專利名稱：嘧啶化合物的新制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及4-氨基-6-炔氧基嘧啶化合物的新制備方法。
背景技術：
在國際公開WO2004/099160號說明書中，記述了 4-氨基-6-炔氧基
嘧啶化合物在有害生物防除方面具有優(yōu)異的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題在于提供在不進行中間體的分離、煩雜的純化操作 的情況下，以高收率得到具有有害生物防除效果的4-氨基-6-炔氧基嘧啶 化合物的工業(yè)制備方法。
本發(fā)明人為解決上述課題進行了深入研究，結果找到了可以以高收 率得到下式(I)表示的4-氨基-6-炔氧基嘧啶化合物的工業(yè)制備方法，從而 完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明為以下的1.~ 10.。
1.式(I)表示的4-氨基-6-炔氧基嘧啶化合物(I)的制備方法，其特
碳酸鉀的存^下在烷基苯中反應，到式(IV)表示的化合物(IV),不分 離該化合物(IV),與式(V)表示的化合物(V)或其鹽反應。
N、
HO、 。
\^_^_R2 (III)[式中R^和R2與前述定義相同。]
Vh (v)
r4,
(I)。
2. l.所述的制備方法，其中有機堿為三乙胺。
3. 1.或2.所述的制備方法，其中W為氟。
4. 1.~3.中任一項所述的制備方法，其中W為曱基。
5. 1. ~4.中任一項所述的制備方法，其中113和114結合形成的C4~ C7聚亞曱基為2,4-二甲基亞戊基(2,4-dimethylpentamethylene ),即式 (V)的化合物為3,5-二曱基哌啶。
6. 1.-5.中任一項所述的制備方法，其中烷基苯為甲苯。
7. 1.-6.中任一項所述的制備方法，其中有機堿的量相對于l摩爾 式(II)表示的化合物為0.01~5摩爾。
8. 1.~6.中任一項所述的制備方法，其中有機堿的量相對于l摩爾 式(II)表示的化合物為0.05 ~ 0.5摩爾。
9. 1. ~ 8.中任一項所述的制備方法，其中有機堿與碳酸鉀的摩爾比為有機堿:碳酸鉀=1:2 ~ 1:30。
10. 1.~8.中任一項所述的制備方法，其中有機堿與碳酸鉀的摩爾 比為有機堿:碳酸鉀=1:4 ~ 1:25。
以下，對本說明書的上述和下述記載中采用的包含在本發(fā)明范圍內(nèi)
的各種定義的適當例及實例進行詳細說明。
"低級，， 一詞，除另有說明外，表示具有1~6個或2~6個碳原子 的基團，優(yōu)選為含有1~4或2~4個碳原子的基團。
作為"1個或1個以上"的適當例子，可以為1~6個，優(yōu)選1~4個。
作為"低級烷基，，的優(yōu)選例子，可以列舉直鏈或支鏈的Cl C6烷 基，可舉例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基等。
作為"卣素原子，，，可以列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子， 優(yōu)選氟原子和氯原子。
作為"被卣素原子取代的低級烷基，，的優(yōu)選例子，可舉例如氯曱基、 二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、 3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基、6,6,6-三氟己基等，特 別優(yōu)選三氟曱基。
作為"烷基苯，，的優(yōu)選例子，可舉例如甲苯、二甲苯、乙基苯等， 特別優(yōu)選甲苯。
作為"有機堿"的優(yōu)選例子，可舉例如叔胺化合物，更優(yōu)選例子如 三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二 氮雜雙環(huán)[4.3.0]九-5-烯，特別優(yōu)選三乙胺。
作為113和W結合形成的C4~C7聚亞曱基(其中該聚亞甲基可以 被選自卣素原子、被囟素原子取代的低級烷基、和低級烷基中的l個或 1個以上取代基取代)的優(yōu)選例子，可以列舉2,4-二甲基亞戊基。
作為本發(fā)明中的鹽的優(yōu)選例子，可舉例如與無才幾酸加成鹽(例如鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、有機羧酸磺酸加成鹽(例如曱酸鹽、 乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯 >璜酸鹽、曱苯磺酸鹽等)的鹽等的酸加成鹽。
在本發(fā)明中，當W和R"吉合形成的C4 C7聚亞甲基為2,4-二曱 基亞戊基時，4-氨基-6-炔氧基嘧啶化合物如下式(Ia)所示。[式中W和I^與前述定義相同。]
在本發(fā)明中，在W和W結合形成的C4~C7聚亞甲基中，根據(jù)環(huán) 上取代基的不同，存在涉及立體構型和/或相對構型的異構體，本發(fā)明包 含單一異構體和一個以上的異構體以任意比例混合的混合物的任一種。
以下詳細說明本發(fā)明的制備方法。 (前半部分步驟)
通過使式(n)表示的化合物與式(m)表示的化合物在有機堿和碳酸
鉀的存在下反應，可以制得式(Iv)表示的的化合物。
(II) (III) (IV)
該反應在烷基苯溶劑中進行。
作為烷基苯，可舉例如曱苯、二曱苯、乙基苯等。
作為該反應中采用的有機堿，可舉例如叔胺化合物，具體而言，可 舉例如三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、 1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]九-5-烯，優(yōu)選三乙胺。
該反應中采用的有機堿的量可根據(jù)溶劑種類、有機堿種類和反應溫 度等條件而適當變化，但從制備成本和反應收率的角度而言，優(yōu)選相對 于1摩爾式(II)表示的化合物為0.01 ~5摩爾，更優(yōu)選為0.05~0.5摩爾。
該反應中采用的碳酸鉀的量可根據(jù)溶劑種類、有機堿種類和反應溫度等條件而適當變化，但從制備成本和反應收率的角度而言，優(yōu)選相對
于1摩爾式(II)表示的化合物為0.01 ~5摩爾，更優(yōu)選為0. 5~ 1.5摩爾。
該反應中采用的有機堿與碳酸鉀的摩爾比可根據(jù)溶劑種類、有機堿 種類和反應溫度等條件而適當變化，但從制備成本和反應收率的角度而
言，優(yōu)選有機堿:碳酸鉀=1:2 ~ 1:30，更優(yōu)選有機堿:碳酸鉀=1:4 ~ 1:25。 該反應中采用的式(III)表示的化合物的量從制備成本和反應收率的 角度而言，優(yōu)選相對于1摩爾式(II)表示的化合物為1~3摩爾，更優(yōu)選 為1 ~ 1.3摩爾。
該反應的反應溫度雖然根據(jù)所采用的溶劑和有機堿等條件適當決 定，但反應溫度通常為-20~ 15(TC或溶劑沸點的范圍，優(yōu)選10 50。C的范圍。
該反應的反應時間雖然通過高效液相色譜法(HPLC)、氣相色譜法、 薄層色譜法等確認反應的進行狀況來適當決定，但通常為0.1 ~48小時 的范圍，優(yōu)選3小時~24小時的范圍。
反應結束后，不進行分離和純化操作即可開始與式(V)表示的化合 物反應的后半部分步驟，但通過在加入式(V)表示的化合物之前加入水， 可以減少未反應的式(II)表示的原料化合物的殘留量，結果，可在后半部 分步驟中抑制式(II)表示的化合物的殘留所導致的副反應。
(后半部分步驟)
通過向含有在前述的前半部分步驟中制得的式(IV)表示的化合物的 反應液中，加入式(V)表示的化合物或其鹽進行反應，可以制得式(I)表 示的化合物。
該反應在前半部分步驟中所用的溶劑、或該溶劑與水的混合物的存 在下進行。該反應中采用的式(v)表示的化合物的量從制備成本和反應收率的 角度而言，通常優(yōu)選相對于i摩爾式(n)表示的化合物為1~1.5摩爾。
該反應的反應溫度通常為0-60。C的范圍，反應時間通常為1~48 小時的范圍。
在后半部分步驟中，通常沒有必要重新加入堿，但當未反應原料殘 留時，可以通過追加碳酸鉀使反應結束。
反應結束后，可以通過例如用水、稀鹽酸等洗滌反應混合物中的有 機層后進行濃縮，分離式(I)表示的化合物。
以下列舉實施例、參考制劑例和試驗例等進一步詳細說明本發(fā)明， 但本發(fā)明并不僅限于這些例子。
實施例1
在甲苯220.0g中加入4,5,6-三氟嘧啶110.0g、碳酸鉀114.6g和三乙 胺16.6g,在25 30。C用1小時向所得混合物中滴加2-丁炔-l-醇60.4g, 在30。C攪拌。然后向反應混合物中滴加水220.0g,攪拌。接著，滴加 3,3-二曱基吡咯烷85.4g,將該混合物在30。C攪拌后，靜置反應混合物。 分離成有機層和水層后，除去水層，將有機層用5%鹽酸220.0g洗滌1 次，再用水220.0g洗滌1次。將有機層濃縮，得到4-(2-丁炔基氧)-5-氟 -6-(3,3-二曱基吡咯烷-1-基)嘧啶(以下記為本化合物(1》。
實施例2在甲苯220.0g中加入4， 6-二氟嘧咬110.0g、碳酸鉀132.3g和三乙 胺19.2g，在25 30。C用1小時向所得混合物中滴加2-丁炔-l-醇69.8g, 在30。C攪拌。然后向反應混合物中滴加水220.0g,攪拌。接著，滴加 3-三氟甲基哌啶152.4g,將該混合物在30。C攪拌后，靜置反應混合物。 分離成有機層和水層后，除去水層，將有機層用5%鹽酸220.0g洗滌1 次，再用水220.0g洗滌1次。將有機層濃縮，得到4-(2-丁炔基氧)-6-(3-三氟甲基哌啶子基)嘧啶(以下記為本化合物(2))。
制備例3<formula>formula see original document page 10</formula>
在甲苯220.0g中加入4,5,6-三氟嘧啶110.0g、碳酸鉀114.6g和三乙 胺16.6g，在25 - 30。C用1小時向所得混合物中滴加2-丁炔-l-醇60.4g, 在3(TC攪拌8小時。然后向反應混合物中滴加水220.0g，再攪拌4小時。 接著，滴加3,5-二甲基哌啶(順式:反式=約7:3的混合物)97.5g，將該混 合物在30。C攪拌6小時后，靜置反應混合物，分離成有機層和水層。除 去水層后，將有機層用5M鹽酸220.0g洗滌1次，再用水220.0g洗滌l 次。將有機層濃縮，得到4-(2-丁炔基氧)-5-氟-6-(3,5-二甲基哌啶子基) 嘧啶(以下記為本化合物(3))213.Sg(收率94%)。產(chǎn)品純度為％%(HPLC)。
制備例4在甲苯220.0g中加入4,6-二氟嘧啶110.0g、碳酸鉀132.3g和三乙胺 19.2g,在25 30。C用1小時向所得混合物中滴加2-丁炔-l-醇69.8g,在 30。C攪拌。然后向反應混合物中滴加水220.0g,攪拌。接著，滴加順式 -2,6-二曱基氮雜環(huán)庚烷126.6g,將該混合物在30。C攪拌后，靜置反應混 合物。分離成有機層和水層后，除去水層，將有機層用5%鹽酸220.0g 洗滌1次，再用水220.0g洗滌1次。將有機層濃縮，得到l-(6-(2-丁炔 基氧)嘧啶-4-基)-順式-2,6-二曱基氮雜環(huán)庚烷(以下記為本化合物(4))。
以下為本化合物的參考制劑例。份表示重量份。 參考制劑例1
將本化合物(l) ~ (4) 9份溶解于二甲苯37.5份和二曱基曱酰胺37.5 份中，向其中加入聚氧乙烯苯乙烯基苯基醚10份和十二烷基苯磺酸鈣6 份，充分攪拌混合得到乳劑。
參考制劑例2
將本化合物(l) ~ (4) 9份加入到十二烷基硫酸鈉4份、木質(zhì)磺酸鈣2 份、合成含水氧化硅微粉20份和硅土65份的混合物中，充分攪拌混合
得到可濕性粉劑(7K和剤)。
參考制劑例3
加入本化合物(l) ~ (4) 3份、合成含水氧化硅微粉5份、十二烷基苯 磺酸鈉5份、膨潤土 30份和粘土 57份，充分攪拌混合，接著向這些混 合物中加入適量水，進一步攪拌后用造粒機制粒，通風干燥后得到顆粒劑。
參考制劑例4將本化合物(1)~(4)4.5份、合成含水氧化硅微粉l份、作為凝集劑 的卜、、ij k只B(三共公司制)l份、粘土 7份在乳缽中充分混合后，用絞果 汁機(、，二一X5年廿—)攪拌混合。向得到的混合物中加入cut粘土 (力7卜夕l/一) 86.5份，充分攪拌混合，得到粉劑。
參考制劑例5
將本化合物(l) ~ (4) 10份、包含聚氧乙烯烷基醚硫酸銨鹽50份的白 碳黑35份和水55份混合，采用濕式粉碎法進行微粉碎，得到制劑。
以下通過試^^'j顯示本化合物具有有害生物的防除效果。
將由參考制劑例5得到的供試化合物的制劑用水稀釋，使有效成分 濃度為500卯m,配制試驗用噴霧液。
另 一方面，在聚乙烯杯中種植巻心菜并使其生長到第 一片葉展開， 保留第一片葉并切除其他葉子，在其上放置銀葉粉虱成蟲使其產(chǎn)卵約24 小時。如此將其上產(chǎn)卵約80- 100個左右的巻心菜在溫室內(nèi)保持8天， 在該巻心菜上額卵孵化成幼蟲的狀態(tài)下，將上述試驗用噴霧液以20m1/ 杯的比例噴霧。噴霧7日后計算生存幼蟲數(shù)。
該試驗結果顯示，在采用本化合物(l) ~ (4)的試驗用噴霧液處理過的 巻心菜中，確認了充分的防除效果。
產(chǎn)業(yè)實用性
本發(fā)明為可以以高收率得到具有有害生物防除效果的4-氨基-6-炔 氧基嘧啶化合物的工業(yè)制備方法。
權利要求
1. 式(I)表示的4-氨基-6-炔氧基嘧啶化合物(I)的制備方法，其特征在于，使式(II)表示的化合物(II)與式(III)表示的化合物(III)在有機堿和碳酸鉀的存在下在烷基苯中反應，得到式(IV)表示的化合物(IV)，不分離該化合物(IV)，與式(V)表示的化合物(V)或其鹽反應，[式中R1表示氫原子或鹵素原子，][式中R2表示氫原子或甲基，][式中R1和R2與前述定義相同。][式中R3和R4結合形成C4～C7聚亞甲基，(這里，C4～C7聚亞甲基可以被選自鹵素原子、被鹵素原子取代的低級烷基、和低級烷基中的1個或1個以上取代基取代)]，[式中R1、R2、R3和R4與上述定義相同]。
2. 權利要求1所述的制備方法，其中有機堿為三乙胺。
3. 權利要求1所述的制備方法，其中W為氟。
4. 權利要求1所述的制備方法，其中R"為甲基。
5. 權利要求1所述的制備方法，其中113和114結合形成的C4~C7 聚亞甲基為2,4-二甲基亞戊基，即式(V)的化合物為3,5-二曱基哌啶。
6. 權利要求1所述的制備方法，其中烷基苯為甲苯。
7. 權利要求1所述的制備方法，其中有機堿的量相對于1摩爾式(II) 表示的化合物為0.01 ~5摩爾。
8. 權利要求1所述的制備方法，其中有機堿的量相對于l摩爾式(II) 表示的化合物為0.05-0.5摩爾。
9. 權利要求1所述的制備方法，其中有機堿與碳酸鉀的摩爾比為有 機堿:碳酸鉀=1:2 ~ 1:30。
10. 權利要求1所述的制備方法，其中有機堿與碳酸鉀的摩爾比為 有機堿:碳酸鉀-1:4-1:25。
全文摘要
通過使4，6-二氟嘧啶化合物與炔醇化合物在有機堿和碳酸鉀的存在下在烷基苯中反應，并在不分離所得化合物的情況下與胺化合物反應，可以以高收率得到具有有害生物防除效果的式(I)表示的4-氨基-6-炔氧基嘧啶化合物。
文檔編號C07D403/04GK101426784SQ20078001438
公開日2009年5月6日 申請日期2007年4月23日 優(yōu)先權日2006年4月24日
發(fā)明者藤浪道彥 申請人:住友化學株式會社