專利名稱：：包含氮原子的新穎雜環(huán)化合物或其制藥上可接受的鹽、它們的制備方法和用于癌癥治療...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：0001本發(fā)明涉及包含氮原子的新穎雜環(huán)化合物或其制藥上可接受的鹽、它們的制備方法、和包含它們的藥物組合物——用于癌癥治療。
背景技術(shù)：
：0002癌癥以不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)為特征，并且異常細(xì)胞生長(zhǎng)導(dǎo)致被稱為腫瘤的細(xì)胞群形成。該細(xì)胞群侵襲鄰近組織，并且在嚴(yán)重的情況下，可能散播到機(jī)體的其他部分。癌癥在學(xué)術(shù)上被稱為瘤形成(neoplasia)。0003外科手術(shù)、放射治療和化學(xué)療法被提供用于癌癥治療，但是在許多情況下，它們不能根除癌癥。而且，癌癥迫使患者遭受疼痛，并最終導(dǎo)致死亡，因此其被稱為頑固性慢性病。每年全世界有2千萬(wàn)以上患者遭受癌癥，其中的6百萬(wàn)或更多患者死于癌癥。而且，預(yù)計(jì)到2020年，癌癥死亡的人數(shù)會(huì)達(dá)到l千l百萬(wàn)。因此，癌癥是危重性疾病，其治療方法急需發(fā)展。在發(fā)達(dá)國(guó)家和韓國(guó)，癌癥占總死亡原因的20%或更多，但是，該比例對(duì)于每個(gè)國(guó)家而言是不同的。盡管已經(jīng)做出了各種努力，但是癌癥發(fā)生的確切原因或機(jī)理還沒(méi)有確定。存在許多引起癌癥的因素，該因素可以被劃分為內(nèi)在因素和外界因素。正常細(xì)胞向癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化機(jī)理還沒(méi)有被確定，但是包括環(huán)境因素在內(nèi)的外界因素已知占引起癌癥的因素的至少80-90%。內(nèi)在因素包括免疫狀態(tài)和遺傳突變，外界因素包括化學(xué)物質(zhì)、輻射和病毒。兩類基因涉及癌癥發(fā)生癌基因和抑癌基因。當(dāng)上面提到的內(nèi)在因素或外界因素打破癌基因和抑癌基因活性之間的平衡時(shí)，可以發(fā)生癌癥。0004癌癥主要被分為惡性血液病和實(shí)體瘤，并且可以在幾乎機(jī)體的所有部分發(fā)生，例如肺癌、胃癌、乳癌、口腔癌、肝癌、子宮癌、食道癌和皮膚癌?；瘜W(xué)治療——它是除外科手術(shù)和放射治療之外的、用于治療這種惡性腫瘤的方法之一——通常被稱作抗癌劑，以及大部分抗癌劑是主要抑制核酸合成以便展示抗癌活性的物質(zhì)。0005化學(xué)治療主要被分成抗代謝物、烷化劑、抗有絲分裂藥、激素等?？勾x物抑制癌細(xì)胞增殖所需的代謝作用，其實(shí)例包括葉酸衍生物例如甲氨蝶呤，嘌呤衍生物例如6-巰基嘌呤和6-硫鳥(niǎo)嘌呤，以及嘧啶衍生物例如5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷。烷化劑通過(guò)將烷基基團(tuán)引入到DNA的鳥(niǎo)嘌呤堿基中以便改變DNA結(jié)構(gòu)和切割DNA鏈而表現(xiàn)抗癌作用，其實(shí)例包括氮芥化合物例如苯丁酸氮芥和環(huán)磷酰胺，乙烯亞胺化合物例如三胺硫磷(噻替派)，烷基磺酸鹽化合物例如白消安，亞硝基脲化合物例如亞硝基脲氮芥，以及三嗪化合物例如氮烯唑胺(達(dá)卡巴嗪)?？褂薪z分裂藥是細(xì)胞周期特異性藥并且阻斷有絲分裂以抑制細(xì)胞分裂，其實(shí)例包括抗癌劑，例如放線菌素-D、亞德里亞霉素、博來(lái)霉素和絲裂霉素；植物堿，例如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿；和抗有絲分裂劑，含紫杉烷環(huán)的類霉素。此外，其他抗癌劑包括激素，例如腎上腺皮質(zhì)激素和孕酮；以及含鉑化合物，例如順鉑。0006在化學(xué)治療中最大的問(wèn)題是耐藥性，它是治療最終失敗的主要原因——盡管使用抗癌劑治療最初是成功的。為了治療對(duì)已知藥劑耐藥的癌癥，一直需要確定癌癥為何成為耐藥的原因的研究以及具有新作用機(jī)理的抗癌劑的開(kāi)發(fā)。目前處于開(kāi)發(fā)中的抗癌劑包括耐藥性阻斷劑、血管生成抑制劑、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑和基因表達(dá)靶向藥物。
發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問(wèn)題0007因此，本發(fā)明人對(duì)具有新作用機(jī)理的抗癌劑進(jìn)行了大量研究，所述抗癌劑抑制腫瘤增殖并誘導(dǎo)凋亡。結(jié)果，他們己合成含有氮原子的新穎雜環(huán)化合物，并且發(fā)現(xiàn)該化合物誘導(dǎo)活性氧種類引起的DNA損傷以活化c-abl和p53，誘導(dǎo)RhoB產(chǎn)生凋亡，以及通過(guò)下調(diào)涉及細(xì)胞存活的Bc12來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡——其通過(guò)線粒體途徑由失調(diào)信號(hào)產(chǎn)生，從而完成本發(fā)明。技術(shù)方案0008本發(fā)明涉及包含氮原子的新穎雜環(huán)化合物或其制藥上可接受的鹽、它們的制備方法、和包含它們的藥物組合物——用于癌癥治療。0009圖l是顯示裸鼠體重變化的圖，該裸鼠用人前列腺癌細(xì)胞系(PC-3)進(jìn)行了異種移植，該裸鼠已腹膜內(nèi)施用了根據(jù)本發(fā)明的化合物(實(shí)施例55)。0010圖2是顯示裸鼠腫瘤尺寸變化的圖，該裸鼠用人前列腺癌細(xì)胞系(PC-3)進(jìn)行了異種移植，該裸鼠已腹膜內(nèi)施用了根據(jù)本發(fā)明的化合物(實(shí)施例55)。0011圖3是顯示最后一天(第21天)裸鼠腫瘤重量的圖，該裸鼠用人前列腺癌細(xì)胞系(PC-3)進(jìn)行了異種移植，該裸鼠已腹膜內(nèi)施用了根據(jù)本發(fā)明的化合物(實(shí)施例55)。0012圖4是顯示用根據(jù)本發(fā)明的化合物(實(shí)施例55)處理人前列腺癌細(xì)胞系(PC-3)之后蛋白印跡分析結(jié)果的圖。0013圖5是顯示用NAC(N-乙酰半胱氨酸)以及隨后用根據(jù)本發(fā)明的化合物(實(shí)施例55)處理人前列腺癌細(xì)胞系(PC-:3)之后的凋亡程度的圖。具體實(shí)施例方式0014本發(fā)明提供由式l表示的、包含氮原子的新穎雜環(huán)化合物，或其制藥上可接受的鹽。0015[式l]0016x_R「A—NN、3、(CH2)0017對(duì)于式l0018Ri是直鏈或支鏈C廣C3o垸基或C2C3()鏈烯基，0019R2是直鏈或支鏈C廣Q垸基，0020R3是直鏈或支鏈Q(jìng)C6烷基；C2C3o鏈烯基；烯丙基；或用選自下列的一個(gè)基團(tuán)取代或未取代的芐基直鏈或支鏈dC6烷基、C!C6垸氧基、OCF3、硝基和鹵素原子，0021A是C(-O)或S(=0)2，0022X是鹵素原子，和0023n是2和3中的整數(shù)。00240025本發(fā)明式1的含氮原子雜環(huán)化合物中的優(yōu)選化合物的具體實(shí)例如下00261)4-二十二?；?l,l-二甲基哌嗪-l-镥碘化物00272)1,1-二甲基-4-辛?；?哌嗪-1-錯(cuò)碘化物00283)l-芐基-l-甲基-4-辛?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物00294)l-烯丙基-l-甲基-4-辛?；?哌嗪-l-鎩、溴化物00305)l-(4-甲氧基-芐基)-l-甲基-4-辛?；?哌嗪-l-絲、氯化物00316)l-乙基-l-甲基-4-辛?；?哌嗪-l-錯(cuò)碘化物00327)l-節(jié)基-l-乙基-4-辛?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物00338)l-芐基-4-癸?；?l-甲基-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物00349)l-烯丙基-4-癸?；?l-甲基-哌嗪-l-鐨溴化物003510)l-節(jié)基-4-癸酰基-l-乙基-哌嗪-l-絲、溴化物003611)l-烯丙基-4-癸?；?l-乙基哌嗪-l-絲v溴化物003712)4-癸酰基-l-乙基-l-甲基哌嗪-l-絲、碘化物003813)l-烯丙基-l-甲基-4沖四酰基-哌嗪-l-镎溴化物003914)l-乙基-l-甲基-4-十四?；?哌嗪-l-鐨碘化物004015)l-節(jié)基-l-乙基-4-十四?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物004116)l-烯丙基-l-乙基-4-十四?；?哌嗪-l-镥溴化物004217)l-烯丙基-4-十六?；?l-甲基-哌嗪-l-鎩、溴化物004318)4-十六?；?l-(4-甲氧基-芐基)-l-甲基-哌嗪-l-銪氯化物1004419)4-十六?；?l-甲基-l-戊-4-烯基-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物004520)l-丁-3-烯基-4-十六?；?l-甲基-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物004621)l-芐基-l-乙基-4-十六酰基-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物004722)l-烯丙基-l-乙基-4-十六?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物004823)l-乙基-4-十六酰基-l-甲基-哌嗪-l-錯(cuò)碘化物004924)l-乙基-4沖六?；?l-戊-4-烯基-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物005025)l-芐基-l-甲基-4沖八酰基-哌嗪-l-銪溴化物005126)l-烯丙基-l-甲基-4-十八?；?哌嗪-l-鉻溴化物005227)l-乙基-l-甲基-4-十八?；?哌嗪-l-錯(cuò)碘化物005328)l-芐基-l-乙基-4-十八?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物005429)l-烯丙基-l-乙基-4-十八?；?哌嗪-l4t溴化物005530)l-乙基-4-二十?；?l-甲基哌嗪-l-镎碘化物005631)4-二十酰基-l,l-二甲基哌嗪-l-錯(cuò)碘化物005732)l-芐基-4-二十?；?l-甲基哌嗪-l-銪溴化物005833)l-烯丙基-4-二十酰基-l-甲基哌嗪-l-鏞溴化物005934)4-二十二?；?l-乙基-l-甲基哌嗪-l-镎碘化物006035)l-芐基-4-二十二?；?l-甲基哌嗪-l-鎩、臭化物006136)l-烯丙基-4-二十二酰基-l-甲基哌嗪-l-鐨溴化物006237)l-節(jié)基-4-二十二?；?l-乙基哌嗪-l-鎩、臭化物006338)1-烯丙基-4-二十二?；?1-乙基哌嗪-1」鏡溴化物006439)1，1-二甲基-4-二十四?；哙?1-鐨碘化物006540)l-芐基-l-甲基-4-二十四酰基哌嗪-l-鎩、溴化物006641)l-烯丙基-l-甲基-4-二十四?；哙?l-錯(cuò)溴化物006742)l-乙基-l-甲基-4-二十四酰基哌嗪-l-錯(cuò)碘化物006843)l-烯丙基-l-甲基-4-H^—-lO-烯?；?哌嗪-l-鐨溴化物006944)l-芐基-l-甲基-4-十一-10-烯?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物007045)1，l-二甲基-4-H"^—-lO-烯?；?哌嗪-l-鏞碘化物007146)l-芐基-l-甲基-4-棕櫚?；哙?l-錯(cuò)溴化物007247)l-乙基-l-(3-硝基芐基)-4-棕櫚?；哙?l-镎溴化物007348)l-乙基-l-(4-氟芐基)-4-十八酰基哌嗪-l-錯(cuò)溴化物007449)l-乙基-l-(3-硝基芐基)-4沖八?；哙?l-镎溴化物007550)l-(4-溴芐基)-l-乙基-4-十八?；哙?l-鐨溴化物007651)l-乙基-l-(3-氟芐基)-4-十四?；哙?l-鐨溴化物007752)l-乙基-l-(3-甲基芐基)-4沖四?；哙?l-鉻溴化物007853)4-十二酰基-l-乙基-l-(3-硝基芐基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物007954)4-十二?；?l-乙基-l-(3-氟芐基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物008055)4-十二?；?l-乙基-l-(3-甲基芐基)哌嗪-l-镎溴化物008156)l-乙基-l-(3-硝基芐基)-4-十四?；哙?l-錯(cuò)溴化物008257)l-乙基-4-十八基-l-(3-(三氟甲氧基)芐基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物008358)l-乙基-l-(3-甲基芐基)-4沖八酰基哌嗪-l-鐨溴化物008459)l-乙基-l-甲基-4-(十八烷-l-磺?；?哌嗪-l」緣碘化物008560)l-烯丙基-l-乙基-4-(辛烷-l-磺?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物008661)l-烯丙基-l-甲基-4-(辛烷-l-磺?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物008762)l-芐基-l-甲基-4-(辛烷-l-磺?；?哌嗪-l-絲^溴化物008863)l-(4-氟芐基)-l-甲基-4-(辛烷-l-磺酰基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物008964)l-芐基-l-乙基-4-(十一烷-l-磺?；?哌嗪-l-鎩、溴化物009065)l-芐基-l-甲基-4-(十一烷-l-磺?；?哌嗪-l-鎮(zhèn)》臭化物009166)l-(4-氟芐基)-l-甲基-4-(H"^—烷-l-磺?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物009267)l-烯丙基-l-乙基-4-(十四烷-l-磺酰基)哌嗪-l-镎溴化物009368)l-乙基-l-(-4-氟芐基)-4-(十四烷-l-磺?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物009469)l-烯丙基-l-甲基-4-(十四烷-l-磺酰基)哌嗪-l-鐨溴化物009570)l-芐基-l-甲基-4-(十四烷-l-磺?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物009671)1-(4-氟芐基)-1-甲基-4-(十四垸-1-磺?；?哌嗪-1-錯(cuò)溴化物009772)l-烯丙基-l-乙基-4-(十八烷-l-磺酰基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物009873)l-芐基-l-乙基-4-(十八烷-l-磺?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物009974)l-烯丙基-l-甲基-4-(十八烷-l-磺?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物010075)4-(癸烷-l-磺?；?-l，l-二甲基-哌嗪-l-錯(cuò)碘化物010176)l-芐基-4-(癸烷-l-磺?；?-l-甲基-哌嗪-l-絲v溴化物010277)l-烯丙基-4-(癸垸-l-磺?；?-l-甲基-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物010378)4-(癸烷-l-磺酰基)-l-乙基-l-甲基-哌嗪-l-錯(cuò)碘化物15010479)l-芐基-4-(癸烷-l-磺?；?-l-乙基-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物010580)l-烯丙基-4-(癸垸-l-磺酰基)-l-乙基-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物010681)l-芐基-4-(十二烷-l-磺?；?-l-甲基-哌嗪-l-鐨溴化物010782)l-烯丙基-4-(十二烷-l-磺?；?-l-甲基-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物010883)4-(十二烷-l-磺?；?-l-乙基-l-甲基-哌嗪-l-镎碘化物010984)l-芐基-4-(十二烷-l-磺?；?-l-乙基-哌嗪-l-镥溴化物011085)l-烯丙基-4-(十二垸-l-磺?；?-l-乙基-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物011186)4-(癸垸-l-磺?；?-l-(4-氟芐基)-l-甲基-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物011287)4-(癸烷-l-磺酰基)-l-乙基-l-(4-氟芐基)-哌嗪-l-鐨溴化物011388)4-(十二垸-l-磺?；?-l-(4-氟芐基)-l-甲基-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物011489)l-乙基-l-(3-硝基芐基)-4-(壬基磺?；?哌嗪-l-镎溴化物011590)4-(十二烷-l-磺?；?-l-甲基-l-(4-甲基芐基)-哌嗪-l-镎溴化011691)4-(癸烷-l-磺?；?-l-乙基-l-(3-硝基芐基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物011792)1,l-二乙基-4-(H"^—烷-l-磺?；?哌嗪-l-镎碘化物011893)l-乙基-l-甲基-4-(十一烷-l-磺酰基)哌嗪-l-錯(cuò)碘化物011994)1，1-二乙基-4-(十四烷-1-磺?；?哌嗪-1-镎碘化物012095)l-乙基-l-甲基-4-(十四烷-l-磺?；?哌嗪-l-鏡碘化物012196)l-(4-氟芐基)-l-甲基-4-(十八烷-l-磺?；?哌嗪-l-鉻溴化物012297)4-(十二烷-l-磺酰基)-l-乙基-l-(4-氟芐基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物012398)4-(十二烷-l-磺?；?-l-乙基-l-(3-硝基芐基)哌嗪-l-鏞溴化物012499)l-乙基-l-甲基-4-(壬烷-l-磺酰基)哌嗪-l-錯(cuò)碘化物0125100)l-芐基-l-乙基-4-(壬烷-l-磺?；?哌嗪-l-鐨溴化物0126101)l-烯丙基-l-乙基-4-(壬烷-l-磺?；?哌嗪-l-镎溴化物0127102)1，1-二甲基-4-(壬烷-1-磺?；?哌嗪-1-鉻碘化物0128103)l-節(jié)基-l-甲基-4-(壬烷-l-磺酰基)哌嗪-l-镎溴化物0129104)l-(4-氟芐基)-l-甲基-4-(壬烷-l-磺?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物0130105)4-(癸烷-l-磺酰基)-l-甲基-l-(3-硝基芐基)哌嗪-l-鐨溴化物0131106)4-(癸烷-l-磺?；?-l-甲基-l-(3-甲基芐基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物0132107)4-(癸烷-l-磺?；?-l-甲基-l-(4-甲基芐基)哌嗉-l-鏡溴化物0133108)4-(十二烷-l-磺?；?-l-甲基-l-(3-甲基芐基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物0134109)4-(癸烷-l-磺?；?-l-乙基-l-(4-甲基芐基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物0135110)4-(癸垸-l-磺?；?-l-乙基-l-(3-甲基芐基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物0136111)l-節(jié)基-l-乙基-4-(辛烷-l-磺酰基)哌嗪-l-镎溴化物013711"l-烯丙基-l-甲基-4-(十一烷-l-磺?；?哌嗪-l-鐨溴化物0138113)l-芐基-l-乙基-4-(十四烷-l-磺酰基)哌嗪-l-鐨溴化物0139114)l-(4-叔丁基芐基)-l-乙基-4-(十八烷-l-磺?；?哌嗪-l-鐨溴化物0140115)l-芐基-l-甲基-4-(十八垸-l-磺?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物0141116)l-乙基-l-甲基-4-棕櫚酰基-l,4-二氮雜罩(diazepan)-l-鐨碘化物0142117)4-十二?；?l,l-二甲基-l,4-二氮雜簟-l-錄碘化物0143118)1-烯丙基-4沖二酰基-1-甲基-1，4-二氮雜罩-1-錯(cuò)溴化物0144119)4-十二?；?l-(4-甲氧基芐基)-l-甲基-l,4-二氮雜罩-l-镎氯化物0145120)l-烯丙基-l-甲基-4-棕櫚酰基-l，4-二氮雜罩-l-錯(cuò)溴化物0146121)l-(4-氟節(jié)基)-l-甲基-4-棕櫚?；?l，4-二氮雜罩-l-錯(cuò)溴化物0147122)4-十六?；?l,l-二甲基-l,4-二氮雜罩-l-錯(cuò)碘化物0148123)1,1-二甲基-4-十四酰基-1,4-二氮雜罩-1-錯(cuò)碘化物0149124)l-節(jié)基-l-甲基-4-十四?；?l,4-二氮雜罩-l-銪溴化物0150125)l-節(jié)基-l-甲基-4-棕櫚酰基-l,4-二氮雜萆-l-鐨溴化物0151126)4-十六烷基-l-甲基-l-(3-(三氟甲氧基)芐基)-l,4-二氮雜罩-l-鏞溴化物0152127)l-烯丙基-l-甲基-4-十四?；?l,4-二氮雜罩-l-錯(cuò)溴化物0153128)l-甲基-l-(3-硝基節(jié)基)-4-十四酰基-l,4-二氮雜罩-l-鐨溴化物0154129)1,1-二甲基-4-十八?；?1,4-二氮雜簞-1-鏞碘化物0155130)1-(4-氟節(jié)基)-1-甲基-4-十八酰基-1，4-二氮雜簞-1-錯(cuò)溴化物0156131)l-烯丙基-l-甲基-4沖八烷基-l,4-二氮雜罩-l-錯(cuò)溴化物10157132)l-甲基-l-(3-甲基芐基)-4沖八烷基-l,4-二氮雜罩-l-镎溴化物0158IB)l-(4-氟芐基)-l-甲基-4-十四?；?l,4-二氮雜罩-l-錯(cuò)溴化物0159134)1-(4-氟芐基)-1-甲基-4-十八烷基-1,4-二氮雜萆-1-鏞溴化物，和0160135)l-甲基-l-(3-硝基芐基)-4沖八烷基-l，4-二氮雜罩-l-錯(cuò)溴化物01610162根據(jù)相關(guān)領(lǐng)域中的已知方法，本發(fā)明的化合物可以以制藥上可接受的鹽和溶劑合物的形式被制備。0163作為制藥上可接受的鹽，用游離酸生產(chǎn)的酸加成鹽是優(yōu)選的。酸加成鹽通過(guò)已知方法制備，例如，包括將化合物溶解在過(guò)量的酸水溶液中，和使用水混溶性有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀鹽的步驟的方法。加熱在相同摩爾量化合物和水中的酸或醇(例如，乙二醇一甲醚)，并且通過(guò)蒸發(fā)干燥混合物或可以對(duì)沉淀的鹽進(jìn)行吸濾。0165在此時(shí)，作為游離酸，有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸可以被使用。無(wú)機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸和酒石酸，以及有機(jī)酸的實(shí)例包括甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗壞血酸、羧酸、香草酸和氫碘酸，但是并不限于此。0165進(jìn)一步地，制藥上可接受的金屬鹽可以使用堿制備。堿金屬鹽和堿土金屬鹽可以通過(guò)例如包括下列步驟的方法得到將化合物溶解到過(guò)量的堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物溶液中，過(guò)濾未溶解的鹽，以及隨后蒸發(fā)和干燥濾液。對(duì)于金屬鹽，鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽在制藥上是優(yōu)選的，以及相應(yīng)的銀鹽通過(guò)使堿金屬鹽或堿土金屬鹽和適合的銀鹽(例如，硝酸銀)反應(yīng)而獲得。0166由式1表示的化合物的制藥上可接受的鹽包括酸基或堿性基的鹽，只要沒(méi)有特別指明，該酸基或堿性基可以在式1化合物中存在。例如，制藥上可接受的鹽包括羥基的鈉鹽、鈣鹽和鉀鹽，并且其他制藥上可接受的氨基的鹽包括氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(甲磺酰鹽(mesylate))和對(duì)甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽(tosylate))。進(jìn)一步地，該鹽可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的制備方法或其制備工藝進(jìn)行制備。01670168進(jìn)一步地，本發(fā)明提供用于制備式1的含氮原子雜環(huán)化合物的方法，其由反應(yīng)方案1到3表示。(H69在式1的化合物中，如果A是C(K))以及n是2，則方法可以如反應(yīng)方案1中所示進(jìn)行。該方法包括下列步驟01701)將式2的有機(jī)酸化合物和亞硫酰氯在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，以及隨后與垸基哌嗪衍生物反應(yīng)以制備式3化合物；和01712)將在步驟O中制備的式3化合物與鹵化物化合物反應(yīng)，以制備式1-1的化合物。0172[反應(yīng)方案l]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>017320174對(duì)于反應(yīng)方案1,R2、R3和X如式1中所定義，以及m是l到30的整數(shù)。01750176進(jìn)一步地，在式l化合物中，如果A是S(0)2，以及n是2，則方法可以如反應(yīng)方案2中所示進(jìn)行。該方法包括下列步驟01771)將式4中的磺酸化合物與草酰氯在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，以及隨后與垸基哌嗪衍生物反應(yīng)以制備式5的化合物；和01782)將在步驟1)中制備的式5化合物與鹵化物化合物反應(yīng)，以制備式1-2的化合物。0179[反應(yīng)方案2]0180<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>0181對(duì)于反應(yīng)方案2，R2、R3和X如式1中所定義，以及m是l到30的整數(shù)。01820183進(jìn)一步地，在式l化合物中，如果A是C(K))，以及n是3，則方法可以如反應(yīng)方案3中所示進(jìn)行。該方法包括下列步驟01841)將式2中的有機(jī)酸化合物與垸基二氮雜罩衍生物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，以制備式6的化合物；和01852)將在步驟l)中制備的式6化合物與鹵化物化合物反應(yīng)，以制備式1-3的化合物。0186[反應(yīng)方案3]0187<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>0188對(duì)于反應(yīng)方案3，R2、R3和X如式1中所定義，以及m是l到30的整數(shù)。t0189j0190制備本發(fā)明式1化合物的方法將被具體描述如下。0191反應(yīng)方案1到3代表制備式1化合物的兩步法，其中，式1化合物使用式2的商業(yè)可得有機(jī)酸化合物和式4的磺酸化合物作為原材料而制備。0192在反應(yīng)方案1到3的步驟1)中，式2的有機(jī)酸化合物或式4的磺酸化合物與亞硫酰氯或草酰氯在有機(jī)溶劑中、在室溫到6(TC的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，以制備有機(jī)酰氯或磺酰氯作為中間體，隨后與烷基哌嗪衍生物在O'C下反應(yīng)以制備式3化合物或式5化合物。可選地，式2的有機(jī)酸化合物與烷基二氮雜罩衍生物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，以制備式6化合物。0193此時(shí)，二氯甲烷或類似物可以被用作有機(jī)溶劑?；谧鳛樵牧系氖?的有機(jī)酸化合物或式4的磺酸化合物，2到4當(dāng)量的亞硫酰氯或草酰氯可以被使用，以及基于式2的有機(jī)酸化合物或式4的磺酸化合物，4當(dāng)量的垸基哌嗪可以被使用。0194在反應(yīng)方案1到3的步驟2)中，在步驟l)中制備的式3化合物或式5化合物或式6化合物與卣化物化合物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，以制備式1-1到1-3的化合物。此時(shí)，甲苯、苯、乙腈或類似物被用作有機(jī)溶劑。進(jìn)一步地，優(yōu)選鹵化物化合物是甲基碘、芐基溴、烯丙基溴或類似物，并且基于式3化合物或式5化合物或式6化合物，其可以使用2到3當(dāng)量，以及反應(yīng)可以在室溫到10(TC的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。0195進(jìn)一步地，本發(fā)明提供用于治療癌癥的藥物組合物，其包括式l的含氮原子雜環(huán)化合物或其制藥上可接受的鹽作為活性成分。0196癌癥的實(shí)例包括肺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼睛黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、胃癌、肛門(mén)癌、乳腺癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌、何杰金病、食管癌、小腸癌、內(nèi)分泌腺癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、子宮癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細(xì)胞淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、脊柱瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤和垂體腺瘤。0197特定癥狀和體重?fù)p失在用人前列腺癌細(xì)胞系PC-3細(xì)胞異種移植的裸鼠中沒(méi)有觀察到，在試驗(yàn)期間，所述裸鼠已經(jīng)腹膜內(nèi)施用了本發(fā)明化合物(30mg/kg)。而且，觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義的抑制腫瘤生長(zhǎng)的效應(yīng)(84.0%，p<0.001)，以及在試驗(yàn)的最后一天(第21天)、在腫瘤重量降低方面觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義的效應(yīng)(79.5%，p〈0.001)(圖1到3)。0198進(jìn)一步地，人前列腺癌細(xì)胞系PC-3用根據(jù)本發(fā)明的化合物進(jìn)行處理，以及隨后蛋白質(zhì)數(shù)量通過(guò)免疫印跡進(jìn)行測(cè)量。結(jié)果是，響應(yīng)于DNA損傷的c-abl數(shù)量增加，p53和磷酸化p53的數(shù)量急劇增加。而且，RhoB的數(shù)量增加，其已經(jīng)被報(bào)道涉及凋亡，并且凋亡通過(guò)RhoB誘導(dǎo)而產(chǎn)生(圖214A)。而且，涉及細(xì)胞存活的Bcl2的數(shù)量通過(guò)線粒體途徑被失調(diào)信號(hào)下調(diào)(圖4B)。0199進(jìn)一步地，當(dāng)人前列腺癌細(xì)胞系PC-3用抗氧化劑NAC(N-乙酰半胱氨酸)——其行使去除活性氧種類(ROS)的功能一一處理時(shí)，與僅用依據(jù)本發(fā)明化合物處理的前列腺癌細(xì)胞系PC-3相比較，凋亡程度大大地降低(圖5)。0200因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物誘導(dǎo)活性氧種類引起的DNA損傷以活化c-abl和p53，誘導(dǎo)RhoB以產(chǎn)生凋亡，以及通過(guò)下調(diào)涉及細(xì)胞存活的Bd2誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，Bcl2通過(guò)線粒體途徑由失調(diào)信號(hào)產(chǎn)生，因此，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和引起凋亡。因此，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以被用于治療癌癥°0201根據(jù)傳統(tǒng)的方法，包括根據(jù)本發(fā)明的式1化合物的藥物組合物可以進(jìn)一步包括適合的載體、賦形劑或稀釋劑。包含在本發(fā)明組合物中的載體、賦形劑和稀釋劑的實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇、淀粉、阿拉伯膠、藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、硅酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、水、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、云母、硬脂酸鎂和礦物油。0202根據(jù)傳統(tǒng)方法，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以被制備成口服制劑，例如，粉劑、顆粒、片劑、膠囊、懸浮液、乳劑、糖漿、和氣霧劑、外用制劑、栓劑、或滅菌注射液。0203具體地，使用通常應(yīng)用的稀釋劑或賦形劑，例如填充劑、增容劑(補(bǔ)充劑)、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑和表面活性劑，可以制備這樣的制劑。用于口服施用的固體制劑的實(shí)例包括片劑、丸劑、粉末、顆粒和膠囊，固體制劑可以通過(guò)將化合物與至少一種賦形劑，例如淀粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖和明膠混合而制備。而且，除了賦形劑之外，潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂和云母可以被使用。用于口服施用的液態(tài)制劑的實(shí)例包括懸浮液、內(nèi)用液體、乳液、糖漿或類似物，并且除了通常的稀釋液例如水和液體石蠟之外，多種賦形劑，例如，潤(rùn)濕劑、增甜劑、香料和防腐劑可以被包含。用于胃腸外施用的制劑的實(shí)例包括無(wú)菌水溶液、非水溶液、懸浮液、乳液、凍干劑和栓劑。作為非水溶液和懸浮液，丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄欖油、可注射酯例如油酸乙酯或類似物可以被使用。作為栓劑基質(zhì)，witepsol、聚乙二醇、吐溫61、可可脂、月桂脂(lauricbutter)、甘油明膠或類似物可以被使用。0204根據(jù)本發(fā)明的組合物的優(yōu)選劑量可以根據(jù)多種因素變化，包括患者的狀態(tài)和體重、疾病嚴(yán)重程度、藥物配方、施用途徑和時(shí)間，并且可以被本領(lǐng)域的技術(shù)人員適當(dāng)選擇。但是，為了更加有效，本發(fā)明的化合物可以以日劑量0.0001到100mg/kg、優(yōu)選地0.001到100mg/kg施用一次或幾次。在本發(fā)明組合物中的式1化合物，應(yīng)該以基于組合物總重量按重量計(jì)0.0001%到10%、優(yōu)選地0.001°/。到1%的量存在。0205根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以其制藥上可接受的鹽的形式被使用，并且單獨(dú)地或共同地、以及與其他制藥活性化合物聯(lián)合應(yīng)用。0206本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)多種途徑被施用于哺乳動(dòng)物，例如貓、小鼠、家畜和人。任何施用途徑都可以考慮，并且組合物可以例如通過(guò)口服、直腸或靜脈內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、皮下注射和硬膜外或腦室內(nèi)注射被施用。用于本發(fā)明的方式0207在下文中，本發(fā)明將參考實(shí)施例更詳細(xì)地描述。但是，這些實(shí)施例僅僅是為了示例性目的，并且本發(fā)明不意圖被這些實(shí)施例所限定。0208實(shí)施例1:根據(jù)反應(yīng)方案l，制備4-二十二酰基-l,l-二甲基哌嗪-l-鐨碘化物02091.l-(4-甲基哌嗪-l-基)二十二烷-l-酮的制備0210<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>0211亞硫酰氯(0.43ml，5.86mmol)在攪拌下被加入到二十二垸酸(lg，2.93mmol)的0.1M二氯甲烷溶液中，并加熱4小時(shí)。產(chǎn)生的混合物被冷卻到室溫，隨后甲基哌嗪(1.30ml,11.72mmol)在or下被加入其中，攪拌下持續(xù)2小時(shí)。產(chǎn)生的混合物用氯仿稀釋，隨后用10。/。的NaOH洗滌(加至pH13)?；旌衔镉蔑柡望}水溶液洗滌，有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，并在減壓下餾出'。得到的初始化合物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫液5%甲醇/氯仿)純化，以便得到收率25。/。的目標(biāo)化合物(307mg)。(使用乙基哌嗪替代甲基哌嗪的反應(yīng)如上述方法進(jìn)行。)0212'H-麗R(400MHz，DMSO)53.64-3.48(m,4H),2.41-2.36(m，4H)，2.33-2.29(m,2H)2.3l(s，3H),1.62(brm，2H),1.25(brs,36H),0.88(t,3H,J=6.8Hz).02132，4-二十二?；?l，l-二甲基哌嗪-l-鎩、碘化物的制備02140215碘甲烷(0.02ml，0.3mmol)在攪拌下被加入到步驟1中得到的化合物(80mg,0.19mmol)的0.1M甲苯溶液中，并被加熱3小時(shí)。產(chǎn)生的混合物被充分冷卻到0。C，隨后乙酸乙酯溶液(6.0ml)被加入其中，攪拌下持續(xù)2小時(shí)。產(chǎn)生的混合物用乙酸乙酯洗脫(eluding)溶劑過(guò)濾，得到收率73.6。/。(81mg)的目標(biāo)化合物。0216'H-NMR(300MHz,DMSO)S3.76-3.37(m，8H),3.12(s,6H)，2.32(t,2H,J=7.4Hz)，1.43(brm，2H)，1.22(brs,36H),0.84(t,3H,J=5.9Hz).02170218實(shí)施例2到580219以與在實(shí)施例1中描述的制備工藝相似的方式，制備實(shí)施例2到58的化合物。0220化合物的物理性質(zhì)在表1中顯示。0221[表1]022224<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實(shí)施例,化學(xué)結(jié)構(gòu)MS數(shù)據(jù)(M+H)(g/mol)'HNMR光譜數(shù)據(jù)14r，/~\+^~10339H)3.81(t,4H,J=15.0Hz),3.49-3.41(m,2H).3.32-3.26(m,4H),3.04<s,3H).2.32(t,2H.J=7.2Hz),1.50—1.40(m.2H),1.30—1.18(m,13H),0.83(t,3H,J=6.0Hz)15r，八廣B「415(-Br)7.45—6.82(m,5H),4.70(d,2H,J=4.5Hz),4.15-4.02(m,2H).3,97-3.85(m,2H),3.62-3.41(m.4H),3.12-3.03(m,2H),2.71-2.61(m.2H).2.30-2.20(m.2H),1,47-1.17(m,20H),0.81(t,3H,J=6.5Hz)160365(-Br)6.01-5.95(m,1H),5.73-5.60(m,2H),4.25(d,2H,J=4.2Hz>,4.06(d.2H.J=3.6Hz),3.79-3J0(m.4H).3.50-3,31(m.4H),2.32(t,2H,J=7.4Hz),2.46(brm,2H),1.50-1.23(m,23H),0.84(t,3H,J=6.6Hz)17380(-Br>6.13-6.03(m,1H),5.70-5.65(m,2H),4.16(d,2H,J=6.8Hz>.3.96-3.63(m,4H),3.42-3.36(m,4H),3."(s,3H),2.35(t,2H.J=7.2Hz),1.48(brnn.2H),1.24(bin.24H),0.86(t,3H,J=6.2Hz)18460(-Cl>7.50(d,2H.J=8.8Hz).7,07(d.2H,J=8.8Hz),4.68(s,2H),3.81(s,3H),3.76-3.34(m,8H)，3.04(s,3H).2.39-2.30(m,洲，1.48-1.47(m,2H).1.24(brm.24H).0.86(t,3H,J=6.8Hz)19'、408(-Br)5.89-5.78(m.1H),5.14-5.02(m,2H),4.08-3.32(m,BH),3.18(s,3H),3.13-3."(m,2H),2.34(t.2H.J=7.4Hz).2.18-2.05(m,2H)，1.84-1.79(m,2H)..1.66—1.64(m,2H),1.40—1.09(m.24H),0.87-0.84(m.3H)20。、394(-Br)5.81-5.70(m,1H),5.25—5.12(m，2H),3.95-3.38(m,10H),3.13(S.3H),2.32(t,2H.J=7.4Hz),1.46(brm,2H〕.1.22(brs,26H),0.83(t.3H,J=S.6Hz)21444(-Br)7.52-7.48(m,5H).4.13—3.36(m,10H)，2.35-2.28(m,2H),1.45-1.43(m,2H),1.36(t.3H,J=7.0Hz).1.22(brs,24H).O柳，3H,J=6.5Hz)22394(-Br)6.27-5.91(m,1H),5,85-5.69(m,2H),4.44-4.21(m,2H)，4.02-3.70(m,8H),3.57(brs,2H),2.40-2.35(m,2H),1.59-1.56(m,2H),1.49(t,3H.J=6.9Hz).1.32-1.16(m.24H),0.87(t.3H,J=6.5Hz)23368H)3.89—3.35(m,10H),3.05(s,3H),2曙32(t,2H.J=7.4Hz),1.48-1.44(m,2H),1,26-1.22(m.27H),O.咖，3H.J=6.7Hz)24422(-Br)5.87-5.78(m,1H),5.13-5.01(m,2H),3.77—3J3(m,4H),3.50-3,35(m,8H).2.31(t,2H,J=7.4Hz),2.08-2.03(m,2H),1.72-1.67(m,2H),1,46-1.44(m,2H),1.22-1.15(m,27H),0.83(t,3H.J=6.6Hz)25r，/~\ZBr一7.56-7.51(m,5H).4.71(s,2H),4.20-3.38(m,8H),3.02(s,3H)，2.37-2.32(m,2H),1.23-1.15(m.28H),0.85(t,3H,J=6.6H力022426<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>1實(shí)施例！化學(xué)結(jié)構(gòu)MS數(shù)據(jù)(M+H)(g/mo1)'HNMR光譜數(shù)據(jù)382^~/\B「0^-^\_478(-Br)6.01-5.98(m'1H),5.72-5.65(m,2H),4.08(d.2H.J-7.6Hz),3.79(brm.4H),3.43(brm,6H),2.34(t,2H.>7.2Hz),1'47(brm,2H),1.23(brs,39H),O,卿,3H,J=5.6Hz)39o、「466H)3.69(brm,4H),3'26(brm,4H),3.06(s,6H),2,25(t,2H,J=7.3Hz).1.39(brm,2H),U4(brs.40H),0.76(t.3H,風(fēng)0Hz)40542(-Br)7.52(brm.5H),4,63-3.70(m,6H),3.32(brrn,4H),3.00(s,3H),2.28(brm'2H),1.47(brm,2H).1.22(brs,40H).O.咖,3H,J=6.3Hz)41a^-^\492(-Br)6.10-5.85(m,2H).5.80-5.70(m,1H),4.81—3.74(m,10H),3.51(s,3H),2.37(brm,2H)'1.62(brm，2H)'1.23(brs,40H),0.86(t,3H,J=6.7Hz)42480(-1)3.41-3.89(m,4H),3.30(brm.8H),3.12(s,3H),3.04(brm,2H),2.32(t.2H,J=7.4Hz),1.46(brm,2H),1.21(brs,43H),0,83(t,3H,J=6.5Hz)43^wf。廣匕T306(-Br)6.11-5.99(m.1H),5.83—5.63(m,2H),5.02—4.91(m,2H),4.13(d,2H,J=3.6Hz),3鄰-3.76(brm,4H),3.39-3.30(brm,4H),3.08(s,3H),2.34(t,2H,J=7.2Hz〉，2.01-1.97(m,2H),1.48-1'46(brm.2H),1.33-1.17(brm,10H)44258(-Br)7.58—7.48(m,5H〉，5.85-5.72(m,1H),5.02-4.91(m,2H),4.70(s,2H),4.20-3.98(m.2H).3.75-3.68(m,2H),3.48—3.34(m,4H),3.00(s,3H),2.50—2.31(m.2H),2,04-1.97(m,2H),1.48-L46(m,2H),1.33-1.16(m,10H)45匕r281(H)5.86-5.73(m,1H),5.55-5.48(m,2H),3.93(brs,4H),3.52—3.48(brm,4H),3.33-3.08(m,6H),3.01-2.42(m,2H),2.05—2.00(m,2H),1.63-1.60(m'2H),1.33(s,10H)467.67-7.43(m,5H),5.28-5.15(m,2H),4.00(brs,2H),3.80(brm,2H),3.55(brm,4H),3.01(s,3H).2.35-2.30(m,2H).1.55(brm,2H),1.31-1.16(m,24H),0.95-0.84(m，3H)470489(-Br)7.98-7.39(m,4H).4.68(s,2H),4.41-3.29(m,10H),2.34(brm.2H),1.44(brm,2H),1.39-1.36(m,3H),1.24(brs,24H),0.83(t,3H,J=6.7Hz)48490(-Br)7.56-7.21(m,4H).4.57(s,2H),4.31-3.29(m,10H),2.34(brm,2H).1.46(bfm,2H),1.41-1.34(m,3H).1.26(brs,28H),0,89-0.85(t,3H.J=6.6Hz)022628<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>02291.l-甲基-4-(十八烷-l-磺酰基)哌嗪的制備02300231草酰氯(2.8ml(在二氯甲烷中2.0M)，5.6mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.3ml，0.004mmol)在攪拌下被加入到十八烷基-l-磺酸(2g，5.6mmol)的0.6M二氯甲烷溶液中，并加熱4小時(shí)。產(chǎn)生的混合物被冷卻到室溫，隨后過(guò)濾。隨后，甲基哌嗪(0.9ml，8.4mmol)在0t:下被加入到濾液中，攪拌下保持2小時(shí)。產(chǎn)生的混合物用二氯甲垸稀釋，隨后用飽和氯化銨洗滌。有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并在減壓下餾出。得到的初始化合物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫液5%甲醇/氯仿)純化，以便得到收率30%的目標(biāo)化合物(702mg)。0232'H-NMR(300MHz,CDC13)53.32-3.30(m,4H)，2,92-2.87(m,2H)，2.51-2.48(m,4H),2.34(s，3H),1.88-1.75(m，2H)，1.42-1.26(m，30H)，0.88(t,3H，/=6.6Hz)02332.l-乙基-l-甲基-4-(十八烷-l-磺?；?哌嗪-l-镎碘化物的制備02340235碘乙烷(0.07ml，0.87mmol)在攪拌下被加入到步驟1中得到的化合物(150mg，0.36mmol)的0.1M乙腈溶液中，并加熱6小時(shí)。產(chǎn)生的混合物被充分冷卻到0。C，隨后用乙酸乙酯洗脫溶劑過(guò)濾，以便得到收率83。/。(168g)的目標(biāo)化合物。0236^-NMR(300MHzCDC13)53.94-3.81(m,6H),3.81-3.77(m，2H)，3.64-3.56(m，2H)，3.52(s，3H)，3.19(t,2H，J:7，9Hz)，1.81-1.75(m，2H)，l唇1.44(m，5H),1.23(brs，28H)，0.86(t,3H,/=6.7Hz)02370238實(shí)施例60到110239以與實(shí)施例59中描述的制備工藝相似的方式，制備實(shí)施例60到115的化合物。0240化合物的物理性質(zhì)在表2中顯示。0241[表2]0242<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>02480249實(shí)施例116:根據(jù)反應(yīng)方案3,制備1-乙基-1-甲基-4-棕櫚酰基-1，4-二氮雜萆-l-鐨碘化物02501.l-(4-甲基-l，4-二氮雜萆-l-基)十六烷-l-酮的制備025100252在攪拌和無(wú)水條件下，l-甲基高哌嗪(0.9ml，7.54mmol)、1-乙基_3-[3-二甲氨基丙基]碳二亞胺鹽酸鹽(1.4g，7.54mmol)和二甲氨基吡啶(0.2g，1.74mmol)被加入到棕櫚酸(1.5g，5.80mmol)的0.1M二氯甲烷溶液中，并在室溫下攪拌7小時(shí)。產(chǎn)生的混合物用氯仿稀釋，用飽和氯化銨溶液洗滌3次，隨后用飽和鹽水溶液洗滌。隨后，有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，并在減壓下被餾出。得到的初始化合物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫液5%甲醇/氯仿)純化，以便得到收率92.4%的目標(biāo)化合物(1.89g)。0253^-NMR(300MHz，DMSO)53.48-3.41(m,4H),2.45隱2.40(m,4H):2.28-2.22(m，5H)，1.81-1.7l(m,2H),1.47(brs,2H),1.24(brs,24H),0.85(t3H,J=6,3Hz)02542.l-乙基-l-甲基-4-棕櫚?；?l，4-二氮雜萆-l-錯(cuò)碘化物的制備02550256碘乙烷(0.14ml，1.7mmol)在攪拌下被加入到步驟1中得到的化合物(300mg，0.85mmol)的0.1M乙腈溶液中，并加熱2小時(shí)。產(chǎn)生的混合物被充分冷卻到0。C，隨后乙酸乙酯溶液(6.0ml)被加入其中，攪拌下持續(xù)2小時(shí)。產(chǎn)生的混合物用乙酸乙酯洗脫溶劑過(guò)濾，以便得到收率70.6。/。(304g)的目標(biāo)化合物。0257'H-畫(huà)R(300MHz,DMSO)53.77-3.42(m，畫(huà))，3.01(s,3H)，2,32(t,2H,J=7.4Hz),2.12-2.09(m,2H)，1.49(brs，2H)，1.24(brs，27H),0.85(t,3H,J=6.4Hz)02580259實(shí)施例117-130260以與實(shí)施例116中描述的制備工藝相似的方式，制備實(shí)施例U7到135的化合物。0261化合物的物理性質(zhì)在表3中顯示。0262[表3]0263<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>02681-1.抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)0269人腫瘤細(xì)胞系PC-3(前列腺癌，ATCC，USA)、MBA-MB-231(乳腺癌，ATCC，USA)、ACHN(腎癌，ATCC，USA)和NUGC-3(胃癌，ATCC，USA)在包含10。/。胎牛血清(FBS)的RPMI1640培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)。0270為了測(cè)定抗癌活性，包含5%胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中的合適濃度的細(xì)胞(大約5x1(^個(gè)細(xì)胞/ml)被等分到96孔板中，在5%<:02中、在37"C下培養(yǎng)。在等分細(xì)胞之后的第一天，在用化合物處理細(xì)胞之前，為了確定它們的濃度，50^tl的50%三氯乙酸被加入到0時(shí)間(To)平板的每個(gè)孔中，并且細(xì)胞被固定以確定零點(diǎn)。48小時(shí)后，用化合物處理的細(xì)胞被固定在含有50的50%三氯乙酸的每個(gè)孔上。測(cè)試化合物的終濃度是O.Ol、0.03、0.1、0.3禾nl|ag/ml。固定平板用水洗滌和千燥，隨后，溶解在0.1%乙酸中的100pl0.4°/。硫基堿性蕊香紅B(sulphorhodamineB，SRB)被加入到每個(gè)孔中，以染色細(xì)胞。使平板靜置30分鐘，隨后，用0.1%乙酸洗滌。隨后，平板在室溫下干燥，并用10mMtris堿(pH10.5)處理，以溶解染色試劑。在540nm處測(cè)定的吸光度被計(jì)算為對(duì)照組的百分?jǐn)?shù)，隨后，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)達(dá)50。/。(Gl5oOig/ml))的化合物濃度被測(cè)定。結(jié)果在表4中顯示。0271[表4]02723<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>0273<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>0278為了測(cè)試毒性，在施用期間觀察動(dòng)物在體重、死亡、以及腫瘤尺寸和重量方面的變化。0279它們體重的變化在圖1中示出，腫瘤尺寸的變化在圖2中示出，在最后一天(第21天)測(cè)量的腫瘤重量在圖3中示出。0280如圖1中所示，在實(shí)驗(yàn)期間，在小鼠中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)特定癥狀，所述小鼠己經(jīng)用根據(jù)本發(fā)明的化合物(實(shí)施例55)腹腔內(nèi)施用。而且，從測(cè)定最后一天(第21天)小鼠體重變化的結(jié)果來(lái)看，與載體對(duì)照組相比較，用本發(fā)明化合物處理的組中沒(méi)有觀察到重量變化。在用陽(yáng)性對(duì)照物(阿霉素/2mg/kg/Q2D:10次)處理的組中，觀察到4例死亡和13.7%(p<0.001)的重量損失。0281如圖2中所示，從最后一天(第21天)的結(jié)果來(lái)看，與載體對(duì)照組相比較，在用本發(fā)明化合物(30mg/kg)處理的組中，觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的抑制腫瘤生長(zhǎng)的效應(yīng)(84.0%，p<0.001)。在用陽(yáng)性對(duì)照物(阿霉素/2mg/kg/Q2D:IO次)處理的組中，觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的抑制腫瘤生長(zhǎng)的效應(yīng)(74.40%，pO.Ol)。0282在最后一天(第21天)，小鼠被處死，它們的腫瘤被移除，隨后測(cè)量腫瘤重量。結(jié)果是，如在圖3中所示，與載體對(duì)照組相比較，在用本發(fā)明化合物(30mg/kg)處理的組中，在腫瘤重量降低方面，觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的效應(yīng)(79.5%，p<0.001)。在用陽(yáng)性對(duì)照物(阿霉素/2mg/kg/Q2D:10次)處理的組中，在腫瘤重量降低方面，觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的效應(yīng)(69.8%，p<0.05)。02830284實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2:免疫印跡分析02854x106的人前列腺癌細(xì)胞系PC-3細(xì)胞在100mm直徑的培養(yǎng)皿中用含5%FBS的RPMI培養(yǎng)基培養(yǎng)一天，隨后，用實(shí)施例55中制備的化合物分別以0、2和5pM的濃度處理24小時(shí)。隨后，細(xì)胞用10mlPBS小心洗滌兩次，以及含蛋白酶抑制劑混合物(Roche,completeTM-mini)(1片/50mlPBS)的lmlPBS被加入到每個(gè)皿中。收集細(xì)胞并進(jìn)行超聲處理。被超聲處理的細(xì)胞使用微量離心以12000rpm離心20分鐘，并收集上清液。隨后，使用Bradford染色劑(Bio-Rad)測(cè)定蛋白質(zhì)含量，在SDS-PAGE45凝膠上跑動(dòng)20(ig蛋白質(zhì)后，蛋白條帶被轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜(Bio-Rad)上。隨后，使用特異于待檢測(cè)的每一蛋白質(zhì)的一抗和二抗-HRP(辣根過(guò)氧化物酶)(Amersham或Bio-Rad)以及ECL化學(xué)發(fā)光試劑(Amersham)，分4"C^S"一疋r^t莊iVl旦/]"可一蟲(chóng)口乂則、J里。0286結(jié)果在圖4中示出。0287人前列腺癌細(xì)胞系PC-3細(xì)胞用依據(jù)本發(fā)明的化合物(實(shí)施例55)處理，隨后進(jìn)行蛋白印跡分析，以測(cè)量蛋白質(zhì)的量。結(jié)果，如圖4中所示，響應(yīng)于DNA損傷的c-abl數(shù)量增加，并且p53和磷酸化p53的數(shù)量急劇增加。進(jìn)一步地，RhoB的數(shù)量增加，其已經(jīng)報(bào)道涉及凋亡，并且凋亡由RhoB誘導(dǎo)而產(chǎn)生(圖4A)。進(jìn)一步地，涉及細(xì)胞存活的Bc12的數(shù)量通過(guò)線粒體途徑由失調(diào)信號(hào)下調(diào)(圖4B)。02880289實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3:流式細(xì)胞術(shù)分析0290在供應(yīng)有5。/。C02的培養(yǎng)箱中、在37。C下，5xl()S的人前列腺癌細(xì)胞系PC-3細(xì)胞在60mm直徑的培養(yǎng)皿中用包含5%FBS的RPMI1640培養(yǎng)基培養(yǎng)一天，隨后，用5NAC(N-乙酰半胱氨酸，Sigma)處理3小時(shí)。隨后，用濃度為5pM的實(shí)施例55中制備的化合物處理細(xì)胞，培養(yǎng)24小時(shí)。隨后，細(xì)胞用0.1%胰蛋白酶處理并被分離。分離的細(xì)胞被轉(zhuǎn)移到15ml的錐形管中，以200xg離心5分鐘，以沉淀細(xì)胞。隨后，去除上清液。包含0.1mg/mlRNaseA的0.5mlPBS溶液被加入其中，以再懸浮細(xì)胞。細(xì)胞用PI(碘化丙啶)DNA染色溶液以50(ig/ml濃度處理30分鐘或更多分鐘，以染色細(xì)胞中的DNA。使用流式細(xì)胞儀(BectonDickinson)通過(guò)激光束在488nm下激發(fā)PI-染色細(xì)胞，用直方圖表示588nm的發(fā)射波長(zhǎng)，隨后進(jìn)行定量分析，以確定細(xì)胞中DNA的量。0291結(jié)果在圖5中示出。0292如圖5中所顯示，與僅用根據(jù)本發(fā)明化合物(實(shí)施例55)處理的人前列腺癌細(xì)胞系PC-3細(xì)胞相比較，當(dāng)人前列腺癌細(xì)胞系PC-3細(xì)胞用抗氧化劑(N-乙酰半胱氨酸)——其行使去除活性氧種類(ROS)的功能——處理時(shí)，凋亡程度大大降低。0293因此，可以設(shè)想，由于活性氧種類引起的DNA損傷，根據(jù)本發(fā)46明的化合物誘導(dǎo)凋亡。02940295本發(fā)明組合物的制劑實(shí)施例描述如下。0296制劑實(shí)施例l:注射制劑的制備0297含有10mg活性成分的注射制劑按下列方法進(jìn)行制備。0298lg式1化合物、0.6g氯化鈉和O.lg抗壞血酸被溶解在蒸餾水中并制成達(dá)100ml體積。將該溶液放入瓶中，并于2(TC加熱30分鐘，用于滅菌。0299注射制劑的組成如下。0300式1化合物lg0301氯化鈉0.6g0302抗壞血酸O.lg0303蒸餾水預(yù)定量03040305制劑實(shí)施例2:糖漿制劑的制備0306含有式1化合物(2%，重量/體積)作為活性成分的糖漿制劑按下面方法進(jìn)行制備。0307式1化合物、糖精和糖被溶解在80g的溫水中。該溶液被冷卻，并與由甘油、糖精、香料、乙醇、山梨酸和蒸餾水組成的溶液混合。混合物用水制成達(dá)100ml體積。0308糖漿的組成如下。0309式1化合物2g0310糖精0,8g0311糖25.4g0312甘油8.0g0313香料0.04g031"乙醇4.0g0315山梨酸0.4g0316蒸餾水預(yù)定l03170318制劑實(shí)施例3:片劑的制備0319含有15mg活性成分的片劑按下列方法進(jìn)行制備。0320250g的式1化合物與175.9g乳糖、180g馬鈴薯淀粉和32g膠態(tài)硅酸鹽混合。10%明膠溶液被加入其中，隨后研磨成粉、通過(guò)14目篩。得到的物質(zhì)被干燥，并且160g馬鈴薯淀粉、50g云母和5g硬脂酸鎂被加入其中?；旌衔锉粔撼善瑒?。0321片劑的組成如下。0322式1化合物250g0323乳糖175.9g0324馬鈴薯淀粉180g0325膠態(tài)硅酸鹽32g032610%明膠溶液0327馬鈴薯淀粉160g0328云母50g0329硬脂酸鎂5g工業(yè)實(shí)用性0330根據(jù)本發(fā)明的化合物誘導(dǎo)活性氧種類引起的DNA損傷以活化c-abl和p53，誘導(dǎo)RhoB產(chǎn)生凋亡，并且通過(guò)下調(diào)涉及細(xì)胞存活的Bcl2誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，Bd2通過(guò)線粒體路徑通過(guò)失調(diào)信號(hào)產(chǎn)生，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)凋亡。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以被用于治療癌癥。48權(quán)利要求1.由式1表示的含氮原子雜環(huán)化合物，或其制藥上可接受的鹽，(式1)對(duì)于式1，R1是直鏈或支鏈C1～C30烷基或C2～C30鏈烯基，R2是直鏈或支鏈C1～C6烷基，R3是直鏈或支鏈C1～C6烷基；C2～C30鏈烯基；烯丙基；或用選自下列的一個(gè)基團(tuán)取代或未取代的芐基直鏈或支鏈C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、OCF3、硝基和鹵素原子，A是C(＝O)或S(＝O)2，X是鹵素原子，和n是2和3中的整數(shù)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含氮原子雜環(huán)化合物或其制藥上可接受的鹽，其中所述式l化合物選自1)4-二十二?；?l,l-二甲基哌嗪-l-錯(cuò)碘化物2)U-二甲基-4-辛?；?哌嗪-l-錯(cuò)碘化物3)l-節(jié)基-l-甲基-4-辛?；?哌嗪-l-鐨溴化物4)l-烯丙基-l-甲基-4-辛?；?哌嗪-l-鐨溴化物5)i_(4-甲氧基-節(jié)基)-1-甲基-4-辛酰基-哌嗪-l-錯(cuò)氯化物6)l-乙基-l-甲基-4-辛?；?哌嗪-l-錯(cuò)碘化物7)l-芐基-l-乙基-4-辛?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物8)l-芐基-4-癸?；?l-甲基-哌嗪-l-鉻溴化物9)l-烯丙基-4-癸?；?l-甲基-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物10)l-節(jié)基-4-癸?；?l-乙基-哌嗪-l-鐨溴化物11)l-烯丙基-4-癸?；?l-乙基哌嗪-l-錯(cuò)溴化物12)4-癸?；?l-乙基-l-甲基哌嗪-l-錯(cuò)碘化物13)l-烯丙基-l-甲基-4-十四?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物14)l-乙基-l-甲基-4-十四?；?哌嗪-l-錯(cuò)碘化物15)l-芐基-l-乙基-4-十四?；?哌嗪-l-镎溴化物16)l-烯丙基-l-乙基-4-十四?；?哌嗪-l-鎩、溴化物17)l-烯丙基-4-十六?；?l-甲基-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物18)4沖六?；?l-(4-甲氧基-節(jié)基)-l-甲基-哌嗪-l-鉻氯化物19)4-十六?；?l-甲基-l-戊-4-烯基-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物20)l-丁-3-烯基-4沖六酰基-l-甲基-哌嗪-l-鐨溴化物21)l-芐基-l-乙基-4沖六?；?哌嗪-l-鐨溴化物22)l-烯丙基-l-乙基-4-十六?；?哌嗪-l-鎩、臭化物23)l-乙基-4-十六?；?l-甲基-哌嗪-l-錯(cuò)碘化物24)l-乙基-4沖六?；?l-戊-4-烯基-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物25)l-芐基-l-甲基-4沖八?；?哌嗪-l-鐨溴化物26)l-烯丙基-l-甲基-4-十八?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物27)l-乙基-l-甲基-4-十八?；?哌嗪-l-錯(cuò)碘化物28)l-節(jié)基-l-乙基-4-十八?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物29)l-烯丙基-l-乙基-4-十八?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物30)l-乙基-4-二十?；?l-甲基哌嗪-l-錯(cuò)碘化物31)4-二十酰基-l,l-二甲基哌嗪-l-鐨碘化物32)l-節(jié)基-4-二十酰基-l-甲基哌嗪-l-镎溴化物33)l-烯丙基-4-二十?；?l-甲基哌嗪-l-鐨溴化物34)4-二十二?；?l-乙基-l-甲基哌嗪-l-鍺碘化物35)l-芐基-4-二十二?；?l-甲基哌嗪-l-镎溴化物36)l-烯丙基-4-二十二?；?l-甲基哌嗪-l-錯(cuò)溴化物37)l-節(jié)基-4-二十二?；?l-乙基哌嗪-l-絲、溴化物38)l-烯丙基-4-二十二?；?l-乙基哌嗪-l-絲、溴化物39)1，1-二甲基-4-二十四酰基哌嗪-1-錯(cuò)碘化物40)l-節(jié)基-l-甲基-4-二十四酰基哌嗪-l-錯(cuò)溴化物41)l-烯丙基-l-甲基-4-二十四?；剜?l-鎩、臭化物42)l-乙基-l-甲基-4-二十四?；哙?l-錯(cuò)碘化物43)l-烯丙基-l-甲基-4-十一-10-烯?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物44)l-芐基-l-甲基-4-十一-10-烯?；?哌嗪-l-鎩、臭化物45)1,1-二甲基-4-十一-10-烯酰基-哌嗪-1-鏞碘化物46)l-芐基-l-甲基-4-棕櫚?；哙?l-錯(cuò)溴化物47)l-乙基-l-(3-硝基芐基)-4-棕櫚?；哙?l-絲、臭化物48)l-乙基-l-(4-氟芐基)-4沖八酰基哌嗪-l-镥溴化物49)l-乙基-l-(3-硝基芐基)-4沖八?；哙?l-镎溴化物50)l-(4-溴芐基)-l-乙基-4沖八?；哙?l-镥溴化物51)l-乙基-l-(3-氟芐基)-4-十四?；哙?l-錯(cuò)溴化物52)l-乙基-l-(3-甲基芐基)-4-十四?；哙?l-鎮(zhèn)》臭化物53)4沖二?；?l-乙基-l-(3-硝基芐基)哌嗪-l-鐨溴化物54)4-十二?；?l-乙基-l-(3-氟芐基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物55)4-十二?；?l-乙基-l-(3-甲基芐基)哌嗪-l-镎溴化物56)l-乙基-l-(3-硝基芐基)-4-十四?；哙?l-錄溴化物57)l-乙基-4-十八基-l-(3-(三氟甲氧基)芐基)哌嗪-l-絲"臭化物58)l-乙基-l-(3-甲基芐基)-4-十八?；哙?l-镎溴化物59)l-乙基-l-甲基-4-(十八烷-l-磺?；?哌嗪-l-鎮(zhèn)、典化物60)l-烯丙基-l-乙基-4-(辛烷-l-磺?；?哌嗪-l-镎溴化物61)l-烯丙基-l-甲基-4-(辛垸-l-磺酰基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物62)l-芐基-l-甲基-4-(辛烷-l-磺?；?哌嗪-l-镎溴化物63)l-(4-氟芐基)-l-甲基-4-(辛烷-l-磺?；?哌嗪-l-镎溴化物64)l-芐基-l-乙基-4-(十一烷-l-磺酰基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物65)l-芐基-l-甲基-4-(十一烷-l-磺?；?哌嗪-l-镎溴化物66)1-(4-氟芐基)-1-甲基-4-(H—垸-1-磺酰基)哌嗪-1-鎮(zhèn)、溴化物67)l-烯丙基-l-乙基-4-(十四烷-l-磺?；?哌嗪-l-銪溴化物68)l-乙基-l-(-4-氟芐基)-4-(十四烷-l-磺?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物69)l-烯丙基-l-甲基-4-(十四烷-l-磺?；?哌嗪-l-鐨溴化物70)1-節(jié)基-1-甲基-4-(十四烷-1-磺酰基)哌嗪-1-鐨溴化物1-(4-氟芐基)-1-甲基-4-(十四烷-1-磺?；?哌嗪-1-錯(cuò)溴化物72)l-烯丙基-l-乙基-4-(十八烷-l-磺?；?哌嗪-l-絲、溴化物73)l-芐基-l-乙基-4-(十八垸-l-磺?；?哌嗪-l-镎溴化物74)l-烯丙基-l-甲基-4-(十八烷-l-磺酰基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物75)4-(癸烷-l-磺?；?-l，l-二甲基-哌嗪-l-錯(cuò)碘化物76)l-芐基-4-(癸垸-l-磺?；?-l-甲基-哌嗪-l-镎溴化物77)l-烯丙基-4-(癸烷-l-磺?；?-l-甲基-哌嗪-l-鎩"溴化物78)4-(癸烷-l-磺?；?-l-乙基-l-甲基-哌嗪-l-錯(cuò)碘化物79)l-芐基-4-(癸烷-l-磺酰基)-l-乙基-哌嗪-l-鐨溴化物80)l-烯丙基-4-(癸烷-l-磺?；?-l-乙基-哌嗪-l-镎溴化物81)l-芐基-4-(十二烷-l-磺酰基)-l-甲基-哌嗪-l-銪溴化物82)l-烯丙基-4-(十二烷-l-磺?；?-l-甲基-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物83)4-(十二烷-l-磺?；?-l-乙基-l-甲基-哌嗪-l-錯(cuò)碘化物84)l-芐基-4-(十二烷-l-磺?；?-l-乙基-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物85)l-烯丙基-4-(十二烷-l-磺?；?-l-乙基-哌嗪-l-鏞溴化物86)4-(癸垸-l-磺?；?-l-(4-氟芐基)-l-甲基-哌嗪-l-鐨溴化物87)4-(癸烷-l-磺?；?-l-乙基-l-(4-氟芐基)-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物88)4-(十二烷-l-磺酰基)-l-(4-氟芐基)-l-甲基-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物89)l-乙基-l-(3-硝基芐基)-4-(壬基磺?；?哌嗪-l-絲、溴化物90)4-(十二烷-l-磺酰基)-l-甲基-l-(4-甲基芐基)-哌嗪-l-錯(cuò)溴化物91)4-(癸烷-l-磺?；?-l-乙基-l-(3-硝基芐基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物92)1，1-二乙基-4-(H"^—烷-1-磺?；?哌嗪-1-镥碘化物93)l-乙基-l-甲基-4-(十一垸-l-磺酰基)哌嗪-l-鐨碘化物94)1，1-二乙基-4-(十四烷-1-磺?；?哌嗪-1-鏡碘化物95)l-乙基-l-甲基-4-(十四垸-l-磺?；?哌嗪-l-鉻碘化物96)l-(4-氟芐基)-l-甲基-4-(十八烷-l-磺?；?哌嗪-l-銪溴化物97)4-(十二烷-l-磺?；?-l-乙基-l-(4-氟芐基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物98)4-(十二烷-l-磺酰基)-l-乙基-l-(3-硝基芐基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物99)1-乙基-1-甲基-4-(壬烷-1-磺?；?哌嗪-1-錄、典化物100)l-節(jié)基-l-乙基-4-(壬烷-l-磺?；?哌嗪-l-絲、臭化物101)l-烯丙基-l-乙基-4-(壬垸-l-磺?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物102)1，1-二甲基-4-(壬烷-1-磺?；?哌嗪-1-鐨碘化物103)l-芐基-l-甲基-4-(壬烷-l-磺?；?哌嗉-l-镎溴化物104)l-(4-氟芐基)-l-甲基-4-(壬烷-l-磺?；?哌嗪-l-絲"溴化物105)4-(癸烷-1-磺酰萄-1-甲基-1-(3-硝基芐基)哌嗪-1-錯(cuò)溴化物106)4-(癸烷-1-磺?；?-1-甲基-1-(3-甲基芐基)哌嗪-1-錯(cuò)溴化物107)4-(癸烷-l-磺?；?-l-甲基-l-(4-甲基芐基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物108)4-(十二垸-l-磺酰基)-l-甲基-l-(3-甲基芐基)哌嗪-l-絲、溴化物109)4-(癸烷-l-磺酰基)-l-乙基-l-(4-甲基芐基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物110)4-(癸烷-l-磺?；?-l-乙基-l-(3-甲基芐基)哌嗪-l-鐨溴化物111)l-節(jié)基-l-乙基-4-(辛烷-l-磺酰基)哌嗪-l-餚溴化物112)l-烯丙基-l-甲基-4-(十一烷-l-磺?；?哌嗪-l-镎溴化物113)l-芐基-l-乙基-4-(十四烷-l-磺?；?哌嗪-l-錯(cuò)溴化物114)l-(4-叔丁基芐基)-l-乙基-4-(十八烷-l-磺酰基)哌嗪-l-鏡溴化物115)l-節(jié)基-l-甲基-4-(十八烷-l-磺酰基)哌嗪-l-錯(cuò)溴化物116)1-乙基-1-甲基-4-棕櫚?；?1,4-二氮雜罩-1-錯(cuò)碘化物117)4-十二?；?l，l-二甲基-l，4-二氮雜罩-l-錯(cuò)碘化物118)l-烯丙基-4沖二?；?l-甲基-l，4-二氮雜罩-l-鉻溴化物119)4沖二?；?l-(4-甲氧基芐基)-l-甲基-l,4-二氮雜罩-l-鉻氯化物120)l-烯丙基-l-甲基-4-棕櫚酰基-l，4-二氮雜罩-l-鉻溴化物121)1-(4-氟芐基)-l-甲基-4-棕櫚?；?l,4-二氮雜簞-l-錯(cuò)溴化物122)4-十六?；?l，l-二甲基-l，4-二氮雜罩-l-錯(cuò)碘化物123)1,1-二甲基-4-十四?；?1,4-二氮雜罩-1-鐨碘化物124)1-節(jié)基-1-甲基-4沖四?；?1，4-二氮雜萆-1-鐨溴化物125)1-節(jié)基-1-甲基-4-棕櫚?；?1,4-二氮雜罩-1-錯(cuò)溴化物126)4沖六烷基-l-甲基-l-(3-(三氟甲氧基)節(jié)基)-l，4-二氮雜萆-l-錯(cuò)溴化物127)l-烯丙基-l-甲基-4沖四?；?l,4-二氮雜罩-l-錯(cuò)溴化物128)l-甲基-l-(3-硝基節(jié)基)-4沖四?；?l，4-二氮雜罩-l-鐨溴化物129)1,1-二甲基-4-十八?；?1，4-二氮雜罩-1-鐨碘化物130)l-(4-氟芐基)-l-甲基-4-十八酰基-l，4-二氮雜罩-l-錯(cuò)溴化物131)l-烯丙基-l-甲基-4沖八垸基-l，4-二氮雜罩-l-錯(cuò)溴化物132)l-甲基-l-(3-甲基芐基)-4沖八垸基-l，4-二氮雜罩-l-鏡溴化物133)l-(4-氟芐基)-l-甲基-4-十四?；?l，4-二氮雜萆-l-錯(cuò)溴化物134)l-(4-氟芐基)-l-甲基-4-十八烷基-l，4-二氮雜罩-l-錯(cuò)溴化物，和135)l-甲基-l-(3-硝基芐基)-4沖A烷基-l，4-二氮雜罩-l-錯(cuò)溴化物。3.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其由反應(yīng)方案1表示，所述方法包括以下步驟1)將式2的有機(jī)酸化合物和亞硫酰氯在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，以及隨后與烷基哌嗪衍生物反應(yīng)以制備式3化合物；和2)將在所述步驟l)中制備的所述式3化合物與鹵化物化合物反應(yīng)，以制備式1-1的化合物，[反應(yīng)方案1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>,N、甲苯R2O對(duì)于反應(yīng)方案l，R2是直鏈或支鏈C廣Q烷基，R3是直鏈或支鏈C廣C6烷基；C廣C3o鏈烯基；烯丙基；或用選自下列的一個(gè)基團(tuán)取代或未取代的芐基直鏈或支鏈C廣Q烷基、C,C6烷氧基、OCF3、硝基和鹵素原子，X是鹵素原子，和m是l到30的整數(shù)。4.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其由反應(yīng)方案2表示，所述方法包括以下步驟1)將式4的磺酸化合物與草酰氯在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，以及隨后與烷基哌嗪衍生物反應(yīng)以制備式5的化合物；和2)將在所述步驟l)中制備的所述式5化合物與鹵化物化合物反應(yīng)，以制備式1-2的化合物，[反應(yīng)方案2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>,回流<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>對(duì)于反應(yīng)方案2，R2是直鏈或支鏈Q(jìng)C6烷基，R3是直鏈或支鏈C廣C6烷基；C廣C3o鏈烯基；烯丙基；或用選自下列的一個(gè)基團(tuán)取代或未取代的芐基直鏈或支鏈C廣C6垸基、CC6垸氧基、OCF3、硝基和鹵素原子，X是鹵素原子，和m是l到30的整數(shù)。5.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其由反應(yīng)方案3表示，所述方法包括以下步驟1)將式2的有機(jī)酸化合物與烷基二氮雜罩衍生物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，以制備式6的化合物；和2)將在所述步驟l)中制備的所述式6化合物與鹵化物化合物反應(yīng)，以制備式1-3的化合物，[反應(yīng)方案3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>對(duì)于反應(yīng)方案3，R2是直鏈或支鏈Q(jìng)Q垸基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R3是直鏈或支鏈C廣C6垸基；C廣C3o鏈烯基；烯丙基；或用選自下列的一個(gè)基團(tuán)取代或未取代的芐基直鏈或支鏈C廣C6垸基、dQ烷氧基、OCF3、硝基和鹵素原子，X是鹵素原子，和m是l到30的整數(shù)。6.用于治療癌癥的藥物組合物，其包括權(quán)利要求1所述的含氮原子雜環(huán)化合物或其制藥上可接受的鹽作為活性成分。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于治療癌癥的藥物組合物，其中所述癌癥是選自下列的一種肺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼睛黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、胃癌、肛門(mén)癌、乳腺癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌、何杰金病、食管癌、小腸癌、內(nèi)分泌腺癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、子宮癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細(xì)胞淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、脊柱瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤和垂體腺瘤。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用于治療癌癥的藥物組合物，其中所述癌癥是前列腺癌、乳腺癌、腎癌或胃癌。全文摘要本發(fā)明涉及含氮原子的新穎雜環(huán)化合物或其制藥上可接受的鹽，它們的制備方法，和包含它們的藥物組合物——用于癌癥治療。根據(jù)本發(fā)明的化合物誘導(dǎo)活性氧種類引起的DNA損傷以活化c-abl和p53，誘導(dǎo)RhoB產(chǎn)生凋亡，并且通過(guò)下調(diào)涉及細(xì)胞存活的Bcl2誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，Bcl2通過(guò)線粒體路徑通過(guò)失調(diào)信號(hào)產(chǎn)生，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)凋亡。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以被用于治療癌癥。文檔編號(hào)C07D241/04GK101511806SQ200780033483公開(kāi)日2009年8月19日申請(qǐng)日期2007年8月10日優(yōu)先權(quán)日2006年8月10日發(fā)明者俞香淑,元美善,崔恩賢,崔然雄,樸成圭,李昌雨,李起昊,楊知鮮,洪晟喜,鄭璟淑,鄭鏞美,金東明,金明淑,金桓默,閔炳九,韓均熙申請(qǐng)人:韓國(guó)生命工學(xué)研究院;株式會(huì)社Seoul制藥