專利名稱：：Mtki喹唑啉衍生物的制作方法MTKI壹唑啉衍生物本發(fā)明涉及某些新的會(huì)唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們具有抗腫瘤活性，并因而用于治療人或動(dòng)物體的方法中。本發(fā)明還涉及所述會(huì)唑啉衍生物、含有它們的藥用組合物的制備方法，和它們?cè)谥委煼椒ㄖ械挠猛?，例如，在制備用于預(yù)防或治療人或動(dòng)物體的細(xì)胞增殖性疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄和癌癥的藥物中的用途。近年來(lái)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，由于它的一部分DNA轉(zhuǎn)化為癌基因，即在活化時(shí)導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞形成的基因，細(xì)胞可變?yōu)榘┘?xì)胞(Bradshaw,MwtogewewX1986，1,91)。幾種這類癌基因引起生長(zhǎng)因子的受體的肽產(chǎn)生。隨后，生長(zhǎng)因子受體絡(luò)合物的活化導(dǎo)致細(xì)胞增殖的增加。已知，例如，幾種癌基因編碼酪氨酸激酶，和某些生長(zhǎng)因子受體也是酪氨酸激酶(Yarden等，爿朋.腸c/ze肌，198857,443;Larsen等,Cfem.,l989,l3章)。要鑒別的第一組酪氨酸激酶源自這類病毒癌基因，例如，pp60v-Src酪氨酸激酶(也稱為v-Src)，和正常細(xì)胞中的相應(yīng)的酪氨酸激酶，例如pp60c-Src酪氨酸激酶(也稱為c-Src)。受體酪氨酸激酶在啟動(dòng)細(xì)胞復(fù)制的生物化學(xué)信號(hào)的傳送方面起重要作用。這些是if,細(xì)胞膜的大酶，并具有生長(zhǎng)因子例如表皮生長(zhǎng)因子(EGF)的細(xì)胞外結(jié)合域和起使蛋白中酪氨酸氨基酸磷酸化的激酶作用的細(xì)胞內(nèi)部分，從而影響細(xì)胞增殖。根據(jù)結(jié)合到不同受體酪氨酸激酶的生長(zhǎng)因子的家族，已知各類受體酪氨酸激酶(Wilks,」dv朋c^/"C朋ceri^sean^，1993,60,43-73)。分類包括包含受體酪氨酸激酶的EGF家族，例如EGFR(或Herl或erbBl)、HER2(或ErbB2)、HER3(或ErbB3)和HER4(或ErbB4)的I類受體酪氨酸激酶。在這些I類受體中，HER3不具有酪氨酸激酶活性，但保留配體-結(jié)合功能并勝任信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。ii分類進(jìn)一步包括包含受體酪氨酸激酶的胰島素家族，例如胰島素和IGFI受體和與胰島素相關(guān)的受體(IRR)的II類受體酪氨酸激酶，和包含受體酪氨酸激酶的血d、板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)家族，例如PDGFa、PDGFJ3和集落刺激因子1(CSF1)受體的III類受體酪氨酸激酶。已知，某些酪氨酸激酶屬于非受體酪氨酸激酶類，它們位于細(xì)胞內(nèi)，并涉及生物化學(xué)信號(hào)的傳導(dǎo)，例如影響腫瘤細(xì)胞能動(dòng)性、散布和侵襲力，隨后涉及轉(zhuǎn)移的腫瘤生長(zhǎng)(Ulkich等，CW/，1990,61,203-212，Bolen等，K45"五萬(wàn)《/"1992,6,3403-3409,Brickell等，CWY/ca//"(9腳ge腦&，1992,3,401-406,Bohlen等，O腳g騰，1993,82025-2031,Courtneidge等,5fem/".Ca"cer1994，5,239-246,Lauffenburger等,Ce〃，1996，84，359-369,Hanks等，B/ofora"，1996,19，137-145，Parsons等,Cw;r加Qo/m'ow/"CW/腸/ogy,1997,9,187-192，Brown等,5/oc/n>m.ca5/op/z;^/c(2爿cto'1996,1287,121-149和Schlaepfer等，/Vogrew5/qp/zy57'csiWo/ecw/or5/o/og>>,1999，71，435-478)。已^口各類非受體酪氨酸激酶，包括Src-家族，例如Src、Lyn、Fyn和Yes酪氨酸激酶，Abl家族例如Abl和Arg和Jak家族，例如Jak1和Tyk2。已知，非受體酪氨酸激酶的Src家族在正常細(xì)胞中受到高度調(diào)節(jié)，并在無(wú)細(xì)胞外刺激的情況下，保持非活性形態(tài)。然而，某些Src家族成員，例如，c-Src酪氨酸激酶往往在常見(jiàn)的人癌，例如胃腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌(Cartwright等，Prac.Mz//.JcW.1990,87,558-562和Mao等，O"coge"e，1997，15,3083-3090)和乳癌(Muthuswamy等，O"cog"e"'1995，11,1801-1810)中被顯著活化(當(dāng)與正常細(xì)胞水平比較時(shí))。已經(jīng)在其它常見(jiàn)人癌，例如，包括肺的腺癌和鱗狀細(xì)胞癌的非小細(xì)胞肺癌(NSCLCS)(Mazurenko等，Towma/o/Ca"cw,1992，28,372-7)、膀胱癌(Fanning等，Ca"ceri&searc/7，1992,52,1457-62)、食管癌(Jankowski等，GW,1992,33，1033-8)、前列腺癌、卵巢癌(Wiener等，C〃".Ca"ceriayearc/z,1999,A,2164畫(huà)70)和胰腺癌(Lutz等，所oc/zem.a"d所op/y^.Owzm.,1998,243,503-8)中鑒別出非受體酪氨酸激酶的Src家族。隨著針對(duì)非受體酪氨酸激酶的Src家族進(jìn)行更多的人腫瘤組織試驗(yàn)，希望確定普遍的患病數(shù)。進(jìn)一步知道，c-Src非受體酪氨酸激酶的主要作用是，通過(guò)大量細(xì)胞質(zhì)蛋白包括，例如病灶粘連激酶和樁蛋白的相互作用調(diào)節(jié)病灶粘連復(fù)合體的裝配。此外，c-Src被偶合至調(diào)節(jié)促進(jìn)細(xì)胞能動(dòng)性的肌動(dòng)蛋白的細(xì)胞骨架信號(hào)通道。同樣，c-Src、c-Yes和c-Fyn非受體酪氨酸激酶在整合素介導(dǎo)的信號(hào)發(fā)出和在破壞鈣粘著蛋白依賴的細(xì)胞-細(xì)胞連接方面起重要作用(Owens等，Mo/ecw/w所o/ogyo/AeCe〃，2000,LI,51-64和Klinghoffer等，五M5(9Jow"a/,1999,18,2459-2471)。對(duì)于局部腫瘤通過(guò)擴(kuò)散進(jìn)入血流、侵入其它組織和啟動(dòng)轉(zhuǎn)移腫瘤生長(zhǎng)的各個(gè)步驟的發(fā)展，必然需要細(xì)胞能動(dòng)性。例如，結(jié)腸腫瘤從局部到擴(kuò)散、侵入轉(zhuǎn)移的疾病的發(fā)展已經(jīng)與c-Src非受體酪氨酸激酶活性相關(guān)(Bmnton等,癌基因，1997,14,283-293,Fincham等，五MSCU1998，17，81-92和Verbeek等，Exp.CellResearch,1999,248，531-537)。因此，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，這類非受體酪氨酸激酶的抑制劑應(yīng)具有作為腫瘤細(xì)胞的能動(dòng)性的選擇性抑制劑的價(jià)值，和作為擴(kuò)散和侵入哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞產(chǎn)生對(duì)轉(zhuǎn)移的腫瘤生長(zhǎng)抑制的選擇性抑制劑的價(jià)值。尤其是，這類非受體酪氨酸激酶的抑制劑應(yīng)該具有作為用于遏止和/或治療實(shí)體腫瘤疾病的抗侵入劑的價(jià)值。靶向癌癥藥物的最初實(shí)例Herceptin(曲妥單抗)和Gleevec(曱磺酸伊馬替尼)的開(kāi)發(fā)對(duì)這種觀點(diǎn)提供了支持。Herceptin(曲妥單抗)靶向Her2/"e"，一種在約30%的侵入性乳癌患者中發(fā)現(xiàn)被增強(qiáng)高達(dá)100倍的受體酪氨酸激酶。在臨床試驗(yàn)中，證實(shí)Herceptin(曲妥單抗)具有針對(duì)乳癌的抗腫瘤活性(L.K.Shawer等的綜述,"聰明的藥物癌癥治療中的酪氨酸激酶抑制劑"，2002,CancerCell1巻，117)，并因而提供靶向受體酪氨酸激酶的治療13原理的證據(jù)。第二個(gè)實(shí)例，針對(duì)abelson酪氨酸激酶(Bcr-Abl),事實(shí)上存在于所有慢性髓性白血病(CML)患者和15。/。-30。/。的急性淋巴細(xì)胞白血病的成年患者的本質(zhì)上活性的細(xì)胞質(zhì)的酪氨酸激酶，開(kāi)發(fā)出GleevecTM(甲磺酸伊馬替尼)。在臨床試驗(yàn)中，Gleevec(曱磺酸伊馬替尼)表現(xiàn)出最小副作用的顯著功效，在提交3個(gè)月內(nèi)得到認(rèn)可。這種藥物通過(guò)臨床試驗(yàn)和管制審查(regulatoryreview)的速度已經(jīng)成為快速藥物開(kāi)發(fā)方面的案例研究(DruckerB丄和LydonN.,"向慢性髓性白血病的Abl酪氨酸激酶抑制劑的開(kāi)發(fā)學(xué)習(xí)的課程，'，2000，J.Clin.Invest.,105,3)?，F(xiàn)在，我們已經(jīng)驚訝地發(fā)現(xiàn)，某些喹唑啉衍生物具有潛在的抗腫瘤活性。并不希望僅僅通過(guò)個(gè)別的生物學(xué)過(guò)程暗示公開(kāi)于本發(fā)明的化合物具有藥理學(xué)活性，相信所述化合物通過(guò)抑制一種或多種受體和非受體酪氨酸-特異性蛋白激酶提供抗腫瘤作用，這些激酶參與產(chǎn)生轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的侵入和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。尤其是，相信本發(fā)明化合物通過(guò)抑制非受體酪氨酸激酶的Src家族，例如，通過(guò)抑制一種或多種c-Src、c-Yes和c-Fyn,提供抗腫瘤作用。已知，c-Src非受體酪氨酸激酶涉及對(duì)破骨細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的骨再吸收的控制(Soriano等，Ce〃1991,64,693-702;Boyce等，《/C7/"./"ve"，1992，90,1622-1627;Yoneda等，C//"./騰W"1993,91,2791-2795和Missbach等，5o"e,1999,24，43749)。所以,在預(yù)防和治療骨疾病，例如，骨質(zhì)疏+>癥、佩吉特氏病(Paget，sdisease)、骨轉(zhuǎn)移疾病和肺瘤介導(dǎo)的血鈞過(guò)多方面，c-Src非受體酪氨酸激酶的抑制劑具有價(jià)值。已經(jīng)表明，F(xiàn)yn激酶介導(dǎo)的NMDA受體NR2B亞單位的磷酸化對(duì)神經(jīng)病性疼痛的持續(xù)是必須的(Abe等，￡wrJiVewosc/,2005,22,1445-1454)。因此，F(xiàn)yn激酶的抑制劑在治療神經(jīng)病性疼痛方面有價(jià)值。本發(fā)明化合物還用于抑制不受控制的細(xì)胞增殖，它們發(fā)生自各種非惡性疾病，例如炎性疾病(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病)、化)、腎小球腎炎、多發(fā)性硬化、銀屑病、皮膚超壽文反應(yīng)、血管疾病(例如，動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄)、變應(yīng)性哮喘、胰島素依賴性糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變和糖尿病性腎病。一般說(shuō)來(lái)，例如，通過(guò)抑制c-Src和/或c-Yes，本發(fā)明化合物對(duì)非受體酪氨酸激酶的Src家族具有有效的抑制活性，同時(shí)對(duì)其它酪氨酸激酶，例如，受體酪氨酸激酶，例如，EGF受體酪氨酸激酶和/或VEGF受體酪氨酸激酶，具有較少的有效抑制活性。此外，某些本發(fā)明化合物對(duì)非受體酪氨酸激酶的Src家族，例如，c-Src和/或c-Yes，比對(duì)VEGF受體酪氨酸激酶具有完全更好的效力。這類化合物對(duì)非受體酪氨酸激酶的Src家族，例如，c-Src和/或c-Yes具有充分的效力，以致它們可以以足以抑制，例如，c-Src和/或c-Yes的量使用，同時(shí)，對(duì)VEGF受體酪氨酸激酶只表現(xiàn)出很少的活性。US2005/0009867中公開(kāi)某些4-(2，3-亞曱基二氧苯胺基)-3-氰基喹啉衍生物用于抑制Src依賴的細(xì)胞增殖。其中并未公開(kāi)任何大環(huán)化4-(2，3-亞曱基二氧基苯胺基)-3-會(huì)唑啉衍生物。US2005/0250797中公開(kāi)某些含有會(huì)唑啉的7-炔基-l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基或含有喹唑啉的7-鏈烯基-l,3-苯并間二氧基雜環(huán)戊烯_4-基用于治療過(guò)度增殖性疾病，例如癌癥。其中并未公開(kāi)任何大環(huán)化4-(2，3-亞甲基二氧基苯胺基)-3-喹唑啉衍生物。因此，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是，提供用于制備治療與細(xì)胞增殖相關(guān)疾病的藥物的其它酪氨酸激酶抑制劑。本發(fā)明的又一個(gè)目標(biāo)是，提供用于制備治療神經(jīng)病性疼痛的藥物的Fyn激酶抑制劑。本發(fā)明涉及式(I)化合物15其W-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中Y表示-C3-9烷基-、《1.5烷基-0-(:1_5烷基-、-C,.5烷基-NR6-d.5烷基-、畫(huà)d.5烷基-NR7-CO-C卜5烷基-、《1_6烷基-服7-0>、"NR7-CO-d.6烷基-、《,.3烷基->17-(:0-^1-、-<:1.6烷基-^18-^2-、Cu6烷基-CO-Cw烷基-、-C,.6烷基-CO-NR7-或-CO-NR7-d.6烷基-;尤其是，Y表示-Cw烷基-、-d-5烷基-0-d-5烷基-、-Q.s烷基-NR6-Cl5烷基-、-Cw烷基-NR7-CO-d.s烷基-、-Q.6烷基-NH-CO-、-NH-co-d.6烷基-、-(:1.3烷基-腿-<:0-^^1-、《1.6烷基-獵8-11612-、Cw烷基-CO-d-6烷基-、-Q.6烷基-CO-NH-或-CO-NH-d-6烷基-;X1表示-O-、-O-Cw烷基-或-NR4-C,.2烷基-;x2表示直接鍵、-Cw烷基-、-o-、-0-(:1.2烷基-或-服5-(:1.2烷基-;R'表示氫、氰基、卣代基、羥基、d-4烷基、Het3、Ar1、Het3-O畫(huà)或Ar'匿O-;W表示氫、氰基、鹵代基、C2—6鏈烯基、(:2.6炔基、Cw環(huán)烷基或d.6烷基，其中所述<:2.6鏈烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基或cl6烷基任選被選自羥基或卣代基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代；尤其是，R"表示氫、氰基、卣代基或任選被選自羥基或卣代基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的Cw烷基；W表示羥基；CM烷氧基；或被各自獨(dú)立選自Het4、羥基、q4烷氧基-、卣代基、NR9R10、CM烷基-O-C(K))-O-、Ar2、NR"R^-羰16基、Het、羰基和環(huán)氧乙烷基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的Cw烷氧基-;R4表示氫、Ar3-S(=0)2-、Ar3-S(=0)-、d4烷基、(32-4鏈烯基、C^環(huán)烷基、c24炔基、cm烷基羰基或cm烷氧基羰基-，其中所述Cm烷基、C24鏈烯基、Cw環(huán)烷基、(32.4炔基、CM烷基羰基或d-4烷氧基羰基-任選被Q—4烷氧基-、He一或苯基取代；尤其是，R4表示氫、CM烷基或CM烷氧基羰基-，其中所述CM烷氧基羰基-任選被苯基取代；R5表示氫、Ar3-S(=0)2-、Ar3-S(=0)-、Q—4烷基、(32.4鏈烯基、Cw環(huán)烷基、C2—4炔基、d-4烷基羰基或cm烷氧基羰基-,其中所述Cm烷基、Cw鏈烯基、Cw環(huán)烷基、C24炔基、CM烷基羰基或Q-4烷氧基羰基-任選被CM烷氧基-、He一或苯基取代；尤其是，R5表示氫、C!,4烷基、d—4烷氧基羰基-、Ar3-S(K))2-或Het6-CM烷基羰基，其中所述CM烷氧基羰基-任選被苯基取代；R6表示氫、Ar4-S(=0)2-、Ar4-S(=0)-、d4烷基、(32_4鏈烯基、(33-7環(huán)烷基、02.4炔基、CM烷基羰基或CM烷氧基羰基-，其中所述Cm烷基、C24鏈烯基、Cw環(huán)烷基、(:2.4炔基、CM烷基羰基或Q-4烷氧基羰基-任選被CM烷氧基-、Hef或苯基取代；尤其是，R6表示氫、CM烷基、d-4烷氧基羰基-、Ar4-S^O)2-或Het7-CM烷基羰基，其中所述CM烷氧基羰基-任選被苯基取代；R7表示氬、Ar4-S(=0)2-、Ar4-S(=0)-、d-4烷基、。2-4鏈烯基、Cw環(huán)烷基、<:2.4炔基、CM烷基羰基或CM烷氧基羰基-，其中所述Cm烷基、C24鏈烯基、Cw環(huán)烷基、C2-4炔基、CM烷基羰基或Q.4烷氧基羰基-任選被CM烷氧基-、Hef或苯基取代；尤其是，R7表示氫、d-4烷基、HetS-C,-4烷基或C,4烷氧基CM烷基；R8表示氫、Ar5-S(=0)2-、Ar5-S(=0)-、d.4烷基、Cw鏈烯基、Cw環(huán)烷基、C2—4炔基、CM烷基羰基或CM烷氧基羰基-，其中所述Cm烷基、C2—4鏈烯基、Cw環(huán)烷基、C2-4炔基、d-4烷基羰基或Q-417烷氧基羰基-任選被CM烷氧基-、HetS或苯基取代；尤其是，R8表示氫、d-4烷基、Ar5-S(=0)2-、Ar5-S(=0)-、d,4烷氧基羰基或Het8-CM烷氧基羰基；R9和R"各自獨(dú)立表示氬；Het9;Het"-S(K))2;Het"-S(0)-;d—4烷基或被選自羥基、C,-4烷氧基、CM烷基-S(-0)2、卣代基、Het1、C,—4烷基-Q^O)-NR13-、d-4烷基-S一0)2-NR'4-、C卜4烷基-S^O)-NR"-、氨基-C(K))-NR15、一-或二(Q-4烷基)氨基-C(K))-NR16-、氨基羰基、氨基羰基氧基、一-或二(C卜4烷基)氨基羰基、一-或二(CM烷基)氨基羰基氧基、Het。-氧基羰基、CM烷氧基-d-4烷氧基-、Het"-羰基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的Cw烷基；d.4烷基-S^O)-d.4烷基-NR"-C(K))-;或Cm坑基-S^OVCm烷基-NR"-C(K))-;R"和R^各自獨(dú)立表示氫；CM烷基或被選自羥基、d-4烷氧基、Cm烷基-S—O)-或CM烷基-8(=0)2-的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的CM烷基；R"表示氫或CM烷基；R"表示氫或CM烷基；R15、R"和R卩各自獨(dú)立表示氫或d-4烷基；R's和R"各自獨(dú)立表示氬；CM烷基或被選自羥基、d-4烷氧基、CU4烷基-S(-O)-或CM烷基-8(=0)2-的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的CM烷基；He表示吡咯烷基、2-吡咯烷酮基或哌啶基，其中所述HetM壬選被選自羥基、CM烷基、CM烷氧基或CM烷氧基羰基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代；Hef表示吡咯烷基、2-吡咯烷酮基或哌啶基，其中所述HetM壬選被選自羥基、CM烷基、CM烷氧基或CM烷氧基羰基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代；HeP表示嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、嗯唑基、咪唑基、異嗨唑基、嗯二哇基、吡。定基或吡咯烷基，其中所述HetM壬選被選自羥基、d—4烷基、C"4烷氧基-或CM烷基磺?；囊粋€(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代；Het"表示嗎啉基、哌咬基、吡咯烷基、1,1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗓基、呋喃基、硫代嗎啉基、咪唑基或吡唑烷基，其中所述HetM壬選被選自以下的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代羥基；CM烷基；氨基；一-或二(CM烷基)氨基；Cu4烷基-S(-0)2-;CM烷基-S(O)-;被選自羥基、Cm坑基-C(K))-NH-、Cm坑基-S(=0)r、Cm坑基-SH3)-、氨基、一-或二(Q-4烷基)氨基羰基、NR18R19、氨基羰基、CM烷氧基和一-或二(Cw烷基)氨基羰基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的CM烷基；任選被選自羥基、Cm烷氧基、CM烷基硫氧基(sulfoxy)和CM烷基磺?；囊粋€(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的CM烷基-CCK))-;或被任選被選自羥基、CM烷氧基、C,-4烷基硫氧基和CM烷基磺?；囊粋€(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的CM烷氧基羰基取代；HeP表示嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、l,卜二氧代硫代嗎啉基、哌。秦基或硫代嗎啉基，其中所述HetS任選被選自以下的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代d-4烷基；羥基；氨基；一-或二(CM烷基)氨基；CM烷基-S(-0)2;d-4烷基-S(-0)和被選自羥基、CM烷基-C(K))-NH-、CM烷基-S(K))2-和CL4烷基-S(-0)的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的CM烷基；Het6、Het和HetS各自獨(dú)立表示嗎啉基、哌嗪基、哌咬基或吡咯烷基，其中所述Het6、Het7和Het8任選被選自羥基、、d-4烷基和被選自羥基、卣代基和CM烷氧基-的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的Cm坑基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Hef和Het'g各自獨(dú)立表示嗎啉基、哌咬基、吡咯烷基、l，l-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪基或硫代嗎啉基，其中所述Hef和Het"任選被選自以下的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代Cw烷基；羥基；氨基；一-或二(CM烷基)氨基；CM烷基-S(:0)2;和被選自羥基、CM烷基-C(-O)-NH-、CM烷基-8(=0)2-和CM烷基-8(=0)的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的Cw烷基；Het11、Het^和Het"各自獨(dú)立表示嗎啉基、哌嗪基、哌咬基或吡咯烷基，其中所述Het11、HetU和HeP任選被選自羥基、氨基、CM烷基和被選自羥基、卣代基和d—4烷氧基-的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的Cw烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；A—和A一各自獨(dú)立表示任選被硝基、氰基、羥基、CM烷基、Cm坑氧基-或氨基取代的苯基；Ar3、A/和A一各自獨(dú)立表示任選被硝基、氰基、羥基、d，4烷基、CM烷氧基-或氨基取代的苯基。如同用于前述定義和下文那樣，-C^烷基指曱基或乙基；-<^.4烷基指，例如具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如，曱基、乙基、丙基、丁基、l-甲基乙基、2-曱基丙基、2，2-二曱基乙基等；-C^烷基指，例如具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如，曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、l-曱基丁基、2，2-二曱基丙基、2,2-二曱基乙基等；-C"烷基打算包括，例如，具有6個(gè)碳原子的d.5烷基及其高級(jí)同系物，例如，己基、1,2-二甲基丁基、2-曱基戊基等；-Cw烷基打算包括，例如，具有7個(gè)碳原子的C"6烷基及其高級(jí)同系物，例如，1，2，3-二曱基丁基、1,2-曱基戊基等;-(:3.9烷基指具有3-9個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等；-d-4烷氧基指直鏈或支鏈飽和烴基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等；-Cw烷氧基打算包括CM烷氧基和高級(jí)同系物，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-曱基乙氧基、2-曱基丙氧基等；如同前文中所用的那樣，術(shù)語(yǔ)(=0)，當(dāng)連接于碳原子時(shí)，形成羰基部分，當(dāng)連接于石克原子時(shí)，形成亞砜，和當(dāng)兩個(gè)所述術(shù)語(yǔ)連接于石克原子時(shí)，形成磺酰基部分。術(shù)語(yǔ)囟代基指氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。如同前述和下文所用的那樣，多卣代C,—6烷基作為基團(tuán)或部分基團(tuán)被定義為單-或多個(gè)囟代基取代的C,—6烷基，例如，帶一個(gè)或多個(gè)氟原子的曱基，例如，二氟曱基或三氟甲基、1,1-二氟-乙基等。假如不止一個(gè)鹵原子連接于烷基，在多卣代d-4烷基或多卣代d-6烷基的定義中，它們可相同或不同。如同以上定義和下文中所述的那樣，雜環(huán)打算包括其所有可能的異構(gòu)形式，例如，吡咯基也包括2//-吡咯基；三唑基包括1，2,4-三唑基和1，3，4-三唑基；噁二唑基包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-嚼二唑基、1,2，5畫(huà)嗨二唑基和1，3，4-嘿二哇基；噻二唑基包括1，2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1，2,5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2//-吡喃基和4//-p比喃基。進(jìn)一步地，如同以上定義和下文中所述的那樣，適當(dāng)時(shí)，雜環(huán)可通過(guò)任何環(huán)碳或雜原子連接于式(I)分子的殘基。因此，例如，當(dāng)雜環(huán)是咪唑基時(shí)，它可能是l-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；當(dāng)它是瘞唑基時(shí)，它可能是2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；當(dāng)它是三唑基時(shí)，它可能是1，2,4-三唑-1-基、1，2,4-三唑-3-基、1,2,4_三唑-5-基、1，3，4-三唑-1-基和1，3，4-三唑-2-基；當(dāng)它是苯并噻唑基時(shí)，它可能是2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基和7-苯并噻唑基。如同上文所述，藥學(xué)上可接受的加成鹽打算包括治療活性的式(I)化合物能夠形成的無(wú)毒性酸加成鹽形式?？杀憷赝ㄟ^(guò)用這類適當(dāng)?shù)?1酸處理堿形式得到后者。適當(dāng)?shù)乃岚?，例如，無(wú)機(jī)酸例如氫卣酸，例如，氫氯酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸；或例如有機(jī)酸，例如，乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)曱苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、,氨基水楊酸、樸酸等酸。如同上文所述，藥學(xué)上可接受的加成鹽打算包括治療活性的式(I)化合物能夠形成的無(wú)毒堿加成鹽形式。這類堿加成鹽形式的實(shí)例有，例如，鈉、鉀、4丐鹽，還有，例如，與藥學(xué)上可接受的胺，例如，氨、烷基胺、千星、氨丁三醇、W-曱基-D-葡糖胺、海巴明、氨基酸，例如，精氨酸、賴氨酸所成的鹽。反過(guò)來(lái)說(shuō)，可通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A或酸處理，將鹽形式轉(zhuǎn)化為游離酸或;咸形式。如前文所用的那樣，術(shù)語(yǔ)加成鹽還包括式(I)化合物及其鹽能夠形成的溶劑合物。這類溶劑合物有，例如，水合物、醇化物等。如上文所用的那樣，術(shù)語(yǔ)立體化學(xué)異構(gòu)形式，指式(I)化合物可能具有的可能不同的異構(gòu)形式及構(gòu)象形式。除非另外介紹或表明，化合物的化學(xué)名稱指所有可能的立體化學(xué)和構(gòu)象異構(gòu)形式的混合物，所述混合物含具有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和/或構(gòu)象異構(gòu)體。單純或相互混合狀態(tài)的式(i)化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式，都打算包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。某些式(I)化合物也可以其互變異構(gòu)形式存在。盡管未明確在上式中指出，但這類形式仍打算包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。式(I)化合物的N-氧化物形式打算包括其中一種或幾種氮原子被氧化成所謂的7V-氧化物的那些式(I)化合物。根據(jù)化學(xué)文摘局(CAS)決定的命名規(guī)則，產(chǎn)生本發(fā)明的大環(huán)化合物的化學(xué)名稱。在互變異構(gòu)體的情況下，就產(chǎn)生具有該結(jié)構(gòu)的所述互變異構(gòu)體的名稱。然而，對(duì)于本發(fā)明應(yīng)該明確，其它未表述出的互變22異構(gòu)形式也意欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的第一組化合物由其中適用一個(gè)或多個(gè)以下限定的那些式(I)化合物組成Y表示-C3-9烷基-、-(:1_5烷基-服6-<:1.5烷基-、-Q-5烷基-NR7-CO-CM烷基-、《1.6烷基-麗-(:0-、-(:1.3烷基-麗-(:0-1^11-、-CL6烷基-NR8-Het2-;-乂1-表示-0-或-0(:1_2烷基-;尤其是，X'表示-O-;-X、表示直接鍵、《1.2烷基-或NRS-Q.2烷基-;R'表示氫、氰基、囟代基，羥基、d-4烷基、Het3、Het3畫(huà)0-或Ar'-O-;尤其是，W表示氫、氰基、鹵代基或Het、0-;W表示氫；W表示羥基；CM烷氧基；或被各自獨(dú)立選自Het4、羥基、CM烷氧基-、卣代基、NR9R1()、CM烷基-O-C(K))-O-和環(huán)氧乙烷基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的CM烷氧基-;R5表示氫、CM烷基、Q—4烷氧基羰基-、A一-S(K))-或Ar3-S(=0)2-，其中所述CM烷氧基羰基-任選被苯基取代；W表示氫、CM烷基或CM烷氧基羰基-，其中所述CM烷氧基羰基-任選被苯基取代；R7表示氫或CM烷基；R8表示氫、CM烷基、Ar5-S(=0)-、Af5-S(0)r或CM烷氧基羰基；尤其是，118表示氫、CM烷基或Ar5-S(=0)2-;R9和R^各自獨(dú)立表示氫；CM烷基或被選自羥基、C,-4烷氧基、d-4烷基-S(K))、d—4烷基-S(K))2、卣代基或CM烷氧基-CM烷氧基-的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的CM烷基；尤其是，119和111()各自獨(dú)立表示氫；d-4烷基或被選自羥基、C,4烷氧基或Cw烷基-S(K))2的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的Cw烷基；Het1表示吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het1任選被選自羥基或CM烷23基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代；尤其是Het1表示任選被羥基或d-4烷基取代的吡咯烷基；Het2表示吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het2任選被選自羥基或CM烷基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代；尤其是Het2表示任選被羥基或CM烷基取代的吡咯烷基；Hef表示嗎啉基、哌啶基、哌。秦基或吡咯烷基，其中所述HetM壬選被選自羥基或CM烷基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代；尤其是Het3表示任選被羥基或CM烷基取代的哌啶基；Het"表示嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、1,1-二氧代硫代嗎啉基或咪溱基，其中所述HetM壬選被選自以下的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代羥基；CM烷基；氨基；CM烷基-S(:O)-;CM烷基-S(K))2-;被選自羥基和CM烷基-C(K))-NH-的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的CM烷基；或被任選被選自羥基、CM烷氧基和Cw烷基磺酰基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的d，4烷基-C(K))-取代；尤其是，He表示嗎啉基、哌。定基、吡咯烷基、l，l-二氧代硫代嗎啉基或哌嗪基，其中所述He任選被選自以下的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代羥基；CM烷基；氨基；CM烷基-S(K))-;Cw烷基-S(=0)r;被選自羥基和CM烷基-C(-O)-NH-的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的CM烷基；或被任選被CM烷基磺?；〈腃M烷基-C(O)-取代；A一和Ar5各自獨(dú)立表示任選被硝基、氰基、羥基或d—4烷氧基-取代的苯基；尤其是Ar3和Ar5各自獨(dú)立表示任選被硝基取代的苯基。根據(jù)本發(fā)明的另一組化合物，由其中適用以下限定的那些式(I)化合物組成W表示羥基；CM烷氧基；或被各自獨(dú)立選自Het4、羥基、d-4烷氧基-、鹵代基、NR9R10、d4烷基-0-C(K))-O、Ar2、NR"R'2-羰基和Het、羰基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的24Cm坑氣基-;根據(jù)本發(fā)明的另一組化合物，由其中適用以下限定的那些第一組化合物組成W表示羥基；Cm坑氣基；或被各自獨(dú)立選自Het4、羥基、CM烷氧基-、卣代基、NI^R"和CM烷基-0-C(O)-0-的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的Q—4烷氧基-;根據(jù)本發(fā)明的另一組化合物，由其中適用一個(gè)或多個(gè)以下限定的那些式(I)化合物組成Y表示《3-9烷基-、烷基-NR6-d-s烷基-或-d.5烷基-NR7-CO-d-5烷基-;X1表示-O-;x2表示NR5-d.2烷基-;W表示氫、卣代基或Het3-0-;W表示氫；W表示羥基、CM烷氧基-或被分別獨(dú)立選自Het4，羥基、CM烷氧基-、CM烷氧基-CM烷氧基和NI^R'G的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的CM烷氧基；RS表示氫或CM烷基；尤其是，115表示氫或曱基；W表示氫或CM烷基；尤其是，W表示氬或曱基；R7表示氫；R9和R"各自獨(dú)立表示氫；d-4烷基-S一0)-CM烷基-C(O)-;CM烷基-S(K))2-CM烷基-C(K))-;CM烷基或被羥基取代的Cw烷基；HeP表示任選被CM烷基取代的吡啶基；尤其是，Hef表示任選被甲基取代的吡咬基；He一表示嗎啉基、哌咬基或哌嗪基，其中所述Het"壬選被羥基-CM烷基或CM烷基-S(K))2-CM烷基-取代；感興趣的其它組化合物由選自以下的那些式(I)化合物組成25<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>5,7-亞乙烯基-"http://-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-1"]嘧啶并[4，5七][6,1，10，13]苯并氧雜三氮雜環(huán)十六因-13-酮，1,9，10,11，12,14，15,16-八氫-22-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-14，15-二曱基-，(14S)-4，6-亞乙烯基[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4,5-b][6,l,12]苯并氧雜二氮雜環(huán)十五因，16-溴-8,9,10，11,12,13,14，20-八氬-21-曱氧基-5，7-亞乙烯基-7/Z-[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-r]嘧啶并[4，5-b][6,U0，13]苯并氧雜三氮雜環(huán)十六因，9，10，11，12，13，14，15,16-八氫-22-曱氧基-12，15-二甲基-5,7-亞乙烯基-71ff-[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-r]嘧啶并[6,l，10,13]苯并氧雜三氮雜環(huán)十六因-13-酮，1,9,10，11,12，14,15,16-八氫-22-曱氧基-14,15-二曱基-,(14S)畫(huà)5，7-亞乙烯基-7/Z-[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-r]嘧啶并[6,l，10,13]苯并氧雜三氮雜環(huán)十六因-22-醇，9,10,11,12,13,14,15，16-八氫-15-曱基-4，6-亞乙烯基[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6，l,12]苯并氧雜二氮雜環(huán)十五因，8，9，10,11，12,13,14，20-八氫-13-曱基-21-[3-(4-曱基-l-哌嗪基)丙氧基]-1-哌。秦乙醇，4-[3-[(8,9,10，11,12,13,14，20-八氫-13-甲基-4，6-亞乙烯基~間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6,l,12]苯并氧雜二氮雜環(huán)十五因-21-基)氧基]丙基]-5，7-亞乙烯基-^7-[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-r]嘧啶并[4，5-b][6,l,10，13]苯并氧雜三氮雜環(huán)十六因,9，10,11,12，13,14，15，16-八氬-15-曱基-22-[3-[4-(曱基磺?；?-1-哌啶基]丙氧基]-其它特定組的化合物有-其中-X^表示-0-的那些式(I)化合物；_其中-X、表示-NRS-d-2烷基，尤其是-N(CH3)-d.2烷基-的那些式(I)化合物；27-其中W是氟代基、氯代基或溴代基的那些式(I)化合物；-其中W是氰基的那些式(I)化合物；-其中R"在式(I)結(jié)構(gòu)的7位的那些式(I)化合物；-其中W表示被羥基和選自NT^rW或Het氣的一個(gè)取代基取代的Cm烷氧基的那些式(I)化合物；-其中R表示被CM烷氧基-d-4烷氧基取代的CM烷氧基的那些式(I)化合物；-其中RS表示d-4烷氧基，更尤其是曱氧基的那些式(I)化合物；-其中R"是氫或甲基和RW表示d-4烷基-SeO)2-d-4烷基-C(=0)_、cl4烷基或羥基-cl4烷基的那些式(I)化合物；尤其是，其中R9是氫或甲基和111()表示曱基-5(=0)2-(012)2-。(=0)-或羥基-(:1-4烷基-的那些式(I)化合物；更尤其是，其中119表示氫或曱基和仗1()表示曱基-s(=o)2-(ch2)2-c(=o;m1羥基-乙基-的那些式(i)化合物；-其中He^表示哌咬基或哌。秦基，其中所述Het"皮曱基或羥乙基取代的那些式(I)化合物。-選自以下的那些式(I)化合物4,6-聯(lián)亞甲基(ethanediylidene)[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-q]嘧啶并[4,5-b][6,l,12]苯并氧雜二氮雜環(huán)十五因，8，9,10，ll,12，13，14，20-八氫-13-甲基-21-[(25)-環(huán)氧乙烷基曱氧基]-5，7-聯(lián)亞甲基-^//-[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-1"]嘧啶并[4，5七]苯并氧雜三氮雜環(huán)十六因-13-酮，1，9,10,11,12,14,15,16-八氪-14，15-二曱基-22[(28)-環(huán)氧乙烷基甲氧基]-,(148)-在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，乂2取代基在式(1)結(jié)構(gòu)的2，位，R1取代基表示氫或囟代基并在4，位，RS取代基在2位，RS取代基在7位。作為選擇，乂2取代基在式(1)結(jié)構(gòu)的3'位，R^取代基表示氫或鹵代基并在4，位，RS取代基在2位，RS取代基在7位。28可通過(guò)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的那些技術(shù)人員常用的和描述于例如以下文獻(xiàn)"雜環(huán)化合物"-24巻(4部分)261-304頁(yè)稠合嘧啶，Wiley-Interscience;Chem.Pharm.Bull.,41巻(2),362-368(1993);J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1,2001,130-137的任何幾種標(biāo)準(zhǔn)合成工藝，制備本發(fā)明化合物。隨著下文實(shí)驗(yàn)部分的進(jìn)一步舉例，特定組的化合物是其中-XL表示-O-的那些式(I)化合物，下文稱為式(3)化合物。一般從已知的6-乙酰氧基-4-氯-7-曱氧基喹唑啉(II，)開(kāi)始制備所述化合物，它可分別從商業(yè)途徑得到的藜聲酸和4-羥基-3-曱氧基苯甲酸制備。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如，在介于40-100。C的升高的溫度下，于2-丙醇攪拌3-12h,使后者與適當(dāng)取代的苯并間二氧雜環(huán)戊烯-胺(in，)偶合，得到中間體化合物(IV，)(流程1)。流程1:V二氫或保護(hù)基，例如，甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、芐基或三烷基曱硅烷基X2、Y、R'和RS如對(duì)式(I)化合物所定義。如于77.『.和尸.G.Mffwd^的^#差，3應(yīng)，79卵中所述，對(duì)式(IV，)中間體去保護(hù)，隨后，在Mitsunobu條件下閉環(huán)，得到本發(fā)明(I)的大環(huán)化合物(l)，其中W表示曱氧基(流程2)。流程2:氫或保護(hù)基，例如，曱基羰基、叔丁基、曱基、乙基、芐基或三烷基曱硅烷基X2、Y、R'和I^如對(duì)式(I)化合物所定義所述曱氧基的進(jìn)一步修飾提供本發(fā)明化合物(I)，其中R3不是曱氧基(流程3)。簡(jiǎn)言之，例如用本領(lǐng)域已知的條件，例如通過(guò)加熱用濃HI或HBr使所述式(l)的大環(huán)化合物去曱基。下文實(shí)施例Alk);A2i)和A5i)提供這種去曱基反應(yīng)的特定實(shí)例。隨后在本領(lǐng)域已知的條件下用適當(dāng)醇烷基化，提供其中R不是曱基(3)的本發(fā)明化合物。例如，典型地在例如下文實(shí)施例All);A2k)和A5j)中提供的Mitsunobu條件下進(jìn)行烷基化。流程3:其中R表示d4烷基-或R表示被選自Het4、羥基、CM烷氧基-、卣代基、NR9R10、C國(guó)4烷基-0-C(O)-0-、Ar2、NRUR^羰基和Het5-羰基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的CM烷基。Ar2、Het4、Het5、Y、X2、R1、R9、R1G、R11和1112如對(duì)上文式(1)化合物所定義。如下文舉例的那樣，特定組的化合物是其中R表示被NI^R^或He一取代的d—4烷基的那些式(3)化合物，其中所述Het"至氮原子連接30于分子的殘基。一般根據(jù)合成流程4，由通式(2)的化合物制備所述通式(5)的化合物。流程4DIAD，Ph3P，THFHO'卣代-(CH2)n-OH,r.t.〇-(CH2)n-鹵代R9R10NH,r丄0-(CH2)n-NR9R1Q其中n-l、2、3或4;Y;X2;R1;119和R'G如對(duì)式(I)化合物所定義，或117和R8與它們所連的氮原子一起形成雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被定義為上文式(I)化合物中的Het4。此外，在第一步中，在Mitsunobu條件下，醇(2)被合適的卣代烷基醇烷基化，隨后在本領(lǐng)域已知條件下被胺化。作為對(duì)以上，尤其是對(duì)其中Q-4烷基部分凈皮羥基-進(jìn)一步取代的那些式(5)化合物的選擇，采用親核加成反應(yīng)，從環(huán)氧乙烷類似物3，，制備所述化合物(流程5)。流程5R9R10NH其中Y;X2;R1;119和R^如對(duì)式(I)化合物所定義，或119和R1Q與它們所連的氮31原子一起形成雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被定義為上文式(I)化合物中的Het4。例如，采用例如下文實(shí)施例B1中提供的本領(lǐng)域已知的條件進(jìn)行該反應(yīng)。特別針對(duì)其中X表示-0-;xZ表示NR、d.2烷基-;和-丫-表示《3.9烷基-的那些式(I)化合物(下文稱為式(7)化合物)，采用如上文流程2中提供的Mitsunobu環(huán)閉合。對(duì)于所述化合物，從已知的4-羥基-3-曱氧基-2-硝基苯曱醛(8)，其中乂3是氫或囟素(流程6),制備取代的苯并間二氧雜環(huán)戊烯胺(12)。采用例如，下文實(shí)施例A7a)中提供的本領(lǐng)域已知的條件，即，在AlCl3(無(wú)水)存在下，采用適用溶劑，如吡。力CH2Cl2的混合物脫去曱基，得到二醇(9)(流程6a)，用適當(dāng)?shù)耐榛眨缍?或二碘-曱烷將其烷基化后，得到通式(10)的苯并間二氧雜環(huán)戊烯衍生物(流程6b)。這種烷基化反應(yīng)，也稱為Williamson反應(yīng)，包括用芳醇鹽(aroxide)離子處理卣化物，通過(guò)用，例如，DMF中的K2C03;Me2SO中的固體KOH;CH2C12中的HgO和HBF4或叔烷醇銅(I)鹽，從醇中除去質(zhì)子制備芳醇鹽離子。下文實(shí)施例A7b)和A12b)中提供更具體的實(shí)例。為將Cw烷基乙烯連4建引入分子，在任選保護(hù)的游離胺(如果已經(jīng)采用伯胺)(流程6d)后進(jìn)行還原性胺化，產(chǎn)生通式(ll)的硝基苯并間二氧雜環(huán)戊烯衍生物(流程6c)。采用本領(lǐng)域已知的條件，其中在合適的溶劑例如乙醇或二氯乙烷中，在氫和氫化催化劑的存在下，或采用其它還原劑，例如硼氫化鈉、五羰鐵、NaBH(OAc)3和曱酸，用適當(dāng)?shù)牟坊蚴灏诽幚砣?，進(jìn)行還原性胺化反應(yīng)。在下文實(shí)施例A7c)和A12e)中，提供更具體的還原性胺化實(shí)例。例如，可采用適用的保護(hù)基，如于r.『弄尸.G.M『wfcW^"歡合4*W^護(hù)差，3炎，中所述的叔丁基氧基羰基或節(jié)氧基羰基，進(jìn)行任選的胺的保護(hù)。硝基苯并間二氧雜環(huán)戊烯衍生物(ll)的還原(流程6e)最后產(chǎn)生式(12)的苯并間二氧雜環(huán)戊烯胺(benzodioxobamines)。采用標(biāo)準(zhǔn)條件，例如，采用氫解(H2、Pt/C、噻吩、MeOH)或氯化錫(II)(SnCl2、H2、EtOH)，進(jìn)行該還原。流程6其中n-0或l;Xi表示氫或卣代基；R5如對(duì)上文式(I)化合物所定義，和115'包括對(duì)如上文式(I)化合物定義的115的定義和保護(hù)基，例如叔丁氧基羰基或千氧羰基。對(duì)于那些式(I)化合物，其中；-乂1^2-連鍵包括二胺或酰胺，尤其是，對(duì)于其中X'表示-0-;乂2表示NRS-d.2烷基-和Y表示Cw烷基-NR、C,-5烷基-、C"烷基-NR7-CO-CL5烷基-、CL6烷基-NH-CO-、NH-CO-CL6烷基-、C"烷基-NH-CO-Het1-、d-6烷基-NR8-Het2-、Q-6烷基-CO-NH或CO-NH-CL6烷基的那些化合物；下文稱為式(Ia)化合物，已經(jīng)采用供Mitsunobu閉環(huán)選擇的合成流程(流程7)。如上文所述得到式(V)中間體。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，即采用Williamson反應(yīng)，其中用芳醇鹽離子處理卣化物，通過(guò)用例如，DMF中的K2C03;Me2SO中的固體KOH;CH2C12中的HgO和HBF4或叔烷醇銅(I)鹽從醇中除去質(zhì)子，制備芳醇鹽離子，用適當(dāng)?shù)陌坊u代烷基形成相應(yīng)的醚(13a)。在下文實(shí)施例A5e)中提供更具體的實(shí)施例。閉環(huán)后去保護(hù)得到目標(biāo)式(Ia)化合物。例如，在例如描述于一尸.G.Mffw&.才農(nóng)合成#的保護(hù)羞3戚，79卵的標(biāo)準(zhǔn)條件下去保護(hù)。閉環(huán)是典型的酰胺形成或胺置換羥基。33例如，在本領(lǐng)域已知的條件下，例如，在室溫或略高的溫度下采用帶來(lái)良好得率的偶合劑，形成酰胺。例如，偶合劑是通常用于肽合成的那些，例如，二環(huán)己基碳二亞胺；N，N，-羰基二咪唑、POCl3、氯代磺?；惽杷狨ァu3P和PhCNO的混合物和DIPEA和HBTU的混合物。例如，在本領(lǐng)域已知的條件下，例如，在三乙胺的存在下，用二溴三苯膦處理，或在雙(l-曱基乙基)-二氮烯-二羧酸酯的存在下，用三苯膦處理，用胺置換羥基，即，將醇轉(zhuǎn)化為胺。流程7對(duì)于其中-X'YX、連鍵包含二胺的那些式(I)化合物，尤其是，對(duì)于其中X'表示-0-;X表示NR、d-2烷基-和Y表示C,-5烷基-NR、C,-s烷基或d—6烷基-NRS-Het、的那些式(I)化合物，作為對(duì)流程7的備選方案，可在如同描述于上文流程7那樣的類似條件下，即，采用用二鹵代烷基代替的Williamson反應(yīng)，使中間體(V)烷基化。在這樣得到的中間體(15)中，首先用類似于描述于上文流程7的反應(yīng)條件，使去保護(hù)的醇轉(zhuǎn)化為仲胺，隨后，立即進(jìn)行包括仲胺與存在于喹唑啉部分的烷基囟的烷基化反應(yīng)的最終閉環(huán)。此外，例如，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如，在碘化四丁基銨和CS2C03存在下，在合適的溶劑如CH;jCN中，進(jìn)行該烷基化反應(yīng)。在下文各實(shí)施例中，更加詳細(xì)地提供這種和其它反應(yīng)34條件<流程8v一o.HaloHaloV—O.R21N如果需要或希望，可以任何順序進(jìn)行任何一個(gè)或多個(gè)以下的進(jìn)一步的步驟(0除去任何殘留的保護(hù)基；(ii)將式(I)化合物或其受保護(hù)的形式轉(zhuǎn)化為另外的式(I)化合物或其受保護(hù)的形式；(iii)將式(I)化合物或其受保護(hù)的形式轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的iV-氧化物、鹽、季銨或溶劑合物或其受保護(hù)的形式；(iv)將式(I)化合物的7V-氧化物、鹽、季胺或溶劑合物或其受保護(hù)的形式轉(zhuǎn)化為式(I)化合物或其受保護(hù)的形式；(v)將式(I)化合物的iV-氧化物、鹽、季胺或溶劑合物或其受保護(hù)的形式轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的另一種7V-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季胺或溶劑合物或其受保護(hù)的形式；(vi)如果所得到的式(I)化合物呈(R)和(S)對(duì)映異構(gòu)體的混合物，必須拆分該混合物，以得到所需要的對(duì)映異構(gòu)體?？刹捎帽绢I(lǐng)域已知的程序，將式(I)化合物、其7V-氧化物、加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式轉(zhuǎn)化為另外的根據(jù)本發(fā)明的化合物。Ylo35本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，在上述各工藝步驟中，用于下一反應(yīng)步驟的中間體和大環(huán)化合物的官能團(tuán)可能需要用保護(hù)基保護(hù)。希望保護(hù)的官能團(tuán)包括羥基、氨基和羧酸。羥基的適用^f呆護(hù)基包括三烷基曱硅烷基(例如，叔丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基二基曱硅烷基或三曱基曱硅烷基)、千基和四氫吡喃基。氨基的適用保護(hù)基包括叔丁氧基羰基或千氧羰基。羧酸的適用保護(hù)基包括C(L6)烷基或千基酯。官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)可發(fā)生在反應(yīng)步驟之前或之后。此外，可經(jīng)本領(lǐng)域已知的方法，例如，在合適的溶劑，例如，2-丙酮、四氫呋喃或二曱基曱酰胺中，采用CH3-I，使式(I)化合物中的N-原子曱基化。也可按照本領(lǐng)域已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化方法(下文介紹了其中的某些實(shí)例實(shí)施例)使式(I)化合物相互轉(zhuǎn)化。也可根據(jù)將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化為它的7V-氧化物形式的本領(lǐng)域已知方法，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的iV-氧化物形式。一般可使式(I)原料與3-苯基-2-(苯基磺?；?-氧氮雜環(huán)丙烷(oxaziridine)或與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)，進(jìn)行所述W-氧化反應(yīng)。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括，例如，過(guò)氧化氫、堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物，例如，過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀；例如，適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過(guò)氧化物可包括過(guò)氧酸，例如，過(guò)氧苯曱酸或卣代基取代的過(guò)氧苯曱酸，例如，3-氯過(guò)氧苯曱酸、過(guò)氧鏈烷酸，例如，過(guò)乙酸、烷基氫過(guò)氧化物，例如，叔丁基氫過(guò)氧化物。合適的溶劑有，例如，水，低級(jí)烷醇，例如，乙醇等烴，例如，曱苯，酮，2-丁酮，卣代烴，例如，二氯曱烷和這類溶劑的混合物?？刹捎帽绢I(lǐng)域已知的方法，得到式(I)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)形式?？山?jīng)物理方法，例如分級(jí)結(jié)晶和層析技術(shù)，例如，反流分布法、液相層析法等，分離非對(duì)映異構(gòu)體?？刹捎帽绢I(lǐng)域已知的方法得到所述化合物和所述中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)形式。例如，可通過(guò)物理方法，例如分級(jí)結(jié)晶或?qū)游黾夹g(shù)，例36如，反流分布法、液相層析法等方法，分離非對(duì)映異構(gòu)體。例如，首先用適用的拆解試劑，例如，手性酸，將所述外消旋混合物轉(zhuǎn)化為非對(duì)映異構(gòu)體鹽或化合物的混合物；再通過(guò)，例如，分級(jí)結(jié)晶或?qū)游黾夹g(shù)，例如，液相層析法等方法，物理分離非對(duì)映異構(gòu)體鹽或化合物的所述混合物；最終，將所述分離的非對(duì)映異構(gòu)體鹽或化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體，從外消旋混合物得到對(duì)映異構(gòu)體。也可從適當(dāng)中間體和原料的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，得到純立體化學(xué)異構(gòu)形式，前提是，立體有捧地發(fā)生干預(yù)反應(yīng)。分離式(I)化合物和中間體的對(duì)映異構(gòu)形式的備選方法包括液相層析法，尤其是使用手性固定相的液相層析法。用于上述反應(yīng)流程的某些中間體和原料是已知的化合物，并可通過(guò)商業(yè)途徑得到，或可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。如下文實(shí)驗(yàn)部分中所述，本化合物的生長(zhǎng)抑制作用和抗腫瘤活性已經(jīng)被體外，例如，在對(duì)受體酪氨酸激酶，例如，EGFR、Abl、Fyn、FItl、Hck或例如，Src激酶家族，例如，Lyn、Yes和c-Src的酶實(shí)驗(yàn)中證實(shí)。在供選擇的實(shí)驗(yàn)中，采用本領(lǐng)域已知的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，例如MTT，對(duì)尤其是在卵巢癌細(xì)胞系SKOV3和鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系A(chǔ)431中的多種癌細(xì)胞系，測(cè)試化合物的生長(zhǎng)抑制作用。因此，本發(fā)明提供用于治療的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的叢氧化物、加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式。更特別地在治療或預(yù)防細(xì)胞增殖介導(dǎo)的疾病方面。下文可能將式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的,氧化物、加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式稱為根據(jù)本發(fā)明的化合物。特別地，根據(jù)本發(fā)明的化合物用作腫瘤細(xì)胞能動(dòng)性的選擇性抑制劑，和用作導(dǎo)致轉(zhuǎn)移胂瘤生長(zhǎng)的抑制的哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞的擴(kuò)散和入侵的選擇性抑制劑。因此，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，在治療普通人癌，例如胃腸癌，如結(jié)腸癌、直腸癌和胃癌；乳癌；非小細(xì)胞肺癌，例如肺的腺癌和鱗狀細(xì)胞癌癥；膀胱癌；食管癌；前列腺癌；卵巢癌；和胰腺癌方面，這類非受體酪氨酸激酶的抑制劑應(yīng)該具有價(jià)值。非受體酪氨酸激酶的抑制劑也會(huì)用于預(yù)防和治療不受控制的細(xì)胞增殖，它們發(fā)生于各種非惡性疾病，例如骨病(例如，骨硬化病、佩吉特氏病、骨轉(zhuǎn)移病和腫瘤介導(dǎo)的血鉤過(guò)多)、炎性疾病(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病)、纖維變性疾病(例如，肝硬化和肺纖維化)、腎小球性腎炎(glumerulonephritis)、多發(fā)性硬化、銀屑病、皮膚超敏反應(yīng)、血管疾病(例如，動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄)、變應(yīng)性哞喘、胰島素依賴性糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變和糖尿病性腎病?？紤]到根據(jù)本發(fā)明的化合物的效用，提供治療細(xì)胞增殖性疾病，例如，動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄和癌癥的方法，該方法包括給予需要這類治療的動(dòng)物，例如，患有細(xì)胞增殖性疾病的哺乳動(dòng)物包括人治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。所述方法包括全身或局部給予動(dòng)物包括人有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解，本發(fā)明的Src家族的非受體酪氨酸激酶抑制劑的治療有效量是足以誘導(dǎo)生長(zhǎng)抑制作用的量，該量尤其隨著瘤形成的大小與類型、治療劑中的化合物的濃度和患者的狀況而變化。一般說(shuō)來(lái)，作為治療細(xì)胞增殖性疾病，例如，動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄和癌癥的治療劑的Src抑制劑要給予的量將由主治醫(yī)師根據(jù)病例與病例的不同來(lái)確定。一般說(shuō)來(lái)，適用的劑量是這樣的量，它在治療部位所產(chǎn)生的Src抑制劑濃度介于0.5nM-200pM，更通常為5nM-lOpM范圍內(nèi)。為得到這些治療濃度，需要治療的患者極可能被給予介于O.Olmg/kg-300mg/kg體重，尤其是10mg/kg-100mg/kg體重的劑量。如上所述，以上量可隨病例與病例的不同而變化。在這些治療方法中，優(yōu)先在給予前配制根據(jù)本發(fā)明的化合物。如下文所述的那樣，采用熟知和易于得到的成分，經(jīng)已知工藝制備適用的藥用制劑。由于它們作為Src抑制劑的高度選擇性，如上定義的式(I)化合物也用來(lái)標(biāo)記或鑒別受體酪氨酸激酶受體內(nèi)的激酶域。為此，尤其是可38通過(guò)分子中的一個(gè)或多個(gè)原子被它們的放射性同位素部分或全部置換，來(lái)標(biāo)記本發(fā)明化合物。重要的標(biāo)記化合物的實(shí)例是，具有碘、溴或氟的放射性同位素的至少一個(gè)卣代基的那些化合物；或具有至少一個(gè)"C-原子或氚原子的那些化合物。一組特定的化合物由其中R1是放射性卣原子的那些式(I)化合物組成。原則上，含有卣原子的任何式(I)化合物都易于通過(guò)用合適的同位素置換卣素原子進(jìn)行放射性標(biāo)記。適用于此目的的卣素放射性同位素有放射性碘，例如，1221、1231、1251、1311;放射性溴，例如，75Br、76Br、"Br和"Br和放射性氟，例如，18F?？赏ㄟ^(guò)適用的交換反應(yīng)或采用如上文所述的制備式(I)的卣素衍生物的任何一種流程，引入放射性鹵原子。放射性標(biāo)記的另一種重要形式是用卩C-原子取代碳原子或用氚原子取代氫原子。因此，所述放射性標(biāo)記的式(I)化合物可用于明確標(biāo)記生物材料中的受體位置的方法中。所述方法包括步驟(a)放射性標(biāo)記式(I)化合物，(b)給予生物材料該經(jīng)放射標(biāo)記的化合物和隨后(c)檢測(cè)來(lái)自經(jīng)放射標(biāo)記的化合物的發(fā)射。作為選擇，用穩(wěn)定的同位素標(biāo)記化合物。在這種形式的標(biāo)記中，氫、碳和氮的天然豐富的同位素(iH,12C和"N)被這些元素的穩(wěn)定的同位素(各為2H[氘]、13C和"N)替代。用穩(wěn)定同位素標(biāo)記用于兩種主要目的-將穩(wěn)定的同位素結(jié)合進(jìn)蛋白、碳水化合物和核酸，促成其在原子水平上的結(jié)構(gòu)確認(rèn)。-采用用穩(wěn)定的同位素標(biāo)記的增加質(zhì)量的化合物進(jìn)行代謝研究術(shù)語(yǔ)生物材料意欲包括具有生物來(lái)源的每種材料。更尤其是，該術(shù)語(yǔ)指組織樣品、血漿或體液，而且指動(dòng)物，尤其是溫血?jiǎng)游锘騽?dòng)物的部分，例如器官。當(dāng)用于體內(nèi)試驗(yàn)時(shí)，給予動(dòng)物呈適當(dāng)組合物的經(jīng)放射標(biāo)記的化合39物，病用成像技術(shù)，例如單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)等檢測(cè)所述經(jīng)放射標(biāo)記的化合物的位置。在該方法中，可通過(guò)上述成像技術(shù)，檢測(cè)全身特定受體部位的分布和顯現(xiàn)含有所述受體部位的器官。通過(guò)給予經(jīng)放射性標(biāo)記的式(I)化合物使器官成像和檢測(cè)來(lái)自放射性化合物的發(fā)射的這一方法也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的化合物在制備治療上述任何細(xì)胞增殖性疾病或適應(yīng)證的藥物方面的用途。當(dāng)然，實(shí)現(xiàn)治療效果所需要的根據(jù)本發(fā)明的化合物(本文也稱為活性成分)的量，將隨特定化合物、給藥途徑、接受者的年齡和狀況，以及要治療的具體病癥或疾病而變化。適用的日劑量介于0.01mg/kg-300mg/kg體重，尤其是介于10mg/kg-100mg/kg體重之間。治療方法也可包括按照劑量方案每天給予活性成分1-4次?；钚猿煞直M管可能被單獨(dú)給予，但它優(yōu)選作為藥用組合物呈現(xiàn)。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供包含與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑在一起的根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥用組合物。就與組合物的其它成分的相容性而言，載體或稀釋劑必須是"可接受的"，并對(duì)其接受者無(wú)害?？赏ㄟ^(guò)制藥領(lǐng)域熟知的任何方法，例如，采用諸如描述于Gennaro等Remington制藥科學(xué)(18*版，MackPublishingCompany,1990,尤其參見(jiàn)第8部分藥物制劑及其制備)的那些方法，制備本發(fā)明的藥用組合物。作為活性成分的呈^5威形式或加成鹽形式的治療有效量的特定化合物與藥學(xué)上可接受的載體密切混合而合并，載體可根據(jù)給藥所希望的制劑形式采用很多種形式。希望這些藥用組合物呈單一劑型，優(yōu)選適于全身給藥，例如口服、經(jīng)皮或胃腸外給藥；或，例如經(jīng)吸入劑、鼻噴霧劑、眼滴劑或經(jīng)霜?jiǎng)⒛z劑、洗發(fā)劑等的局部給藥的單一劑型。例如，在制備呈口服劑型的組合物中，例如，在口服液體制劑例如混懸劑、糖漿劑、酏劑和溶液劑的情況下，可采用任何常用的藥物介質(zhì)，例如，水、二醇類、油、醇等或在散劑、丸劑、膠嚢劑和片40劑的情況下，可采用固體載體，例如淀粉、糖、白陶土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于易于給藥，片劑和膠嚢劑代表最有利的口服劑量單位形式，其中，明顯采用固體藥用載體。例如，對(duì)于胃腸外給藥的組合物，載體通常包含至少大量無(wú)菌水，以幫助溶解，盡管也可包含其它成分。例如，可制備注射溶液劑，其中載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可制備注射混懸劑，其中可采用適當(dāng)?shù)囊后w載體、助懸劑等。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包含任選與較'J、比例的具有任何性質(zhì)的適用添加劑合并的滲透促進(jìn)劑和/或適用的濕潤(rùn)劑，這種添加劑不會(huì)對(duì)皮膚產(chǎn)生任何顯著的有害作用。所述添加劑可促進(jìn)對(duì)皮膚的給藥和/或可有助于制備所需的組合物。可以各種方式，例如，作為透皮貼劑，作為臨時(shí)涂抹劑(spot-on)或作為軟膏劑，給予這些組合物。將上述藥用組合物配制成給藥方便和劑量均勻的劑量單位形式是特別有利的。用于本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)的劑量單位形式指適用作單一劑量的物理上不連續(xù)的單位，各單位含有與所需藥物載體組合的經(jīng)計(jì)算的預(yù)定量活性成分，以產(chǎn)生所需治療效果。這類劑量單位形式的實(shí)例有片劑(包括劃痕片或包衣片)、膠嚢劑、丸劑、散劑包、糯米紙嚢劑、注射溶液劑或混懸劑、茶匙劑(teaspoonfUls)、湯匙劑(tablespoonfuls)等，及其可分離的復(fù)合基(multiples)。實(shí)驗(yàn)部分下文中，術(shù)語(yǔ)'THF，指四氫呋喃，'DMF，指A^V-二曱基曱酰胺，'EtOAc，指乙酸乙酯，'MgS(V指硫酸鎂，'NaBH(OAc)3，指三乙酰氧基硼氫化鈉，'CH2Cl2，指二氯曱烷，'Na2S(V指硫酸鈉，'CH30H，指曱醇，'DMA，指二曱基乙酰胺，'NaBH4，指四氬硼酸鈉(l-)，'NaHC(V指碳酸氬鈉鹽，'DIAD，指雙(l-曱基乙基)酉旨二氮烯二羧酸，'Et3N，指三乙胺，'DIPEA，指W-乙基-AKl-曱基乙基)-2-丙胺，'K2C(V指碳酸鉀，'DIPE，指二異丙基醚，'EtOH，指乙醇，'HBTU，指l-[二(二曱基氨基)亞曱基]-lH-苯并三唑六氟磷酸鹽(l-)3-氧化物，'HCTU，，指l-[雙(二曱基氨基)亞曱基]-5-氯-lH-苯并苯并三唑六氟磷酸鹽(l-)3-氧化物，'Cs2C(V指碳酸銫，'Et20，指乙醚，'CHCV指氯仿，'AlCl3，指氯化鋁，'NaOCtV指曱醇鈉鹽，'NaH3P(V指磷酸氫鈉鹽，'HC1，指一鹽酸鹽。A.本發(fā)明化合物及其中間體的制備實(shí)施例Ala)化合物Al的制備-78。C，N2氣流下，將曱基鋰(0.0389mol)逐滴加至氨基曱酸(5畫(huà)溴-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-1,1-二曱基乙基酯(0.0389mol)的THF(150ml)溶液中。攪拌混合物15分鐘。逐滴加入丁基鋰(0.0778mol)。攪拌混合物30分鐘。-78。C下，加入DMF(0.389mol)的THF(50ml)溶液。攪拌混合物l小時(shí)，-78。C下傾在水上，并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgS04)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，生成16g化合物Al。b)化合物A2的制備將化合物A1(37.7mmol)和5-氨基-l-戊醇(75.611111101)溶解于1，2-二氯乙烷(160ml),并于室溫下攪拌45分鐘。冷卻混合物至0。C，并在5分鐘內(nèi)加入乙酸(4.35ml)。分批加入NaBH(OAc)3(75.5mmol)，0。C下繼續(xù)攪拌30分鐘。室溫下攪拌混合物17小時(shí)，傾入飽和NaHC03水溶液，用CH2Cl2萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，生成15g(淺色油)化合物A2，無(wú)須純化用于下一步驟。c)化合物A3的制備42冷卻粗化合物A2(2.26mmol)的無(wú)水CH2Cl2(10ml)溶液至0。C。分批加入1-[[(苯基曱氧基)羰基]氧基]-2,5-吡咯烷二酮(2.49mmol)。0。C下，攪拌混合物30分鐘，再于室溫下攪拌l小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配于CH2Cl2和水之間。分離的有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠快速柱層析法純化(洗脫液EtOAc/己烷l:l-2:l)。收集產(chǎn)物流分，和蒸發(fā)溶劑，生成0.900g(81.8。/。，無(wú)色泡沫)的化合物A3。分析HPLC:方法2(參見(jiàn)'化合物鑒別，部分，方法2)，Rt-4.68(89%)APCI-MS:487([M+H]+)，387([M+H畫(huà)Boc]+)，150(100)d)化合物A4的制備0。C下，用HC1溶液(4M，二氧雜環(huán)己烷中)(37ml)處理化合物A3(3.90mmol)的CH2Cl2(7.5ml)溶液。加熱混合物至室溫，攪拌約2小時(shí)，再傾至冰和水的混合物中。用EtOAc萃取該混合物。有機(jī)相經(jīng)分離，干燥(MgS04),過(guò)濾，濃縮，生成1.68g化合物A4，無(wú)須任何純化用于下一步驟。e)化合物A5的制備用4-氯-7-曱氧基-6-喹唑啉醇(quinazolinol)乙酸酯(酯)(26.2mmol)處理粗化合物A4(26.2mmol)的乙腈(130ml)溶液。經(jīng)1.5小時(shí)加熱混合物至85。C。冷卻混合物至室溫。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)真空干燥(18g綠色油和泡沫)再經(jīng)硅膠快速柱層析法純化(洗脫液CH2C12/CH30H100:0-95:5)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成14.0g(89。/。)化合物A5。分析HPLC:方法2，Rt=3.71(98%).APCI畫(huà)MS:603(100，[M+H]+)f)化合物A6的制備用曱烷磺?；?0.83mmol)處理化合物A5(0.166mmol)的無(wú)水DMA(lml)溶液，于90-95。C加熱3小時(shí)。將殘余物分配于EtOAc和飽和NaHC03溶液之間。分離有機(jī)層，先后經(jīng)水、飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠快速柱層析法純化(洗脫液EtOAc)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成0.041g(40%,無(wú)色泡沫)化合物A6。APCI-MS:6"(100，[M+H]+)(根據(jù)來(lái)自'化合物鑒別，部分的通用流程C中所述的MS方法測(cè)定)g)化合物A7的制備用濃HC1水溶液(0.21ml)處理粗化合物A6(0.83mmol^々CH3OH(5ml)溶液，經(jīng)6小時(shí)加熱反應(yīng)混合物至60。C。蒸發(fā)溶劑。將殘余物分配于EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間。分離有機(jī)層，用水和飽和NaCl水溶液洗滌，再干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，生成0.440g(94。/。)化合物A7。h)化合物A8的制備65。C下，6小時(shí)內(nèi)，將化合物A7(0.35mmol)的DMA(10ml)溶液加至DMA(4ml)中的Cs2C03(0.00107mmol)混合物中。將反應(yīng)混合物分配于EtOAc和水/水之間。分離有機(jī)層，用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO》，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠快速柱層析法純化(SI-60(230-400MESH;洗脫液己烷/EtOAc100:0-0:100，然后CH2Cl2/CH3OH100:0-96:4))。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成0.167g化合物A8。分析HPLC:方法ll，Rt-3.66(98。/。).APCI-MS:543(100,[M+H]+).i)化合物A9和化合物Al0的制備.2HBr化合物A9化合物A1080。C下，攪拌化合物A8(0.21mmol)和48%HBr水溶液(2ml)的混合物15分鐘。在加入2-丙醇(1ml)后，于80。C下繼續(xù)攪拌20分鐘。蒸發(fā)溶劑。將殘余物分配于EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間。分離有機(jī)層，用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2S04),過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠快速柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH100:0-95:5)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成0.042g(48%，淺色粉末)化合物A9。45分析HPLC:方法1,Rt=2.94(97%).APCI畫(huà)MS:409(100,[M+H]+).用48%HBr水溶液(0.2ml)處理2-丙醇(2ml)中的化合物A9(0.05mmol)懸液，并蒸發(fā)。使殘余物從2-丙醇中共蒸發(fā)兩次。再懸浮于2-丙醇/Et201:l中，過(guò)濾，真空干燥，生成作為氫溴酸鹽(.2HBr)的0.027g(42%全部；淺色粉末)化合物A10。分析HPLC:方法2，Rt-2.70(99。/。).APCI-MS:409(100，[M+H]+).j)化合物All的制備用CH3OH(4ml)和THF(2ml)處理化合物A9(0.50mmol)、曱醛(0.030g，1.0mmol)和NaOCH3(0.135g,2.5mmol)的混合物。室溫下，攪拌溶液24小時(shí)。加入NaBEU(0.038g，1.0mmol),繼續(xù)攪拌5小時(shí)。將混合物分配于CH2Cl2和飽和NaHC03水溶液之間。分離有機(jī)層，干燥(Na2S04),過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，生成0.215g(數(shù)量得率)化合物A11。M.P.>230。C，dec.分析HPLC:方法l,Rt=3.04(95%)APCI誦MS:423(100,[M+H]+).'H國(guó)NMR(DMSO-d6):9.44(s，NH),8.42(s，1H),7,22(s，1H),7.14(s,1H)，6.77(s,2H),6.03(s，2H)，4.42(br,t,OCH2),3.93(s，OCH3),3.41(br.s,2H)，ca.2.5(2H)，1.97(s，NCH3)，1.77(br.m,4H),1.48(br.m,2H),k)化合物A12的制備在微波裝置中加熱DMF(5ml)中的化合物All(0,62mmol)、氯化鋰(6.16mmol)、硫化鈉(Na2S)—水合物(6.16mmol)的混合物2.5小時(shí)至150°C。將反應(yīng)混合物分配于CH2Cl2和飽和NaHC03水溶液和水之間。46分離的有機(jī)層經(jīng)千燥(Na2S04),過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠快速柱層析法純化(CH2Cl2/CH30H100:0-92:8)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑。將殘余物(0.116g黃色粉末)懸浮于Et20,聲處理(例如，在超聲浴中)IO分鐘，過(guò)濾，和真空干燥。得到黃色粉末(0.090g),經(jīng)硅膠快速柱層析法純化(洗脫液CH2C12/CH30H100:0-92:8)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成0.074g(29.4。/。，黃色固體)化合物A12。M.P.>230。C，dec.分析HPLC:方法l，Rt=1,22(99%).APCI畫(huà)MS:409(100,[M+H]+).'H-麗R(DMSO畫(huà)d6):10.30(br.s，OH)，9.39(s,NH)，8.35(s，1H)，7.11(s，1H)，7.08(s，1H),6.76(s，2H),6.02(s,2H),4.42(br.t,OCH2),3.41(br.s，2H),ca.2.5(2H),1.97(s，NCH3),1.79(br.m,4H),1.49(br.m，2H).1)化合物A13的制備干燥(真空)化合物A12(0.16mmol)和三笨膦(0.24mmol)的混合物，并用THF(2ml)處理。加入(2R)-環(huán)氧乙烷曱醇(0.17mmo1)。緩慢加入二氮埽二羧酸二(l-甲基乙基)酯(0.17mmol)的THF(1.3ml)溶液。室溫下攪拌混合物1K小時(shí)，再加入額外的三苯膦(0.24mmo1)、(2R)-環(huán)氧乙烷曱醇(0.00017mol)和二氮烯二羧酸二(l-曱基乙基)酯(0.17mol)。繼續(xù)攪拌1^小時(shí)并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)>詿膠快速柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH從100:0-95:5)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成0.094g化合物A13(S-構(gòu)型)。實(shí)施例A2a)化合物A14的制備"、"向溶解于l，2-二氯乙烷(160ml)的化合物Al(37.7mmol)中加入2-(曱基氨基)乙醇(75.4mmol)和乙酸(17.5mmo1)。室溫下，攪拌溶液l小時(shí)，再冷卻至0。C。分批加入NaBH(OAc)3(75.5mmol),加熱反應(yīng)混合物至室溫，并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。將混合物分配于CH2Cl2和飽和NaHC03水溶液之間。干燥(Na2S04)有機(jī)層，真空濃縮溶劑。這樣得到白色固體，經(jīng)真空干燥，生成12.07g(99Q/。)化合物A14。分析HPLC:方法l,Rt-3.00(100。/。).APCI-MS:325(100，[M+H]+).b)化合物A15的制備0。C下，將HC1溶液(4M二氧雜環(huán)己烷中)(7.5ml)加至化合物A14(1.54mmol)的無(wú)水CH2Cl2(5ml)溶液中。0。C下，攪拌混合物l小時(shí)，再于室溫下攪拌l小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，用Et2O(10ml)處理殘余物，聲處理10分鐘，攪拌30分鐘，過(guò)濾。固體經(jīng)真空干燥，生成作為鹽酸鹽(.2HC1)的460mg(定量，白色粉末)化合物A15。分析HPLC:方法l，Rt=1.72(96%).APCI國(guó)MS:225([M+H]+)，150(100).c)化合物A16的制備在惰性氣氛下，使化合物A15(21.9mmol)和4-氯-7-曱氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(酯)(22.0mmol)懸浮于無(wú)水乙腈(170ml)中，并加熱回流90分鐘(60分鐘后，出現(xiàn)透明、橙色溶液)。冷卻溶液，并傾至CH2Cl2和飽和NaHCCb水溶液的混合物中。分離有機(jī)相，含水相經(jīng)CH2Cl2萃取。有機(jī)相經(jīng)洗滌(飽和NaCl水溶液)，干燥(Na2S04)，過(guò)濾和濃縮。粗產(chǎn)物自CH2Cl2中蒸發(fā)，并用Et20/己烷l:l(100ml)處理，聲處理并攪拌，得到細(xì)固體，過(guò)濾并真空干燥，生成9.6g(99。/。)化合物A16。分析HPLC:方法1，Rt=2.76(92%).APCI-MS:441(100，將32%HC1水溶液(3ml)緩慢加至CH30H(30ml)中的化合物A16(4.54mmol)的懸液中。65。C下，攪拌所生成的棕色溶液2.5小時(shí)。將混合物分配于CH2Cl2和飽和NaHC03水溶液之間。有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2S04),真空濃縮溶劑，生成1.62g(89.5。/。，無(wú)色粉末)化合物A17。分析HPLC:方法l，Rt=2.56(95%).APCI-MS:399(100,[M+H]+).e)化合物A18的制備真空干燥化合物A17(4.84mmol)和K2C03(9.69mmol)的混合物l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>d)化合物A17的制備小時(shí)，然后溶解于無(wú)水DMF(37ml)，室溫下攪拌l小時(shí)。5分鐘內(nèi)逐滴加入l，3-二溴丙烷(9.69mmo1)，繼續(xù)攪拌混合物15小時(shí)。將混合物分配于EtOAc和半飽和NaHC03水溶液之間。干燥(Na2S04)有機(jī)層，真空濃縮溶劑。將所得到的殘余物分配于水和飽和NaCl水溶液之間。有才幾層經(jīng)干燥(Na2S04)，溶劑經(jīng)真空濃縮，隨后經(jīng)硅膠Si-60的快速柱層析法純化(230-400目)(洗脫液CH2C12/CH30H97:3,然后，含0.5%飽和NH3水溶液的CH2Cl2/CH30H97:3至含0.5%飽和畫(huà)3水溶液的012(:12/CH3OH95:5)，生成1.12g(44.4%,黃色泡沫)化合物A18。分析HPLC:方法2,Rt=2.91(86%).APCI匿MS:519/521(100,[M+H]+).f)化合物A19的制備真空干燥化合物A18(2.0mmol)、2-硝基^^酰胺(6.0mmol)和三苯膦(6.2mmol)的混合物15分鐘，在惰性氣氛下溶解于無(wú)水THF(20ml)。逐滴加入DIAD(6.0mmol)。室溫下攪拌溶液2小時(shí)。形成沉淀。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠快速柱層析法純化(8"60(230-400目)(洗脫液EtOAc，CH2Cl2/CH3OH100:0-96:4))。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成1.02g(72.6。/。，黃色泡沫)化合物A19。分析HPLC:方法2,Rt=3.33(79%).APCI-MS:703/705(100，[M+H]+).g)化合物A20的制備真空干燥Cs2C03(6.8mmol)和碘化四丁基銨(2.8mmol)的混合物15分鐘，并在惰性氣氛下用無(wú)水乙腈(105ml)處理。經(jīng)10分鐘逐滴加入化合物A19(1.4mmol)的乙腈(20ml)溶液。攪拌混合物15小時(shí)并濃縮。將濃縮液分配于EtOAc和水之間。有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2S04)，真空濃縮溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速柱層析法純化(8"60(230400目)(洗脫液CH2Cl2/CH3OH100:0-95:5))，得到被一些碘化四丁基銨污染的產(chǎn)物。將原料溶解于EtOAc,并用水洗滌兩次，生成0.62g(72.7%，淺色粉末)化合物A20。分析HPLC:方法2，Rt-3.32(93。/。).APCI畫(huà)MS:623(100，[M+H]+).h)化合物A21和A22的制備用無(wú)水DMF(35ml)處理Cs2C03(2.7mmol)和4匕合物A20(0.9mmol)的混合物。加入苯碌^酚(1.1mmol)，室溫下攪拌混合物15小時(shí)。將濃縮液分配至EtOAc和水之間。分離有機(jī)層，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，濃縮。經(jīng)硅膠快速柱層析法純化(Si-60(230-400目)(洗脫液CH2Cl2/CH3OH100:0-95:5》，生成365mg(91.7Q/。)化合物A21。分析HPLC:方法2,1^=2.67(99%).APCI-MS:438(100,[M+H]+).iH畫(huà)薩R(畫(huà)SO畫(huà)d6):10.52(br.s，NH),8.43(s,1H)，8.17(s,1H),7.18(s,1H),6.75(d，J=7.9,1H),6.69(d,J=7.8,1H),5.96(s，2H),4.45(br.t，OCH2)，3,92(s,OCH3),3.58(br.s,2H),2.69(br.s,2H),2.52(br.s,2化合物A21化合物A2251H)，2.39(br.s，2H)，2,25(s，NCH3),1.80(br.m，3H).將化合物A21樣品(0.16mmol)溶解于經(jīng)約0.2ml32%HC1水溶液處理過(guò)的2-丙醇(3ml)，并蒸發(fā)溶劑。重復(fù)該處理兩次。殘余物再?gòu)?-丙醇(2ml)和Et20(2ml)共蒸發(fā)兩次。然后使其懸浮于Et20,并過(guò)濾。固體經(jīng)洗滌(Et20/己烷l:l),干燥i.v,得到作為鹽酸鹽的75mg(86.20/0)化合物A22(.3HC1)。分析HPLC:方法2，Rt=2.69(100%).APCI-MS:438(100，[M+H]+).i)化合物A23的制備化合物A21(0.571mmol),氯化鋰(5.71mmol)和硫化鈉(Na2S)—水合物(5.7mmol)的混合物經(jīng)DMF(5ml)處理，并在微波裝置中加熱15分鐘至150。C。將殘余物分配于EtOAc、CH2Cl2和飽和NaHC03水溶液之間。經(jīng)分離的有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠快速柱層析法純化(洗脫液100:0-90:1(^々CH2C12/CH3OH，然后90:10的含l。/。濃NH3水溶液的CH2CVCH3OH)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成0.142g(58。/c)，黃色固體)的化合物A23。j)化合物A24和A25的制備化合物A24化合物A25用EhN(1.58mmol)處理化合物A23(1.44mmol)的無(wú)水THF(17ml)溶液。生成沉淀。加入額外的無(wú)水THF(5ml)。0°C下，逐滴加入Boc-酐(1.58mmol)的無(wú)水THF(8ml)溶液。0。C下攪拌混合物30分鐘，再于室溫下攪拌l小時(shí)。加入額外的Boc-酐(63mg)，并繼續(xù)攪拌l小時(shí)。將濃縮液分配至EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間。有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2S04)，真空濃縮溶劑。經(jīng)硅膠快速柱層析法純化(Si-60p30-400目)(洗脫液CH2Cl2/CH3OH100:0-95:5))，生成498mg(66。/o;黃色泡沫)化合物A24和144mg(16%;黃色粉末)化合物A25?；衔顰24:分析HPLC:方法2，Rt=2.98(99%).APCI-MS:524(100,[M+H]+).化合物A25:分析HPLC:方法2,Rt=3.93(100%).APCI-MS:624(100,[M+H]十).k)化合物A26的制備真空干燥化合物A24(0.15mmol)和三苯膦(0.31mmol)的混合物30分鐘。在惰性氣氛下，加入無(wú)水THF(3ml)和3-溴-l-丙醇(0.24mmol)。逐滴加入DIAD(0.24mmol)的THF(1ml)溶液。室溫下攪拌溶液2小時(shí)，蒸發(fā)溶劑，生成化合物A26。1)化合物A27的制備使化合物A26(0.124mmol)溶解于無(wú)水乙腈(4ml)。加入l-曱基咪溱(4.47mmo1)，環(huán)境溫度下，徹夜攪拌反應(yīng)混合物。混合物經(jīng)飽和NaHC03水溶液處理兩次，再經(jīng)CHCl3萃取兩次。有機(jī)層經(jīng)飽和NaHC03水溶液洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)爿s圭膠的柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH由100/0-90/10至CH2Cl2/(CH3OH/1%NH3)90/10)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成0.075g(黃色泡沫；經(jīng)兩個(gè)步驟得率為91.5。/。)化合物A27。實(shí)施例A3a)化合物A28的制備合并化合物A24(0.115mmol)和三苯膦(0.241mmol)，并用真空泵干燥30分鐘。先后加入無(wú)水THF(21111)、2-(2-曱氧基乙氧基)乙醇(0.183mmol)。逐滴加入DIAD(0.183mmol)的無(wú)水THF(lml)溶液。室溫下，攪拌所生成的反應(yīng)溶液2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH從100/0至96/4)，生成0.062g(86%，米色泡沫)化合物A28。實(shí)施例A4a)化合物A29的制備將化合物A26(0.124mmol),2-(曱基氨基)乙醇(4.47mmol)和無(wú)水乙腈(4ml)引入密封管中。加熱反應(yīng)混合物至60。C，再于60。C下徹夜攪拌。冷卻反應(yīng)混合物，然后溶解于CHCl3，用飽和NaHC03水溶液洗滌兩次。干燥(Na2S04)分離的有機(jī)層，過(guò)濾和蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅月交柱層析法純化(洗脫液CH2C12/CH30HA100/0-90/10至CH2Cl2/(CH3OH/l%NH3)90/10)，生成0.069g化合物A29。實(shí)施例A5a)化合物A30的制備1X>向THF(240ml)中的7V-曱基-L-丙胺酸甲基酯(45.2mmol)懸液分批加入DIPEA(90.5mmol)、化合物A1(30.1mmol)和NaBH(OAc)3(60.3mmol)。室溫下徹夜攪拌反應(yīng)混合物，用飽和NaHC03水溶液稀釋，并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經(jīng)合并的有機(jī)萃取物，干燥(Na2S04),過(guò)濾，減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠層析法純化(洗脫液己烷/EtOAc2:l)，生成9.5g(86。/。)呈白色固體的化合物A30(S-構(gòu)型)。分析HPLC:方法l,Rt:3.47(100。/。).APCI-MS:367(100，0。C下，向化合物A30(8.22mmol)的無(wú)水CH2Cl2(30ml)溶液加入HCl溶液(4M二氧雜環(huán)己烷中)(48ml)。1.5小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。使殘余物溶解于Et20，過(guò)濾，經(jīng)Et20洗滌。再收集固體，真空干燥，生成3.62g(定量的，含二氧雜環(huán)己烷)呈氫氯化物鹽(.2HC1)的化合物A31(S-構(gòu)型，淺色粉末)。分析HPLC:方法1，Rt=3.02(98%).c)化合物A32的制備十).b)化合物A31的制備2HC155真空干燥化合物A31(1.36mmol)和6-乙酰氧基-4-氯-7-曱氧基喹唑啉(1.36mmol)15分鐘。加入乙腈(15ml)?；亓骷訜岱磻?yīng)混合物40分鐘，再冷卻至室溫，經(jīng)飽和NaHC03水溶液稀釋，經(jīng)EtOAc萃取。干燥(Na2S04)合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾，減壓濃縮和經(jīng)硅力交層析法純化(洗脫液EtOAc)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成0.498g(61%;白色泡沫；S-構(gòu)型)化合物A32。分析HPLC:方法1，Rt=3.02(95%)APCI-MS:483(100,[M+H]+),d)化合物A33的制備向化合物A32(11.0mmol)的CH30H(55ml)溶液中加入320/。HC1溶液(10.4ml)。于50。C攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，再減壓濃縮。用飽和NaHC03水溶液吸收殘余物，并經(jīng)EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)水、鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過(guò)濾，減壓濃縮，生成5.04g(定量產(chǎn)率；S-構(gòu)型)呈淺色泡沫的化合物A33，無(wú)需進(jìn)一步純化使用。分析HPLC:方法l,Rt=2.79(99%)APCI-MS:441(100，[M+H]+).e)化合物A34的制備向化合物A33(10.4mmol)的無(wú)7KDMF(95ml)溶液中加入無(wú)水K2C03(15.5mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。再加入(3-溴代丙基)氨基甲酸叔丁酯(11.4mmo1)。再于50。C攪拌反應(yīng)混合物。6小時(shí)后，加入額外的(3-溴代丙基)氨基曱酸叔丁酯(0.5g,2.10mmo1)。5小時(shí)后，過(guò)濾混合物。殘余物經(jīng)EtOAc漂洗。濾液經(jīng)水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH100:0-95:5)，生成4,549g(80%;S-構(gòu)型)呈無(wú)色泡沫的化合物A34。分析HPLC:方法l,Rt=3.41(100%).APCI-MS:599(100,[M+H]+).f)化合物A35的制備0°C下，向化合物A34(300mg，0.50mmol)的無(wú)水CH2C12(10ml)溶液加入三氟乙酸(10ml,0.13mo1)。1小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)混合物。通過(guò)與CH2Cl2共蒸發(fā)除去殘余的三氟乙酸。使殘余物溶解于水，加入飽和NaHC03水溶液使堿性至pH8-9，先后經(jīng)EtOAc、012<:12萃取數(shù)次。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)干燥(Na2S04)，過(guò)濾，減壓濃縮，生成0.293g(定量產(chǎn)量；S-構(gòu)型；無(wú)需純化，用于下一反應(yīng)步驟)化合物A35。分析HPLC:方法1,Rt=2.69(97%)APCI-MS:498(100,+).g)化合物A36的制備使作為三氟乙酸鹽的化合物A35(1.67mmol)溶解于CH30H(15ml)和水(1.5ml)的的混合物中。冷卻溶液至0。C。加入氫氧化鋰水溶液(1.0M)(17mmo1)，邊攪拌邊加熱混合物至室溫。攪拌反應(yīng)混合物26小時(shí)，再濃縮至其最初體積的一半，加入幾滴NaH3P04直到pH-8。分離各層。含水相經(jīng)CH2Cl2/CH30H95/5(16x100ml)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，生成0.950g(定量產(chǎn)率；S-構(gòu)型；無(wú)需純化，用于下一反應(yīng)步驟)化合物A36。分析HPLC:方法l，Rt=2.64(100%).APCI-MS:484(100,[M+H]+).h)化合物A37和A38的制備經(jīng)5.5小時(shí)時(shí)間，經(jīng)注射泵向粗化合物A36(0.21mmol)的無(wú)水DMF(20ml)溶液加入HBTU(0.62mmol)和DIPEA(1.05mmol)的無(wú)水DMF(20ml)溶液。再進(jìn)一步攪拌反應(yīng)混合物10小時(shí)，減壓濃縮。使殘余物溶解于CH30H，并過(guò)濾。濾液經(jīng)減壓濃縮和經(jīng)硅膠層析法純化(CHCl3/CH3OH100:0-99:1)，生成47mg(49。/o;S-構(gòu)型)化合物A37。分析HPLC:方法l，Rt=2.90(100%).APCI-MS:466(100,[M+H]+).'H-薩R(CDC13):d8.58(s,1H)，7.17(s，1H)，7.14(br.s,1H),6.78(br.s，1H),6.69(d，J=7.8，1H),6.61(d,J=7.8,1H),5.97(d,J=3.3，2H)，化合物A37化合物A38584.33(br.s，2H),3.94(s，OCH3)，3.67(br.s，2H),3.47(br.s,3H)，2.18(s,NCH3)，2.09(m,2H),1.25(d，J=6.6,3H).通過(guò)用2-丙醇(8ml)和濃HCl水溶液(0.1ml)處理，使化合物A37轉(zhuǎn)化為HC1鹽，生成36mg為鹽酸鹽(.2HC1)的化合物A38(S-構(gòu)型)。分析HPLC:方法l,Rt=2.87(100%).APCI-MS:466(100，[M+H]+).i)化合物A39和A40的制備化合物A39化合物A40將硫化鈉(Na2S)—水合物(2.68mmol)、化合物A37(0.27mmol)、氯化鋰(2.67mmol)和無(wú)水DMF(2.2ml)引入小瓶。再密封小瓶，放入微波裝置中，150。C下攪拌15分鐘。冷卻至室溫后，用飽和NaHC03水溶液稀釋反應(yīng)混合物，并用EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)干燥(Na2S04)，過(guò)濾，減壓濃縮和經(jīng)硅膠層析法純化(洗脫液CHCl3/己烷/CH3OH5:5:0-5:5:1)，生成40mg(33%,S-構(gòu)型)化合物A39。用2-丙醇和濃HCl水溶液(0.1ml)處理，使化合物A39(35mg)轉(zhuǎn)化為HC1鹽，生成33mg(S-構(gòu)型)作為鹽酸鹽(.2HC1)的化合物A40。分析HPLC:方法1，Rt=2.78(100%).APCI-MS:452(100,[M+H]+).j)化合物A41的制備真空干燥化合物A39(0.22mmol)和三苯膦(0.46mmol)的混合物30分鐘，并溶解于無(wú)水THF(2ml)。加入3-溴-l-丙醇(31ml，0.35mmol)。緩慢加入DIPEA(0.35mmol)的THF(2ml)溶液。室溫下攪:4半混合物2小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠過(guò)濾(洗脫液CH2CI2/CH3OH100:0-93:7)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成作為不純化合物的化合物A41(S-構(gòu)型)，無(wú)須任何進(jìn)一步純化而使用。k)化合物A42的制備向無(wú)水、干燥的乙腈(7ml)中的粗化合物A41(0.22mmol)懸液加入嗎啉(7.29mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物89小時(shí)，再用飽和NaHC03水溶液稀釋，和用EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)干燥(Na2S04)，過(guò)濾，減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠層析法純化(CH2Cl2/CH;jOH10:0-9:1)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成0.115g(90。/。經(jīng)兩個(gè)步驟；S-構(gòu)型；淺白色泡沫)化合物A42。分析HPLC:方法l，Rt=2.60(96%)APCI-MS:579(100,[M+H]+).實(shí)施例A6a)化合物A43的制備合并化合物A39(0.177mmol)和三苯膦(0.372mmol)，再用真空泵干燥。在惰性氣氛下，加入無(wú)水THF(2ml)。攪拌懸液。加入2-(2-曱氧基乙氧基)乙醇(0.283mmol)。逐滴加入DIPEA(0.283mmol)的無(wú)水THF(lml)溶液。室溫下攪拌所生成的反應(yīng)溶液2.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，再真空干燥l小時(shí)。經(jīng)硅膠快速柱層析法純化殘余物(0.300g)(洗脫液:CH2Cl2/CH3OH從100:0，經(jīng)過(guò)99:1、98:2、97:3至95:5)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成0.074g(76%;S-構(gòu)型)化合物A43。實(shí)施例A7a)化合物A44的制備向無(wú)水、干燥的CH2Cl2(5ml)中的無(wú)水AlCb(9.45mmol)的懸液分批加入5-溴-4-羥基-3-曱氧基-2-硝基苯曱醛(3.62mmol)。使反應(yīng)混合物冷卻至0。C，逐滴加入吡啶(15.9mmo1)。再加熱反應(yīng)混合物至室溫，徹夜攪拌，傾入水(50ml)和濃HCl水溶液(3.9ml)的混合物中，55。C下攪拌1小時(shí)，再次冷卻至0。C。沉淀經(jīng)過(guò)濾，經(jīng)水洗涂，收集，真空干燥，生成0.755g(79%,asa黃色粉末)化合物A44。分析HPLC:方法2,Rt=3.56(98%).'H-NMR(DMS0-d6):約10.0(很寬的s,OH)，9.68(s,CHO)，7.80(s，1H).b)化合物A45的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>向化合物A44的無(wú)水DMF(10ml)溶液加入二碘甲烷(3.81mmol)。分批加入氬化鈉(礦物油中55°/。，4.0mmol)。加熱反應(yīng)混合物至80。C，徹夜攪拌。冷卻至室溫后，用1MHC1水溶液稀釋反應(yīng)混合物，用EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)干燥(Na2S04)，過(guò)濾，減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠層析法純化(洗脫液EtOAc/己烷0:100-30:70)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成0.097g(19。/。，呈橙色粉末)化合物A45。分析HPLC:方法IO,Rt=3.35(90%).APCI-MS273/275(100,[M+H]+).'H-畫(huà)R(DMSO-d6):9.98(s,CHO)，7.79(s，1H)，6.54(s，2H).c)化合物A46的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>將5-氨基-1-戊醇(2.81mmol)加至化合物A45(1.36mmol)的l，2-二氯乙烷(14.4ml)溶液中。攪拌混合物15分鐘，并冷卻至0。C。一次性加入水乙酸(2.8mmo1)，分批加入NaBH(OAc)3(2.73mmol)。室溫下攪拌混合物6小時(shí)。將殘余物分配于CH2Cb和飽和NaHC03水溶液之間。分離有機(jī)層，經(jīng)飽和NaHC03水溶液洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)溶劑，生成0.490g(定量產(chǎn)率；無(wú)需進(jìn)一步純化，用于下一反應(yīng)步驟)化合物A46。d)化合物A47的制備0。C下，向粗胺化合物A46(1.36mmol)的無(wú)水CH2Cl2(19ml)溶液分批加入1-[[(苯基曱氧基)羰基]氧基]-2，5-吡咯烷二酮(1.88mmol)。加熱反應(yīng)混合物至室溫，攪拌4小時(shí)，經(jīng)CH2Cl2稀釋，經(jīng)水洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾和減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析法純化(洗脫液EtOAc/己烷l:l,然后6:4)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成0.500g(74%)化合物A47。分析HPLC:方法IO,Rt=4.49(96%).APCI畫(huà)MS495/497(100，[M+H]十)e)化合物A48的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>在噻吩(4%DIPE中，0,050ml)、氧化釩(V)(5.7mg)和Pt/C(5%)(50mg)溶液的存在下，氫化化合物A47(0.1mmol)的THF(1.4ml，含0.1mol當(dāng)量Et3N)溶液2小時(shí)。然后經(jīng)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物。濾器殘余物經(jīng)CH2Cl2漂洗。減壓濃縮濾液，生成0.045g(97%，直4妄采用無(wú)需任何進(jìn)一步純化)化合物A48。APCI-MS465/467(100,[M+H]+)(根據(jù)來(lái)自'化合物鑒別，部分的通用流程C中所述的MS方法測(cè)定)f)化合物A49的制備向化合物A48(1.05mmol)的2-丙醇(10.7ml)溶液加入4-氯-7-曱氧基-6-唾峻啉醇乙酸酯(S旨)(1.26mmo1)?；亓骷訜岱磻?yīng)混合物。在3和4小時(shí)后，加入額外的4-氯-7-曱氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(酯)(53mg和80mg，分別)。5小時(shí)后，冷卻混合物至室溫，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析法純化(洗脫液CH2C12/CH30H100:0-98:2)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成0.492g(69。/。)化合物A49。分析HPLC:方法10,Rt=3.56(92%).APCI-MS681/683(100,[M+H]+).g)化合物A50的制備向化合物A49(0.44mmol)的無(wú)水DMA(4ml)溶液加入甲烷磺酰氯(2.46mmo1)。將反應(yīng)混合物放入95。C預(yù)熱油浴中，并攪拌3.5小時(shí)。在冷卻至環(huán)境溫度后，用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，經(jīng)飽和NaHC03水溶6320液、水、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，減壓濃縮，生成0.319g(定量產(chǎn)率，直接用于下一步驟)化合物A50。APCI-MS699A701/703(100,[M+H]+)(根據(jù)來(lái)自'化合物鑒別，部分的通用流程C中所述的MS方法測(cè)定)h)化合物A51的制備向粗化合物A50(0.44mmol)的CH;3OH(2ml)溶液加入32。/。HC1溶液(0.84mmol;0.083ml)。50。C下，攪拌反應(yīng)混合物6.5小時(shí)，室溫下徹夜攪拌。減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)飽和NaHC03水溶液吸收，并經(jīng)EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)水和鹽水洗滌，再經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾，和減壓濃縮，生成0.283g(98。/。得率，直接用于下一步驟)化合物A51.分析HPLC:方法l,Rt=4.48(93%),APCI-MS:657/659/661(100，[M+H]+).i)化合物A52的制備于65°C下，向無(wú)水DMA(10.6ml)中的Cs2C03(2.57mmol)懸液緩慢加入(經(jīng)3.25小時(shí)，采用注射泵)化合物A51(0.343mmol)的無(wú)水DMA(4.2ml)溶液。再于65。C下，進(jìn)一步攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)，冷卻至室溫，傾入水-水的混合物中并經(jīng)EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃64取物經(jīng)水、鹽水洗滌數(shù)次，干燥(Na2S04),過(guò)濾，和減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析法純化(洗脫液CH2C12/CH30H100:0-97:3)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成0.107g(50%，呈淺黃色^^分末)化合物A52。APCI-MS621/623(100,[M+H]+)(沖艮據(jù)來(lái)自'化合物鑒別，部分的通用流程C中所述的MS方法測(cè)定)實(shí)施例A8a)化合物A53的制備真空下干燥化合物A12(0.73mmol)和三苯膦(1.54mmol)的混合物10分鐘，并用無(wú)水THF(14ml)處理。加入3-溴-1-丙醇(1.17mmol)。逐滴加入DIPEA(1.17mmol)的無(wú)水THF(6ml)溶液。室溫下攪拌混合物2小時(shí)。加入額外的溴-l-丙醇(0.59mmo1)、三苯膦(0.77mmol)和DIPEA(0.59mmol)。繼續(xù)攪拌1.75小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠快速柱層析法純化(洗脫液CH2C12/CH30H100:0-97:3)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑。使固體殘余物懸浮于CH2CVEtOAc中，并過(guò)濾。真空干燥固體，生成0.230g(59.2。/。)化合物A53。APCI-MS:528/530(100,[M+H]+)(才艮據(jù)來(lái)自'化合物鑒別，部分的通用流程C中所述的MS方法測(cè)定)。實(shí)施例A9a)化合物A54的制備50。C下，在密封管中，徹夜攪拌乙腈(4ml)中的化合物A26(0.124mmol)、4-(曱基磺?；?哌咬鹽酸鹽(0.298mmol)和7V-乙基-AKl-曱基乙基)-2-丙胺(0.372mmol)混合物。加入更多的4-(曱基磺?；?哌啶鹽酸鹽(0.298mmol)和iV-乙基-iV-(l-曱基乙基)-2-丙胺(0.372mmol)，50。C下徹夜攪拌反應(yīng)混合物。將該混合物分配至飽和NaHC03水溶液和CHCl3(2x)之間。分離有機(jī)層，干燥(Na2S04),過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH100:0-95:5)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成0.052g(71%，黃色泡沫)化合物A54。實(shí)施例A10a)化合物A55的制備將大過(guò)量的2-(曱基氨基)乙醇(8.575mmol)加至無(wú)水乙腈(8ml)中的化合物A53(0.245mmol)的混合物中。室溫下徹夜攪拌反應(yīng)混合物。再加熱混合物至75。C，再次徹夜攪拌之。用CHCl3萃取混合物。分離的有機(jī)層經(jīng)飽和NaHC03溶液洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠快速柱層析法純化(洗脫液CH2C12,CH2C12/(CH30H7NH3)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成0.120g(93.5。/。)化合物A55。實(shí)施例Alla)化合物A56的制備干燥i.v.化合物A12(100mg，0.25mmol)和三苯膦(135mg，0.52mmol)的混合物10分鐘，再用無(wú)水THF(5ml)處理。加入氨基曱酸(3-羥基丙基)-1，1-二曱基乙基酯(69mg,0.39mmol)。緩慢加入DIAD(0.076ml，0.39mmol)的無(wú)水THF(2ml)溶液。室溫下攪拌混合物16小66時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)干燥i.V.，并經(jīng)制備型高效液相層析法純化(洗脫液己烷/EtOAc/ch30h梯度)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成0.105g(76。/q)化合物A56。M.P.:210—213。C.分析HPLC:方法2，Rt=3.40(97%).APCI-MS:566(100[M+H]+).b)化合物A57的制備用TFA(3ml)處理無(wú)水CH2Cl2(3ml)中的化合物A56(90mg,0.16mmol)懸液，并于室溫下攪拌3小時(shí)。將殘余物分配于CHCl3和飽和含水NaHC03之間。分離有機(jī)層，干燥(Na2S04),過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，生成0.074g(定量的)化合物A57。M.P.:dec>190°C.分析HPLC:方法l,Rt=2.77(98%).APCI-MS:466(100[M+H]+),c)化合物A58的制備將DIPEA(0.000560mol)加至無(wú)水DMF(1ml)中的化合物A57(0.000140mol)、3-(甲基磺酰基)丙酸(0.154mmo1)、6-氯-1畫(huà)羥基-苯并三唑(0.168mmol)和HCTU(0.168mmol)的懸液中。徹夜攪拌反應(yīng)混合物，再用乙酸乙酯萃取。分離的有機(jī)層經(jīng)NaHC03溶液(半飽和)、H20和鹽水洗滌。有機(jī)層再經(jīng)干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠快速柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH),生成0.051g(61%)化合物A58。實(shí)施例A12a)化合物A59的制備室溫下，攪拌曱苯(870ml)中的化合物A44(0.08350mol)和Dowex⑧樹(shù)脂(21.3g)混合物。加入l，2-乙二醇(0.83495mol)，攪拌反應(yīng)混合物，并在氬氣氛圍下徹夜回流。過(guò)濾反應(yīng)混合物。用曱醇洗滌殘余物。蒸發(fā)濾液。用EtOAc萃取棕色油狀殘余物。干燥分離的有機(jī)層，用水洗滌(2x)，用鹽水洗滌一次，再干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，生成25.9g化合物A59。b)化合物A60的制備向兒茶酚化合物A59(25.9g,84.6mmol)和氧化銅(II)(2.42g,30.5mmol)的無(wú)水DMF(660ml)溶液加入二碘曱烷(34ml，0.43mol)。分批加入氬化鈉(60%,礦物油中，8.5g,0.19mol)。再于80。C下攪拌反應(yīng)混合物13小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，傾入水，并用EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，減壓濃縮，經(jīng)硅膠層析法純化(EtOAc/己烷0:100-40:60)，得到13.1g(49%經(jīng)兩個(gè)步驟)呈黃色粉末的化合物A60。C10H8BrNO6(318.1).'H-NMR(DMSO國(guó)d6):7.27(s,1H),6.38(s,2H)，6.21(s，1H),3.92(m，4H).c)化合物A61的制備于90。C下攪拌無(wú)水DMF(50ml)中的化合物A60(9,43mmol)、6-曱基-3-吡咬酚(18.86mmol)、銅粉(9.43mmol)和Cs2C03(14.13mmol)混合物5小時(shí)。停止加熱，用EtOAc萃取混合物。分離的有機(jī)層經(jīng)半飽和NaCl水溶液洗滌，用鹽水洗滌一次，干燥(Na2SQ4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(棕色油)經(jīng)硅膠柱層析法純化(洗脫液己烷/EtOAc7/3-1/1)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成1.78g(27。/。)化合物A61。d)化合物A62的制備攪拌CH2Cl2(90ml)和H20(30ml)中的化合物A61(6.7mmol)混合物。加入TFA(30ml)。40。C下，攪拌反應(yīng)混合物過(guò)周末。蒸發(fā)溶劑。將含水濃縮液分配于EtOAc(500ml)和10%&2<:03水溶液(400ml)之間。劇烈攪拌兩相混合物。分批加入K2C03粉末直到呈堿性。分離有機(jī)層，經(jīng)10。/。K2CO3水溶液洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，再與Et20共蒸發(fā)，生成1.92g(94.5。/。)化合物A62。e)化合物A63的制備使化合物A62(7.18mmol)溶解于l，2-二氯乙烷(87ml)。加入5-氨基-1-戊醇(14.3611111101)，室溫下，攪拌混合物15分鐘。再冷卻混合物至0。C，加入乙酸(14.36mmo1)。分批加入NaBH(OAc)3(14.36mmol)，0。C下攪拌所生成的反應(yīng)混合物15分鐘。加熱混合物至室溫，徹夜繼續(xù)攪拌。將反應(yīng)混合物分配于(2x)CH2Cl2和飽和NaHC03水溶液之間。分離有機(jī)層，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，生成185g(黃色油；無(wú)需純化，用于下一反應(yīng)步驟)化合物A63。f)化合物A64的制備69使化合物A63(7.18mmol)溶解于無(wú)水CH2C12(87ml)。使溶液在冰浴中冷卻。分批加入l-[[(苯基曱氧基)羰基]氧基]-2，5-吡咯烷二酮(7.90mmol)。于0。C攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，再于室溫下攪拌3小時(shí)。用CH2Cl2萃取反應(yīng)混合物兩次，經(jīng)水洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，生成殘余物，再經(jīng)硅膠柱層析法純化(洗脫液己烷/EtOAc70/30-100/0)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成4.85g化合物A64。g)化合物A65的制備用Pt/C(5%)(0.3g)作為催化劑，氬化化合物A64(3.820mmol)的CH3OH(80ml)溶液4小時(shí)。吸收H2(3當(dāng)量)后，經(jīng)Na2S04和硅藻土濾去催化劑，蒸發(fā)濾液，生成1.97g(棕色油，無(wú)需進(jìn)一步純化，用于下一反應(yīng)步驟)化合物A65。h)化合物A66的制備使化合物A65(2.818mmol)溶解于DMA(26ml)。加入甲烷磺酰氯(15.78mmol)。95。C下，攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。震搖與EtOAc(700ml)和飽和NaHC03水溶液(150ml)混合物在一起的反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層，并經(jīng)額外的150ml飽和NaHCO3水溶液(150ml)洗滌。經(jīng)分離的有機(jī)層經(jīng)水(5x100ml)洗滌，經(jīng)鹽水(100ml)洗滌一次，再干燥(Na2S00，70過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，生成2.01g(無(wú)需進(jìn)一步純化，用于下一反應(yīng)步驟)化合物A66。i)化合物A67的制備使化合物A66(2.8mmol)溶解于CH3OH(16ml)，再加入32%HC1溶液(0.66ml)。加熱反應(yīng)混合物至50。C,徹夜攪拌。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)EtOAc(3x)萃取，并經(jīng)飽和NaHC03水溶液洗滌。分離的有機(jī)層經(jīng)H20和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，生成1.9g(無(wú)需進(jìn)一步純化，用于下一反應(yīng)步驟)化合物A67。j)化合物A68的制備使Cs2C03(21.42mmol)懸浮于硫代二曱烷(85ml)中，在惰性氣氛下加熱懸液至60。C。用注射器經(jīng)3.5小時(shí)時(shí)間，逐滴加入化合物A67(2.818mniol)的硫代二曱烷(40ml)溶液。60。C下，徹夜攪拌反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物傾入冰-水(lL)中。用EtOAc(3x400ml)萃取該混合物。分離的有機(jī)層經(jīng)水(4x200ml)、鹽水(lx200ml)洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH100/0-96/4)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成1.09g(60%)化合物A68。實(shí)施例Bl71化合物B1的制備.3HC1用旅咬(1.6mmol)處理化合物A13(0.16mmol>々CH2Cl2(1ml)和2-丙醇(5ml)溶液。加熱混合物18小時(shí)至70。C。蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠快速柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH100:0-95:5)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑。一份(0.06mmol)這種殘余物經(jīng)2-丙醇(3ml)/濃HCl水溶液(O.lml)處理，濾出并干燥，生成0.038g(93。/。)呈鹽酸鹽的化合物Bl(S-構(gòu)型；.3HC1)。分析HPLC:方法l,Rt-2.80(98。/。).APCI-MS:550(100[M+H]+)經(jīng)類似于化合物B1的方法，制備以下化合物。表F-1<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>實(shí)施例B2化合物B2的制備.2HC1化合物A12(0,10mmol)和三苯膦(0.14mmol)的混合物經(jīng)THF(2ml)和經(jīng)2-曱氧基乙醇(0.68mmol)處理。緩慢加入二氮烯二羧酸二(l-曱基乙基)酯(O.llmmol)的THF(0.5ml)溶液。室溫下，攪拌混合物超過(guò)3小時(shí)，再加入額外的三苯膦(19mg，0.07mmol)和二氮烯二羧酸二(l-曱基乙基)酯(0.06mmo1)，并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將殘余物分配于水和CH2Cl2之間。分離的有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(棕色油，154mg)經(jīng)硅膠快速柱層析法純化(洗脫液CH3Cl/EtOH99:1-95:5)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成0.027g(60.5°/o,淺色粉末)作為鹽酸鹽(.2HC1)的化合物B2。分析HPLC:方法l,Rt二1.52(98%).APCI-MS:467(100十)經(jīng)類似于化合物B2的方法，制備以下化合物。表F-2.2HC12HC1化合物號(hào)B31;.2HC1化合物號(hào)B33;.2HC1化合物號(hào)B3273實(shí)施例B3化合物B3的制備5HC1在N2氛圍下，攪拌化合物A27(0.104mmol)在Et20(q.s.)中的混合物，并在水浴中冷卻至0。C。力口入HC1(4N，二氧雜環(huán)己烷中)(3ml)，攪拌冰浴中的混合物15分鐘，再于室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。加入Et20。室溫下攪拌混合物30分鐘。濾出沉淀，用Et20洗滌，干燥，生成0.073g(93.6。/。)作為鹽酸鹽(.5HC1)的化合物B3。類似于化合物B3，制備以下化合物。表F-3在N2氛圍下，攪拌化合物A28(0.089mmol)在Et20(q.s.)中的混合物，并在水浴中冷卻。加入HC1(4N,二氧雜環(huán)己烷中)(3ml)，0。C下攪拌混合物15分鐘，再于室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑。加入Et20,化合物號(hào)B34;.4HC1實(shí)施例B4化合物B4的制備室溫下，攪拌混合物另外30分鐘。濾出沉淀，用Et20洗滌，干燥，生成0.042g(73.7Q/。)呈鹽酸鹽(.3HC1)的化合物B4。實(shí)施例B5化合物B5的制備4HC1在N2氛圍下，攪拌化合物A29(0.000097mol)在Et20中的混合物(q.s.)，并在冰浴上冷卻。加入HC1(4N二氧雜環(huán)己烷中)(3ml)，并在水浴上攪拌混合物15分鐘，再于室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。力口AEt20，室溫下另外攪拌混合物30分鐘。濾出沉淀，用Et20洗滌，干燥，生成0.072g(定量產(chǎn)率；無(wú)需進(jìn)一步純化，用于下一反應(yīng)步驟)作為鹽酸鹽(.4HC1)的化合物B5。經(jīng)類似于化合物B5的方法，制備以下化合物。表F畫(huà)4,4HC1化合物號(hào)B35;.4HC1實(shí)施例B6化合物B6的制備3HC1向2-丙醇(3ml)中的化合物A42(0.16mmol)懸液加入32%HC1水75溶液(O.lml)。再于減壓下濃縮混合物至干，再溶解于2-丙醇/32%HC1水溶液(3:0.1ml)的混合物，再濃縮。與2-丙醇(x3)和Et20(xl)共蒸發(fā)除去殘余量的含水HC1。使殘余物溶解于Et20，過(guò)濾，用Et20洗滌。再收集固體，并干燥，生成0.098g(91。/。，呈淺色粉末)作為鹽酸鹽(.3HC1;S-構(gòu)型)的化合物B6。M.P.:dec.>198°C.分析HPLC:方法1，Rt=2.71(96%).APCI-MS:579(100,[M+H]+)用類似于化合物B6的方法，制備表F-5中的HC1鹽。用類似于化合物A42(化合物A42是化合物B6的游離堿)的方法，制備表F-5中游離堿。表F-5<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>2HC1向2-丙醇(3ml)中的化合物A43(0.126mmol)懸液加入32%濃HC1水溶液(20滴)。再于減壓下濃縮混合物至干，再溶解于2-丙醇/320/oHCl水溶液(3:0.1ml)的混合物，并再濃縮。與2-丙醇(x3)和Et20(xl)共蒸發(fā)除去殘余量的含水HCl。使殘余物溶解于Et20，過(guò)濾，用Et20洗滌。再收集固體，并干燥，生成0.070g(89。/。,呈淺色粉末)作為鹽酸鹽(.2HC1;S-構(gòu)型)的化合物B7。用類似于化合物B7的方法，制備表F-6中的HC1鹽。用類似于化合物A43(化合物A43是化合物B7的游離堿)的方法，制備表F-6中的游離堿。表F-6、o人^^^HyY、。,^^0AAN^2HC1、0入^\0^合S號(hào)S41;.2HCI;S-S1化合物號(hào)B42;S,S-構(gòu)型實(shí)施例B8化合物B8的制備將48%HBr溶液(0.0142mol)加至化合物A52(0.171mmol)中，使化合物A52去千基。80。C下攪拌反應(yīng)混合物25分鐘，然后使混合物冷卻至室溫，并蒸發(fā)溶劑。加入2-丙醇以共蒸發(fā)HBr。用EtOAc稀釋殘余物，再用飽和NaHC03水溶液(x2)、鹽水(xl)洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)77濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(61mg)經(jīng)硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2C12/CH3OH100/0、99/1、98/2、97/3和95/5)。收集最純的產(chǎn)物流分，并蒸發(fā)溶劑。隨后，使殘余物(0.028g)懸浮于2-丙醇(6ml)中，形成鹽，用32%HC1水溶液(10滴)將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(.2HC1)。減壓蒸發(fā)溶劑。使所生成的粉末再懸浮于2-丙醇，再次用32。/。HCl溶液(10滴)處理。減壓蒸發(fā)溶劑。在Et20下研磨殘余物。蒸發(fā)溶劑。在Et20下研磨殘余物，濾出，用Et20洗滌三次，濾出并干燥，生成作為鹽酸鹽(.2HCl)的0.0285g化合物B8。經(jīng)類似于化合物B8的方法，制備以下化合物。表F-7、hn^r^。hon化合物號(hào)B44h丫'"l，\尸化合物號(hào)B49JUL"hon化合物號(hào)B45化合物號(hào)B47hcA^V.2HC1化合物號(hào)B46;.2HC1化合物號(hào)B5178類似于化合物A52，制備化合物B50但對(duì)于去節(jié)基反應(yīng)，經(jīng)類似于化合物B8的方法，制備以下化合物?；衔锾?hào)B48、hy^y^)、cA^n^1.2HC1化合物號(hào)B43;.2HC1M于、cAA^.2HC1化合物號(hào)B52化合物號(hào)B53;.2HC1、從"化合物號(hào)B82實(shí)施例B9化合物B9和B10的制備4匕合物B9化合物B10使化合物A21(0.23mmol)和低聚曱醛(4.6mmol)的混合物溶解于CH3OH(16ml)和乙酸(2651，0.46mmol)。在N下，加入Pt/C(5%)(94mg)，室溫，正常壓力下，氫化混合物15小時(shí)。經(jīng)硅藻土墊和Na2S04過(guò)濾混合物。洗滌(CH30H,然后CH30H/CH2Cl2l:l)殘余物。濃縮濾液，對(duì)殘余物繼續(xù)后處理(使殘余物分配于有機(jī)溶劑和含水溶液之間，如所述的那樣CH2C12,飽和NaHC03水溶液)。有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2S04)，蒸發(fā)溶劑，生成懸浮于Et20/己烷l:l中的白色粉末(94mg)。濾出產(chǎn)物，洗滌(Et20/己烷l:l)，真空干燥，生成86mg(83。/。)化合物B9。分析HPLC:方法2,Rt=2.62(99%).APCI-MS:452(100,[M+H]+).^-NMR(DMSO-d6):11.2(br.s,NH),8.50(s，1H)，7.99(s，1H),7.26(s:1H)，6.82(d,J=7.9，1H),6.74(d,J=7.8,1H)，6.03(s，2H),4.45(br.t,OCH2),3.98(s,OCH3),3.68(br.s，2H),2.65(br.s,2H),2.44(s,NCH3):2.44-2.41(br.m，4H),2.00(s，NCH3)，1.84(br.m,2H).使化合物B9(0,16mmol)樣品溶解于用0.2ml32%HC1水溶液處理過(guò)的2-丙醇(3ml)，并蒸發(fā)。重復(fù)這種處理兩次。再乂人2-丙醇(2ml)和Et20(2ml)中共蒸發(fā)殘余物兩次。使殘余物懸浮于Et20,并過(guò)濾。洗滌(Et20)固體，真空干燥，生成85mg(79。/。)作為鹽酸鹽(.3HCl)的化合物B10。分析HPLC:方法2,Rt=2.61(100%).APCI畫(huà)MS:452(100,[M+H]+)實(shí)施例B10化合物Bll的制備使化合物A23(0.142mmol)懸浮于2-丙醇(3ml)中。室溫下，逐滴加入32。/。HCl溶液(10滴)。真空蒸發(fā)溶劑。使殘余物再懸浮于2-丙醇(3ml)中。加入32。/oHCl溶液(10滴)。蒸發(fā)溶劑。加入2-丙醇，共蒸發(fā)(2x)。加入Et20，共蒸發(fā)(2x)。過(guò)濾濃縮物，用Et20洗滌濾器殘余物，再干燥，生成0.068g(90.6。/。,黃色粉末)為鹽酸鹽(.3HC1)的化合物B11。80實(shí)施例Bll化合物B12的制備使化合物A53(0.245mmol)懸浮于乙腈(IOml)中。加入l-曱基哌溱(9.01mmo1)，室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。加入NaHC03水溶液。用CHCl3(3x)萃取該混合物。干燥(Na2S04)合并的有機(jī)層，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠快速柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH^A100/0經(jīng)95/5，經(jīng)CH2Cl2/CH30H/NH40H94/5/1至90/9/1)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑。用Et20洗滌殘余物，濾出并干燥。使該流分(0.080g)溶解于2-丙醇，與HCl/2-丙醇共蒸發(fā)成鹽酸鹽(.4HCl)。在用2-丙醇和Et20處理后，共蒸發(fā)，使殘余物懸浮于Et20中，濾出，用Et20洗滌，再真空干燥，生成0.095g作為鹽酸鹽(.4HCl)的化合物B12。經(jīng)類似于化合物B12的方法，制備以下化合物。表F-8<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>o、乂U.3HC1、o入^hn》\，3HC1化合物號(hào)B20;.3HC1化合物號(hào)B55;.3HC1;S-構(gòu)型Hf,、c人乂HljJ丫、0cf\.3HC1化合物號(hào)B21化合物號(hào)B56;.3HC1;S-構(gòu)型Q、^-^乂。j.3HC1。、/^^k。~^化合物號(hào)B22;.3HC1化合物號(hào)B57;S-構(gòu)型.3HC1.4HC1化合物號(hào)B23;.3HC1化合物號(hào)B58;.4HC1;S-構(gòu)型1^""—^n^"^T^^\0、^^乂。Jhi、h]jj^^N)o」0化合物號(hào)B26化合物號(hào)B59;S-構(gòu)型82<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>實(shí)施例B12化合物B13的制備將1-旅噪乙醇(0.98mmol)加至化合物A53(0.15mmol)的無(wú)水乙腈(8ml)溶液中。室溫下攪拌溶液15小時(shí)。加入額外的l-哌嗪乙醇(128mg，0.98mmol)和乙腈(4ml)，繼續(xù)攪拌24小時(shí)。用012(:12處理混合物，并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液。將殘余物分配于CHCl3和飽和NaHC03水溶液之間。分離有機(jī)層，經(jīng)飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.350g)經(jīng)硅膠快速柱層析法純化(洗脫液CH2C12/CH3OH/濃NH3水溶液10:1:0.1)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑，生成0.070g(84.3%)化合物B13。分析HPLC:方法1,Rt=2.78(90%).APCI畫(huà)MS:579([M+H]+)，153(100)。經(jīng)類似于化合物B13的方法，制備以下化合物。表F-9、一oVrSN,2HC1、，^^p化合物號(hào)B65;.2HC1化合物號(hào)B66實(shí)施例B13化合物B14的制備攪拌Et20中的化合物A54(0.063mmol)混合物，并在冰浴上冷卻。加入HC1溶液(4M的二氧雜環(huán)己烷溶液)(3ml)，將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，同時(shí)維持溫度于0。C。然后于室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。在Et20下研磨殘留物，濾出，用Et20洗滌，然后干燥，得到0.066g(定量產(chǎn)率；無(wú)需進(jìn)一步純化，用于下一反應(yīng)步驟)為鹽酸鹽(.4HC1)的化合物B14，實(shí)施例B14化合物B15的制備l.3HC1在10ml圓底燒瓶中，用32%HC1溶液(10滴)處理化合物A55(0.187mmol)的2-丙醇(3ml)溶液。蒸發(fā)溶劑。使殘余物溶解于2-丙醇(3ml),84再次經(jīng)32。/。HCl溶液(10滴)處理。蒸發(fā)溶劑。使殘余物溶解于2-丙醇(3ml)，蒸發(fā)溶劑。使殘余物懸浮于Et20(3ml)中，經(jīng)多孔玻璃濾器濾出，用Et20(3ml)洗，再干燥，生成0.107g(90。/。)呈鹽酸鹽(.3HCl)的化合物B15。用類似于化合物B15的方法，制備表F-10中的HC1鹽。用類似于化合物A55(化合物A55是化合物B15的游離堿)的方法，制備表F-10中的游離》咸。<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>實(shí)施例B15化合物B16的制備2HC1在10ml圓底燒瓶中，用32%HC1溶液(IO滴)處理化合物A58(0.080mmol)的2-丙醇(3ml)溶液。蒸發(fā)溶劑。4吏殘余物溶解于2-丙醇(3ml),再次用32。/。HC1溶液(10滴)處理。蒸發(fā)溶劑。使殘余物懸浮于Et20(3ml)中，經(jīng)多孔玻璃濾器過(guò)濾，用Et20(3ml)洗滌，然后干燥，生成0.046g(85。/0)為鹽酸鹽(.2HC1)的化合物B16。實(shí)施例B16化合物B17的制備用10%Pd/C(0.190g)作為催化劑，氬化CH:jOH(11.2ml)和CH2Cl2(1.6ml)中的化合物A68(0.32mmol)混合物。在攝取H2(1當(dāng)量)后，經(jīng)Na2S04和硅藻土填過(guò)濾催化劑，并在減壓下蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)硅膠短柱層析法純化(洗脫液CH2C12/CH30H從100/0,經(jīng)99A、98/2和97/3至95/5)。收集產(chǎn)物流分，蒸發(fā)溶劑。使殘余物(0.074g)懸浮于2-丙醇(15ml)中。加入10滴32。/oHCl溶液，以得到均勻溶液。蒸發(fā)溶劑。使固體再次懸浮于2-丙醇中，用32。/。HCl溶液處理懸液。減壓蒸發(fā)溶劑。加AEt20，使混合物經(jīng)受超聲處理?xiàng)l件。蒸發(fā)溶劑。使殘余物溶解于Et20，再經(jīng)濾出，再懸浮于Et20(x3)中，濾出，在降壓下徹夜干燥，生成作為鹽酸鹽(.3HC1)的0.0785g化合物B17。3HC186實(shí)施例B17化合物B30的制備真空干燥化合物B82(0.080g，0.00016mol)、氰化鋅(Zn(CN)2)(0.017g,0.000145mol)、Zn(0.002g,粉末)、DPPF(l,l'-二(二苯膦基)二茂鐵)(0.017g，0.000031mol)和三(二亞千基丙S同)二鈀(Pd2(dba)3)(0.017g，0.000016mol)的混合物5分鐘，氬氣下，用干燥、除過(guò)氣的DMA(2.5ml;無(wú)水的)處理。攪拌反應(yīng)混合物l分鐘，再于微波裝置中加熱混合物30分鐘至150。C。將殘余物分配于EtOAc和半飽和NaHC03水溶液之間。分離有機(jī)層，用H20和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。使殘余物(棕色粉末；0.098g)懸浮于CH30H/Et201/1(2ml)中，并過(guò)濾。先后用CH30H/Et20和Et20洗滌固體，然后真空干燥。生成:0.055g化合物B30(77%)。經(jīng)類似于實(shí)施例A5h)中所描述的方法，制備以下化合物。表F-ll<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>k0A^人HljJ丫、0T.2HC1化合物號(hào)B76;.2HC1;S-構(gòu)型，HIjJ丫、0、cA^V1.2HC1化合物號(hào)B80;.2HC1、oA^人raji丫、?；衔锾?hào)B77;S-構(gòu)型化合物號(hào)B81B.化合物鑒別LCMS-方法通用程序A:采用包括帶脫氣器、自動(dòng)取樣器、柱加熱爐(設(shè)于40。C,除非另有說(shuō)明)、二極管陣列檢測(cè)器(DAD)和如于以下各方法指明的柱的四元泵的AllianceHT2790(Waters)系統(tǒng)，進(jìn)行HPLC測(cè)定。來(lái)自柱的流體被分流進(jìn)入MS分光計(jì)。MS檢測(cè)器配有電噴霧電離源。通過(guò)采用0.1秒停留時(shí)間以1秒掃描100-1000次，獲得質(zhì)i普。毛細(xì)管電壓為3kV和源溫度維持在140°C。氮被用作噴霧器氣體。用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)獲得數(shù)據(jù)。通用程序B:采用包括帶脫氣器、自動(dòng)取樣器、二極管陣列檢測(cè)器(DAD)和如于以下各方法指明的柱的四元泵的AllianceHT2795(Waters)系統(tǒng)，進(jìn)行HPLC測(cè)定。來(lái)自柱的流體被分流進(jìn)入MS分光計(jì)。MS檢測(cè)器配有電噴霧電離源。用LCT(來(lái)自Waters的TimeofFlightZspmyTM質(zhì)譜儀-對(duì)于方法6和7)的毛細(xì)管電壓為3kV，源溫度維持在100。C，而用ZQtm(來(lái)自Waters的樣品四極ZsprayTM質(zhì)譜儀-對(duì)于方法8)的為3.15kV，110。C。氮被用作噴霧器氣體。用Waters-Micromass88MassLynx-Openlynx凄t據(jù)系統(tǒng)獲得數(shù)據(jù)。通用程序C:采用包括DionexP580LPG四元梯度泵、TSP(ThermoSeparation)-或GilsonASPEC自動(dòng)取樣器、DionexUVD340S二極管陣列檢測(cè)器(DAD)或TSP雙波長(zhǎng)UV-檢測(cè)器和如于以下各方法中指明的柱的系統(tǒng)，進(jìn)行HPLC測(cè)定。柱溫為室溫。層析數(shù)據(jù)系統(tǒng)是ChromeleonVs.6.60或更高級(jí)的。通過(guò)用ThermoFinniganAQAtm或ThermoFinniganmsqtm加質(zhì)譜儀的流體注入分析(FIA)(例如，MeOH，0.2%曱酸)，進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)。電離為APCI+(大氣壓化學(xué)電離)。典型地，同時(shí)在3-4個(gè)錐體電壓下進(jìn)行測(cè)定。在測(cè)定期間以短時(shí)間間隔輪流在約0.3秒內(nèi)，修飾錐體電壓，例如，對(duì)于ThermoFinniganAQA為5、15和30V和例如對(duì)于ThermoFinniganMSQ+為40、50和70V。APCI:探測(cè)器溫度為350°C。通過(guò)以2.5秒從100掃描至800獲得質(zhì)譜。氮被用作噴霧器氣體。通用程序D:采用包括帶脫氣器、自動(dòng)取樣器、柱加熱爐、UV檢測(cè)器和如以下各方法中所述的柱的二元泵的Agilent1100系列液相層析系統(tǒng)，進(jìn)行HPLC測(cè)定。來(lái)自柱的流體被分流進(jìn)入MS分光計(jì)。MS一企測(cè)器配有電噴霧電離源。毛細(xì)管電壓是3kV，四極溫度保持在100。C和去溶劑化溫度為300。C。氮被用作噴霧器氣體。用AgilentChemstation數(shù)據(jù)系統(tǒng)獲得數(shù)據(jù)。通用程序E:采用包括二元泵、樣品組織器、柱加熱爐(設(shè)定為55。C)、二極管陣列檢測(cè)器(DAD)和如以下各方法中所述的柱的AcquityUPLC(Waters)系統(tǒng)，進(jìn)行LC測(cè)定。來(lái)自柱的流體被分流進(jìn)入MS分光計(jì)。MS檢測(cè)器配有電噴霧電離源。采用0.02秒停留時(shí)間以0.18秒從100掃描至1000，得到質(zhì)譜。毛細(xì)管電壓為3.5kV,源溫度維持在140。C。氮^皮用作噴霧器氣體。用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)89系統(tǒng)獲得數(shù)據(jù)。方法1:除通用程序C之外用1.5ml/min流速的DevelosilRPAq柱(4.6x50mm)進(jìn)行反相HPLC。于220nm和254nm進(jìn)行UV檢測(cè)。所采用的線性梯度為5分鐘內(nèi)從5%乙腈和95%水(0.1%TFA;TFA稱為三氟乙酸)至100%乙腈再保持1分鐘。方法2:除通用程序C之外用1.5ml/min流速的DevelosilRPAq柱(4.6x50mm)進(jìn)行反相HPLC。于220nm和254nm進(jìn)行UV檢測(cè)。所采用的線性梯度為5分鐘內(nèi)從10%乙腈和90%水(0.1%TFA)至100%乙腈并保持1分鐘。方法3:除通用程序C之外用1.5ml/min流速的DevelosilRPAq柱(4.6x50mm)進(jìn)行反相HPLC。于220nm和254nm進(jìn)行UV;險(xiǎn)測(cè)。所采用的線性梯度為5分鐘內(nèi)從40%乙腈和60%水(0.1%TFA)至IOO%乙腈并保持1分鐘。方法4:除通用程序D之外用2.6ml/min流速的YMC-PackODS-AQC18柱(4.6x50mm)進(jìn)行反相HPLC。所采用的梯度為4.80分鐘內(nèi)從95%水和5%乙腈至95%乙腈并保持1.20分鐘。從100-1400掃描，得到質(zhì)譜。注入體積為10pl。柱溫度為35。C。方法5:除通用程序D之外用2.6ml/min流速的YMC-PackODS-AQC18柱(4.6x50mm)進(jìn)行反相HPLC。所采用的梯度為3.40分鐘內(nèi)從88%水和12%乙腈至88°/。乙腈并保持1.20分鐘。從110-1000掃描，得到質(zhì)譜。注射體積為10|il。柱溫度為35。C。方法6:除通用程序B之外于30。C溫度，用1.0ml/min流速的Xterra-RPC18柱(5pm，3.9x150mm)進(jìn)行反相HPLC。兩個(gè)流動(dòng)相(流動(dòng)相A:1000/。7mM醋酸銨；流動(dòng)相B:100%乙腈)用來(lái)在5分鐘內(nèi)產(chǎn)生從85%A、15。/。B(保持3分鐘)至20。/。A、80。/。B的梯度條件，保持在20%A和80。/。B6分鐘并與最初條件再平衡3分鐘。采用20pl注入體積。正電離模式的錐體電壓為20V，負(fù)電離模式的為20V。采用0.08秒的內(nèi)掃描延遲，以0.8秒從100-900掃描，得到質(zhì)譜。方法7:除通用程序B之外于30。C溫度，用1.0ml/min流速的Xterra-RPC18柱(5|im，3.9x150mm)進(jìn)行反相HPLC。兩個(gè)流動(dòng)相(流動(dòng)相A:1000/07mM醋酸銨；流動(dòng)相B:100%乙腈)用來(lái)在5分鐘內(nèi)產(chǎn)生從85%A、15y。B(保持3分鐘)至20。/。A、80。/。B的梯度條件，保持在20%A和800/c)B6分鐘，并與最初條件再平衡3分鐘。采用20pl的注入體積。正電離模式的錐體電壓為5V。采用0.08秒的內(nèi)掃描延遲以0.8秒從100-900掃描，得到質(zhì)譜。方法8:除通用程序B之外于30。C溫度，用1.0ml/min流速的Xterra-RPC18柱(53.9x150mm)進(jìn)行反相HPLC。兩個(gè)流動(dòng)相(流動(dòng)相A:100Q/o7mM醋酸銨；流動(dòng)相B:100%乙腈)用來(lái)在5分鐘內(nèi)產(chǎn)生從85%A、15。/。B(保持3分鐘)至20。/c)A、80。/。B的梯度條件，保持在20%A和80y。B6分鐘并與最初條件再平衡3分鐘。采用20jil的注入體積。正和負(fù)電離模式的錐體電壓為20V。采用0.3秒的內(nèi)掃描延遲以0.4秒從IOO-IOOO掃描，得到質(zhì)譜。方法9:除通用程序A之外用3ml/min流速的Chromolith(4.6x25mm)進(jìn)行反相HPLC。三個(gè)流動(dòng)相(流動(dòng)相A:95%25mM醋酸銨+5%乙腈；流動(dòng)相B:乙腈；流動(dòng)相C:曱醇)用來(lái)產(chǎn)生在0.9分鐘內(nèi)從96%A、2%B和2%C至49%B和49%C，0.3分鐘內(nèi)至100%B并保持0.2分鐘的梯度條件。采用2pl的注入體積。正電離模式的錐體電壓為IOV，而負(fù)電離^^莫式的為20V。方法10:除通用程序C之外用1.5ml/min流速的DevelosilRPAq柱(4.6x50mm)進(jìn)行反相HPLC。于220nm和254nm進(jìn)行UV檢測(cè)。采用5分鐘內(nèi)從20%乙腈和80%水(0.1%TFA)至100%乙腈并保持1分鐘的線性梯度。方法11:除通用程序C之外用1.5ml/min流速的DevelosilRPAq柱(4.6x50mm)進(jìn)行反相HPLC。于220nm和254nm進(jìn)行UV檢測(cè)。采用5分鐘內(nèi)從15%乙腈和85%水(0.1%TFA)至100%乙腈并保持1分鐘的線性梯度。方法12:除通用程序E之外用0.8ml/min的流速的橋連乙硅氧烷/二氧化硅(BEH)C18柱(1.72.1x50mm)進(jìn)行反相UPLC(超效液相層析)。兩個(gè)流動(dòng)相(流動(dòng)相A:在H2O/曱醇95/5中的0.1%曱酸；流動(dòng)相B:曱醇)用來(lái)產(chǎn)生在1.3分鐘內(nèi)從95%A和5%B至5%A和95%B的梯度條件并保持0.2分鐘。釆用0.5nl注入體積。正電離模式的錐體電壓為10V，而負(fù)電離模式的為20V。方法13:除通用程序A之外用1.6ml/min流速的XterraMSC18柱(3.5jim,4.6x100mm)進(jìn)行反相HPLC。三個(gè)流動(dòng)相(流動(dòng)相A:95%25mM醋酸銨+5%乙腈；流動(dòng)相B:乙腈；流動(dòng)相C:甲醇)用來(lái)產(chǎn)生6.5分鐘內(nèi)從IOO%A至l%A、49%B和50%C至l分鐘內(nèi)1%A和99%B的梯度條件，并保持這些條件1分鐘和與100%A再平衡1.5分鐘。采用10pl注入體積。正電離模式的錐體電壓為IOV，而負(fù)電離模式的為20V。熔點(diǎn)對(duì)于許多化合物，用由帶線性溫度梯度、滑行指示器和攝氏溫度刻度的加熱片組成的Kofler熱工作臺(tái)得到熔點(diǎn)。所得到的具有實(shí)驗(yàn)不確定性的各值通常與該分析方法有關(guān)。對(duì)于許多化合物，用Btichi熔點(diǎn)裝置B-540或B-545(在開(kāi)放毛細(xì)管中)得到熔點(diǎn)。加熱介質(zhì)是金屬塊。通過(guò)放大透鏡和大光反差從視覺(jué)上觀察樣品的熔點(diǎn)。用3或10。C/分鐘的溫度梯度測(cè)量熔點(diǎn)。最高溫度為300。C。所得到的具有實(shí)驗(yàn)不確定性的各值通常與該分析方法有關(guān)。4;保留時(shí)間(Rt以分鐘計(jì))、MH+峰、熔點(diǎn)和立體化學(xué)數(shù)據(jù)?；衔锾?hào)RtMW(MH+)LC/GC/MS方法熔點(diǎn)(。C)立體化學(xué)A100.8740992.704092All1.0142393.044231A120.9540991.224091B311.015119Bl2.805501SB21.5246711.014679B181.045369B191.015349B202.9452010.5752012B121.055499B221.055209B130.9657992.785791B680.955729B160.946009B690.895109B150.945249B700.965249B230.995849B651.016549B240.936009sB250.946009R93<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>化合物號(hào)RtMW(MH+)LC/GC/MS方法熔點(diǎn)(。C)立體化學(xué)B530.764239n.d.:未經(jīng)確認(rèn)C.藥理學(xué)實(shí)施例釆用如Davies,S.P.等，BiochemJ.(2000),351;95-105頁(yè)中所述的玻璃纖維濾器技術(shù)，評(píng)價(jià)c-Src激酶的體外抑制作用。在玻璃纖維濾器技術(shù)中，在("P)放射性標(biāo)記的ATP的存在下，采用用前述激酶蛋白孵化的適當(dāng)?shù)孜?，測(cè)量激酶活性。隨后，將底物的("P)磷酸化測(cè)量為玻璃纖維濾器上的放射性限度。Cl:c-Src濾器試驗(yàn)在作為選擇的基于濾器試驗(yàn)中，采用磷酸貯存篩選代替閃爍計(jì)數(shù)評(píng)價(jià)最終的激酶活性。在該試驗(yàn)中，25。C下，在96-孔微量滴定皿中進(jìn)行Src激酶反應(yīng)10分鐘。25)il反應(yīng)體積含有8mMMOPSpH7.0、20mM醋酸鎂、0.2mMNa2EDTA、0.5mMMnCl2、1.0未標(biāo)記的ATP、0.2pCiAT33P、20ng聚(Glu，Tyr)4:1和5ng人Src。加入5(al3%磷酸溶液終止反應(yīng)。再將5pi反應(yīng)混合物點(diǎn)樣于FiltermatA濾器(Wallac)上，在干燥和用磷酸貯存篩選的Typhoon(Amersham)量化前，用75mM磷酸洗滌3次共5分鐘，用曱醇洗滌1次5分鐘。C2:Fvn激酶試驗(yàn)在該試驗(yàn)中，25。C下，在96-孔微量滴定皿中進(jìn)行Fyn激酶反應(yīng)10分鐘。25pl反應(yīng)體積含有8mMMOPSpH7.0、20mM醋酸鎂、0.2mMNa2EDTA、0.5mMMnCl2、1.0jiM未標(biāo)記ATP、0,2|aCiAT33P、20ng聚(Glu,Tyr)4:1和5ng人Fyn。加入5pi3%磷酸溶液終止反應(yīng)。再將5反應(yīng)混合物點(diǎn)樣于FiltermatA濾器(Wallac)上并在干燥和閃爍計(jì)數(shù)前用75mM磷酸洗滌3次共5min和用曱醇洗滌1次5min。97下表提供根據(jù)本發(fā)明的化合物的pIC50值。<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>D.組合物實(shí)施例舉出以下制劑為例說(shuō)明適于全身給予動(dòng)物和人患者的根據(jù)本發(fā)明的典型藥用組合物。用于所有這些實(shí)施例的"活性成分"(A丄)與式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽有關(guān)。實(shí)施例D.1:薄膜包衣片劑腫的.制-備充分混合A.I.(100g)、乳糖(570g)和淀粉(200g)的混合物，隨后用十二烷基硫酸鈉(5g)和聚乙烯吡咯烷酮(10g)的約200ml水溶液濕潤(rùn)。篩選濕粉末混合物，干燥并再次篩選。然后加入^f效晶纖維素(100g)和氫化植物油(15g)。全部充分混合并壓成片劑，得到10,000片，每片含有10mg活性成分。向曱基纖維素(IOg)的變性乙醇(75ml)溶液加入乙基纖維素(5g)的DCM(150ml)溶液。再加入DCM(75ml)和1，2，3-丙三醇(2.5ml)。使聚乙二醇(IOg)融化并溶于二氯曱烷(75ml)。將后一溶液加至前者中，再加入硬脂酸4美(2.5g)、聚乙烯吡咯烷酮(5g)和濃縮的有色懸液(30ml)，將全體勻化。用這樣得到的混合物在包衣裝置中對(duì)片芯包衣。99權(quán)利要求1.一種具有下式的化合物其N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-O-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NR7-CO-、-NR7-CO-C1-6烷基-、-C1-3烷基-NR7-CO-Het1-、-C1-6烷基-NR8-Het2-、C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-6烷基-CO-NR7-或-CO-NR7-C1-6烷基-X1表示-O-、-O-C1-2烷基-或-NR4-C1-2烷基-；X2表示直接鍵、-C1-2烷基-、-O-、-O-C1-2烷基-或-NR5-C1-2烷基-；R1表示氫、氰基、鹵代基、羥基、C1-4烷基、Het3、Ar1、Het3-O-或Ar1-O-；R2表示氫、氰基、鹵代基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基或C1-6烷基，其中所述C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基或C1-6烷基任選被選自羥基或鹵代基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代R3表示羥基；C1-4烷氧基；或被各自獨(dú)立選自Het4、羥基、C1-4烷氧基-、鹵代基、NR9R10、C1-4烷基-O-C(＝O)-O-、Ar2、NR11R12-羰基、Het5-羰基和環(huán)氧乙烷基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的C1-4烷氧基-；R4表示氫、Ar3-S(＝O)2-、Ar3-S(＝O)-、C1-4烷基，C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-，其中所述C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-任選被C1-4烷氧基-、Het6或苯基取代；R5表示氫、Ar3-S(＝O)2-、Ar3-S(＝O)-、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-，其中所述C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-任選被C1-4烷氧基-、Het6或苯基取代；R6表示氫、Ar4-S(＝O)2-、Ar4-S(＝O)-、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-，其中所述C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-任選被C1-4烷氧基-、Het7或苯基取代；R7表示氫、Ar4-S(＝O)2-、Ar4-S(＝O)-、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-，其中所述C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-任選被C1-4烷氧基-、Het8或苯基取代；R8表示氫、Ar5-S(＝O)2-、Ar5-S(＝O)-、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-，其中所述C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-任選被C1-4烷氧基-、Het8或苯基取代；R9和R10各自獨(dú)立表示氫；Het9；Het11-S(＝O)2；C1-4烷基或被選自羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-S(＝O)2、鹵代基、Het10、C1-4烷基-C(＝O)-NR13-、C1-4烷基-S(＝O)2-NR14-、氨基-C(＝O)-NR15、一-或二(C1-4烷基)氨基-C(＝O)-NR16-、氨基羰基、氨基羰基氧基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基氧基、Het12-氧基羰基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、Het13-羰基或C1-4烷基-S(＝O)2-C1-4烷基-NR17-C(＝O)-的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的C1-4烷基；R11和R12各自獨(dú)立表示氫；C1-4烷基或被選自羥基、C1-4烷氧基或C1-4烷基-S(＝O)2-的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的C1-4烷基；R13表示氫或C1-4烷基；R14表示氫或C1-4烷基；R15、R16和R17各自獨(dú)立表示氫或C1-4烷基；R18和R19各自獨(dú)立表示氫；C1-4烷基或被選自羥基、C1-4烷氧基或C1-4烷基-S(＝O)2-的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的C1-4烷基；Het1表示吡咯烷基、2-吡咯烷酮基或哌啶基，其中所述Het1任選被選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代；Het2表示吡咯烷基、2-吡咯烷酮基或哌啶基，其中所述Het2任選被選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代；Het3表示嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het3任選被選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基磺?；囊粋€(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代；Het4表示嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、硫代嗎啉基、咪唑基或吡唑烷基，其中所述Het4任選被選自以下的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代羥基；C1-4烷基；氨基；一-或二(C1-4烷基)氨基；C1-4烷基-S(＝O)2-；被選自羥基、C1-4烷基-C(＝O)-NH-、C1-4烷基-S(＝O)2-、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、NR18R19、氨基羰基、C1-4烷氧基和一-或二(C1-4烷基)氨基羰基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的C1-4烷基；任選被選自羥基、C1-4烷氧基和C1-4烷基磺?；囊粋€(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的C1-4烷基-C(＝O)-；或者被任選被選自羥基、C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的C1-4烷氧基羰基取代；Het5表示嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪基或硫代嗎啉基，其中所述Het5任選被選自以下的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代C1-4烷基；羥基；氨基；一-或二(C1-4烷基)氨基；C1-4烷基-S(＝O)2；和被選自羥基、C1-4烷基-C(＝O)-NH-和C1-4烷基-S(＝O)2-的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的C1-4烷基；Het6、Het7和Het8各自獨(dú)立表示嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het6、Het7和Het8任選被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代羥基、氨基、C1-4烷基和被選自羥基、鹵代基和C1-4烷氧基-的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的C1-4烷基；Het9和Het10各自獨(dú)立表示嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪基或硫代嗎啉基，其中所述Het9和Het10任選被選自以下的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代C1-4烷基；羥基；氨基；一-或二(C1-4烷基)氨基；C1-4烷基-S(＝O)2；和被選自羥基、C1-4烷基-C(＝O)-NH-和C1-4烷基-S(＝O)2-的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的C1-4烷基；Het11、Het12和Het13各自獨(dú)立表示嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het11、Het12和Het13任選被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代羥基、氨基、C1-4烷基和被選自羥基、鹵代基和C1-4烷氧基-的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的C1-4烷基；Ar1和Ar2各自獨(dú)立表示任選被硝基、氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或氨基取代的苯基；Ar3、Ar4和Ar5各自獨(dú)立表示任選被硝基、氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或氨基取代的苯基。2.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中；Y表示-C3—9烷基-、《1.5烷基"^116-(:1-5烷基-、-Cw烷基-NR7-co-c,.5烷基-、-(:1.6烷基-順-<:0-、《1.3烷基-順-(:0-1^—-、-c,-6烷基-NR8-Het2-;X1表示-0-或-0-d.2烷基-;乂2表示直接鍵、《1.2烷基-或-服5-(:1_2烷基-;R1表示氫、氰基、囟代基、羥基、C!-4烷基、Het3、Het、O-或Ap-O;W表示氫；R3表示羥基；C,—4烷氧基；或被各自獨(dú)立選自Het4、羥基、CM烷氧基-、卣代基、NR9R1G、d-4烷基-0-C(0)-0-和環(huán)氧乙烷基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的CM烷氧基-;RS表示氫、CM烷基、CM烷氧基羰基-或Ar3-S(=0)2-，其中所述CM烷氧基羰基-任選被苯基取代；W表示氫、CM烷基或CM烷氧基羰基-，其中所述CM烷氧基羰基-任選被苯基取代；117表示氫或Cm坑基；R8表示氫、CM烷基、Ar5-S^O)2-或CM烷氧基羰基；W和R'g各自獨(dú)立表示氬；d—4烷基或被選自羥基、CM烷氧基、CM烷基-S(K))2、卣代基或CM烷氧基-CM烷氧基-的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的d—4烷基；Het1表示吡咯烷基或哌咬基，其中所述Het1任選被選自羥基或Q—4烷基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代；Hef表示吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het"壬選被選自羥基或CM烷基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代；He一表示嗎啉基、哌咬基、哌。秦基或吡咯烷基，其中所述Het3任選被選自羥基或CM烷基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代；Het"表示嗎啉基、哌咬基、吡咯烷基、1，1-二氧代>5危代嗎啉基或旅。秦基，其中所述Het"任選被選自以下的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代羥基；d—4烷基；氨基；CM烷基-S(K))2-;被選自羥基和CM烷基-Q^O)-NH-的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的CM烷基；或被任選被選自羥基、CM烷氧基和CM烷基磺酰6基的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的d.4烷基-C(O)-取代；A^和Ar5各自獨(dú)立表示任選被硝基、氰基、羥基或CM烷氧基-取代的苯基。3.依據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中；R3表示羥基；CM烷氧基；或被各自獨(dú)立選自Het4、羥基、CM烷氧基-、鹵代基、N^R^和CM烷基-0-C(K))-0-的一個(gè)或在可能時(shí)的兩個(gè)或更多個(gè)取代基取代的CM烷氧基-。4.依據(jù)權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中；Y表示《3-9烷基-、《1.5烷基-服6-(:1_5烷基-或-(:1-5烷基-泄7-(30-(:1.5烷基-;X'表示-0-;x2表示-NR5-d々烷基-;W表示氫、卣代基或Hef-0-;R2表示氫；W表示羥基、Q—4烷氧基-或被各自獨(dú)立選自Het4、羥基、d-4烷氧基-、CM烷氧基-Q-4烷氧基和NR9R1Q的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的Cw烷氧基；W表示氫或C,4烷基；116表示氫或d，4烷基；R7表示氫；R9和R"各自獨(dú)立表示氫；Q-4烷基-S(-0)2-CM烷基-Q^O)-;CM烷基或被羥基取代的CM烷基；Het3表示任選被CM烷基取代的吡咬基；He一表示嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，其中所述Het"壬選被羥基-Q.4烷基或CM烷基-S(-0)2-d-4烷基-取代。5.依據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中；X'表示-0-;x2-表示-NR5-d.2烷基-，尤其是-N(CH3)-d.2烷基-;Ri是氟代基、氯代基或溴代基；R2是氰基；W在式(I)結(jié)構(gòu)的7位。6.依據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中；R"表示被羥基和選自NR&w或He一-的一個(gè)取代基取代的Cw烷氧基。7.依據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中；R3表示被CM烷氧基-d-4烷氧基取代的d-4烷氧基。8.依據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中；113表示d-4烷氧基。9.依據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中；R9是氫或甲基，和R"表示d-4烷基-S(O)2-Q-4烷基-C(-0)-、CM烷基或羥基-d.4烷基。10.依據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中；Het4表示哌啶基或哌喚基，其中所述Het4被曱基或羥乙基取代。11.依據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中；X"取代基在式(I)結(jié)構(gòu)的2，位，W取代基表示氫或卣代基并在4'位，Rs取代基在2位，和W取代基在7位；或其中X、又代基在式(I)結(jié)構(gòu)的3，位，W取代基表示氫或鹵代基并在4，位，R2取代基在2位和R3取代基在7位。12.式(I)化合物，其選自<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>乙醇，2-[曱基[3-[(8，9,10,11，12,13,14,20-八氫-13-曱基-4力-亞乙烯基[1，3〗間二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-q]嘧啶并[4，5-b][6，l,12]苯并氧雜二氮雜環(huán)十五因-21-基)氧基]丙基]氨基]-丙酰胺，3-(曱基磺?；?-A43-[(8,9,lQ，n，12，13,14，20-八氫-13-曱基-4,6-亞乙烯基[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-q]嘧啶并[4，5-b][6,l，12]苯并氧雜二氮雜環(huán)十五因-21-基)氧基]丙基]-5,7-亞乙烯基-7/f-[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-r]嘧啶并[4,5-b][6,U0，13]苯并氧雜三氮雜環(huán)十六因，9，10,11，12，13，14,15，16-八氫-15-甲基-22-[3畫(huà)(4畫(huà)曱基-l-哌噪基)丙氧基]-5,7-亞乙烯基-7界[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4,5-b][6,l,10，13〗苯并氧雜三氮雜環(huán)十六因，9，10，11,12,13,14，15,16-八氫-22-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-15-曱基-乙醇，2-[曱基[3-[(9,10，ll，12，13，14,15,16-八氫-15-甲基-5，7-亞乙烯基-7樂(lè)[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-1"]嘧啶并[4,5-1)][6,1，10,13]苯并氧雜三氮雜環(huán)十六因-22-基)氧基]丙基]氨基]-5，7-亞乙烯基-"/f-[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-r]嘧啶并p，5-b][6，U0,13]苯并氧雜三氮雜環(huán)十六因-13-酮，1，9，10，11,12，14,15,16-八氬-14，15-二曱基-22-[3-(4-。馬啉基)丙氧基]-,(14S)-4，6-亞乙烯基[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4,5-b][6，l,12]苯并氧雜二氮雜環(huán)十五因，8,9,10，11，12，13，14,20-八氫-21-曱氧基-16-[(6-甲基-3-吡咬基)氧基]-5,7-亞乙烯基-/3//-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-1*]嘧啶并[4，5-1][6,1，10，13]苯并氧雜三氮雜環(huán)十六因-13-酮，1,9,10,11，12，14,15,16-八氫-22-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-14,15-二曱基-,(14S)-4,6-亞乙烯基[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-q]嘧啶并[4,5-b][6，l,12]苯并氧雜二氮雜環(huán)十五因，16-溴-8，9,10，11,12,13，14，20-八氫-21-曱氧基-S，7-亞乙烯基-7/Z-[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-r]嘧啶并[4，5-b][6，l，10,13]苯并氧雜三氮雜環(huán)十六因，9,10,11，12，13,14，15，16-八氫-22-曱氧基-12,15曙二甲基-5，7-亞乙烯基-73樂(lè)[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-r]嘧啶并[4,5-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環(huán)十六因-13-酮，1，9，10，11，12,14,15，16-八氫-22-曱氧基-14,15-二甲基-,(143)-5，7-亞乙烯基-7/f-[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-r]嘧啶并[4,5-b][6，l，10,13]苯并氧雜三氮雜環(huán)十六因-22-醇，9,10，11,12,13,14,15,16-八氫-15-甲基-4，6-亞乙烯基[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-q]嘧啶并[4,5-b][6,l，12]苯并氧雜二氮雜環(huán)十五因，8，9,10,11，12，13,14,20-八氫-13-曱基-21-[3-(4-曱基-1-哌嗪基)丙氧基]-l-哌溱乙醇，4-[3-[(8，9，10，11，12，13，14,20-八氫-13-曱基-4,6-亞乙烯基[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯[4，5-q]嘧啶并[4，5-b][6，l，12]苯并氧雜二氮雜環(huán)十五因-21-基)氧基]丙基]-5,7-亞乙烯基-7//-[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-1"]嘧啶并[4,54][6，1,10，13]苯并氧雜三氮雜環(huán)十六因，9,10，11，12，13，14,15，16-八氫-15-曱基-22-[3-[4-(曱基磺?；?-1-哌啶基]丙氧基]-13.—種式(I)的激酶抑制劑。14.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)要求的化合物，其用作藥物。15.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)要求的化合物在制備治療細(xì)胞增殖性疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄和癌癥的藥物中的用途。16.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)要求的化合物在制備治療神經(jīng)病性疼痛的藥物中的用途。17.—種藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的有效激酶抑制量的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物及其N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中Y表示-C_3-9烷基-、-C_1-5烷基-NR⁶-C_1-5烷基-或-C_1-5烷基-NR⁷-CO-C_1-5烷基-；X¹表示-O-；X²表示NR⁵-C_1-2烷基-；R¹表示氫、鹵代基或Het³-O-；R²表示氫；R³表示羥基、C_1-4烷氧基-或被各自獨(dú)立選自Het⁴、羥基、C_1-4烷氧基-、C_1-4烷氧基-C_1-4烷氧基和NR⁹R¹⁰的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的C_1-4烷氧基；R⁵表示氫或C_1-4烷基；R⁶表示氫或C_1-4烷基；R⁷表示氫；R⁹和R¹⁰各自獨(dú)立表示氫；C_1-4烷基-S(＝O)₂-C_1-4烷基-C(＝O)-；C_1-4烷基或被羥基取代的C_1-4烷基；Het³表示任選被C_1-4烷基取代的吡啶基；Het⁴表示嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，其中所述Het⁴任選被羥基-C_1-4烷基或C_1-4烷基-S(＝O)₂-C_1-4烷基-取代。文檔編號(hào)C07D498/14GK101490060SQ200780026483公開(kāi)日2009年7月22日申請(qǐng)日期2007年7月12日優(yōu)先權(quán)日2006年7月13日發(fā)明者A·帕帕尼科斯,E·J·E·弗雷恩,L·A·梅維萊克,M·威廉斯,P·-H·斯托克,P·滕霍爾特,W·C·J·恩布雷克茨申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司