專利名稱：3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯- 5-基)-6-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-噠嗪、其鹽和溶劑合物及 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為組胺H3受體拮抗劑的新型化合物、這些化合物在 藥物組合物中的用途、含有這些化合物的藥物組合物以及〗吏用這些化 合物或組合物的治療的方法。本發(fā)明的化合物顯示了對組胺H3受體的 高和選擇性結(jié)合親和力，表明其具有組胺H3受體拮抗活性、逆激動活 性或激動活性。因此，所述化合物可用于治療與組胺H3受體有關(guān)的疾 病或障礙。
背景技術(shù)：
已知存在組胺H3受體有幾年，并且目前該受體具有新藥開發(fā)的重 要性(參見，例如，Z rw^s尸uf 1996; U: 507-20;戶rc^re;^ //7 Ari/g 7 e"arc力1995; 107-65)。人組胺H3受體已被克隆，參見 尸力ar則"/^/， 1999; H: 1101-7。組胺&是主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng) 中的突觸前自身受體。最近的證據(jù)提示，H3受體在體外和體內(nèi)均顯示 內(nèi)在的、組成性活性(即在缺少激動劑時，它有活性；參見，例如， ^&re 2000;堅860-4)。作為逆激動劑起作用的化合物可以抑制 這種活性。已證明組胺H3受體調(diào)節(jié)組胺的釋放并且還調(diào)節(jié)其它神經(jīng)遞 質(zhì)諸如5-羥色胺和乙酰膽堿的釋放。因此預(yù)期組胺H3受體拮抗劑或逆 激動劑可增加腦中這些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。相反，組胺仏受體激動劑導(dǎo) 致組胺生物合成的抑制和組胺釋放的抑制，以及其它神經(jīng)遞質(zhì)諸如5-羥色胺和乙酰膽堿釋放的抑制。這些發(fā)現(xiàn)提示，組胺H3受體激動劑、 逆激動劑和拮抗劑是神經(jīng)元活性的重要介體。因此，組胺H3受體是新 治療劑的重要靶點。
幾份出版物公開了組胺H3激動劑和拮抗劑的制備和用途。其中有，例如，/^i^s,i^ 1996; n: 507-20; i^peH 。;72'力/0/7 0" 7力e,a/ ei/〃c2000; 1045-55)。但是，也
描述了不同的組胺H3受體的非咪唑類配體(參見，例如，」rc力戶力aivz7 C力e邁1999; 389-98; /#ed C力e邁2000; H: 2362-70;
爿rc力尸力謹尸力鐘歸C細1998;巡395-404; //Fa擺co 1999;
684-94; W0 99/42458， EP 0978512， W0 97/17345， US 6，316，475， W0 01/66534， WO 01/74810， WO 01/44191， WO 01/74815， WO 01/74773， WO 01/74813， WO 01/74814和WO 02/12190)。在"rwg/ /"07eiT 7"^/a/， 2005; 1613-17; 細"，Z /scc% 2005; 107和/ ，脅 2006， ^2: 651-665中也綜述了現(xiàn)有^支術(shù)。鑒于本領(lǐng)域?qū)M胺H3 受體激動劑、逆激動劑和拮抗劑的興趣，與組胺H3受體相互作用的新 型化合物將為本領(lǐng)域作出非常合乎需要的貢獻。
在W0 03/066604中，在實施例127中提及了 3-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)-6-(3，4-二曱氧基苯基)噠。秦鹽酸鹽。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的
本發(fā)明的一個目的是提供具有減少攝取食物的效果的化合物。 本發(fā)明的另 一個目的是提供可用于減少體重的化合物。 本發(fā)明的另一個目的是提供可用于治療超重或肥胖的化合物。 本發(fā)明的另 一 個目的是提供可用于抑制食欲或引發(fā)飽滿感的化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供可用于治療II型糖尿病的化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供可用于治療或預(yù)防下面提及的其它疾 病或藥理學(xué)狀況的化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供可滿足藥物的一般要求，諸如在施用 于人后無毒性、無誘變性并且無不良事件的化合物。
本發(fā)明的另一個目的是克服或減少現(xiàn)有技術(shù)的至少一個缺陷或提 供有用的備選方案。定義
在本文以及在本說明書中給出的結(jié)構(gòu)式中，下列術(shù)語有所示的含
義
本文使用的術(shù)語"溶劑合物"是由溶質(zhì)(in casu，根據(jù)本發(fā)明的 化合物)和溶劑形成的特定化學(xué)計量學(xué)的絡(luò)合物。溶劑是那些在制藥學(xué) 領(lǐng)域常用的，例如，水、乙醇、乙酸等溶劑。術(shù)語"水合物，，指溶劑 分子是水的絡(luò)合物。
本文使用的術(shù)語"治療"意指目的為對抗疾病、障礙或狀況的對 患者的處理和護理。該術(shù)語旨在包括延遲疾病、障礙或狀況的進展， 減輕或緩和疾病、障礙或狀況的癥狀和并發(fā)癥和/或治愈或消除疾病、 障礙或狀況。接受治療的患者優(yōu)選是哺乳動物，特別是人類。
本文使用的術(shù)語"疾病，，、"狀況"和"障礙，，可互換地用于指 定人非正常生理狀態(tài)的患者狀態(tài)。
本文使用的術(shù)語"藥物"意指適用于對患者施用藥物活性化合物 的藥物組合物。
本文使用的術(shù)語"前藥"包括可生物水解的酰胺和可生物水解的 酯，并且也包括a)根據(jù)本發(fā)明的化合物包括這種前藥中的可生物水解 官能度的化合物，以及b)可以在指定的功能團被生物氧化或還原以 產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的藥物物質(zhì)的化合物。這些功能團的實例包括1,4-二 氫吡啶、N-烷基-羰基-1，4-二氫吡啶、1,4-環(huán)己二烯、叔丁基等。
本文使用的術(shù)語"可生物水解的酯"是藥物物質(zhì)(在本發(fā)明中，式 I的化合物)的酯，其a)不干涉母體物質(zhì)的生物活性，但賦予該物質(zhì) 體內(nèi)有優(yōu)勢的性質(zhì)，諸如作用持續(xù)時間、作用開始等，或b)無生物 活性，但在體內(nèi)容易被受試者轉(zhuǎn)化為生物活性成分。所述優(yōu)勢是，例 如，可生物水解的酯經(jīng)腸進行口服吸收，并且可在血漿中轉(zhuǎn)化為(I )。 在本領(lǐng)域中，這樣的很多的實例是已知的，并包括，例如，低級烷基 酯(例如，d"垸基酯)、低級酰氧基烷基酯、低級烷氧基酰氧基烷基 酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰氨基烷基酯和膽堿酯。本文使用的術(shù)語"可生物水解的酰胺"是藥物物質(zhì)(在本發(fā)明中，
通式I的化合物)的酰胺，其a)不干涉腸母體物質(zhì)的生物活性，但賦 予該物質(zhì)體內(nèi)有優(yōu)勢的性質(zhì)，諸如作用持續(xù)時間、作用開始等，或b) 無生物活性，但在體內(nèi)容易被受試者轉(zhuǎn)化為生物活性成分。所述優(yōu)勢 是，例如，可生物水解的酰胺經(jīng)腸進行口服吸收，并且可在血漿中轉(zhuǎn) 化為(I)。在本領(lǐng)域中這樣的很多的實施例是已知的，并包括，例如， 低級烷基酰胺、a-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺以及烷基氨基烷基 羰基酰胺。
本文使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"意指適用于正常藥物應(yīng)用， 即在患者等中不引起不良事件。
本文使用的術(shù)語"有效量"意指與無處理相比為使所述患者的治 療有效而足夠的劑量。
本文使用的術(shù)語化合物的"治療上有效量"意指足以治療、減輕 或部分阻止指定的疾病和其并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)的量。足以實現(xiàn)上述效
果的量被定義為"治療上有效量，，。每個目的的有效量取決于疾病或 損傷的嚴重性以及受試者的體重和一般情況?？梢岳斫?，可以使用常 規(guī)試驗法通過構(gòu)建值的矩陣以及測試矩陣中不同點確定合適的劑量， 其在受過訓(xùn)練的醫(yī)生或獸醫(yī)的普通技術(shù)范圍內(nèi)。
本文使用的術(shù)語"代謝物"是代謝產(chǎn)生的任何中間產(chǎn)物或產(chǎn)物。 本文使用的術(shù)語"代謝"指施用給患者的藥物物質(zhì)(在本發(fā)明中， 通式I的化合物)的生物轉(zhuǎn)化。
上述有代表性的實例是本發(fā)明的特定實施方案。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及下列權(quán)利要求中提及的化合物。本發(fā)明的化合物與已 知的化合物在結(jié)構(gòu)上不同。
由于本發(fā)明的化合物與組胺&受體的相互作用，它們可用于治療 廣范圍的其中與組胺H3受體的相互作用是有益的狀況和障礙。因此，
該化合物可用于，例如，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。本發(fā)明也涉及所述化合物在治療中的用途，特別涉及包含所述化 合物的藥物組合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療的方法，該方法包括對有 需要的受試者施用有效量的本申請要求保護的化合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本申請要求保護的化合物在制 備藥物中的用途。
優(yōu)選實施方案的描述
合物與組胺H3受體的相互作用，它們可用于治療廣范圍的其中與組胺 H3受體的相互作用是有益的狀況和障礙。因此，該化合物可用于，例 如，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
本發(fā)明的化合物與組胺H3受體相互作用，并因此特別適用于治療 多種其中組胺H3的相互作用是有益的疾病或狀況。
一方面，本發(fā)明提供本申請要求保護的化合物在藥物組合物中的 用途。在本發(fā)明另一方面，藥物組合物可包括作為活性成分的至少一 種本申請要求保護的化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的栽體或賦形 劑。在另一方面，本發(fā)明提供這種在單位劑型中的藥物組合物，其包 括約0. 05亳克至約1000毫克，例如，約0. 1毫克至約500毫克，諸 如約0. 5毫克至約200毫克的本申請要求保護的化合物。
在另 一方面，本發(fā)明提供本申請要求保護的化合物在制備用于治 療其中H3組胺受體的抑制具有有益效果的疾病和障礙的藥物組合物中 的用途。
另 一方面，本發(fā)明提供本申請要求保護的化合物用于制備具有組 胺H3拮抗活性或組胺H3逆激動活性的藥物組合物的用途。
另 一方面，本發(fā)明提供本申請要求保護的化合物在制備用于減少 體重的藥物組合物中的用途。
另 一方面，本發(fā)明提供本申請要求保護的化合物在制備用于治療 超重或肥胖的藥物組合物中的用途。另一方面，本發(fā)明提供本申請要求保護的化合物在制備用于抑制 食欲或引發(fā)飽滿感的藥物組合物中的用途。
另 一方面，本發(fā)明提供本申請要求保護的化合物在制備用于預(yù)防 和/或治療涉及超重或肥胖的障礙和疾病，諸如血脂異常、冠心病、膽 嚢疾病、骨關(guān)節(jié)炎和不同類型的癌癥，諸如子宮內(nèi)膜、乳房、前列腺 和結(jié)腸癌的藥物組合物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供本申請要求保護的化合物在制備用于預(yù)防 和/或治療進食障礙，諸如貪食癥或暴飲暴食癥的藥物組合物中的用 途。
另 一方面，本發(fā)明提供本申請要求保護的化合物在制備用于治療
IGT (葡萄糖耐受不良)的藥物組合物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供本申請要求保護的化合物在制備用于治療
n型糖尿病的藥物組合物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供本申請要求保護的化合物在制備用于延遲
或預(yù)防從IGT到II型糖尿病的進展的藥物組合物中的用途。
另 一方面，本發(fā)明提供本申請要求保護的化合物在制備用于延遲
展的藥物組合物中的用途。
另 一方面，本發(fā)明提供本申請要求保護的化合物在制備用于治療 對H3組胺受體的刺激具有有益的效果的疾病和障礙的藥物組合物中的 用途。
另 一方面，本發(fā)明提供本申請要求保護的化合物用于制備具有組 胺Hr激動活性的藥物組合物中的用途。
另 一 方面，本發(fā)明提供本申請要求保護的化合物在制備用于治療 過敏性鼻炎、潰瘍或厭食的藥物組合物中的用途。
另 一方面，本發(fā)明提供本申請要求保護的化合物在制備用于治療 阿爾茨海默病、發(fā)作性睡眠、注意缺陷障礙或覺醒狀態(tài)減少或用于調(diào) 節(jié)睡眠的藥物組合物中的用途。
另 一方面，本發(fā)明涉及本申請要求保護的化合物在制備用于治療氣道障礙，諸如哮喘、調(diào)節(jié)胃酸分泌或用于治療腹瀉的藥物組合物中 的用途。
另一方面，本發(fā)明提供了用于治療涉及H3組胺受體的障礙或疾病
的方法，該方法包括對有需要的受試者施用有效量的本申請要求保護 的化合物或含有這種化合物的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了上述方法，其中，本申請要求保護的化
合物的有效量的范圍是每天約0. 05亳克至約2000毫克，優(yōu)選約0. 1 毫克至約1000毫克，更優(yōu)選約0. 5毫克至約500毫克。
一方面，本發(fā)明涉及化合物，所述化合物顯示組胺H3受體拮抗活 性或逆激動活性并因此可用于治療廣范圍的其中組胺H3受體阻斷是有 益的狀況和障礙。
另一方面，本發(fā)明提供了減少體重的方法，該方法包括對有需要 的受試者施用有效量的本申請要求保護的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了治療超重或肥胖的方法，該方法包括對
有需要的受試者施用有效量的本申請要求保護的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了抑制食欲或引發(fā)飽滿感的方法，該方法 包括對有需要的受試者施用有效量的本申請要求保護的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防和/或治療障礙或疾病的方法，所述 障礙或疾病涉及超重或肥胖，諸如血脂異常、冠心病、膽嚢疾病、骨 關(guān)節(jié)炎和不同類型的癌癥，例如子宮內(nèi)膜、乳房、前列腺或結(jié)腸癌， 該方法包括對有需要的受試者施用有效量的本申請要求保護的化合 物。
另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防和/或治療進食障礙，諸如貪食癥和 暴飲暴食癥的方法，該方法包括對有需要的受試者施用有效量的本申 請要求保護的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了治療IGT (葡萄糖耐受不良)的方法，該 方法包括對有需要的受試者施用有效量的本申請要求保護的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了治療n型糖尿病的方法，該方法包括對 有需要的受試者施用有效量的本申請要求保護的化合物。另一方面，本發(fā)明提供了用于延遲或預(yù)防從IGT到II型糖尿病的 進展的方法，該方法包括對有需要的受試者施用有效量的本申請要求 保護的化合物。
另 一方面，本發(fā)明提供了用于延遲或預(yù)防從非胰島素需要性II型 糖尿病到胰島素需要性II型糖尿病的進展的方法，該方法包括對有需 要的受試者施用有效量的本申請要求保護的化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及化合物，其顯示組胺H3受體激動活性并因 此可用于治療廣范圍的其中H3組胺受體的激活是有益的狀況和障礙。
本發(fā)明的化合物也可用于治療氣道障礙(例如哞喘)、止渴以及用 于調(diào)節(jié)胃酸分泌。
另外，本發(fā)明的化合物可用于治療與睡眠和覺醒狀態(tài)的調(diào)節(jié)有關(guān) 的疾病以及治療發(fā)作性睡眠和注意缺陷障礙。
另外，本發(fā)明的化合物可用作CNS刺激物或作為鎮(zhèn)靜劑。
本發(fā)明的化合物也可用于治療伴有癲癇的狀況。另外，本發(fā)明的 化合物可用于治療暈動病和眩暈。另外，它們可用作下丘腦-垂體分泌 的調(diào)節(jié)劑、抗抑郁藥、腦循環(huán)的調(diào)節(jié)劑以及用于治療腸易激綜合征。
另外，本發(fā)明的化合物可用于治療癡呆和阿爾茨海默病。
本發(fā)明的化合物也可用于治療過敏性鼻炎、潰瘍或厭食。
本發(fā)明的化合物還可用于治療偏頭痛(參見，例如，7力e /卯r/ a/ o尸 尸力ar則co/c^7 a/2d fj7 er2./z7e/^a/ r力erapew〃cs 1998; 287: 43-50) 以及用于治療心肌梗塞(參見，fA^erf 。p2'/n'加on //2 7e"/^2〃o"a/ "考s 2000; 2: 2537-42)。
在本發(fā)明的另 一 方面，使用本發(fā)明的化合物治療患者與膳食和/ 或運動相結(jié)合。
在本發(fā)明的另一方面，本申請要求保護的一種或多種化合物按任 何合適的比率與一種或多種其它活性物質(zhì)組合施用。該其它活性藥劑 可以，例如，選自抗肥胖藥、抗糖尿病藥、抗血脂異常藥、抗高血壓 藥、用于治療糖尿病引起的或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥的藥劑，以及用 于治療肥胖引起的或與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥和障礙的藥劑。因此，在本發(fā)明的另一方面，本申請要求保護的化合物可與一種或多種抗肥胖藥或調(diào)節(jié)食欲的藥組合施用。這類藥劑可以，例如，選
自CART (可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄物)激動劑、NPY (神經(jīng)肽Y)拮抗劑、MC4 (黑皮質(zhì)素4)激動劑、MC3 (黑皮質(zhì)素3)激動劑、食欲肽拮抗劑、TNF (腫瘤壞死因子)激動劑、CRF (促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子)激動劑、CRFBP(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子結(jié)合蛋白)拮抗劑、urocortin激動劑、p3腎上腺素能激動劑，諸如CL-316243、 AJ-9677、 GW-0604、LY362884、 LY377267或AZ-40140、 MSH (促黑色素細胞激素)激動劑、MCH(黑色素細胞濃縮激素)拮抗劑、CCK (膽嚢收縮素)激動劑、5-羥色胺再攝取抑制劑，諸如氟西汀、塞樂特或西酞普蘭、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、混合的5-羥色胺和去甲腎上腺素能化合物、5HT (5-羥色胺)激動劑、鈴蟾肽激動劑、甘丙肽拮抗劑、生長激素、生長因子諸如促乳素或胎盤催乳激素、生長激素釋放性化合物、TRH(促甲狀腺激素釋放激素)激動劑、UCP 2或3 (解偶聯(lián)蛋白2或3)調(diào)節(jié)劑、瘦素激動劑、DA激動劑(溴隱亭、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑、PPAR (過氧化物酶體增生物激活受體)調(diào)節(jié)劑、RXR(維甲類X受體)調(diào)節(jié)劑、TRp激動劑、AGRP (刺鼠相關(guān)蛋白)抑制劑、阿片樣物質(zhì)拮抗劑(例如納曲酮)、毒蜥外泌肽-4、 GLP-1和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子。
在本發(fā)明的一個實施方案中，與一種或多種本發(fā)明的化合物聯(lián)合施用的減肥藥是瘦素。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，這種減肥藥是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，這種減肥藥是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，這種減肥藥是西布曲明。在本發(fā)明的另一個實施方案中，這種減肥藥是奧利司他。在本發(fā)明的另 一個實施方案中，這種減肥藥是馬吲哚或芬特明。在本發(fā)明的另一個實施方案中，這種減肥藥是苯曱曲秦、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯或依考匹泮。在本發(fā)明的另一方面，本申請要求保護的化合物可與一種或多種抗糖尿病藥聯(lián)合施用。相關(guān)的抗糖尿病藥包括胰島素、胰島素類似物
和衍生物，例如在EP 0 792290 (Novo Nordisk A/S)中公開的那些，例如，NEB29-十四酰des(B30)人胰島素、在EP 0214826和EP 0705275(Novo Nordisk A/S)中公開的那些，例如，Asp咖人胰島素、在US5,504, 188 (Eli Lilly)中公開的那些，例如，Lys咖ProB"人胰島素、在EP 0368187 (Aventis)中公開的那些，例如，Lantus ,上述專利文獻全部被引入本文作為參考；GLP-1衍生物，諸如在98/08871(Novo Nordisk A/S)中公開的那些，將其引入本文作為參考，以及口服有活性的降血糖藥。
所述口服有活性的降血糖藥優(yōu)選包含咪唑啉類、磺脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、噁二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、胰島素敏化劑、a-葡萄糖苷酶抑制劑、作用于P細胞的ATP-依賴性鉀通道的藥劑，例如，鉀通道開放劑，例如在W0 97/26265， W0 99/03861和WO 00/37474 (NovoNordisk A/S)中公開的那些，將其引入本文作為參考，或米格列奈，或鉀通道阻斷劑，諸如BTS-67582、那格列奈、高血糖素拮抗劑，諸如在W0 99/01423和WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S 和 AgouronPharmaceuticals, Inc)中公開的那些中的一個，上述兩者都被引入本文作為參考，GLP-1激動劑，諸如在WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals, Inc)中公開的那些，將其引入本文作為參考，DPP-IV (二肽基肽酶-IV)抑制劑、PTPase (蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶)抑制劑、涉及刺激糖原異生和/或糖原分解的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑、GSK-3 (糖原合酶激酶-3)抑制劑、調(diào)節(jié)脂代謝的化合物，諸如抗血脂藥、降低食物攝取的化合物、PPAR (過氧化物酶體增生物激活受體)和RXR (維甲類X受體)激動劑，諸如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本申請要求保護的化合物可與胰島素或胰島素類似物或衍生物聯(lián)合施用，諸如NsB29-十四酰des(B30)人胰島素、Asp咖人胰島素、Lys咖Pr。B"人胰島素、Lantu^或包含這些化合物的 一種或多種的混合制劑。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，本申請要求保護的一種或一個化合物可與磺脲類，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、格列本脲、
格列吡嗪、格列美脲、格列齊特(glicazide)或格列本脲聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，本申請要求保護的化合物可與雙胍類，例如二曱雙胍聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，本申請要求保護的化合物可與氯茴苯酸，例如瑞格列奈或那格列奈聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，本申請要求保護的化合物可與噻唑烷二酮類胰島素敏化劑，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮、isaglitazone、達格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T174或在WO 97/41097， WO 97/41119, WO 97/41120， WO 00/41121和WO 98/45292中公開的化合物聯(lián)合施用，上述所有專利文獻都被引入本文作為參考。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，本申請要求保護的化合物可與胰島素敏化劑，例如，諸如GI 262570， YM-440， MCC-555, JTT-501，AR-H039242, KRP-297， GW-409544, CRE-16336， AR-H049020，LY510929， MBX-102, CLX-0940， GW-501516，或在WO 99/19313， WO00/50414， W0 00/63191， WO 00/63192， WO 00/63193， WO 00/23425，冊00/23415， W0 00/23451， WO 00/23445， WO 00/23417， WO 00/23416，W0 00/63153， WO 00/63196, W0 00/63209， WO 00/63190或WO 00/63189(Novo Nordisk A/S)中/>開的化合物聯(lián)合施用，上述所有專利文獻都被引入本文作為參考。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，本申請要求保護的化合物可與oc-葡萄糖苷酶抑制劑，例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，本申請要求保護的化合物可與作用于P細胞的ATP-依賴性鉀通道的藥劑，例如曱苯磺丁脲、格列本脲、格列吡溱、格列齊特、BTS-67582或瑞格列奈聯(lián)合施用。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本申請要求保護的化合物可與那格列奈聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，本申請要求保護的化合物可與抗高血脂藥或抗血脂藥，例如考來烯胺、考來替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普羅布考或右旋曱狀腺素聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，本申請要求保護的化合物可與抗血脂藥，例如考來烯胺、考來替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普羅布考或右旋甲狀腺素聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，本申請要求保護的化合物可與多于一種的上述化合物聯(lián)合施用，例如與二曱雙胍和磺脲類，諸如格列
本脲；磺脲類和阿卡波糖；那格列奈和二甲雙胍；阿卡波唐和二甲雙胍；磺脲類、二甲雙胍和曲格列酮；胰島素和磺脲類；胰島素和二甲雙胍；胰島素、二甲雙胍和磺脲類；胰島素和曲格列酮；胰島素和洛伐他汀等聯(lián)合。
另外，本申請要求保護的化合物可與一種或多種抗高血壓藥聯(lián)合施用?？垢哐獕核幍膶嵗荘-阻斷劑，諸如阿普洛爾、阿替洛爾、蓉嗎洛爾、吲味洛爾、普萘洛爾和美托洛爾，ACE (血管緊張素轉(zhuǎn)換酶)
抑制劑，諸如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利，釣通道阻斷劑，諸如硝苯地平、非洛地平、尼
卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫萆和維拉帕米，以及oc-阻斷劑，
諸如多沙哇噪、烏拉地爾、旅喳噪和特拉峻喚。另夕卜可參考Remington:
iScie/2ce a刀(/戶ract/ce o尸^P力ar邁ac^F, 19"版,Gennaro， Ed. ， MackPublishing Co. ， Eastern, PA, 1995。
應(yīng)該理解，任何根據(jù)本發(fā)明的化合物與膳食和/或運動、 一種或多種上述化合物以及任選一種或多種其它活性物質(zhì)的適當(dāng)組合在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可以是手性的，并且旨在將任何其對映體(分離的、純的或部分純化的對映體)或外消旋混合物包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
另外，當(dāng)在分子中存在雙鍵或完全或部分飽和環(huán)系統(tǒng)或多于一個不對稱中心或具有受限的旋轉(zhuǎn)性的鍵時，可形成非對映異構(gòu)體。旨在
將任何非對映異構(gòu)體(分離的、純的或部分純化的非對映異構(gòu)體)或其混合物包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
另外，本發(fā)明的一些化合物可以不同的互變異構(gòu)形式存在，并且旨在將所述化合物能形成的任何互變異構(gòu)形式包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明也包含本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。這類鹽包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、藥學(xué)上可接受的金屬鹽、銨和烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸和有機酸的鹽。適合的無機酸的代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。適合的有機酸的代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯曱酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、羥乙酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、苦杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙幾萘酸、二亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡萄糖
酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、羥乙酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對曱苯磺酸等。藥學(xué)上可接受的無機酸或有機酸加成鹽的另外的實例包括在/戶力ar/7 5^/ 1977; 66: 2中列出的藥學(xué)上可接受的鹽，其被引入本文作為參考。金屬鹽的實例包括鋰、鈉、鉀、鎂鹽等。銨鹽和烷基化銨鹽的實例包括銨、曱基銨、二甲基銨、三甲基銨、乙基銨、羥乙基銨、二乙基銨、丁基銨、四甲基銨鹽等。
也打算將本發(fā)明化合物可形成的水合物也作為藥學(xué)上可接受的酸力口成鹽。
酸加成鹽可作為化合物合成的直接產(chǎn)物制備?？商鎿Q地，在適當(dāng)?shù)暮羞m當(dāng)?shù)乃岬娜軇┲腥芙庥坞x堿，并且通過蒸發(fā)溶劑或以其它方式分離鹽和溶劑來分離鹽。
分子量的溶劑形成溶劑合物?？衫斫膺@種溶劑合物也在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明也包括本發(fā)明的化合物的前藥，其在施用后，在成為活性 藥理學(xué)物質(zhì)前經(jīng)歷由代謝過程引起的化學(xué)轉(zhuǎn)化。通常，這種前藥是可 在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化成需要的式I的化合物的本發(fā)明的化合物的功能衍生 物。用于選擇和制備適合的前藥衍生物的常規(guī)方法描述在，例如，
Z es/卵o,戶iWr"^y， ed…'H. Bimdgaard， Elsevier, 1985中。 本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的活性代謝物。
將一種或多種本文描述的單獨的實施方案任選與一種或多種下列 單獨的權(quán)利要求組合，產(chǎn)生另外的實施方案，并且本發(fā)明涉及所述實 施方案和權(quán)利要求的所有可能組合。
藥物組合物
本發(fā)明的化合物可單獨給藥或與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑組 合以單劑量或多劑量施用。可根據(jù)常規(guī)技術(shù)，諸如在Remington: 77 e 5We/ ce <2/7^戶rac〃ce 尸力ar鵬c/， 19th版，Gennaro， Ed. ， Mack Publishing Co. ， Eastern, PA， 1995中公開的那些，用藥學(xué)上可接受 的載體或稀釋劑以及任何其它已知的助劑和賦形劑制備根據(jù)本發(fā)明的 藥物組合物。
可特別地制備藥物組合物，以通過任何適合的途徑施用，諸如口 服的、直腸的、鼻的、肺的、局部的(包括經(jīng)頰的和舌下的)、透皮的、 腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、陰道的或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)的、鞘內(nèi)的、靜脈 內(nèi)的和真皮內(nèi)的)途徑，優(yōu)選口服途徑?？梢岳斫?，優(yōu)選的途徑取決于 接受治療的受試者的 一般情況和年齡、被治療的狀況的性質(zhì)和選擇的 活性成分。
用于口服施用的藥物組合物包括固體劑型，諸如膠嚢、片劑、錠 劑、丸劑、糖錠、粉劑和顆粒劑。合適時，可根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的 方法，用包衣，諸如腸溶衣制備組合物，或者制備組合物，以用于提 供控釋活性成分，諸如持續(xù)或延長釋放。
用于口服施用的液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。用于腸胃外施用的藥物組合物包括無菌含水和無水注射液、分散 體系、懸浮液或乳液以及在使用前在無菌注射液或分散體中重建的無 菌粉末。還可理解，儲庫型注射制劑也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
其它適合的施用劑型包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳劑、凝膠劑、 吸入劑、皮膚貼片、埋植劑等。
典型的口服劑量的范圍是每天約0. 001至約100亳克/千克體重， 優(yōu)選每天約0. 01至約50毫克/千克體重并且更優(yōu)選每天約0. 05至約 10毫克/千克體重，按一次或多次，諸如從1至3次施用。確切的劑 量取決于施用的頻率和模式、接受治療的受試者的性別、年齡、體重 和一般情況、治療的狀況的性質(zhì)和嚴重性、治療的任何并發(fā)疾病以及 對本領(lǐng)域那些技術(shù)人員來說是顯而易見的其它因素。
型存在。典型的每天一次或多次，諸如每天從1至3次口服施用的單 位劑型可包含從0. 05至約1000毫克，優(yōu)選約0. 1至約500毫克，并 且更優(yōu)選約0. 5毫克至約200毫克的根據(jù)本發(fā)明的化合物(或如上所述 的其鹽或其它衍生物)。
對于腸胃外途徑，諸如靜脈內(nèi)的、鞘內(nèi)的、肌內(nèi)的以及類似的施 用來說，典型的劑量大約為用于口服施用的劑量的一半。
本發(fā)明的化合物通?？勺鳛橛坞x物質(zhì)或作為其藥學(xué)上可接受的鹽 使用。 一個實例是具有游離的堿官能度的化合物的酸加成鹽。當(dāng)式I 的化合物含有游離的堿官能度時，這種鹽可通過將本申請要求保護的 化合物的游離堿形式的溶液或懸浮液用化學(xué)等量(酸-堿等量的)的藥 學(xué)上可接受的酸處理按常規(guī)的方法制備。相關(guān)的無機酸和有機酸的代 表性實例如上所述。具有羥基的本發(fā)明化合物的生理上可接受的鹽包 括所述化合物的陰離子與適當(dāng)?shù)年栯x子，諸如鈉或銨離子組合。
對于腸胃外施用來說，可以使用式I的新型化合物在無菌水溶液、 含水丙二醇或芝麻油或花生油中的溶液。如果需要，這種水溶液應(yīng)被
適當(dāng)?shù)鼐彌_，并且首先用充足的鹽水或葡萄糖使所述液體稀釋劑等滲。 這種水溶液特別適用于靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)、皮下的以及腹膜內(nèi)的施用。使用的無菌含水介質(zhì)全部可通過對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說已知的標(biāo)準(zhǔn)技 術(shù)輕易獲得。
適合的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液以及 各種有機溶劑。固體載體的實例是乳糖、白陶土、蔗糖、環(huán)糊精、滑 石、明膠、瓊脂、果膠、金合歡屬、硬脂酸鎂、硬脂酸或纖維素的低 級烷基醚。液體載體的實例是糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、 脂肪酸胺、聚氧乙烯或水。類似地，所述載體或稀釋劑可包括單獨的 或與蠟混合的任何在本領(lǐng)域中已知的持續(xù)釋放材料，諸如甘油單硬脂 酸酯或甘油二硬脂酸酯。然后通過將式I的新型化合物與藥學(xué)上可接 受的載體組合制備的藥物組合物通過適用于公開的施用的途徑以多種 劑型輕易地施用。所述制劑可通過藥劑學(xué)領(lǐng)域已知的方法常規(guī)地以單 位劑型存在。
適用于口服施用的本發(fā)明的制劑可以離散單位存在，諸如膠嚢或 片劑，各自包含預(yù)定量的活性成分，并且其包含適當(dāng)?shù)馁x形劑。這些 制劑可以作為在含水液體或無水液體中的溶液或懸浮液或水包油或油 包水的液體乳液，以粉或顆粒的形式存在。
如果固體載體用于口服施用，可將該制劑壓片、以粉或小丸的形 式放入硬明膠膠嚢或其可以錠劑或糖錠的形式存在。固體載體的量可
在廣范圍變化，但通常約25亳克至約l克。如果使用液體栽體，制劑 可以糖漿、乳液、軟明膠膠嚢或無菌注射液，諸如含水或無水液體懸 浮液或溶液的形式存在。
通過常規(guī)的壓片技術(shù)可制備的典型的片劑在芯內(nèi)可含有5. 0毫克 本發(fā)明的化合物、67.8毫克乳糖Ph. Eur、 31.4毫克纖維素、微晶 (Avicel)、 1.0毫克Amber 1 ite. IRP88 (即聚克立林鉀鹽NF、片劑 崩解劑、Rohm和Haas)以及硬脂酸鎂Ph.Eur，具有約9毫克羥丙基曱 基纖維素和約0.9毫克Mywacett 9-40 T (被用作用于薄膜包衣的增 塑劑的?；瘑嗡岣视蚐旨)包衣。
如果需要，本發(fā)明的藥物組合物可包含式I的化合物與一種或多 種其它藥理學(xué)活性物質(zhì)，例如選自如上描述的那些中的物質(zhì)。簡要地說，可以通過本身已知的方法或已知方法的類似方法制備 本發(fā)明的化合物。
本文中引用的所有參考文獻，包括出版物、專利申請和專利由此 完整引入本文作為參考，其程度就像每篇參考文獻單獨且具體地顯示 通過引用而并入并將其全文在本文中列出一樣(至法律允許的最大程 度)。
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除非另外說明，本文提供的任何和所有實施例或示范性語言(例如 "諸如")的使用僅旨在用于更好地闡明本發(fā)明并不對本發(fā)明的范圍施 加限制。本說明書中的任何語言都不應(yīng)解釋為表明任何沒有要求保護 的要素是本發(fā)明實踐必需的。
的任何有效性、專利性和/或?qū)嵤┬缘挠^點。本文提及這些參考文獻不 是承認它們構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。
本文的詞語"包含"廣泛地解釋為指"包含"、"包括"或"含
有"(參見EPO指南C4. 13)。
的所有修飾和等價方案。
通過說明的方式而不是限制的方式提供下列實施例。
具體實施例方式
在下列實施例中，下列術(shù)語意指具有下列一般含義h是小時， kD是千道爾頓，L是升，M是摩爾濃度，mg是毫克，min是分鐘，mL 是毫升，mM是毫摩爾濃度，腿ol是毫摩爾，raol是摩爾，N是當(dāng)量濃 度，NMR是核磁共振波諳法，DMSO是二曱基亞砜，THF是四氫呋喃， CDCl3是氘代氯仿并且DMS0-山是六氘代二甲基亞砜。
簡單地說，可通過本身已知方法或已知方法的類似方法制備本發(fā) 明的化合物。在Bruker 300或400 MHz光譜儀上記錄NMR光譜。位移(5 )以作 為內(nèi)參標(biāo)準(zhǔn)的四甲基硅烷的低磁場的百萬分之份數(shù)(Ppm)表示。
實施例1
3- (1， 3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(benzodioxol) -5-基)-6- (4-環(huán)丙 基哌溱-l-基)噠溱二鹽酸鹽
步驟1:
3-氯-6-哌嗪-1-基噠嗪
將哌溱(20. 0g， 232隱1)和3， 6-二氯峻溱(34. 6g， 232mmol)與 2-丁酮混合，在62。C加熱16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾 沉淀的產(chǎn)物，并用2-丁酮洗。將固體再溶于DCM(25 0mL),過濾并蒸發(fā) 濾液。在真空干燥固體，得到37. 3g, 81% 3-氯-6-哌嗪-l-基噠嗪。
NMR (40醒z, CDC13) 5 7.21(d， 1H)， 6.90(d， 1H)， 3. 60(m， 4H)， 3. OO(m， 4H)。
步驟2:
3-氯-6- (4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)噠嗪
將3-氯-6-哌嗪-1-基噠嗪(9. 93g， 50mmol)懸浮于THF(80mL)和 水(18. 9mL)中，加入[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]三曱基硅烷(17. 423g， 100mmo1)，乙酸(8.5mL， 150mmo1)和氰基硼氫化鈉(4. 08g， 65畫1)。 將混合物在62。C加熱16小時，在真空移除溶劑，并將殘余物與 DCM(100mL)和水(75mL)攪拌。將pH調(diào)節(jié)至10，將有機相分離、用水 洗并用疏酸鎂干燥。在真空蒸發(fā)，產(chǎn)生作為固體的3-氯-6-(4-環(huán)丙基 哌嗪-1-基)噠嗪，將其從乙腈中重結(jié)晶，得到8.18g產(chǎn)物，69%。
力NMR (400MHz， CDCh) 5 7. 19(d， 1H)， 6. 90(d， 1H)， 3. 60(m， 4H)， 2. 73(m， 4H) ， 1.65(m， 1H)， 0. 48(m， 4H)。
步驟3:3- (1, 3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6- (4-環(huán)丙基哌溱-l-基)噠 。秦二鹽酸鹽
將3-氯-6-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)噠溱(8. 0g, 33.5咖o1)、乙腈 (100mL)、 1M碳酸鈉溶液(IOO. 5mL， 100. 5mmo1)以及二 (三苯基膦)鈀 (II)氯化物(l. 17g， 1. 67mmol)混合，在氮氣下在真空脫氣。加入3， 4-亞甲基二氧苯硼酸(8. 34g, 50. 3mmo1),并將混合物在80。C加熱16小 時。將沉淀的產(chǎn)物過濾、用乙腈和水洗、并在真空干燥。將固體懸浮 在甲醇(500mL)中，并加入2.2當(dāng)量的在二氧六環(huán)溶液中的4M HC1。 過濾形成的溶液，在真空濃縮，并加入乙腈(100mL)。將懸浮液攪拌l 小時，過濾，并在真空干燥固體，得到11.4g作為黃色粉的3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)噠嗪，86% 。
'HNMR (400MHz, DMSO-d6) 5 8. 37(d， 1H)， 7. 95 (d， 1H)， 7. 65 (丄 1H)， 7. 62(dd， 1H)， 7.12(d， 1H)， 6.15(s， 2H) ， 4.58(寬d， 2H)， 3. 30—3. 75 (m， 6H) ， 2. 89(m， 1H) ， 1.24(m， 2H) ， 0.82(m， 2H)。
(:18{12?；?2的微量分析，2xHCl， lx歸:
計算值C， 52.06%; H， 5.82%; N， 13.49%;
實測值C， 51.91%; H， 5.85%; N， 13.57%。
沒有發(fā)現(xiàn)3- (1， 3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6- (4-環(huán)丙基哌嗪 -l-基)噠溱二鹽酸鹽的致誘變活性。另外，在小鼠試驗中，這個化合 物具有減少食物攝取的作用。
權(quán)利要求
1. 3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)噠嗪及其鹽和溶劑合物，優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述溶劑合物是水合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述鹽是二鹽酸鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中所述水合物是一水合物。
5. 根據(jù)上述權(quán)利要求任一項的化合物，其中所述化合物呈二鹽酸 鹽一水合物的形式。
6. 用作藥物的根據(jù)上述產(chǎn)品權(quán)利要求任一項的化合物。
7. 用于治療上述任意疾病或上述任意藥理學(xué)狀態(tài)的根據(jù)上述產(chǎn)品 權(quán)利要求任 一 項的化合物。
8. 根據(jù)上述權(quán)利要求任一項的化合物在制備用于治療上述任意疾 病的藥物組合物中的用途。
9. 治療上述任意疾病的方法，該方法包括將治療上有效量的根據(jù) 上述產(chǎn)品權(quán)利要求任一項的化合物給予有這種需要的受試者。
10. 任何新的特征或本文描述的特征的組合。
全文摘要
具有組胺H₃受體拮抗活性的3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-噠嗪及其鹽和溶劑合物(I)可用于藥物組合物中。
文檔編號C07D405/04GK101460487SQ200780019739
公開日2009年6月17日 申請日期2007年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月29日
發(fā)明者R·霍爾維戈 申請人:高點制藥有限責(zé)任公司