯等。作為酸，可以舉出例如對曱苯石黃酸等。<制備方法9〉[化10]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(23)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(式中，W表示乙氧基羰基或氰基。)通式(22)所示的化合物可以通過在有機溶劑中、在反應(yīng)對應(yīng)量的石咸加熱回流下i應(yīng)來制備:作為有^幾溶f劑，可以舉出農(nóng)T如N,N-二甲基^酰胺等。作為^咸，可以舉出例如氫化鈉等。通式(23)所示的化合物可以通過在極性溶劑中、在反應(yīng)對應(yīng)量的酸存在下使通式(22)所示的化合物在室溫或加熱回流下反應(yīng)來制備。作為才及性溶劑，可以舉出例如1,4-二嗜烷或水等。作為酸，可以舉出例如石危酸或氫溴酸等。<制備方法10〉[化11](24)(25)通式(25)所示的化合物例如可以通過使通式(24)所示的化合物進行例如使用五硫化磷或OrganicSynthesis,62，158，1984或Synthesis,831,1978記載的Lawesson，s試劑的反應(yīng)來制備。<制備方法11〉[化12]、S(26)通式(27)所示的化合物可以通過在有機溶劑中、在反應(yīng)對應(yīng)量的氧制備。作為有機i劑，可以舉出例如二氯曱烷等:、作';i化劑，4以舉出例如間氯過苯曱酸、過氧化氫等。<制備方法12>[化13]通式(17)所示的化合物可以通過在反應(yīng)對應(yīng)量的還原劑的存在下、'口熱回流下還原來制備。作為還原劑，可以舉出例如，硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁等。作為溶劑，可以舉出例如，四氬呋喃、二嚅烷、二乙基醚、二氯甲烷、甲醇或乙醇等。這些溶劑可以以適當?shù)谋嚷驶旌鲜褂谩?lt;制備方法13〉[化14](28〉(I)通式(17)所示的化合物可以通過在有機溶劑中、水中或有機溶劑與水的混合溶劑中，在堿和氬源存在下，添加反應(yīng)對應(yīng)量的催化劑，將通式(28)所示的化合物在室溫或加熱回流下還原來制備。作為有機溶劑，可以舉出例如，甲醇、乙二醇二曱基醚、二曱基曱酰胺等。作為堿，可以舉出三乙基胺、吡啶、碳酸鉀、氫氧化鈉等。作為催化劑，可以舉出四(三苯基膦)鈀、鈀活性炭、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]二氯化鎳/三苯基膦等。作為氫源，可以舉出氳氣、甲酸銨、硼氫化鈉、三乙基硅烷等。此外，還可以添加氯化鈀、三(三苯基膦)氯化銠等。<制備方法14〉對通過制備方法1-13得到的酯化合物實施通常的水解反應(yīng)，由此可以得到游離酸。例如，可以在有才幾溶劑中、反應(yīng)對應(yīng)量的酸或石咸的存在下在室溫或加熱回流下進行反應(yīng)。作為酸，可以舉出例如，石危酸、氬溴酸或三氟乙酸等。作為堿，可以舉出例如氬氧化鈉或氬氧化鋰等。制備通式(l)所示的化合物的鹽時，例如可以通過與鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、乙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、苯曱酸、曱磺酸、對曱苯磺酸、乳酸或丁酸等酸，氬氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氬氧化鈣、醇鈉、曱葡胺、氨基丁三醇、乙醇胺或二乙醇胺等堿，或氨基酸等根據(jù)常規(guī)方法進行處理來轉(zhuǎn)換為鹽的形式。如上制備的通式(l)所示的本發(fā)明化合物，可以以游離形式或鹽的形式通過常規(guī)操作即萃取、濃縮、蒸餾除去、結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶或各種色譜等進行分離和純化。此外，通式(l)所示的本發(fā)明化合物的光學異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或位置異構(gòu)體等異構(gòu)體可以根據(jù)常規(guī)方法，例如分別重結(jié)晶法、手性柱法或非對映體法等進行分離和純化。作為本發(fā)明的藥物，可以使用選自通式(l)所示的化合物及其生理學上容許的鹽、以及它們的水合物和它們的溶劑化物中的物質(zhì)。上述物質(zhì)可以直接用作本發(fā)明的藥物，但是優(yōu)選制成含有上述物質(zhì)的同時含有1種或2種以上制劑用添加劑的藥物組合物來使用。對藥物組合物的形態(tài)不特別限定，例如可以制備為片劑、丸劑、膠嚢劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、液體制劑、助懸劑或糖漿劑等口服給藥用藥物組合物，或注射劑、貼劑、乳膏劑、軟膏劑、經(jīng)皮吸收劑、吸入劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、栓劑等非口服給藥用藥物組合物等任意形態(tài)的藥物組合物。作為制劑用添加劑的種類，不特別限定，可以舉出例如，基質(zhì)、賦形劑、潤滑劑、包衣劑、糖衣劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、溶劑、增溶劑、溶解劑、助溶劑、助懸劑、分散劑、乳化劑、表面活性劑、等滲劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、無痛劑、防腐劑、保存劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、著色劑或甜味劑等，但是不限于它們。制劑用添加劑可以單獨使用或2種以上適當組合使用。作為基質(zhì)，可以舉出例如高嶺土、可可脂、玉米淀粉、干燥氫氧化鋁凝膠、結(jié)晶纖維素、曱基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇等。作為賦形劑，可以舉出例如，乳糖、白糖、淀粉、D-甘露糖醇、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素、纖維素衍生物(羥丙基纖維素、羧曱纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素等)、輕質(zhì)二氧化硅、磷酸氫鈣等。作為潤滑劑，可以舉出例如硬脂酸鎂、硬脂酸釣、滑石、氧化鈦等。作為包衣劑，可以舉出例如羧曱纖維素4丐、氧化鈦、硬脂酸鋁、滑石等。作為糖衣劑，可以舉出例如白糖、乳糖、明膠、石蠟、結(jié)晶纖維素等。作為潤濕劑，可以舉出例如甘油、尿素、聚乙二醇等。作為粘合劑，可以舉出例如結(jié)晶纖維素、白糖、阿拉伯膠粉末、藻酸鈉、羧甲基乙基纖維素、淀粉、蔗糖、純化明膠、糊精、甲基纖維素、羧曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、羧曱基乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、支鏈淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。作為崩解劑，可以舉出例如白糖、乳糖、淀粉、瓊脂粉末、交聚維酮(crospovidone)、羧曱基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲纖維素、羥丙基甲基纖維素、檸檬酸酐、月桂基硫酸鈉、磷酸二氫鈣等。作為溶劑，可以舉出例如純化水、注射用水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、鹽酸、乙酸等。作為增溶劑，可以舉出甘油、聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxystearate)、聚山梨醇酯、聚乙二醇等。作為溶解劑，除了作為上述記載的溶劑使用的物質(zhì)之外，還可以舉出氫氧化鈉、碳酸鈉、曱葡胺等。作為助溶劑，可以舉出例如鹽酸、乙酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、天冬氨酸、氫氧化鈉、乙醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯曱酸鈉、苯曱酸千酯、尿素、三乙醇胺、聚山梨醇酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。作為助懸劑，可以舉出例如阿拉伯膠、苯扎氯銨、高嶺土、羧甲纖維素、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、甘油單硬脂酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。作為分散劑，可以舉出例如檸檬酸鈉、輕質(zhì)氧化鋁、氧化鈦、硬脂酸鋅、聚山梨醇酯、聚乙二醇、糊精、低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素等。作為乳化劑，可以舉出例如苯扎氯銨、甘油、丙二醇、鯨蠟醇、卯磷脂、羊毛脂、月桂基硫酸鈉等。作為表面活性劑，可以舉出例如角鯊?fù)椤ⅥL蠟醇、聚氧乙烯鯨蠟基醚、聚桂醇等。作為等滲劑，可以舉出例如葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。作為緩沖劑，可以舉出例如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等的緩沖液等。作為pH調(diào)節(jié)劑，可以舉出例如鹽酸、磷酸等無機酸及其鹽，乙酸、檸檬酸、乳酸等有機酸及其鹽等。作為無痛劑，可以舉出例如肌酸酐、苯曱醇等。作為防腐劑，可以舉出例如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯曱醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。作為保存劑，可以舉出例如苯曱酸、對羥基苯曱酸酯類、山梨酸等。作為穩(wěn)定劑，可以舉出例如?；撬?、氨基酸、對羥基苯甲酸酯類、苯曱醇、結(jié)晶纖維素、聚乙二醇等。作為抗氧劑，可以舉出例如亞硫酸鹽、抗壞血酸等。作為著色劑，可以舉出食用色素、(3-胡蘿卜素、核黃素等。作為甜味劑，可以舉出例如阿司帕坦、白糖、D-山梨糖醇、麥芽糖等。作為香料，可以舉出苦杏仁精(bitteressence)、苦味堿(bitterbase)等。但是，制劑用添加劑不限于上述具體例子。通式(1)所示的本發(fā)明的化合物，如下述實施例中的試^r例中具體所述，具有優(yōu)異的PGE2產(chǎn)生抑制作用，消化道損傷等副作用也顯著減輕。因此，上述藥物可以作為用于預(yù)防和/或治療由于前列腺素產(chǎn)生亢進、特別是PGE2產(chǎn)生亢進所導致的任意疾病的藥物。作為由于前列腺素產(chǎn)生亢進所導致的疾病，可以舉出例如，各種炎癥、疼痛、發(fā)熱、免疫性疾病、傳染病、癌、糖尿病并發(fā)癥、婦產(chǎn)科疾病、神經(jīng)變性疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、血液疾病、腎疾病或泌尿系統(tǒng)疾病等，但是優(yōu)選為風濕病、流感或其它病毒感染癥、感冒、背部或頸部疼痛、腰痛、頭痛、牙痛、扭傷、肌炎、神經(jīng)痛、滑膜炎、包括慢性類風濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的關(guān)節(jié)炎、變性關(guān)節(jié)病或變形性關(guān)節(jié)病、痛風、強直性脊推炎、滑嚢炎、燒傷、外傷后或外科上、牙科上治療后的炎癥和疼痛、結(jié)腸直腸癌、乳癌、皮膚癌、腺瘤息肉、與轉(zhuǎn)移瘤增殖相關(guān)的疾病和狀態(tài)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、胂瘤血管發(fā)生、平滑肌收縮、痛經(jīng)、早產(chǎn)、譯喘、嗜酸細胞相關(guān)障礙、阿爾茨海默病、帕金森氏病、多聚谷氨酰胺疾病、朊病毒病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、骨缺損、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、貧血癥、低凝血酶原血癥、血友病、腎臟疾病、自身免疫性疾病、各種過敏疾病、心臟病、腦血管疾病、血液凝固、血栓形成、膀胱過度活動癥(OAB:包括尿急、尿頻、夜尿癥和/或急迫性尿失禁等癥狀)、膀胱炎(包括急性單純性膀胱炎、慢性膀胱炎、復(fù)雜性膀胱炎、間質(zhì)性膀胱炎、其它各種膀胱炎)、前列腺炎(包括急性前列腺炎和慢性前列腺炎)、前列腺肥大、尿道下憩室炎、尿路感染癥、以及伴隨OAB以外的疾病的尿急、尿頻、夜尿癥和尿失禁等，但是不限于它們。這些疾病中，優(yōu)選以炎癥、疼痛、發(fā)熱和泌尿系統(tǒng)疾病作為對象疾病，可以舉出OAB(包括尿急、尿頻、夜尿癥和/或急迫性尿失禁等癥狀)或伴隨OAB以夕卜的疾病的尿急、尿頻、夜尿癥和/或尿失禁作為特別優(yōu)選的對象。作為OAB以外的疾病，優(yōu)選為OAB以外的泌尿系統(tǒng)疾病或由于炎癥所導致的疾病，膀胱炎(包括急性單純性膀胱炎、慢性膀胱炎、復(fù)雜性膀胱炎、間質(zhì)性膀胱炎、其它各種膀胱炎)、前列腺炎(包括急性前列腺炎和慢性前列腺炎)、前列腺肥大、尿道下憩室炎、尿路感染癥為特別優(yōu)選的疾病。本發(fā)明的藥物可以作為用于預(yù)防和/或治療這些疾病或綜合征的藥物。對本發(fā)明的藥物的給藥量不特別限定，可以根據(jù)患者的癥狀、年齡和性別，有效成分的種類，藥物組合物的種類、并用藥物的種類等適當選擇。例如，通?？梢猿扇嗣恳惶爝x擇0.1~1000mg、優(yōu)選1~500mg的給藥量，可以1天1次或分為數(shù)次給予上述給藥量。本發(fā)明的藥物可以單獨給藥或與具有相同或不同藥效的其它藥物組合給藥。例如可以與其它的抗炎劑或抗菌劑等并用。實施例以下，通過實施例對本發(fā)明進行更具體的說明，但是本發(fā)明的范圍不被下述實施例所限定。實施例、參考例中的縮寫的意思如下所述。^-NMR:質(zhì)子核磁共振譜、CDC13:氘代氯仿、DMSO-d6:氘代二曱基亞砜、CD3OD:氖代曱醇、Hz:赫茲、J:偶合常數(shù)、m:多重峰、quint:五重峰(quintuplet)、q:四重峰、dt:雙三重峰、dd:雙雙峰、ddd:雙二倍二重峰(doubledoubledoublet)、t:三重峰、d:二重峰、s:單峰、br.寬峰、Rf:阻滯因數(shù)(refardationfactor)、M:摩爾濃度。而且，NMR表示270MHz核磁共振譜，作為內(nèi)標物質(zhì)，使用TMS(四曱基硅烷)。實施例1:2-[4-(4-氧代硫雜環(huán)己烷-3-亞基甲基)苯基]丙酸叔丁酯在室溫下向2-(4-曱?；交?丙酸叔丁酯2.0g、4-氧代硫雜環(huán)己烷(4-oxothiane)1.2g和哌啶1.0ml的曱苯10.0ml溶液中加入乙酸2.0ml后，加熱回流3小時。向反應(yīng)液中加入水并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，得到標題化合物570mg(20%)。lH-NMR(CDC1)S;1.40(9H，s)，1.46(3H'd,J=7.3Hz),2.88—2.95(2H，m)，2.99—33.07(2H，m),3.63(1H,q,J:7.3Hz)，3,84(2H，s),7.28—7.36(4H,m),7.51(1H,s).實施例2:2-[4-(4-氧代硫雜環(huán)己烷-3-亞基曱基)苯基]丙酸將實施例1中得到的2-[4-(4-氧代硫雜環(huán)己烷-3-亞基甲基)苯基]丙酸叔丁酯220mg溶解在氯仿2.0ml中，加入三氟乙酸2.0ml，室溫下攪拌4小時。向反應(yīng)液中加入水，用氯仿萃取。有才幾層用水、飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=3/2)純化，得到標題化合物160mg(87%)。'H-NMR(CDC1)S;1.53(3H，d,J=7.3Hz),2.88—2.95(2H,m)，2.99—3.07(2H,m),3.77(1H,q，J:7.3Hz),3.82(2H's),7,31(2H,d,J:8.4Hz),7.37(2H，d,J:8.4Hz),7.5O(IH，s).實施例3:2-[4-(3-氧代硫雜環(huán)己烷-2-亞基曱基)苯基]丙酸叔丁酯使用2-(4-甲?；交?丙酸叔丁酯500mg和3-氧代硫雜環(huán)己烷500mg,與實施例1同樣地操作得到標題化合物210mg(30%)。lH-NMR(CDC1)5;1.40(9H's),1.45(3H,d,J=7.3Hz)，2.28—2.39(2H'm)，2.66—32.74(2H，m),2,96—3.03(2H，m),3.63(1H，q,J=7.3Hz)，7.33(2H，d,J=8.4Hz)，7.62(1H，s),7.63(2H,d,J=8.4Hz).實施例4:2-[4-(3-氧代硫雜環(huán)己烷-2-亞基甲基)苯基]丙酸使用實施例3中得到的2-[4-(3-氧代硫雜環(huán)己烷-2-亞基甲基)苯基]丙酸叔丁酯210mg,與實施例2同樣地操作得到標題化合物80mg(46%)。lH-NMR(CDC1)S;1.53(3H，d，J=7,3Ha)，2.28—2.38(2H,m〉，2.67—2'73(2H,m),32.96—3.03(2H,m)，3.78(1H，q,J:7.3Hz)'7.37(2H,d'J=8.4Hz),7.60(1H，s),7.64(2H，d,J:8.4Hz).實施例5:2-[4-(3-羥基硫雜環(huán)己烷-2-亞基曱基)苯基]丙酸將實施例4中得到的2-[4-(3-氧代硫雜環(huán)己烷-2-亞基甲基)苯基]丙酸80mg溶解在甲醇l.Oml中，在水冷卻下加入硼氫化鈉llmg,室溫下攪拌30分鐘。用10%檸檬酸水溶液將反應(yīng)液調(diào)節(jié)為酸性，用氯仿萃取。有機層用水和飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，得到標題化合物24mg(30%)。NMR(CDC1)S;1.51(3H,d,J:7.3Hz)'1.85—2.02(3H,m)，2.17—2.34(1H,m),2,63—2.72(2H,m)，3.74(1H,q，J=7.3Hz)，4,42—4.47(111，m)，6.84(1H,s)，7.30(2H，d'J:8.4Hz)，7,48(2H，d，J:8,4Hz).實施例6:2-[4-(3-氰基-4-氧代四氫噻吩(thiolan)-3-基曱基)苯基]丙酸曱酯將4-氰基-3-四氫噻吩烷酮(thiophenone)5.0g溶解在N,N-二曱基曱酰胺30ml中，在水冷卻下加入氫化鈉(油性、約60%)950mg，在同溫度下攪拌30分鐘。接著，在水冷卻下加入2-(4-溴曱基苯基)丙酸甲酯10.1g的N,N-二曱基曱酰胺10.0ml溶液，室溫下攪拌整夜。向反應(yīng)液中加入水并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和食鹽水洗滌后，用石危酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，得到標題化合物5.5g(46%)。tH—NMR(CDC1)S;1.50(3H,d,J二7.3Hz),3.01(1H'd,J=12.4Hz),3.11(1H,d,J=313.8Hz),3.20(1H,d,J:13.8Hz)，3.23(1H,d,J:12.4Hz)，3.41(1H,d,J二18.1Hz),3.55(1H，d,J=18.1Hz),3.68(3H，s),3.73(1H,q'J=7.3Hz)，7.27—7.31(4H,m).實施例7:2-[4-(3-氰基-4-氧代四氫噻吩-3-基甲基)苯基]丙酸將實施例6中得到的2-[4-(3-氰基-氧代四氫噻吩-3-基曱基)苯基]丙酸甲酯2.0g溶解在1,4-二哺烷14ml中，加入47%氬溴酸水10.0ml并在室溫下攪拌整夜。向反應(yīng)液中加入水并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到標題化合物1.36g(78%)。LH—NMR(CDC1,S;1.52(3H，d,J二7.3Hz)'3.00(1H,d,J二12.4Hz),3.11(1H,d'J=13.8Hz)'3.20(1H，d,J二13.8Hz)，3.23(1H，d,J二12.4Hz),3.41(1H,d,J二18.1Hz),3.55(1H，d,J-18.1Hz),3.76(1H，q'J-7.3Hz)，7.29(2H,d,J:8.4Hz)，7.34(2H,d,J=8.4Hz).實施例8:2-[4-(4-氧代四氫噻吩-3-基甲基)苯基]丙酸將實施例7中得到的2-[4-(3-氰基-4-氧代四氳噻吩-3-基甲基)苯基]丙酸1.27g溶解在1,4-二哺烷10.0ml中，加入30%石危酸水溶液10.0ml并在110。C下攪拌整夜。向反應(yīng)液中加入水并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到標題化合物550mg(500/0)。tH—NMR(CDC1)S;1.47(3H，d，J:7.0Hz)'2.55—2.65(1H,m),267—2.83(2H,3m),2.97(1H,dd，J=16.2Hz，11.9Hz)，3.17(1H，dd'J:14.3Hz'3.1Hz),3.24(1H，d,J:17.8Hz),:U5(1H,d,J=17.8Hz)，3.68(1H，q，J:7.0Hz)，7，12(2H,d,J:8.1Hz)'7.23(2H,d,J二8.1Hz).實施例9:2-[4-(4-羥基四氫p塞吩-3-基曱基)苯基]丙酸將實施例8中得到的2-[4-(4-氧代四氫噻吩-3-基甲基)苯基]丙酸24mg溶解在乙醇l.Oml中，在水浴攪拌下加入硼氫化鈉9.4mg并攪拌l小時。向反應(yīng)液中加入2.0M鹽酸水溶液并用乙酸乙酯萃取。水層再次用乙酸乙酯萃取，合并有機層并用飽和食鹽水洗滌。將有機層用石克酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯/乙酸=50/50/1)純化，得到實施例9-A(無色結(jié)晶)4.6mg(190/0)、實施例9-B(無色油狀物)11.6mg(480/0)。實施例9-ARf值0.50(己烷/乙酸乙酯/乙酸=50/50/1)'H—固R(CDC1)S;1.44(3H,d,J=7.3Hz),2.30—2.60(3H,m),2.70—2.90(3H,3m),3.05(1H，dd,J:lUHz,5.1Hz),3.68(1H,q，J=7.3Hz),4.07(1H,dd'J二9.7Hz,4,7Hz),7.16(2H,d'J:8.4Hz),7.24(2H'd'戶8.4Hz).實施例9-BRf值0.45(己烷/乙酸乙酉旨/乙酸=50/50/1)^H—NMR(CDC1)S;1.49(3H,d，J=7.0Hz),2.40—2.65(3H,m),2.69(1H,dd,J=318.4Hz78-lHz)，2.81(1H'dd'J二11.3Hz,3.8Hz),2.93(1H,dd,J二10.8Hz,5.7Hz),3.09(1H,dd，J=11.3Hz，4.9Hz),3.70(1H,q，J=7.0Hz),4.18(1H，dd,J=8.4Hz,4.1Hz),7.13(2H，d,J=8.1Hz),7.24(2H,d,J=8.1Hz).實施例10:2-[4-(2,3-二氬瘞吩-3-基曱基)苯基]丙酸將實施例9中得到的2-[4-(4-羥基四氫噻吩-3-基曱基)苯基]丙酸1.0g溶解在曱苯30ml中，加入對曱苯石黃酸710mg并加熱回流5小時。反應(yīng)結(jié)束后加入水將有機層分液，并且用水、飽和食鹽水洗涂后，減壓蒸餾除去溶劑，得到2-{4-[4-(4-甲苯磺酰氧基)四氫噻吩-3-基曱基]苯基}丙酸的粗產(chǎn)品700mg。將其中的474mg溶解在四氫呋喃4.0ml中，加入叔丁醇鉀506mg并加熱回流5小時。反應(yīng)結(jié)束后在水冷卻下加入2.0M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)為酸性后，用乙酸乙酯萃取，有機層用水和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到標題化合物90mg(2步14.4%)。'H—畫R(CDC1)S;1.49加，d,J=7.0Hz),2.60—2.83(2H,m),2.85—3.02(1H,q,3J=5.3Hz)，3.08—3.42(2H,m)'3.71(1H，q,J:7.0Hz)，5.54(11-1,dd,J二5.9Hz,2.4Hz),6.15(1H,dd,J=5.9Hz，1.6Hz),7,14(2H，d,J=8.1Hz)，7.25(2H'd，J=8.1Hz).實施例11:2-[4-(4-氧代四氫噻吩-3-基甲基)苯基]硫代丙酸將實施例8中得到的2-[4-(4-氧代四氳噻吩-3-基曱基)苯基]丙酸300mg溶解在曱苯3.0ml中，加入Lawesson，s試劑729mg后，力。熱回流4小時。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到標題化合物166mg(52.4%)。lH—NMR(CDC1)5;1.50(3H，d，J=7.0Hz)，2.54—2.66(1H,m)'2.66—2.82(2H,3m)'2.86—3.06(1H，m),3.20(1H,dd，J=13.5,2.7Hz),3.26(1H，d,J=17.8Hz)，3.37(1H,d，J二17.8Hz),3.87(1H,q，J二7.0Hz)，7.17(2H，d,J二8.4Hz)，7.23(2H'd，J二8.4Hz).實施例12:2-[4-(4-羥基四氪漆吩-3-基甲基)苯基]硫代丙酸將實施例11中得到的2-[4-(4-氧代四氫噻吩-3-基甲基)苯基]硫代丙酸100mg溶解在四氫^^喃5.0ml中，在水冷卻下加入硼氫化鈉16.2mg后，室溫下攪拌4小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入0.5M硫酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機層用水和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到實施例12-A(淡褐色油狀物)16mg(15.9Q/Q)、實施例12-B(無色油狀物)12mg(11.90/0)。實施例12-ARf值0.25(己烷/乙酸乙酯=1/4)LH—NMR(CDC1)S;1.50(3H,d，J=7.0Hz),2.30(1H'm),2.67—3,09(6H，m),3.873(1H,q,J=7.0Hz),4.30(1H,brs)，7.22(4H's).實施例12-BRf值0.20(己烷/乙酸乙酯=1/4)lH—NMR(CDC1)S;1.50(3H,d,J=7.0Hz),2.47—3.14(7H,m),3.87(1H,q,J=7.03Hz),4.19(1H,brs),7.11—7.24(4H，m).實施例13:2-(4-[3-氧代四氫噻吩-(Z)-2-亞基甲基]苯基〉丙酸叔丁酯使用2-(甲?；交?丙酸叔丁酯1.9g和3-氧代四氫漆吩1.24g,與實施例1同樣地操作得到標題化合物570mg(22°/o)。^一固R(CDC1)S;1.40(9H,s),1.46(3H，d，J=7.3Hz),2.80(2H，t,J=7.3Hz),3.235(2H，t,J二7.3Hz),3.64(1H,q,J二7.3Hz),7.36(2H,d,J=8.4Hz)，7.44(1H，s)'7.58(2H,d，J=8.4Hz).實施例14:2-(4-[3-氧代四氬噻吩-(Z)-2-亞基曱基]苯基)丙酸使用實施例13中得到的2-(4-[3-氧代四氬噻吩-(Z)-2-亞基甲基]苯基}丙酸叔丁酯560mg,與實施例2同樣地操作得到標題化合物180mg(48%)。LH—薩R(CDC1)5;1.53(3H'd,J=7.3Hz),2.80(2H,t,J=7.3Hz)，3.25(2H，t,J=7.3Hz),3.78(1H,q,J=7.3Hz),7.39(2H，d,J=8.4Hz)，7.43(1H,s)，7.59(2H,d'J=8.4Hz).實施例15:2-(4-[3-氧代四氬噻吩-(Z)-2-亞基曱基]苯基)丙酸乙酯使用2-(4-甲?；交?丙酸乙酯lO.Og、3-氧代四氫噻吩4.75g,與實施例1同樣地操作得到標題化合物6.8g(55%)。LH—薩R(CDC1)S;1.21(3H,t'J=7.3Hz),1.51(3H,d'J:7.3Hz),2.80(2H，t，J=7.33Hz),3.25(2H，t,J=7.3Hz)，3.73(1H，q，J=7.3Hz)，4，06—4.19(2H'm)'7'37(2H，d'J=8.4Hz)，7'43(1H，s)，7.58(2H，d,J=8.4Hz).實施例16:2-[4-(4-氧代四氫噻吩-3-亞基甲基)苯基]丙酸乙酯與實施例15同樣地進行操作，作為次要成分得到標題化合物0.33g(3o/o)。lH_NMR(CDC1)5;1.22(3H't，J=7.0Hz)，L51(3H，d，J=7.3Hz)，3.47(2H,s),3.735(1H，q,J:7.3Hz),4.04(2H'd,J=2.4Hz),4.07—4.20(2H,m),7.38(2H，d,J=8.4Hz〉，7.45(1H,s)，7.48(2H,d，J:8.4Hz).實施例17:2-(4-[3-羥基四氪噻吩-(Z)-2-亞基甲基]苯基)丙酸乙酯將實施例15中得到的2-(4-[3-氧代四氫噻吩-(Z)-2-亞基甲基]苯基)丙酸乙酯6.8g溶解在四氫呋喃-乙醇(l/2)溶液30ml中，在水冷卻下加入硼氬化鈉900mg并攪拌20分鐘。向反應(yīng)液中加入10%檸檬酸水溶液，減壓下蒸餾除去溶劑后，殘渣用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=5/2)純化，得到標題化合物5.1g(75%)。LH—隨(CDC1)S;1.20(3H,t,JN7.3Hz),1.49(3H，d'J=7.3Hz),L72(1H，d'J=4.33Hz),1.98—2.23(2H,m),3.12—3.22(1H，m),3.36—3.48(1H,m)'3.70(1H,q,J=7.3Hz),4.02—4.21(2H.m)'4.84—4.90(1H,m),6.69(1H,s),7,30(2H,d,J=8.4Hz)，7.42(2H,d'J=8.4Hz).實施例18:2-(4-[3-羥基四氫噻吩-(Z)-2-亞基曱基]苯基〉丙酸將實施例17中得到的2-(4-[3-羥基四氫噻吩-(Z)-2-亞基曱基]苯基)丙酸乙酯5.1g溶解在乙醇30mg中后，加入2.0M氬氧化鈉水溶液15ml并攪拌2.5小時。減壓下蒸餾除去溶劑后，殘渣用10%檸檬酸水溶液調(diào)節(jié)為酸性，用氯仿萃取。有機層用水和飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=20/1)純化，得到標題化合物4.0g(87%)。LH—觀R(CDC1)S;1.51(3H'd'J:7.3Hz)'L98—2.22(2H,m)，3.11—3.21(1H，m)3，3.35-3.47(1H，m)，3，74(1H，q，J=7.3Hz),4.84-4.89(1H，m),6.68(1H，s),7.31(2H,d,.H.4Hz),7.42(2H，d,.H息),實施例19:2-(4-[3-羥基四氫噻吩-(Z)-2-亞基曱基]苯基〉丙酸的光學拆分將實施例18中得到的2-(4-[3-羥基四氫噻吩-(Z)-2-亞基曱基]苯基)丙酸在以下的條件下，通過高效液相拆分4種異構(gòu)體。儀器島津制作所(泵LC-6AD、柱溫箱CTO-10ACVP、UV檢測器SPD-10AVP)色譜柱CHIRALCELOJ-H(Daicel化學工業(yè)(林)社制)柱溫30°C展開溶劑己烷(添加0.1%三氟乙酸)/乙醇=72/28(容量比)流速1.0ml/min才全測波長219nm實施例19-A:(2S,3，R)-2-(4-[3-羥基四氫噻吩-(Z)-2-亞基甲基]苯基)丙酸保留時間13.0分鐘^—固R(CDC1)5;1.51(3H,d,J二7.3Hz)'1.98—2.22(2H,m)'3.11—3.21(1H,m)3，3.35—3.47(1H，m),3.74(1H，q，J:7.3Hz)，4.84—4.89(1H'm),6.68(1H,s)'7.31(2H'd,風4Hz)，7.42(2H，d'風4Hz).[a]加+45°(c=0.01、EtOH)D實施例19-B:(2R,3，R)-2-(4-[3-羥基四氫噻吩-(Z)-2-亞基甲基]苯基〉丙酸保留時間14.5分鐘tH—NMR(CDC1)S;1.51(3H'd'J:7.3Hz)，1.98—2.22(2H，m),3.11—3.21(1H，m)3,3.35—3.47(1H，m)，3.74(1H，q,J=7.3Hz),4.84—4.89(1H'm)'6.68(1H，s)，7.31(2H，d,J=8.4Hz),7.42(2H,d，J=8.4Hz).[a]20:—55°(c=0.01、EtOH)實施例19-C:(2S,3，S)-2-(4-[3-羥基四氫噻吩-(Z)-2-亞基甲基]苯基〉丙酸保留時間17.2分鐘lH—NMR(CDC1)S;1.51(3H，d,J=7.3Hz),1.98—2.22(2H'm),3.11—3.21(1H'm)，3.35—3.47(1H,m),3.74(1H，q，J-7.3Hz)，4.84-4.89(1H,m)，6.68(11-1,s)，7.31(2H,d,J=8.4Hz),7.42(2H,d,J-8.4Hz).[a]幼+54。(c=0.01、EtOH)D實施例19-D:(2R,3，S)-2-(4-[3-羥基四氫噻吩-(Z)-2-亞基甲基]苯基)丙酸保留時間19.4分鐘'H—NMR(CDC1)S;1.51(3H'd,J=7.3Hz)，1.98—2.22(2H'm),3.11—3.21(1H'm)3,3.35—3.47(1H'm),3.74(1H,q,J=7.3Hz),4.84—4.89(1H，m),6.68(1H,s)'7.31(2H,d,風4Hz)，7.42(2H，d,J:8.4Hz).[a]20:—46。(C二O.01、EtOH)實施例20:(2S)-2-[4-(2,5-二氫噻吩-(Z)-2-亞基甲基)苯基]丙酸將實施例19-C中得到的(2S,3，S)-2-(4-[3-羥基四氬噻吩-(Z)-2-亞基曱基]苯基}丙酸100mg溶解在甲苯2.0ml中，加入對曱苯磺酸86.3mg并在加熱回流下攪拌4小時。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=50/1)純化，得到標題化合物12mg(12.8%)。隱(CDC1)S;1'50(3H，d，J:7.3Hz),3.72(1H,q,J:7.3Hz)'4.13(2H's),6.739(1H,d,J=3.5Hz)，6.92(1H,dd,J:5.1Hz，3,5Hz),7.58(1H，d，J:5.1Hz)，7.16—7.30(4H,m)實施例21:2-[4-(4-羥基四氫噻吩-3-亞基甲基)苯基]丙酸乙酯由實施例16中得到的2-[4-(4-氧代四氫噻吩-3-亞基曱基)苯基]丙酸乙酯470mg，與實施例17同樣地操作，得到標題化合物380mg(80%)。LH—NMR(CDC1)5;1.21(3H,t,J=7.3Hz)，1.49(3H,d'J=7,3Hz),2.21(1H，d'J=6.38H),2.78(1H,dd,J=11.3,4.6Hz),3.03(1H,dd,J=1U，4.6Hz)，3.63—3.86(3H，m),4.02—4.22(2H'm)，4.79—4.88(1H，m),6.67(1H,s)，7.25(2H,d,J:8.4Hz),7"30(2H,d，J二8,4Hz).實施例22:2-[4-(4-羥基四氫噻吩-3-亞基甲基)苯基]丙酸由實施例21中得到的2-[4-(4-羥基四氫噻吩-3-亞基甲基)苯基]丙酸乙酯380mg，與實施例18同樣地操作，得到標題化合物22.3mg(6.4%)。'H—NMR(CDC1)S;1.51(3H,d'J:7.3Hz),2.78(1H，dd,J:11.3'4.3Hz),3.03(1H'3dd'J=11.3，4.3Hz)，3.65—3.80(3H，m)，4.78—4.83(1H,m)，6.66(1H,s)'7.15—7.40(4H'm).實施例23:2-[4-(4-氧代四氬噻吩-3-亞基曱基)苯基]丙酸由實施例16中得到的2-[4-(4-氧代四氫噻吩-3-亞基甲基)苯基]丙酸乙酯l.Og,與實施例8同樣地操作，得到標題化合物191.7mg(20%)。LH—NMR(CDC1)5;1.54(3H,d,J:7.3Hz)，3.46(2H，s),3.80(1H,q，J:7.3Hz),4.033(2H，d，J=2.4Hz)，7.38-7.52(5H,m).實施例24:2-[4-(3,3-二氟四氫噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸乙酯將實施例15中得到的2-[4-(3-氧代四氫噻吩-2-亞基甲基)苯基]丙酸乙酯300mg溶解在二乙基氨基三氟化硫3.0ml中，在80。C下攪拌1小時。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯分液，有機層用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=3/1)純化，得到標題化合物43mg(13.3°/0)。H—NMR(CDC1)5;1.20(3H，t'J=7.0Hz)，1.49(3H'd，J=7.3Hz)，2.41—2.60(2H，3m)'3-16(2H，t,J=6.8Hz)，3.71(1H，q,J=7.3Hz)，4.00—4.24(2H,m),6.87—6.94(1H，m),7.33(2H,d,J=8.1Hz),7.43(2H，d，J=8.1Hz).實施例25:2-[4-(3,3-二氟四氫噻吩-2-亞基甲基)苯基]丙酸將實施例24中得到的2-[4-(3,3-二氟四氫噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸乙酯43mg溶解在乙醇-水(l/l)溶液1.0ml中，加入氫氧化鋰一水合物20mg,室溫下攪拌16.5小時。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入2.0M鹽酸水溶液并用乙酸乙酯分液，有機層用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=10/1)純化，得到標題化合物33.3mg(85.1%)。lH—固R(CDC1)S;1.51(3H,d'J:7.3Hz),2.39—2.62(2H,m),3.16(2H,t,J=6.8H3z)'3.75(1H,q,J=7.3Hz)，6.87—6.92(1H，m)，7.34(2H，d，J二8.1Hz)，7.44(2H，d，J二8.1Hz).實施例26:2-[4-(3-氧代四氫噻吩-2-基曱基)苯基]丙酸將實施例14中得到的2-[4-(3-氧代四氬噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸500mg溶解在甲醇20ml-四氬^^喃10.0ml-水5.0ml-乙酸l.lml的混合液中，加入鎂150mg。室溫下攪拌2小時后，追加鎂80mg并進一步攪拌2小時。向反應(yīng)液中加入水和乙酸，進行減壓濃縮，加入々包和食鹽水并用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到標題化合物132mg(260/0)。lH—NMR(CDC1)5;1.50(3H,d,J:7.3Hz)'2.48—2.95(5H,m)'3.29(1H，dd,J二14.0,34.1Hz),3.63(1H，dd,J=9.2,4.1Hz),3.72(1H，q,J二7.3Hz),7.20(2H'd,J:8.1Hz),7.25(2H,d,J:8.1Hz).實施例27:2-[4-(3-羥基四氫瘞吩-2-基甲基)苯基]丙酸將實施例26中得到的2-[4-(3-氧代四氫噻吩-2-基曱基)苯基]丙酸100mg溶解在曱醇3.0ml中，加入濃鹽酸0.3ml后，加入氰基硼氫化鈉50mg。攪拌整夜后，減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮有機層。將得到的殘渣溶解在甲醇3.0ml中，加入氬氧化鋰一水合物16mg的水溶液2.0ml并攪拌30分鐘后，減壓濃縮后，用稀鹽酸調(diào)節(jié)為酸性，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗涂后，用硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到的殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到標題化合物的異構(gòu)體實施例27-A(無色結(jié)晶)21mg(2P/Q)、實施例27-B(無色油狀物)44mg(440/。)。實施例27-ARf值0.35(己烷/乙酸乙酯=1/1)H-NMR(CDC1)S;1.50(3H，d'J=7.0Hz),1.8卜-1.98(1H，m),2.13—2.25(1H，m)32.82—2.98(2H，m)，3.00—3.13(2H,m)，3.61(1H,ddd,=7.8,7.8,3.0Hz),3.72(1.H，q'J二7.0Hz),4.19—4.25(1H,m),7.22—7.柳H,m).實施例27-BRf值0.30(己烷/乙酸乙酯=1/1)lH—NMR(CDC1)S;1.50(3H'd,J:7.0Hz)，2.06—2.16(2H，m),2.75(1H,dd,J=14.03,8.1Hz),2.88(1H，dd,.1=14.0,7.3Hz),2.91—3.00(2H，m),3.61(1H,ddd,J二8.1,7.3,3.2Hz),3.72(1H,q,J二7.0Hz)，4.19一4.25(1H,m),7.17(2H,d,J=8.1Hz),7.26(2H,d,J:8.1Hz).實施例28:4-(3-氧代四氬噻吩-2-亞基曱基)苯基乙酸乙酯由4-曱酰基苯基乙酸乙酯590mg,與實施例1同樣地操作，得到標題化合物950mg(78%)。LH—NMR(CDC1)S;1.26(3H,t,J=7.3Hz),2.80(2H，t,J=7.0H'z)，3.25(2H,d,J=7.03Hz)，3.64(2H,s)'4.16(2H，q,J:7.3Hz〉，7.35(2H,d,J:8.4Hz)，7.44(1H,s),7.59(2H，d,>8.4Hz).實施例29:4-(3-氧代四氫噻吩-2-亞基曱基)苯基乙酸由實施例28中得到的4-(3-氧代四氫噻吩-2-亞基曱基)苯基乙酸乙酯200mg，與實施例25同樣地操作，得到標題化合物15.5mg(9%)。Vl—NMR(CDOD)5;2.79(2H,t，J=7.0Hz),3.25—3.37(2H,m),3,64(2H,s),7.293—7.50(3H'm),7.60(2H,d,J:8.4Hz).實施例30:4-(3-羥基四氬噻吩-2-亞基甲基)苯基乙酸乙酯由實施例28中得到的4-(3-氧代四氫噻吩-2-亞基曱基)苯基乙酸乙酯300mg,與實施例17同樣地操作，得到標題化合物250mg(83%)。LH—NMR(CDC1)S;l，24(3H，t'J=7.0Hz)，1.99—2.22(2H,m)'3.11—3.21(1H，m)，33.35—3.47(1H,m)'3.60(2H,s),4.14(2H'q，J=7.0Hz),4.86—4.90(1H,m),6.69(1H，s),7.28(2H，d'J:8.1Hz)，7.42(2H,d，J=8.1Hz).實施例31:4-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基曱基)苯基乙酸由實施例30中得到的4-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基曱基)苯基乙酸乙酯250mg,與實施例25同樣地操作，得到標題化合物72.6mg(32%)。Vl—NMR(CDOD)S;1.99—2.10(2H,m),3.06—3.16(1H，m),3.24—3.40(1H,m),3.57(2H，s),4.76(1H，t'J=4.6Hz),6.66(1H，s),7.24(2H，d'J=8.4Hz)'7.40(2H,d,J=實施例32:2-{4-[羥基(2-氧代四氬噻吩-3-基)甲基]苯基}丙酸乙酯將3-溴四氬噻吩-2-酮315mg、2-(4-曱?；交?丙酸乙酯300mg溶解在四氫呋喃中，加入鋅147mg、催^1劑量的^典，加熱直至回流。室溫下攪拌整夜后減壓蒸餾除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，得到標題化合物106mg(20u/o)。H—NMR(CDC1)5;1.20(3H,t,J=7.0Hz),1.47(3H,d，J=7.3Hz),1.98(1H'm)'2.331—2.52(1H,m),2.72—2.85(1H,m)，2.87(1H，brs),3.10—3.32(2H,m)，3.69(1H,q,J:7.3Hz),4.00—4,22(2H'm)，5.33(1H,d,J二2.2Hz),7.18—7.21(4H's).實施例33:2-{4-[羥基(2-氧代四氬噻吩-3-基)曱基]苯基}丙酸將實施例32中得到的2-{4-[羥基(2-氧代四氫噻吩-3-基)甲基]苯基}丙酸乙酯106mg溶解在1，4-二"惡烷2.0ml中，加入30。/。碌u酸水溶液2.0ml,室溫下攪拌整夜。反應(yīng)結(jié)束后加入水，用乙酸乙酯萃取，有機層用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=10/1)純化，得到標題化合物64mg(660/0)。H—固R(CDC1)3;1.49(3H'd'J=7.0Hz),1.96—2.11(1H,m)，2.39—2.50(1H,m3),2.72—2.86(1H,m),3.10—3.30(2H，m),3.71(1H,dt，J=14.0，7.0H乙)，5.32(1H,d,J=2.4Hz)，7.29(4H，s).實施例34:2-[4-(2-氧代四氫噻吩-3-亞基曱基)苯基]丙酸乙酯將實施例32中得到的2-{4-[羥基(2-氧代四氫噻吩-3-基)曱基]苯基}丙酸乙酯300mg溶解在曱苯3.0ml中，加入對曱苯磺酸200mg并在加熱回流下攪拌1小時。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，得到標題化合物251mg(89%)。lH—NMR(CDC1)S;1.21(3H，t,J=7.0Hz)，1.51(H，d'J=7.3Hz),3.26—3.42(4H，3m)，3.74(1H,q,J=7.3Hz)，4.02—4.24(2H,m),7.26—7.49(4H,m).實施例35:2-[4-(2-氧代四氫噻吩-3-亞基甲基)苯基]丙酸將實施例34中得到的2-[4-(2-氧代四氬噻吩-3-亞基甲基)苯基]丙酸乙酯124mg溶解在1,4-二喁烷4.0ml中后，加入30%石克酸水溶液4.0ml。室溫下攪拌4天后，向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有機層用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=10/1)純化，得到標題化合物65mg(58%)。lH—NMR(CDC1)S;1.53(3H，d，J=7.3Hz)，3.20—3.48(4H，m),3.78(1H,q,J=7.33，Hz)，7.20—7.54(5H,m).實施例36:2-[4-(四氫噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸乙酯將(2-四氫噻吩基)三苯基氯化轔5.8g溶解在四氫呋喃30ml中，在-5。C下滴加1.6M正丁基鋰己烷溶液9.5ml后，在同溫度下攪拌30分鐘。接著，在-5。C下滴加2-(4-曱酰基苯基)丙酸乙酯3.6g的四氫呋喃5.0ml溶液，室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)液中加入10%檸檬酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取。有才幾層用水和飽和食鹽水洗滌后，用石危酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=7/1)純化，得到標題化合物2.5g(58%)。Y卜醒R(CDC1)S;1.20和1.21(3H,2t，J=7.3Hz)，1.48(3H,d'J=7.3Hz),〗.97—32.20(2H，m)，2.77—2.88(2H，m)，3.08和3.19(2H，2t,J=7.3Hz),3.68(1H，q,J=7.3Hz)'4.02—4.21(2H，m),6.40和6.46(1H，2s)，7.17和7.27(2H，2d'J:8.4Hz),7.24和7.38(2H,2d,J=8.4Hz).實施例37:2-[4-(四氫噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸使用實施例36中得到的2-[4-(四氬噻吩-2-亞基甲基)苯基]丙酸乙酯450mg,與實施例18同樣地操作，得到標題化合物390mg(96%)。lH—NMR(CDC1)S;1.50(3H,d,J=7.3Hz),1,97—2.18(2H,m),2.77—2.87(2H'm),33.07和3.19(2H，2t,J=7.3Hz),3.65—3.76(1H,m),6.40和6.46(1H,2s),7.17a和7.28(2H,2d,J=8.4Hz),7.25和7.39(2H,2d,J=8,4Hz).實施例38:2-{4-(1,1-二氧代四氬-1入6-噻吩-2-基)羥基曱基苯基}丙酸乙酯將四氫噻吩-U-二氧化物1.5g溶解在四氫呋喃10ml中，在-60。C下滴加1.6M正丁基鋰己烷溶液6.0ml。將反應(yīng)液緩慢升溫至0°C,在同溫度下攪拌30分鐘后，在0°C下滴加2-(4-甲?；交?丙酸乙酯1.5g的四氫呋喃2.0ml溶液，室溫下攪拌2天。向反應(yīng)液中加入10%檸檬酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，得到標題化合物800mg(39%)。lH—NMR(CDC1)S;1.21(3H，t，J=7.3Hz)，1.49(3H，d,J=7.3Hz),1.90—2.10(2H,3m),2.16—2.41(2H，m),2.94—3.08(1H,m),3.12—3.26(2H,m),3.31(1H,d，J=3.0Hz),3.70(1H,q,J=7.3Hz)，4.02—4.22(2H,m),5.44—5.50(1H,m)'7.27—7.36(4H,m)實施例39:2-(4-[氯-(1,1-二氧代四氫-1入6-噻吩-2-基)曱基]苯基}丙酸乙酯將實施例38中得到的2-{4-(1,1-二氧代四氬-1入6-噻吩-1-基)羥基曱基苯基}丙酸乙酯400mg溶解在1,4-二-惡烷5.0ml中后，加入亞硫酰氯0.2ml并在7CTC下攪拌整夜。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氬鈉水，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，得到標題化合物420mg(99%)。^-NMR(CDC1)S;1.21(3H,t，J=7.3Hz),L49(3H，d,J:7.3Hz),2.03—2.36(3H,3m)'2.62—2.75(1H,m),3.00—3.14(1H,m)'3.15—3.28(1H,m)'3.59—3.76(2H,m),4.01—4.21(2H'm)，5.22(1H，d，J=8.9H'z)，7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.42(2H，d'J=8.4Hz).實施例40:2-[4-(l,l-二氧代四氫-l入6-噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸乙酯將實施例39中得到的2-{4-[氯-(1,1-二氧代四氫-1入6-噻吩-2-基)甲基]苯基)丙酸乙酯420mg溶解在苯7.0ml中，加入l,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯0.45ml并攪拌3小時。向反應(yīng)液中加入水并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=3/1)純化，得到標題化合物300mg(79%)。LH-NMR(CDC13)S;1.21(3H,t,J=7.3Hz)，1.51(3H，d，J=7.3Hz),2.31(2H，quint,J=7.3Hz),3.00-3.12(4H，m),3.73(1H,q,J=7.3Hz)，4.04-4.22(2H,m),7.24(1H,t,J:2.7Hz)，7.33—7.42(4H,m).實施例41:2-[4-(l,l-二氧代四氫-l入6-噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸使用實施例40中得到的2-[4-(l,l-二氧代四氬-l入6-噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸乙酯300mg,與實施例18同樣地操作，得到標題化合物150mg(55%)。lH—NMR(CDC1)S;1.53(3H'd,J=7.3Hz),2.31(2H，quint,J=7.3Hz),2.99—3.11(43H,m)，3.78(1H,q,J:7.3Hz),7.24(1H，t'J=2.7Hz)，7.37—7.41(4H'm).實施例42:2-[4-(l,l-二氧代四氫-l人6-噻吩-2-基曱基)苯基]丙酸將實施例41中得到的2-[4-(l,l-二氧代四氫-l人6-噻吩-2-亞基甲基)苯基]丙酸90mg溶解在曱醇2.0ml中，加入5%鈀活性炭20mg,在氫氣流下攪拌1小時。過濾反應(yīng)液后，減壓下蒸餾除去溶劑。殘渣用柱色譜(己烷/乙酸乙酯=1/2)純化，得到標題化合物63mg(70%)。卞卜剛R(CDC1)S;L51加,d,J=7.3H'》，1.72—2.2細,m),2.65—2.77(1H，m),2.97—3.37(4H，m),3.73(1H，q'J=7.3Hz)，7.18(2H，d,風lHz),7.28(2H,d'J=8.1Hz).實施例43:(2S,3，S)-2-(4-[3-羥基四氫噻吩-(Z)-2-亞基曱基]苯基)丙酸鋰鹽將實施例19-C中得到的(2S,3，S)-2-(4-[3-羥基四氫噻吩-(Z)-2-亞基甲基]苯基》丙酸200mg在室溫下溶解在乙醇5.0ml中，加入氪氧化鋰一水合物31.7mg的水溶液(1.0ml)，攪拌整夜。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的粉末溶解在水中，用乙酸乙酯萃取。從水層在減壓下蒸餾除去水，得到標題化合物150.6mg(74%)。H—NMR(DMSQ—d)S;1.23(3H,d,J=7.0Hz),1.80—2.09(2H,m),3.01—3.30(36H,m)，4.60—4.68(1H,m)'6.58(1H，s)，7.20—7.29(4H,m).實施例44:(2S,3，S)-2-(4-[3-羥基四氫噻吩-(Z)-2-亞基曱基]苯基〉丙酸鈉鹽使用實施例19-C中得到的(2S,3，S)-2-(4-[3-羥基四氫噻吩-(Z)-2-亞基甲基]苯基)丙酸200mg與氫氧化鈉40mg，與實施例38同樣地進行，得到標題化合物219.9mg(100%)。V[—畫R(DMSO—d)5;1.23(3H'd，J:7.0Hz)，1.79—2.08(2H，m)，3.01—3.26(36H'm)，4.59—4.68(1H，m),6.57(1H,s),7.18—7.29(4H,m).實施例45:(2S,3，S)-2-(4-[3-羥基四氫噻吩-(Z)-2-亞基曱基]苯基〉丙酸2-氨基乙醇鹽將實施例19-C中得到的(2S,3，S)-2-(4-[3-羥基四氫噻吩-(Z)-2-亞基曱基]苯基〉丙酸500mg在室溫下溶解在乙酸乙酯10ml中，加入2-氨基乙醇116mg后，加熱回流l小時。冷卻至室溫后，濾取結(jié)晶，得到標題化合物513.1mg(83%)。'H—NMR(DMSO—d)S;1.29(3H'd,J:7.0Hz),1.80—2.10(2H,m),2.69(2H,t，J6:5.4Hz)'3.01—3-24(2H'm),3.40—3.50(3H，m),4.60—4,70(1H,m),6.59(1H's),7.20—7.35(4H'm).實施例46:(2S,3，S)-2-(4-[3-羥基四氫噻吩-(Z)-2-亞基甲基]苯基〉丙酸鉀鹽使用實施例19-C中得到的(2S,3，S)-2-(4-[3-羥基四氫噻吩-(Z)-2-亞基曱基]苯基)丙酸300mg與氫氧化鉀64mg，與實施例38同樣地進行，得到標題化合物350mg(100%)。'H—NMR(DMSO—d)5;1.22(3H,d,J:7.3Hz),1.79—2.08(2H，m),3.01—3.28(63H,m)，4.64(111't,J=5.4Hz),6.57(1H,s)，7.20—7.30(4H,m)，實施例47:(2S,3，S)-2-(4-[3-羥基四氫噻吩-(Z)-2-亞基曱基]苯基〉丙酸釣鹽將實施例19-C中得到的(2S,3，S)-2-(4-[3-羥基四氫噻吩-(Z)-2-亞基甲基]苯基}丙酸300mg在室溫下溶解在乙醇6.0ml中，加入氫氧化鉀42.4mg的水溶液1.5ml,攪拌1小時。減壓下蒸餾除去溶劑，得到的粉末用乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物308mg(94%)。NMR(DMSO—d)S;1.28(3H，d,J=7.0Hz),1.80—2.08(2H,m〉，3.02—3.24(36H,m),4.60-4.68(1H'm),5.37—5.50(1H,brs),6.58(1H,s),7.20—7.38(4H,m).實施例48:2-(5-溴-4-曱?；?2-曱氧基苯基)丙酸曱酯向四乙酸鉛16.8g的苯80ml懸浮液中加入2-甲氧基-4-甲基苯乙酮5.35g的曱醇8.25ml溶液后，在水冷卻下進行攪拌的同時滴加三氟化硼二乙基醚絡(luò)合物16.5ml,室溫下攪拌整夜。向反應(yīng)液中加入冷水，用苯萃取，有機層依次用飽和碳酸氬鈉水、水、飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=15/1)純化，得到2-曱氧基-4-曱基苯乙酸乙酯3.22g。將得到的2-甲氧基-4-甲基苯乙酸乙酯溶解在四氫呋喃50ml中，在-7(TC下滴加1.0M二(三曱基甲硅烷基)氨基鈉四氫呋喃溶液19ml，在同溫度下攪拌1小時后，滴加碘曱烷3.1ml，進一步在-3(TC下攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入2M鹽酸水溶液15ml并用乙酸乙酯萃取，有機層用水、飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=7/1)純化，得到2-(2-甲氧基-4-曱基苯基)丙酸曱酯2.65g。將2-(2-曱氧基-4-甲基苯基)丙酸曱酯2.15g溶解在氯苯20ml中，加入N-溴琥珀酰亞胺4.03g和2,2，-偶氮二異丁腈20mg,在100。C下攪拌1小時。將反應(yīng)液放冷至室溫后過濾，濃縮濾液。殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，得到2-(5-溴-4-溴甲基-2-曱氧基苯基)丙酸甲酯860mg。向2-硝基丙烷210mg的曱醇5ml溶液中加入曱醇鈉130mg,加熱回流0.5小時后，進行水冷卻。向該反應(yīng)液中加入上述得到的2-(5-溴-4-溴曱基-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯860mg的曱醇4ml溶液并在室溫下攪拌2小時。減壓下蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入水并用乙酸乙酯萃取，有機層依次用l.OM鹽酸水溶液、水、飽和食鹽水洗滌后，用石危酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑后，殘渣用柱色譜(己烷/乙酸乙酯=7/1)純化，得到標題化合物540mg。H-NMR(CDC1)5;l-48(3H,d'J:7.3Hz)，3.67(3H,s),3.87(3H,s),4.04(1H，q,.1=7.3Hz),7.40(1H,s),7.48(1H,s)'10.28(1H's).實施例49:2-[5-溴-2-甲氧基-4-(3-氧代四氬噻吩-2-亞基甲基)苯基]丙酸甲酯使用實施例48中得到的2-(5-溴-4-曱?；?2-甲氧基苯基)丙酸甲酯540mg和3-氧代四氫噻吩370mg,與實施例1同樣地操作，得到標題化合物230mg(35%)。V卜麵R(CDC1)S;1.46(3H'd'J=7.3HZ)，2.83(2H，t,J=7.3HZ〉，3.26(2H't,J-7.33Hz),3.68(3H,s)，3,88(3H's),4.00(1H，q，J二7.3Hz)，7,32(1H，s),7.45(1H，s),7,73(1H，s).實施例50:2-[5-溴-4-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基曱基)-2-曱氧基苯基]丙酸曱酯使用實施例49中得到的2-[5-溴-2-甲氧基-4-(3-氧代四氫噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸曱酯230mg，與實施例17同樣地操作，得到標題化合物230mg(99%)。LH—NMR(CDC1)S;1.44(3H,d'J=7.3Hz),1.77(1H'd,J=4.3Hz),2.01—2.27(2H，3ra)'3.11—3,21(1H,m)，3.36—3.48(1H，m),3.67(3H,s),3.86(3H,s)'3.98(1H,q,J=7.3Hz),4.90—4'97(1H,m),6.92(1H,s),7.27(1H,s)，7.38(1H，s).實施例51:2-[5-溴-4-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基甲基)-2-甲氧基苯基]丙酸使用實施例50中得到的2-[5-溴-4-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基曱基)-2-甲氧基苯基]丙酸曱酯140mg,與實施例18同樣地操作，得到標題化合物110mg(78%)。、—NMR(CDCl,S;1.48(3H,d,J:7.3Hz)，2.01—2.27(2H,m)，3.11—3.21(1H，m),3.37—3.49(1H，m),3.88(3H's)，4.03(1H,q,J=7.3Hz),4.90—4.96(1H，m),6.92(1H，s)，7.29(1H，s),7.42(1H，s).實施例52:2-[4-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基曱基)-2-甲氧基苯基]丙酸曱酯將實施例50中得到的2-[5-溴-4-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基曱基)-2-曱氧基苯基]丙酸曱酯50mg溶解在乙二醇二曱基醚2ml中后，加入甲酸銨25mg、三乙基胺0.1ml和四(三苯基膦)4巴50mg,在氬氣氛圍下于80。C下攪拌整夜。減壓下蒸餾除去溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，得到標題化合物30mg(72%)。函R(CDC1)S;1.44(3H，d'J=7.3Hz),1.69(1H'd，J:4.3Hz)，〗.97—2.23(2H'3m)，3.10—3.22(1H，m)，3.34—3.48(1H,m)'3.65(3H，s),3.86(3H,s)，4.04(1H,q，J=7.3Hz),4.82—丄90(1H,m),6.69(1H,s),7.00(1H,dd,J-8.1,1.6Hz),7.04(1H,d,J=1.6Hz)，7.19(1H，d'J=8.1Hz).實施例53:2-[4-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基甲基)-2-曱氧基苯基]丙酸使用實施例52中得到的2-[4-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基曱基)-2-曱氧基苯基]丙酸甲酯40mg，與實施例18同樣地操作，得到標題化合物27mg(71%)。lH-畫R(CDCl)S;1.48(3H,d,,I=7.3Hz)，1.99一2.24(2H,m),3.12—3.22(1H,m),33.36—3.48(1H,m),3.88(3H,s),4.07(1H,q，J=7.3Hz),4.84—4.90(1H,m),6.69(1H,s)，7.02(1H，dd,J=8.1，L6Hz)'7.06(1H,d,J二1.6Hz),7.23(1H,d,J:8.1Hz).實施例54:2-(4-曱?；?3-硝基苯基)丙酸甲酯以4-曱基-3-硝基苯基苯乙酮8.96g作為起始原料，與實施例48同樣地操作，得到標題化合物260mg。H-,R(CDC1)S;1.56(3H,d'J=7.3Hz),3.71(3H,s)，3.90(1H，q'J=7.3H/》，7.72(31H'dd，J=8.1,1.9Hz),7.94(1H，d,J:8.1Hz),謹(1H，d，J=1.9Hz)，1(U0(1H,s).實施例55:2-[3-硝基-4-(3-氧代四氫噻吩-2-亞基甲基)苯基]丙酸曱酯使用實施例54中得到的2-(4-曱酰基-3-硝基苯基)丙酸甲酯360mg和3-氧代四氫噻吩270mg,與實施例1同樣地操作，得到標題化合物180mg(37%)。卞卜NMR(CDC1)5;L.57(3H，d,J=7.3Hz),2.84(2H,t,J=7.3Hz)，3.25(2H't，.1=7.33Hz),3.70(3H,s)，3,83(1H，q,J=7.3Hz),7.61(1H，dd,J=8.1Hz,1.9Hz)，7.70(1H,s),7.81(1H，d,J=8.1Hz),7.94(1H,d，J=1.9Hz).實施例56:2-[4-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基曱基)-3-硝基苯基]丙酸曱酯使用實施例55中得到的2-[3-硝基-4-(3-氧代四氫噻吩-2-亞基甲基)苯基]丙酸曱酯180mg，與實施例17同樣地操作，得到標題化合物125mg(69%)。lH-NMR(CDC1)S;1.55(3H,d，J=7.3Hz),1'84(1H，d，J=4.3Hz),2,05—2.25(2H,3m),3.08—3.19(1H，m),3.32—3.44(1H，m),3.69(3H,s),3.79(1H,q,J=7.3Hz)，4.85—4.92(1H,m)，7.04(1H，s)，7.54(1H,dd,J=8.1,1.9Hz),7.79(1卜1,d，J=8.1Hz),7.88(IH，d,J=1.9Hz).實施例57:2-[4-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基曱基)-3-硝基苯基]丙酸使用實施例56中得到的2-[4-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基曱基)-3-硝基苯基]丙酸曱酯125mg,與實施例18同樣地操作，得到標題化合物110mg(92o/o)。H—NMR(CDC)S;1.57(3H,d，J=7.3Hz),2,05—2.25(2H,m),3.08—3.19(lH,m)，33.32—3.44(1H，m)，3.82(1H,q,J=7.3Hz)，4.86—4.92(1H,m),7.04(1H,s),7.56(1H,dd'風l,1.9Hz)'7.79(1H,d,J-8,lHz)'7.90(1H,d,J-1.9Hz).實施例58:2-(3-氟-4-曱?；交?丙酸曱酯以3-氟-4-曱基苯乙酮5.0g作為起始原料，與實施例48同樣地操作，得到標題化合物1.05g。^-NMR(CDC1)S;1.53(3H，d，J=7.3Hz)，3.70(3H,s)，3.79(1H,q，J:7.3Hz),7.15(31H'dd,J二11.6'1.6Hz),7.18—7.24(1H'm),7.83(〗H，dd,J-7.8,7.6Hz),10.33(1H,s).實施例59:2-[3-氟-4-(3-氧代四氫噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸甲酯使用實施例58中得到的2-(3-氟-4-甲酰基苯基)丙酸曱酯1.05g和3-氧代四氫噻吩1.02g,與實施例1同樣地操作，得到標題化合物770mg(52%)。ll-NMR(CDC1)S;1.51(3H，d，J=7.3Hz),2.81(2H,t,J:7.3Hz)，3.26(2H,t，J=7.33Hz)，3.68(3H,s)，3.74(1H,q,J:7.3Hz),7.07(1H,dd,J=11.3，1.6Hz)'7.17(1H,dd，J=8.1，1.6Hz),7.66(1H，s),7.72(1H，dd,J=8.4，8.1Hz).實施例60:2-[3-氟-4-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基甲基)苯基]丙酸甲酯使用實施例59中得到的2-[3-氟-4-(3-氧代四氫p塞吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸甲酯200mg,與實施例17同樣地操作，得到標題化合物200mg(99%)。LH-NMR(CDC1)S;1.49(3H'd，戶7.3Hz),1.74(1H,d,J=3.2Hz),2.00—2.24(214,3m),3.12—3.22(1H，m)'3，37—3.49(1H，m),3.69加's)'3.70(1H,q，J=7.3H》,4.86—4.93(1H，m)，6.86(1H,s),7.01(1H,dd,J=11.3,1.6Hz)'7.10(1H，dd，J=8.1,1.6Hz)'7.64(1H,dd,J=8.4,8.1Hz).實施例61:2-[3-氟-4-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸使用實施例60中得到的2-[3-氟-4-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸曱酯200mg,與實施例18同樣地操作，得到標題化合物170mg(89%)。tH-NMR(CDCI)S;1.51(3H,d,J=7.3Hz),2.00—2.24(2H,m),3.12—3.22(1H,m),33.36—3.48(1H,m)，3.73(1H,q,J=7.3Hz),4.87—4.92(〗H,m),6.85(1H,s),7.03(1H，dd,J=1U,1.6Hz),7.13(1H,dd,J=8.1，l她),7.65(1H,dd,J=8.4,8.1Hz).實施例62:2-(3-氯-4-曱?；交?丙酸甲酯以3-氯-4-曱基苯乙酮2.28g作為起始原料，與實施例48同樣地操作，得到標題化合物170mg。'H-NMR(CDC1)S;1.53(3H，d'J=7.3Hz),3.69(3H，s),3.76(1H，q,J=7.3Hz),7.32(31H，dd，J=7.8,1.6Hz)，7.41(1H，d，J=1.6Hz)，7.89(1H,d，J:7.8Hz),10.44(111,s).實施例63:2-[3-氯-4-(3-氧代四氫噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸甲酯使用實施例62中得到的2-(3-氯-4-甲酰基苯基)丙酸曱酯170mg和3-氧代四氫噻吩115mg,與實施例1同樣地操作，得到標題化合物50mg(21%)。^-固R(CDC1)S;1.51(3H,d，J:7.3Hz)，2.82(2H，t,J=7.3Hz)，3.25(2H't，J=7.33Hz),3.68(3H's),3.72(1H，q，J=7.3Hz),7.28(1H，dd，J=8.1,1.9Hz),7.39(1H,d,J=l9Hz),7.73(1H,d,J=8.1Hz),7.80(1H，s).實施例64:2-[3-氯-4-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸曱酯使用實施例63中得到的2-[3-氯-4-(3-氧代四氫噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸甲酯50mg,與實施例17同樣地操作，得到標題化合物40mg(80%)。Lh-NMR(CDC1)5;1.49(3H,d，J=7.3Hz),1.76(1H,d，J=4.3Hz)，2.01—2.25(2H，3m),3.10—3.21(1H，m),3.35—3.47(1H，m),3.67(3H，s)，3.68(1H，q，J=7.3Hz)，4.88—4.95(1H，m),6.98(1H's)，7.22(1H,dd'J=8.1，1.9Hz),7.33(1H,d,J=1.9Hz),7.67(1H,d'J=8.1Hz).實施例65:2-[3-氯-4-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基甲基)苯基]丙酸使用實施例64中得到的2-[3-氯-4-(3-羥基四氬噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸甲酯40mg,與實施例18同樣地操作，得到標題化合物33mg(82%)。'H-畫R(CDC1)S;1.51(3H,d，J=7.3Hz),2.01—2'26(2H,m),3.09—3.21(1H.m),33.35—3.47(1H，tn)，3.71(1H,q,J=7.3Hz),4.88—4.95(1H,m)，6.97(1H，s)，7.24(1H,dd'J=8.1,1.9Hz),7.35(1H，d，J=1.9Hz),7.68(1H,d,J=8.1Hz).實施例66:2-(3-甲?；交?丙酸甲酯以3，-甲基苯乙酮3.0g作為起始原料，與實施例48同樣地操作，得到標題化合物720mg。lh-函R(CDC1)3;1.55(3H,d,J=7.3Hz),3.68(3H，s)，3,83(1H'q,.I:7，3Hz),7.50(31H't,J=7.6Hz),7.59(1H，ddd，J=7,6，1.6，1.4Hz),7.79(1H,ddd,J=7.6，1.6,1.4Hz)，7.82(1H，dd,J=1.6,1.4Hz)，10.02(1H，s).實施例67:2-[3-(3-氧代四氫噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸曱酯使用實施例66中得到的2-(3-甲?；交?丙酸曱酯720mg和3-氧代四氫噻吩580mg,與實施例1同樣地操作，得到標題化合物120mg(12%)。lH-NMR(CDC1)S;1.53(3H，d，J=7,3Hz),2.80(2H,t,J=7.3Hz),3.25(2H,t,J=7.33Hz),3.68(3H,s),3.77(1H,q,J:7.3Hz)'7.28(1H，d，J=7.6Hz)，7.39(1H，t,J=7.6Hz)，7.44(1H,s)'7.52(1H，d，J:7.6Hz)，7.56(1H,s).實施例68:2-[3-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸曱酯使用實施例67中得到的2-[3-(3-氧代四氬噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸曱酯120mg，與實施例17同樣地操作，得到標題化合物50mg(41%)。tH—NMR(CDC1)S;1.51(3H，d'J=7.3Hz),1.70(1H,d,J=4.3Hz)，L99一2.24(2H，m),3.12—3.22(iH,m)，3.36—3.48(1H,m)，3.67(3H，s),3.74(丄H，q，J=7.3Hz)，4.84—4.91(1H,m),6.71(1H,s)，7.14(1H，ddd,J=7,0,1.9,1.6Hz)，7.28—7.43(311,m).實施例69:2-[3-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基曱基)苯基]丙酸使用實施例68中得到的2-[3-(3-羥基四氫噻吩-2-亞基甲基)苯基]丙酸曱酯50mg,與實施例18同樣地操作，得到標題化合物32mg(67%)。Lh—NMR(cdc1)S;1.53(3h,d,J二7.3Hz),1.98—2.23(2h,m),3.10—3.21(1h'm)'33.34—3.47(1H,m),3.76(1H,q，J二7.3Hz)'4.84—4.90(1H，m)'6.70(1H,s)，7.17(1H,ddd,J=7.0，1.9'1.6Hz)，7.28—7.44(3H,m).上述實施例中得到的化合物的結(jié)構(gòu)式如下表所示。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>制劑例(片劑)實施例19-C乳糖玉米淀粉結(jié)晶纖維素羥丙基纖維素硬脂酸鎂總計24.0mg36.0mg3.6mg0.6mg120.Omg5.0mg50.8mg(或適量)以處方的比率稱取上述成分，通過濕式造粒法制備壓片用粉末。使用該粉末進行壓片使l片中含有5mg的實施例19-C，得到片劑。試驗例1:體外評價法(來源于人的培養(yǎng)細胞的PGE》產(chǎn)生抑制作用)將A549細胞接種到24孔板上(l()S個細胞/ml/孔)，在含有10%胎牛血清(FBS)的Ham，sF-12培養(yǎng)基中培養(yǎng)1天。除去培養(yǎng)基，用Dulbecco磷酸緩沖鹽水(PBS)洗滌后，在含有1ng/ml的重組人IL-1P和FBS的Ham'sF-12培養(yǎng)基中培養(yǎng)3天，誘導環(huán)加氧酶2。除去培養(yǎng)基并用PBS洗滌后，加入含有受試物(以最終濃度為1%溶解在二甲基亞砜中后添加)和0.5ML-還原型谷胱甘肽的Ham'sF-12培養(yǎng)基0.99ml，在37°C、5%002培養(yǎng)箱中培養(yǎng)30分鐘。加入0.5mg/ml花生四烯酸乙醇溶液10jul(最終濃度為5jug/ml)，在37°C、50rpm下培養(yǎng)30分鐘，由此進行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后立即回收培養(yǎng)基，使用ProstaglandinE2ExpressEIAKit(CaymanChemical)測定培養(yǎng)基中的PGE2濃度?？瞻缀蛯φ仗砑硬缓茉囄锏亩谆鶃嗧?，空白加入不含有花生四烯酸的乙醇進行反應(yīng)。試驗平行進行。相對于對照的受試物的抑制率使用以下的式子算出。抑制率(100%)=100x[1-(受試物的培養(yǎng)基中的PGE2濃度_空白的培養(yǎng)基中的PGE2濃度)/(對照的培養(yǎng)基中PGE2濃度-空白的培養(yǎng)基中的PGE2濃度)][表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>試-瞼例2:體內(nèi)評價法1.環(huán)磷酰胺(CPA)誘發(fā)大鼠尿頻模型中的抗尿頻效果對7周齡的雄性SD大鼠腹腔內(nèi)給予CPA150mg/kg,絕食24小時后用于試驗。在口服給藥受試物30分鐘后，口服給予生理食鹽水(30ml/kg),放在大鼠用代謝籠中后，測定3小時的排尿次數(shù)。排尿次數(shù)如下求得將掛在FD懸掛器(FDpickup)上的稱量皿設(shè)置在代謝籠下部的尿排泄口，由通過多道記錄裝置得到的排尿量的變化求得排尿次數(shù)。對對照(CPA處理)和無處理對照(Intactcontrol)(無處理)口服給予溶劑，同樣地測定排尿次數(shù)。對于通過CPA處理誘發(fā)的對照的尿頻的改善率通過下式求得，進一步基于各用量的改善率用概率法(probitmethod)算出ED50<Ji。改善率(％)=(對照的排尿次數(shù)-受試物的排尿次數(shù))/(對照的排尿次數(shù)-無處理對照的排尿次數(shù))x100<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>2.大鼠單次口服給藥時的胃粘膜損傷誘發(fā)作用將7周齡的雄性SD大鼠絕食24小時后用于試驗。在口服給予受試物后5小時摘除胃，沿著胃大彎切開后，將胃標本固定在1%中性緩沖福爾馬林液中。在立體顯微鏡下觀察胃標本，將具有4個以上長徑0.5mm以上的出血性糜爛或潰瘍時判定為陽性。各用量的陽性率通過下式求得，用概率法算出UD5o值。陽性率(％)=胃粘膜損傷陽性的個體數(shù)/使用例數(shù)x100<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>3.安全系數(shù)基于在CPA誘發(fā)大鼠尿頻模型中的抗尿頻效果和大鼠的單次口服給藥中的胃粘膜損傷誘發(fā)作用的各試驗中求得的ED5o值和UD3o值，通過下式求得安全系數(shù)。安全系數(shù)-大鼠的單次口服給藥中的胃粘膜損傷誘發(fā)作用的UD30值(mg/kg)/CPA誘發(fā)大鼠尿頻;f莫型中的抗尿頻效果的ED5o值(mg/kg)<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>工業(yè)實用性本發(fā)明的化合物由于如試驗例1的表4所示表現(xiàn)出強的PGE2產(chǎn)生抑制作用，可以用作由于PGE2所導致的各種炎癥、疼痛、發(fā)熱、免疫疾病、傳染病、癌、糖尿病疾病、婦產(chǎn)科疾病、神經(jīng)變性疾病、血液疾病、腎疾病、泌尿系統(tǒng)疾病等疾病的治療和/或預(yù)防劑。此外，由于如試驗例2的表5所示，在體內(nèi)試驗中對于尿頻表現(xiàn)出顯著的效果，可以用作對于OAB以及對于伴隨由于膀胱炎等炎癥所導致的疾病的尿急、尿頻、夜尿癥、尿失禁有效的治療或預(yù)防劑。進一步地，如表6和7所示，與藥效相比，在大多NSAIDs中發(fā)現(xiàn)的胃粘膜損傷等消化道損傷方面，本發(fā)明的化合物是比較弱的，因此可以作為安全范圍高的藥物。權(quán)利要求1.下述通式(1)所示的化合物或其鹽、水合物或溶劑化物[化1]式中，表示單鍵或雙鍵，R1表示氫原子或C1-6烷基，R2和R3各自獨立地表示氫原子或C1-6烷基；R4和R5各自獨立地表示氫原子、羥基、C1-6烷氧基、鹵原子、單-或二-C1-6烷基取代氨基，R6表示氫原子、氰基、C1-6烷氧基羰基或羧基，其中，>C(R6)C(R5)(R4)-中的表示雙鍵時R4和R6不存在；R7表示苯環(huán)上的1個或2個相同或不同的取代基，該取代基為選自氫原子、鹵原子、硝基、氰基、羥基、氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的取代基；A表示含有1個或連續(xù)2個硫原子(可以各自獨立地為氧化物)的非芳族5元或6元雜環(huán)；W表示氧代基或W表示選自氫原子、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基和鹵原子中的相同或不同的2個取代基；X表示氧原子或硫原子。2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽、水合物或溶劑化物，其中，R為氫原子，R3為氫原子或d-6烷基，114和115都為氫原子、或>C(R6)=^=C(R5)(R4)-t的=為雙鍵、或R4為氫原子且R5為羥基或卣原子，RS為氫原子或氰基，W為選自氬原子、卣原子、硝基和d—6烷氧基中的1個或2個取代基，A為含有1個硫原子(可以為氧化物)的非芳族5元或6元雜環(huán)，W-^^為氧代基、2個氫原子、2個氟原子或氫原子與羥基的組合。3.藥物，含有選自權(quán)利要求1或2所述的化合物和其生理學上容許的鹽、以及它們的水合物和它們的溶劑化物中的物質(zhì)作為有效成分。4.如權(quán)利要求3所述的藥物，其是含有上述有效成分的同時含有1種或2種以上的制劑用添加劑的藥物組合物的形式。[化1]5.如權(quán)利要求3或4所述的藥物，其用于預(yù)防和/或治療炎癥、疼痛、發(fā)熱、免疫疾病、傳染病、癌、糖尿病疾病、婦產(chǎn)科疾病、神經(jīng)變性疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、血液疾病或泌尿系統(tǒng)疾病。6.如權(quán)利要求5所述的藥物，其中，所述泌尿系統(tǒng)疾病是伴隨膀胱過度活動癥或膀胱過度活動癥以外的疾病的尿急、尿頻、夜尿癥或尿失禁。7.如權(quán)利要求6所述的藥物，其中，膀胱過度活動癥以外的疾病為膀胱炎、前列腺炎、前列腺肥大、尿道下憩室炎或尿路感染癥。全文摘要作為具有優(yōu)異的前列腺素E2產(chǎn)生抑制作用，消化道損傷等副作用減輕的藥物的有效成分有用的式(1)所示的化合物或其鹽(表示單鍵或雙鍵，R¹表示氫原子或烷基，R²和R³表示氫原子或烷基，R⁴和R⁵表示氫原子、羥基、烷氧基、鹵原子、單-或二-烷基取代氨基，R⁶表示氫原子、氰基、烷氧基羰基或羧基，R⁷表示苯環(huán)上的1個或2個取代基(該取代基為氫原子、鹵原子、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基或烷氧基)，A表示含有1個或連續(xù)2個硫原子(可以各自獨立地為氧化物)的非芳族5元或6元雜環(huán)，W表示氧代基、氫原子、烷基、羥基、烷氧基或鹵原子，X表示氧原子或硫原子)。文檔編號C07D333/26GK101535289SQ20078003373公開日2009年9月16日申請日期2007年9月10日優(yōu)先權(quán)日2006年9月11日發(fā)明者中村洋,井上勗,佐藤隆弘,加藤日出男,巖渕剛行,川崎伸英,栗田直樹,永田治,田中一平,石川智彥,雨田淳一郎申請人:株式會社富士藥品