專利名稱：：吲唑及四氫吲唑類化合物及其制法和其藥物組合物與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和2型糖尿病治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及具有降糖活性的吲唑或四氫吲唑類化合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：-隨著人們生活方式的改變和人口老齡化問題的加劇，糖尿病正在成為世界第三大嚴重的慢性非傳染性疾病，其主要特征為高血糖。據(jù)估計，到2010年，全球2型糖尿病患者人數(shù)將達到兩億。臨床上將糖尿病分為兩型1型糖尿病，是由于胰島P細胞損害引起胰島素分泌水平絕對降低而導(dǎo)致高血糖，約占糖尿病人的510%，其治療需要外源性地給予胰島素；大約90%以上的患者為2型糖尿病人，是由于胰島素分泌的相對不足及胰島素作用環(huán)節(jié)不健全而導(dǎo)致血糖水平升高，可通過化學(xué)藥物促使e細胞分泌更多胰島素，或改善靶組織對胰島素的敏感性來進行治療。因此，研究提高胰島素的敏感性，包括促進器官組織對葡萄糖的吸收利用和攝取，成為糖尿病藥物研究的重要課題。治療糖尿病的藥物主要有以下幾大類1、促進胰島素分泌的化學(xué)物質(zhì)，包括磺酰脲類如格列美脲和非磺酰脲類(又分為苯基丙酸類衍生物，苯甲酸衍生物，肽酶抑制劑等幾種)；2、胰島素增敏劑，包括PPARy激動劑(其中又分為噻唑垸二酮類和非噻唑烷二酮類)，PPARa和PPARy的共同激動齊U，維甲酸受體(retinoidXreceptor,RXR)激動劑，(33腎上腺素能受體激動劑等；3、肝糖生成抑制劑，包括糖原磷酸化酶抑制劑和葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑，抑制了這兩個酶的活性，就可以抑制肝糖原向葡萄糖轉(zhuǎn)化；4、a—糖苷酶抑制劑，它可以降低餐后血糖水平，如放線菌屬微生物培養(yǎng)液中分離得到的阿卡波糖；5、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制劑，它具有胰島素增敏和拮抗肥胖的作用。研究表明胰島素抵抗是導(dǎo)致肥胖及2型糖尿病的一個關(guān)鍵因素，因此，胰島素增敏劑噻唑烷二酮類PPARY激動劑的出現(xiàn)，無疑給糖尿病藥物市場帶來了巨大的生機和活力。噻唑烷二酮類(TZDs)藥物作為PPARY的選擇型配體，因其在改善糖耐量，降低血糖，改善脂質(zhì)代謝，改善高胰島素血癥方面的顯著效果，近年來備受關(guān)注。第一個應(yīng)用于臨床的噻唑烷二酮類胰島素增敏劑是由日本Sankyo公司研制的曲格列酮(Troglitazone)，1997年在美國上市。第一代噻唑垸二酮類胰島素增敏劑除曲格列酮外，還包括齊格列酮(Ciglitazone)、恩格列酮(Englitazone)，第二代藥物有吡格列酮(Pioglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)等，它們與PPAR^受體的結(jié)合力及抗糖尿病作用強弱順序為羅格列酮>吡格列酮>曲格列酮〉齊格列酮〉恩格列酮。長期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，曲格列酮具有較嚴重的肝毒性，己于2000年從歐美及日本市場撤出。FDA亦提請注意羅格列酮的肝毒性問題。因此，尋找新一代高效、毒副作用低的胰島素增敏劑，成為抗糖尿病藥物研發(fā)領(lǐng)域的研究熱點。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供通式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑化物和前體藥物。本發(fā)明的另一個目的在于提供制備通式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、及其可藥用的鹽的方法。本發(fā)明的再一目的在于提供一種藥物組合物，其包括至少一個通式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體及其藥用鹽及藥用載體和/或賦形劑。本發(fā)明的又一目的在于提供通式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、及其可藥用鹽在制備抗2型糖尿病藥物中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明吲唑或四氫吲唑類化合物如通式(I)所示AL代表氫原子，羥基，鹵原子，三氟甲基，氰基，硝基，d-6垸基，芳基垸基，CL6垸氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-CL6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，CL6烷基，芳基垸基，芳基，Cw2脂族羧酸?；籞代表5-(2,4-二氧代亞噻唑垸基)甲基(i)，5-(2,4-二氧代噻唑垸基)甲基(ii)，5-(5-R，-2,4-二氧代噻唑烷基)甲基(iii)，5-(2,4-二氧代噁唑烷基)甲基(iv)，5-(5-R，-2,4-二氧代噁唑垸基)甲基(v)，其中R'代表氫，C"烷基，芳烷基，芳香基；式(i)一(v)的結(jié)構(gòu)如下所示R代表氫原子，Cl6焼基，CL6烷氧基，鹵原子，羥基，硝基，芳垸基或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，Cw烷基，芳基烷基，芳基，Cw2脂族羧酸?；?；m代表整數(shù)l至5。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ia)所示的化合物，m及R的定義如上；R1,R2可以共同一起代表C-C單鍵；或R1選自氫原子，R2選自氫原子、d-6烷基、芳烷基、芳香基°優(yōu)選的通式(Ia)所示的化合物包括，但不限定于，通式(Iaa)所示的化合物，其中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(Iaa)其中，W選自氫原子、Q—6烷基、芳垸基、芳香基。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ib)所示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(lb)其中m及R的定義如上；R1,R2以共同一起代表C-C單鍵；或R1選自氫原子，R2選自氫原子、Cw烷基、芳烷基、芳香基。優(yōu)選的通式(Ib)所示的化合物包括，但不限定于，通式(Iba)所示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(Iba)其中，其中，W選自氫原子、d-6烷基、芳垸基、芳香基。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ic)所示的化合物，(CH2)m—O其中:m及R的定義如上；R1,R2可以共同一起代表C-C單鍵；或R1選自氫原子，R2選自氫原子、d-6垸基、芳烷基、芳香基。優(yōu)選的通式(Ic)所示的化合物包括，但不限定于，通式(Ica)所示的化合物，其中，W選自氫原子、d-6垸基、芳烷基、芳香基。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Id)所示的化合物，其中-m及R的定義如上；R1，R2可以共同一起代表C-C單鍵；或R1選自氫原子，R2選自氫原子、d-6烷基、芳烷基、芳香基o優(yōu)選的通式(Id)所示的化合物包括，但不限定于，通式(Ida)所示的化合物，(Ida)其中，W選自氫原子、CL6烷基、芳烷基、芳香基。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ie)所示的化合物，O(le)射R3代表羥基，鹵原子，三氟甲基，氰基，硝基，d-6烷基，芳基烷基，d.6垸氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-d-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，d-6垸基，芳基烷基，芳基，Cw脂族羧酸?；籱及R的定義如上；Q代表氧、硫；R1,R2可以共同一起代表C-C單鍵；或R1選自氫原子，R2選自氫原子、d-6烷基、芳烷基、芳香基o優(yōu)選的通式(Ie)所示的化合物包括，但不限定于，通式(Iea)所示的化合物，(Iea)其中，R3代表羥基，鹵原子，三氟甲基，氰基，硝基，d-6烷基，芳基烷基，d.6烷氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-C!-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，d-6烷基，芳基烷基，芳基，Cw脂族羧酸?；?；W選自氫原子、Cl6院基、芳烷基、芳香基。優(yōu)選的通式(Ie)所示的化合物包括，但不限定于，通式(Ieb)所示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>通式(Ieb)其中，R3代表羥基，鹵原子，三氟甲基，氰基，硝基，Cl6院基，芳基烷基，d.6垸氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-C"垸氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，Cl6院基，芳基烷基，芳基，Cw2脂族羧酸?；?；W選自氫原子、C"烷基、芳垸基、芳香基。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(If)所示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(If)餅R3代表羥基，鹵原子，三氟甲基，氰基，硝基，d—6烷基，芳基烷基，Cw烷氧基，芳基垸氧基，4-溴-5-d-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，C"烷基，芳基烷基，芳基，d.u脂族羧酸?；?；m及R的定義如上；Q代表氧、硫；R1,R2可以共同一起代表C-C單鍵；或R1選自氫原子，R2選自氫原子、d.f烷基、芳烷基、芳香基°優(yōu)選的通式(If)所示的化合物包括，但不限定于，通式(Ifa)所示的化合物，(Ifa)其中，R3代表羥基，囪原子，三氟甲基，氰基，硝基，Cw垸基，芳基烷基，d-6烷氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-d-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，Cl6焼基，芳基烷基，芳基，Cw2脂族羧酸?；?；W選自氫原子、Cl6院基、芳垸基、芳香基。優(yōu)選的通式(If)所示的化合物包括，但不限定于，通式(Hb)所示的化合物，(Ifb)其中，R3代表羥基，鹵原子，三氟甲基，氰基，硝基，Cw烷基，芳基烷基，C"烷氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-d-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，d-6烷基，芳基烷基，芳基，Cw脂族羧酸?；?；W選自氫原子、Ci-6垸基、芳垸基、芳香基。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ig)所示的化合物，o(ig)其中R3代表羥基，鹵原子，三氟甲基，氰基，硝基，Cl6焼基，芳基烷基，垸氧基，芳基垸氧基，4-溴-5-d-6垸氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，d-6烷基，芳基烷基，芳基，d-n脂族羧酸?；?；m及R的定義如上；Q代表氧、硫；R1,R2可以共同一起代表C-C單鍵；或R1選自氫原子，R2選自氫原子、d.6烷基、芳烷基、芳香基。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ih)所示的化合物，O(lh)其中R3代表羥基，鹵原子，三氟甲基，氰基，硝基，Cl6院基，芳基垸基，d.6烷氧基，芳基垸氧基，4-溴-5-cl6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，d-6烷基，芳基烷基，芳基，d.u脂族羧酸?；?；m及R的定義如上；Q代表氧、硫；R1，R2可以共同一起代表C-C單鍵；或R1選自氫原子，R2選自氫原子、d-6烷基、芳烷基、芳香基o本發(fā)明中優(yōu)選的芳基是苯基；優(yōu)選的烷基是d—6垸基；優(yōu)選的烷氧基是d.6垸氧基。根據(jù)本發(fā)明還提供了制備吲唑及四氫吲唑類化合物及其可藥用鹽的制備方法，主要包括如下步驟將式(n)表述的化合物與式(III)表述的化合物進行縮合反應(yīng)制備式(I)所示的化合物。此外，根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。RRX—(CH2)-Y+HOX—(CH2)m—O(II)(III)(I)其中X、Z、R、m的定義如上，Y代表離去基團式(II)表述的化合物為取代或未被取代的Ni—和/或N2—鹵代(如氯、溴、碘)乙基或取代磺酸酯基乙基吲唑或四氫吲唑，將上述式(II)所示的鹵(如氯、溴、碘)代物或磺酸酯類化合物與上述式(III)表述的化合物，在非質(zhì)子性溶劑中及堿性條件下進行縮合反應(yīng)制備式(I)化合物。反應(yīng)優(yōu)選在堿性條件下進行；堿可以為氫氧化物，金屬氫化物等，如氫氧化鉀，氫化鈉等；優(yōu)選的Y選自鹵素，如Cl，Br,I,或為磺酸酯OS02R";優(yōu)選的磺酸酯OS02R"選自甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯，苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯；反應(yīng)溶劑為極性溶劑，如四氫呋喃、N，N—二甲基甲酰胺等，優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺；反應(yīng)溫度范圍為0°C_150°C，優(yōu)選為80°C_120°C。式(II)表述的化合物的制備可用流程1表示如下(以取代或未被取代的四氫B引唑為例)流程124AL的定義如上；Alcohol代表低級醇類，優(yōu)選甲醇或乙醇等；R，，S02C1代表甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ鹊?。上述流?可通過下列實施方法實現(xiàn)1、將取代或未被取代的吲唑或四氫n引唑在醇鈉的醇溶液中與相應(yīng)的卣代醇反應(yīng)，如2—溴乙醇，在加熱條件下反應(yīng)制備取代或未被取代的Ni—和/或N2—羥乙基吲唑或四氫吲唑，優(yōu)選的醇溶液為甲醇溶液。2、將上述羥基化物以三苯基膦/溴為溴代試劑在無水乙腈中制備溴代物，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為0°C-25°C;或?qū)⑸鲜隽u基化合物在堿催化下與取代磺酰氯反應(yīng)制備磺酸酯，如甲磺酰氯，優(yōu)選的堿為三乙胺，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為0°C-25°C。以上所得溴代物及磺酸酯均采用式(II)表述。式(III)表述的化合物的制備可用流程2—6表示如下當式(III)為(Ilia)時，制備方法可用流程2表示如下:流程2上述流程2可通過下列實施方法實現(xiàn)-當式an)為aiib)時，制備方法可用流程3—4表示如下其中-當R'代表氫原子，C"烷基，芳烷基時，可用流程3表示如下:流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>R'代表氫原子，d-6烷基，芳烷基；R"'代表Cw烷基，芳垸基；P代表氫原子，或酚羥基的保護基，如烷基、芳烷基等，優(yōu)選甲基、芐基;Y表示離去基團；上述流程3可通過下列實施方法實現(xiàn)以對位取代苯胺鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)重氮化反應(yīng)，在亞銅鹽催化下，如氧化亞銅，與丙烯酸甲酯或2—取代丙烯酸甲酯發(fā)生米爾文芳基化反應(yīng)，生成的鹵代物與硫脲縮合得亞胺化合物，再經(jīng)水解、脫保護得到5位單取代或雙取代的噻唑烷二酮，以式(nib)表示。其中當R'代表芳香基時，可用流程4表示如下:流程4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>DMF脫保護'NH(|||b)N—CPh3R'代表芳香基；P代表氫原子，或酚羥基的保護基，如烷基、芳烷基等，優(yōu)選甲基、芐基。上述流程4可通過下列實施方法實現(xiàn)以對位取代的溴芐與N-保護的5—苯基噻唑烷二酮在堿性條件下反應(yīng)，脫保護即得到5位雙取代的噻唑垸二酮，以式(nib)表示。當式(III)為(Hie)時，制備方法可用流程5-6表示如下其中當R'代表氫原子，芳垸基時，可用流程5表示如下流程5cone.HCI,關(guān)02CICu20,CH2=CR'COOCH3^\~C—CR'-COOCH，、一/H，3NaOHCaCO,NH,CONHcone.HCIC一CR'-COOH-^POEtOHNH水解OHC—CR'-COOEtH。2O一(lllc)'O脫保護R'代表氫原子，芳垸基；P代表氫原子，或酚羥基的保護基，如烷基、芳垸基等，優(yōu)選甲基、芐基。上述流程5可通過下列實施方法實現(xiàn)以對位取代苯胺鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)重氮化反應(yīng)，在亞銅鹽催化下，如氧化亞銅，與丙烯酸甲酯或2—取代丙烯酸甲酯發(fā)生米爾文芳基化反應(yīng)，生成的氯代物在堿性條件下生成羥基酸，再在酸性的醇溶液中酯化，然后與尿素縮合，最后經(jīng)水解、脫保護得到5位單取代或雙取代的噁唑烷二酮，以式(Hie)表示。射當R'代表甲基，芳香基時，可用流程6表示如下:流程6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>R'代表甲基，芳香基；R'"代表Ci-6烷基，芳烷基；上述流程6可通過下列實施方法實現(xiàn)以對甲氧基苯甲醛為起始原料，在醇鈉或醇鉀作用下，與oc—溴代酸酯反應(yīng)生成環(huán)氧化合物，經(jīng)催化開環(huán)生成羥基酸酯，再與尿素縮合，最后水解得到5位雙取代的噁唑烷二酮，以式(IIIc)表示。根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽，如與堿形成的鹽，如鈉、鉀、鈣等無機堿的鹽，銨鹽，甲胺鹽，乙胺鹽，乙醇胺鹽等，或與賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸形成的鹽。本發(fā)明再一方面還涉及以本發(fā)明化合物作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備。可通過將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其藥物組合物中的含量通常為0.1-95重量％。本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將本發(fā)明化合物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤劑可以是水、乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼瑁僦糜谟材z囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。.為將本發(fā)明化合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、pH調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-e-環(huán)糊精等；PH調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加劑。實驗結(jié)果說明本發(fā)明的化合物對HepG2葡萄糖的攝取、利用的有促進作用，部分化合物的作用強于陽性對照藥羅格列酮。并且對HepG2細胞和WB-F344細胞的毒性較低?？捎糜谥苽淇固悄虿∷幬铮貏e是抗2型糖尿病，降低糖尿病病人的血糖濃度及抑制糖尿病病人并發(fā)癥的產(chǎn)生。為達到用藥目的，增強治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度，患者或動物的個體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。一般來講，本發(fā)明化合物的每天的合適劑量范圍為0.001-150mg/Kg體重，優(yōu)選為0.l-100mg/Kg體重，更優(yōu)選為l-60mg/Kg體重，最優(yōu)選為2-30mg/Kg體重。上述劑量可以一個劑量單位或分成幾個劑量單位給藥，這取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗以及包括運用其它治療手段的給藥方案。本發(fā)明的化合物或組合物可單獨服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。當本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時，應(yīng)根據(jù)實際情況調(diào)整它的劑量。具體實施例方式本發(fā)明實施例中所用的起始化合物，可根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)方法和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備，并可按如下所舉制備例制備。下面的實施例可進一步說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。制備例制備例1.5-氯-l-羥乙基吲唑和5-氯-2-羥乙基吲唑的制備在100ml三頸瓶中，將金屬鈉(0.46g，20.0mmol)加至18ml無水甲醇中，攪拌使鈉全部溶解。加入5-氯吲唑U.53g,10.0mmo1)，2-溴乙醇(2.5g,20.0mol)，加熱回流約20小時。冷后傾出上清液，殘留固體用乙酸乙酯洗滌，將乙酸乙酯層與上清液合并，減壓濃縮至干，用乙酸乙酯(70ml，20mlX2)洗滌，乙酸乙酯洗滌液先后用水(40mlX2，25mlX2)，飽和食鹽水((40ml))洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得2.11g黃色油狀液體。過減壓柱分離，用石油醚一乙酸乙酯為洗脫劑。除回收部份原料5-氯吲唑外，得到白色固體0.39g，m.p.:58-6(TC，產(chǎn)率19.9%，為5-氯-l-羥乙基B引唑。iHNMR(CDCl3，300MHz)Sppm:4.115(2H，t,J=4.5Hz,CH2CH70),4.453(2H,t，J=4.5Hz,CH7CH20),7.373(2H,m,InH(6,7)),7.708(1H,s，I線)，7.957(1H,s,InH3)。；淡黃色固體0.62g，m.p.:110-112°C,產(chǎn)率31.7%,為5-氯-2-羥乙基吲唑。丄HNMR(CDC13,300MHz)Sppm:4.106(2H,t,J=4.5Hz,CH2CH70),4.513(2H,t,J=4.5Hz,CHCH20),7.231(1H，d,風(fēng)15Hz,InH6),7.611(1H，d，J=9.15Hz，InH7):7.626(1H,s,InH4),7.920(1H，s,InH3)。制備例2.5-氯-l-溴乙基吲唑和5-氯-2-溴乙基吲唑的制備在100ml三頸瓶中加入三苯基膦(2.04g，7.8mmol)，20ml無水乙腈，冰浴下充分攪拌并保持0。C，滴入溴(0.4ml，約7.6mmo1)。繼續(xù)在冰浴下攪拌lh后，滴入5-氯-l-羥乙基吲哇(1.49g,7.6mmol)的lml無水乙腈溶液，攪拌并自然升至室溫，共攪拌約6h后開始后將反應(yīng)液減壓濃縮至干，加入有機溶劑(80ml乙酸乙酯)和40ml飽和碳酸鈉溶液溶解，分出有機層，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得3.98g橙黃色固體。過減壓柱分離(洗脫劑為石油醚-乙醚=1:1)得到白色固體1,66g，m,p.:84-86。C，產(chǎn)率84.3%，為5-氯-l-溴乙基卩引唑。iHNMR(CDCl3,300MHz)Sppm:3.740(2H,t，J=6.6Hz,CHbCH2Br),4.793(2H,t,J=6.6Hz,CH2CH7Br),7.379(2H,m,InH(6,7)),7'710(1H,s，InH4)，7.990(1H,s,InH3)。EI-MSm/z(%):261.9(M+,8),259.9(32),257.9(25),167.0(32),165.0(100),154.0(4),152.0(13)。以5-氯-2-羥乙基吲唑(1.50g,7.6mmo1)為原料，同法制備得5-氯-2-溴乙基吲唑，乳白色固體1.46g，m.p.:101-102°C，產(chǎn)率74.2%。制備例3.5-硝基-l-羥乙基吲唑甲基磺酸酯和5-硝基-2-羥乙基n引唑甲基磺酸酯的制備采用制備例l的方法，以5—硝基吲唑為起始原料，制備5-硝基-l-羥乙基吲唑和5-硝基-2-羥乙基吲唑。在100ml三頸瓶中加入5-硝基-2-羥乙基ti引唑(L04g,5.0mmo1),3.4ml無水二氯甲烷，控溫在10-15。C下，加入經(jīng)氫氧化鉀干燥處理過的三乙胺(0.9ml,約6.7rnrno1),保持10-15。C滴加甲基磺酰氯(0.86g，7.5mmo1)并在此溫度下繼續(xù)攪拌4h后，升溫至35-4(TC攪拌10h。加入水25ml和二氯甲烷20ml振搖，分出水層，用二氯甲烷(2X15ml)萃取，合并二氯甲烷層，依次用飽和碳酸氫鈉(2X50ml)，飽和食鹽水(2X20ml)和水(2X20ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得1.60g黃色固體。過減壓柱分離(洗脫劑為石油醚-乙酸乙酯=l:2)得到5-硝基-l-羥乙基吲唑甲基磺酸酯，淺黃色固體1.32g，產(chǎn)率92.5%,m.p.:145-148°C。巾蘭R(CDC13,400MHz)Sppm:2.828(3H,s,SQ7CH2、,4.715(2H,t,J=4.8Hz,CH2CH0),4.770(2H,t，J=4.8Hz,CH，CH20),7.571(1H,d,J=9.2Hz,InH7),8.269(1H,s,InH3),8.319(1H,dd,J=1.8Hz,9.2Hz，InH6),8.740(1H,d,J=1.8Hz,I線)。以5-硝基-2-羥乙基吲唑(1.04g,5.0mmo1)為原料，同法制備5-硝基-2-羥乙基B引唑甲基磺酸酯，淺黃色固體1.22g，產(chǎn)率85.8%,m.p.:123-125°C。^NMR(CDC13,400MHz)Sppm:2.903(3H，s,SOCH2),4.815(4H,t,CH2CH20),7.769(1H，d,J=9.4Hz，InH7)，S.149(1H，d，J=9.4Hz,InH6)，8.359(1H，s,InH3)，8.756(lH,s,InH4)。制備例4.5-氟-l-溴乙基吲唑和5-氟-2-溴乙基吲唑的制備采用制備例1的方法，以5—氟吲唑為起始原料合成5-氟-l-羥乙基卩引唑和5-氟-2-羥乙基吲唑，再采用制備例2的方法制備5-氟-卜溴乙基卩引唑(淺黃色固體，m.p.:70-72。C)和5-氟-2-溴乙基吲唑(黃色固體,m.p.:93-95。C)。制備例5.5-甲基-l-溴乙基吲唑和5-甲基-2-溴乙基吲唑的制備采用制備例1的方法，以5—甲基吲唑為起始原料合成5-甲基-l-羥乙基吲唑和5-甲基-2-羥乙基吲唑，再采用制備例2的方法制備5-甲基-l-溴乙基吲唑(類白色固體，m.p.:55-57°C)和5-甲基-2-溴乙基B引唑(白色固體，m.p.:82-84°C)。制備例6.1-溴乙基吲唑和2-溴乙基U引唑的制備采用制備例1的方法，以吲唑為起始原料合成l-羥乙基卩引唑和2-羥乙基卩引唑，再采用制備例2的方法制備1-溴乙基吲唑和2-溴乙基fl引唑。制備例7.5-甲氧基-l-羥乙基吲唑甲磺酸酯和5-甲氧基-2-羥乙基卩引唑甲磺酸酯的制備采用制備例1的方法，以5—甲氧基吲唑為起始原料合成5-甲氧基-l-羥乙基吲唑和5-甲氧基-2-羥乙基吲唑，再采用制備例3的方法制備5-甲氧基-l-羥乙基吲唑甲磺酸酯(類白色固體，m.p.:93-95°C)和5-甲氧基-2-羥乙基吲唑甲磺酸酯(乳白色固體，m.p.:106-108°C)。制備例8.1-羥乙基吲唑甲基磺酸酯和2-羥乙基吲唑甲基磺酸酯的制備采用制備例1的方法，以吲唑為起始原料合成1-羥乙基吲唑和2-羥乙基吲唑，再采用制備例3的方法制備1-羥乙基吲唑甲基磺酸酯(類白色固體，m.p.:67-70°C)和2-羥乙基卩引唑甲基磺酸酯(類白色固體，m.p.:66-69'C)。制備例9.5-氯-l-羥乙基吲唑甲基磺酸酯和5-氯-2-羥乙基吲唑甲基磺酸酯的制備以5-氯-l-羥乙基吲唑或5-氯-2-羥乙基吲唑為原料，采用制備例3的方法制備5-氯-l-羥乙基吲唑甲基磺酸酯(類白色固體，m.p.:62-65°C)和5-氯-2-羥乙基吲唑甲基磺酸酯(類白色固體，m.p.:72-76'C)。制備例10.5-(4-羥基亞芐基)-2，4-噻唑烷二酮的制備將對羥基苯甲醛(4.26g,3.5mmo1)，噻唑烷二酮(4.10g,3.5mmo1)，醋酸鈉5.0g與50mlN,N-二甲基乙酰胺混合于100ml三口瓶中，加熱反應(yīng)至完全。加入適量水，析出大量固體，抽濾，水洗，干燥。產(chǎn)品m.p.:>250°CNMR(DMSO-d6,400MHz)Sppm:6.卯(2H,d,J=8.4Hz，PhH3，PhH5),7.45(2H,d,J=8.4Hz，JPhH2,PhH6),7.69(1H,s,=CH),10.28(1H,s,OH),12.44(1H,s,NH)。制備例11.5-(4-羥基芐基)-2，4-噻唑烷二酮的制備步驟一、2-溴-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯的制備在500ml三頸瓶中加入對氨基苯甲醚(6.16g，0.05mol)，丙酮G0ml)，無水甲醇(120ml)，冰鹽浴冷卻至-5。C時，依次加入40。/c)氫溴酸(34.4g，0.34mmol)，和亞硝酸鈉(3.9g，0.06mmol)的20ml水溶液，-5°<:下繼續(xù)攪拌45分鐘后，加入丙烯酸甲酯(21.5g，0.25mmo1)。將內(nèi)溫升至384(TC時分批加入1.4g氧化亞銅。待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液減壓濃縮，加入200ml水和200ml乙酸乙酯，用濃氨水調(diào)pH至8~9。分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯(2X100ml)洗滌，合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水洗滌(2X100ml)后加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得9.9g棕褐色液體，粗品收率72.7%。步驟二、5-(4-甲氧基芐基)-2-亞氨基-4-噻唑烷酮的制備將2-溴-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯粗品(9.9g)與硫脲(2.72g,35.7mmo1)、無水乙酸鈉(2.95g,36mmo1)及乙醇(40ml)混合，加熱回流至反應(yīng)完全。減壓蒸去溶劑得到棕黃色固體，依次用水和二氯甲垸洗滌得類白色固體5.1g，m.p.:207°C209°C，收率60.0%。步驟三、5-(4-羥基芐基)-2，4-噻哇垸二酮的制備將5-(4-甲氧基芐基)-2-亞氨基-4-噻唑垸酮粗品(5.1g)與40%氫溴酸50ml混合，加熱回流約12小時。冷卻，靜置，析出大量白色固體，抽濾，用水洗滌得白色固體3.0g，m.p.:160。C162。C，收率63.5%。HNMR(DMSO-d6,300MHz)Sppm:2.97(1H,dd,J=9.0Hz,J=14.1Hz,CH2CH之一)，3.25(1H,dd,J=4.2Hz,J=14.1Hz,CH2CH之一)，4.80(1H，dd,J=4.2Hz,J=9.0Hz,CH2￡H)，6.66(2H,d，J=8.7Hz,PhH3,PhH5),7.00(2H,d,J=8.7Hz,PhH2，PhH6)，9.30(1H,s,OH)，1L95(1H,s,NH)。EI-MSm/z(%):223(M+,5),107(100),77(18)。制備例12.5-(4-羥基節(jié)基)-5-甲基-2，4-噻唑垸二酮的制備采用與制備例11相似的方法，不同之處在于將步驟一中的丙烯酸甲酯用甲基丙烯酸甲酯替代，步驟二中的乙醇用正丁醇替代。產(chǎn)品為類白色固體，m.p.:162-164°C。&NMR(DMSO-d6,500MHz)Sppm:1.63(3H,s,CH3)，2.94(1H,d,J=13.6Hz，CH2C之一)，3.09(1H,d,J=13,6Hz,CH2C之一),6.66(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3,5)),6.98(2H,d，J=8.4Hz,PhH(2,6)),9.33(1H,s，NH)，H.83(1H，s，OH)。制備例13.5-(4-羥基芐基)-2，4-噁唑烷二酮的制備步驟一、2-氯-3-(4-甲氧基苯萄丙酸甲酯的制備在500ml三頸瓶中加入對氨基苯甲醚(12.3g，O.lmol)，甲醇(240ml)，丙酮(60ml)，冰鹽浴冷卻至-5"時，依次加入濃鹽酸(22ml)和亞硝酸鈉(8.0g，0.12mol)的40ml水溶液，-5匸下繼續(xù)攪拌45分鐘后，加入丙烯酸甲酯(42.0g，0.5mol)。將內(nèi)溫升至384(TC時分批加入3.0g氧化亞銅。待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液減壓濃縮，加入200ml水和200ml乙酸乙酯，用濃氨水調(diào)pH至89。分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯(2X100ml)洗滌，合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水洗滌(2X1OOml)后加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得20g棕黃色油狀物，粗品收率87.7%。步驟二、2-羥基-3-(4-甲氧基苯萄丙酸的制備將2-氯-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯粗品(20g)、1,4-二氧六環(huán)(120ml)和水(200ml)混合，加入碳酸鈣(6.8g)和氫氧化鈉(3.0g)，加熱回流約20小時，待反應(yīng)完全，將反應(yīng)液冷卻后，加入水及乙酸乙酯，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=l，分層，水層用乙酸乙酯提取，合并有機層，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，得15g油狀物，逐漸固化，粗品經(jīng)石油醚和乙酸乙酯研磨、洗滌，抽濾，得類白色固體7g，m.p.:105-108°C。步驟三、2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的制備將上述所得固體7g，溶于150ml無水乙醇，加入約0.3ml濃鹽酸，加熱回流至反應(yīng)完全。將反應(yīng)液濃縮，向殘留物中加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分層，水層用乙酸乙酯提取，合并有機相，并用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，得7.5g油狀物，不用純化，可直接用于下一步反應(yīng)。步驟四、5-(4-甲氧基芐基)-2,4-噁唑烷二酮的制備將上述所得油狀物6.6g，用80ml無水乙醇溶解，加入lg金屬鈉制備的8ml甲醇鈉溶液和3.6g尿素，加熱回流至反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷卻，用1NHC1酸化，加入200ml水和200ml乙酸乙酯，分層，水層用乙酸乙酯提取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，得乳黃色粘稠物6.0g，不用純化，可直接用于下一步反應(yīng)。步驟五、5-(4-羥基芐基)-2,4-噁唑垸二酮的制備將上述所得油狀物6.0g與40。/。氫溴酸60ml混合，加熱回流至反應(yīng)完全。加入150ml水，用乙酸乙酯100mlx2提取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾、濃縮，得淺棕色固體3.6g。粗品可用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶，m.p.:216-219°C。&NMR(CD3COCD3,400MHz)Sppm:3.06(1H,dd,J=6.0Hz,J=14.8Hz,CH2CH之一),3.19(1H,dd,J=4.4Hz,J=14.8Hz，CH2CH之一),5.16(1H,t，J=4.8Hz,CHCH),6.76(2H，d,J=8.4Hz，PhH3,PhH5)，7.08(2H，d，J=8.4Hz，PhH2,PhH6)，8.23(1H,s,OH)，10.25(1H,s,NH)。制備例14.5-(4-羥基芐基)-5-甲基-2，4-噁唑垸二酮的制備步驟一、2-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-環(huán)氧丙酸甲酯的制備將由3.2g金屬鉀制備的100ml叔丁醇鉀溶液，在內(nèi)溫2(TC左右，滴加到對甲氧基苯甲醛(10.2g，75mmol)和2-溴代丙酸甲酯(12.5g，75mmol)的混合液中，室溫下攪拌至反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯提取，有機相依次用飽和亞硫酸氫鈉、飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濃縮，得淺黃色油狀物16g，不用精制，即可直接用于后續(xù)反應(yīng)。步驟二、2-羥基-2-甲基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯的制備將上述所得產(chǎn)品12g，溶于400ml無水乙醇中，加入10%Pd/C1.2g，常壓下催化氫化，至反應(yīng)完全。過濾，減壓濃縮得黃色油狀物llg，不用精制，即可直接用于后續(xù)反應(yīng)。步驟三、5-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮的制備將上述所得油狀物llg，用15ml無水乙醇溶解，加入1.7g金屬鈉制備的45ml乙醇鈉溶液和4.4g尿素，加熱回流至反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷卻，用6NHC1酸化，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分層，水層用乙酸乙酯提取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，粗品經(jīng)減壓柱層析純化(洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯)，得油狀物llg，不用精制，即可直接用于后續(xù)反應(yīng)。步驟四、5-(4-羥基芐基)-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮的制備將上述所得油狀物11g與40。/。氫溴酸200ml混合，加熱回流至反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻，析出固體，抽濾，粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，并用活性炭脫色，得類白色固體7g，m.p.:227-23(TC。丄HNMR(DMSO-d6，400MHz)Sppm:1.49(3H,s,CH3),2.94-2.95(2H，CH2),6.65(2H,d,J=8.4Hz,PhH3,PhH5)，6.93(2H，d,J=8.4Hz，PhH2,PhH6),9.32(1H,s，OH),U.56(1H,s，NH)。制備例15.5-(4-羥基芐基)-5-苯基-2，4-噻唑垸二酮的制備步驟一、N-三苯甲基-5-苯基-2,4-噻唑烷二酮將5-苯基-2,4-噻唑垸二酮(0.19g，lmmol)溶于4ml的無水CH2C12，加入無水三乙胺(O.lg，lmmol)和三苯甲基氯(0.28g，lmmol)，室溫反應(yīng)2小時，將反應(yīng)液傾入冷水中，用乙酸乙酯提取(50mlX3次)，合并有機相以飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮得粗品0.40g，減壓柱分離，用二氯甲烷-甲醇洗脫，得純品0.31g，m.p.:178-180°C。步驟二、N-三苯甲基-5-(4-甲氧基節(jié)基)-5-苯基-2，4-噻唑垸二酮將N-三苯甲基-5-苯基-2,4-噻唑垸二酮(l.Og，2.3mmol)溶于25ml無水DMF，加入無水K2C03(2.1g，15mmo1)，冰鹽浴冷卻，保持內(nèi)溫在大約l(TC滴入4-甲氧基溴芐(O.卯g，4.5mmo1)的無水DMF溶液25ml，滴畢撤去冰浴，室溫攪拌6小時，將反應(yīng)液傾入100ml冷水中，用乙酸乙酯提取(50mlX3次)，合并有機相，依次用蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮并洗滌得粗品0.56g，粗品收率43.9%，未經(jīng)分離直接用于下步反應(yīng)。步驟三、5-(4-甲氧基芐基)-5-苯基-2,4-噻唑垸二酮將N-三苯甲基-5-苯基-5-(4-甲氧基芐基)-2,4-噻唑烷二酮(0.56g，lmmol)溶于混合溶劑(7.08ml冰醋酸+2.35ml蒸餾水)，加熱維持內(nèi)溫65"C反應(yīng)4小時，將反應(yīng)液傾入冷水中，用飽和NaHC03調(diào)節(jié)pH值至6，用乙酸乙酯提取(50mlX3次)，合并有機相以飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮得粗品0.41g，減壓柱分離，用石油醚-乙酸乙酯洗脫，得純品0.26g，收率83.6%，m.p.:101-102。C。iHNMR(CDCl3，400MHz)Sppm:3.46(1H,d,J=14.0Hz,CH2之一)，3.71(1H,d,J=14.0Hz,CH2之一)，3.78(3H,s,CH3)，6.79(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3,5)),7.06(2H,d,J=8.4Hz,PhH(2,6)),7.63-7.37(5H,m,Ph，H)。步驟四、5-(4-羥基芐基)-5-苯基-2,4-噻唑烷二酮將5-(4-甲氧基節(jié)基)-5-苯基-2,4-噻唑烷二酮(5.0g，16.0mmo1)在100ml的40%氫溴酸中加熱攪拌回流4小時，將反應(yīng)液蒸干，加入冷水100ml，析出固體，過濾，依次用水和正己垸洗滌，得類白色固體3.0g，收率62.8%，m.p.:199-203。CNMR(DMSO隱d6,400MHz)Sppm:3.53(2H,s,CH2),6.65(2H,d,J二8.4Hz,PhH(3，5)),6.98(2H,d,J=8.4Hz,PhH(2,6))，7.34-7.60(5H,m,Ph'H),9.33(1H,s，NH)，12.08(1H，s,OH)。13CNMR(DMSO-d6,400MHz)Sppm:42.73(CH2Ph)，68.68(C-S)，114.73(PhC-3,5),124.84(Ph'C-4)，126.91(Ph，C-3,5),128.21(PhC-l),128.72(Ph'C-2，6),131.83(Ph'C-2,6),139.23(Ph'C隱l),156.55(PhC隱4),170.14(SC=O),176.84(C￡=0)。制備例16.5-(4-羥基芐基)-5-苯基-2，4-噁唑垸二酮的制備采用與制備例M相似的方法，不同之處在于將步驟一中的2—溴代丙酸甲酯用2—溴代苯乙酸乙酯替代，其余步驟相同。產(chǎn)品為類白色固體，m.p.:238-242。C。&NMR(DMSO-d6,400MHz)5ppm:3.22(1H,d，J=14.4Hz,PhCH^之一),3.46(1H,d，J=14.4Hz，PldJ^之一)，6.66(2H，d,J=8.4Hz，PhH(3'5)),6.99(2H，d,J=8.4Hz,PhH(2,6)),7.39-7.57(5H,m,Ph'H),9.35(1H，s,NH)，U.88(1H,s,OH)。制備例17.5-(4-羥基芐基)-5-芐基-2，4-噻唑烷二酮的制備采用與制備例11相似的方法，不同之處在于將步驟一中的丙烯酸甲酯用2—芐基丙烯酸甲酯替代，步驟二中的乙醇用正丁醇替代。產(chǎn)品為類白色固體，m.p.:161-163。C。iHNMR(DMSO-d6,400MHz)5ppm3.01門H,d,J=13.6Hz,PhCH2之一)，3.10(1H,d,J=13.6Hz，HOPhCH二之一),3.30(1H,d,J=13.6Hz,PhCH丄之一).3.39(1H，d,J=13.6Hz,HOPhQ^之一)，6.66(2H,d，J-8.4Hz,HOPhH(3,5))，6.99(2H,d,J=8.4Hz,HOPhH(2,6)),7.19-7.29(5H,m,012腿(2-6))，9.32(1H,s,OH),11.65(1H，s,NH)制備例18.5-(4-羥基芐基)-5-芐基-2，4-噁唑垸二酮的制備采用與制備例13相似的方法，不同之處在于將步驟一中的濃鹽酸用氫溴酸替代，丙烯酸甲酯用2—芐基丙烯酸甲酯替代，其余步驟相同。產(chǎn)品為類白色固體，m.p.:218-220°C。^NMR(DMSO-d6，400MHz)Sppm:3.01-3.23(4H，m，Ph涯,HOPhCHf),6.66(2H,d,J=8.0Hz,HOPhHn6.95(2H,d,J=8.0Hz,HO￡Mi(2,6)),7.15-7.29(5H,m，CH，PU.9.33(1H,s，OH)，11.34(1H,s,NH)實施例實施例l5-{4-12-(1-(5-氯吲唑基))乙氧基1節(jié)基}-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物1)在100ml三頸瓶中加入5-(4-羥基芐基)-2，4-噻唑垸二酮(制備例11)(0.34g,1.5mmol)及3ml無水DMF,分次加入NaH(0.06g，L5mmo1)，繼續(xù)攪拌30min后，滴入5-氯-l-(2-溴乙基)卩引唑(制備例2)(0.39g,1.5mmol)的無水DMF(4.5ml)溶液，室溫攪拌2小時后，升溫至80'C攪拌至反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入冰水中，滴加HOAc調(diào)pH至56，用乙酸乙酯(3X30ml)提取，合并乙酸乙酯層用飽和食鹽水(4X20ml)洗滌，無水Na2S04干燥，過濾，減壓濃縮得1.50g淡黃色固體，減壓柱分離(洗脫劑為石油醚-乙酸乙酯=1:1)得目標化合物，淺黃色固體0.35g，產(chǎn)率57.9%，m.p.:93~95°C。&雇R(DMSO-d6,500MHz)Sppm:2.542(1H,dd,J=10.5Hz,14Hz,CHCH之一)，3.162(1H,dd,J=4Hz,J=14Hz,CH2CH之一),3.866(2H，m,J=6.0Hz,CH2CH7O),4.620(2H,m,J=6.0Hz,CH7CH20)，4.660(1H,dd,J=4Hz,10.5Hz，CH7CH),6.679(2H,d,J=8.5Hz,PhH(3,5),6.980(2H,d,片8.5Hz,PhH(2,6)),7.448(1H,dd,J=1.5Hz,8.5Hz,InH6),7.616(1H,d，J=8.5Hz:InH7),7.853(1H,s，InH4),8.056(1H，s,InH3),9.335(1H,s,NH)。實施例25-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基))乙氧萄芐基}-2,4-噻唑烷二酮的制備(化合物2)按實施例l的方法，不同在于，以5-氯-2-(2-溴乙基)剛唑(制備例2)(0.66g,2.5mmo1)和5-(4-羥基節(jié)基)-2，4-噻唑烷二酮(制備例ll)(0.45g,2.0mmo1)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.56g，產(chǎn)率69.4。/。，m.p.:122~124°C。NMR(DMSO-d6,500MHz)5ppm:2.880(1H,dd,J=10.0Hz,14Hz,CH2CH之一)，3'198(1H,dd,J=4.5Hz,14Hz,CH2CH之一),3'969(2H,m,CH2CH70),4.579(2H,brs,CH7CH20),4.762(1H,dd,J=4.5Hz,lO.OHz,CH2￡H),6.702(2H,dJ=8.5Hz,PhH(3,5)),7.015(2H,d,J=8.5Hz,PhH(2,6)),7.209(IH，dd,J=1.5Hz,9.5Hz,InH6),7.642(1H,d，J=9.5Hz,InH7)，7.854(1H,d,J=1.5Hz,InH4),8.220(IH,s,InH3),9.361(1H,s,NH)。實施例35-{4-[2-(1-(5-氯吲唑基》乙氧基芐基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物3)按實施例l的方法，不同在于，以5-(4-羥基芐基)-5-甲基-2,4-噻唑烷二酮(制備例12)(0.47g，2.0mmol)和5-氯-l-(2-溴乙基)卩引唑(制備例2)(0.52g,2.0mmo1)為原料，制備得目標化合物，為白色固體0.27g，產(chǎn)率32.7%，m.p.:153~155°C。NMR(DMSO-d6，500MHz)S卯m:1'424(3H,s，CH3),2'856(2H，dd,J=14Hz,CH2C),3.789(2H,m,J=5.0Hz,CH2CH7O).4.567(2H，m,J=5Hz,CHCH20),6.648(2H,dd,J=7.5Hz,PhH(3,5))，6.916(2H,d,J=7.5Hz,PhH(2,6)),7.422(1H,dd，J=1.75Hz,9.0Hz,InH6),7.604(1H,d,J=9.0Hz,InH7),7.822(1H,d，J=1.75Hz,InH4),8.015(1H:s,InH3)，9.338(1H，s，NH)。實施例45-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基))乙氧基芐基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物4)按實施例l的方法，不同在于，以5-(4-羥基芐基)-5-甲基-2,4-噻唑垸二酮(制備例12)(0.47g,2.0mmol)和5-氯-l-(2-溴乙基)H引唑(制備例2)(0.52g,2.0mmo1)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.73g，產(chǎn)率88.4%，m.p.:64~68°C。&NMR(DMSO-d6,500MHz)Sppm:1.568(3H,s,CH3)，2.939(1H,d,J=13.5Hz,CH2C之一)，3.057(1H,d,J=13.5Hz,CH2C之一)，3.904(2H,brs，CH2CH70),4.532(2H,m，CH7CH20).6.695(2H,d,J=8.25Hz,PhH(3,5)),6.974(2H,d，J=8.25Hz,PhH(2,6)),7.192(1H,d,J=9Hz,InH6),7.590(1H,d,J=9Hz,InH7),7.767(1H,s,I線)，8.125(1H,s,InH3)，9.381(1H，s,NH)。實施例55-{4-2-(1-(5-甲基吲唑基))乙氧萄芐基}-2，4-噻唑垸二酮的制備(化合物5)按實施例1的方法，不同在于，以5-(4-羥基芐基)-2，4-噻唑烷二酮(制備例11)(0.45g,2.0mmol)和5-甲基-l-(2-溴乙基)嗎l唑(制備例5)(0.48g,2.0腿o1)為原料，制備得目標化合物，為白色固體0.68g，產(chǎn)率75.7%,m.p:98~99°C。'HNMR(DMSO-d6,500MHz)S卯m:2.386(3H，s,Indazole-CH2),2.458(1H,dd,J=9.5Hz,14.5Hz，CH2CH之一)，3.113(1H，dd，J=4Hz,14.5Hz，CH2CH之一)，3.839(2H,m,CH2CH0),4.555(2H,m,CHCH20),4.635(1H,dd,J=4Hz,9.5Hz，CH，CH),6.663(2H,d,J=8Hz,PhH(3,5)),6.949(2H,d,J=8Hz,PhH(2,6)),7.251(IH,d,J=8.5Hz，InH6),7.418(1H，d，J=8.5Hz,InH7)，7.495(1H，s,InH4),7.938(1H，s,InH3)，9.322(1H,s,NH)。實施例65-{4-[2-(2-(5-甲基吲唑基))乙氧基芐基}-2，4-噻唑垸二酮的制備(化合物6)按實施例1的方法，不同在于，以5-甲基-2-(2-溴乙基)卩引唑(制備例5)(0.48g,2.0腿o)和5-(4-羥基芐基)-2,4-噻唑烷二酮(制備例11)(0.45g,2.0mmo1)為原料，制備得目標化合物，為白色固體0.50g，產(chǎn)率66.14%，m.p.:158~16(TC。^NMR(DMSO-d6,500MHz)S卯m:2.333(3H,s,Indazole-CH2),2'882(1H,dd,J=10Hz,14Hz,CH2CH之一)，3.189(1H,dd，J=4.5Hz,14Hz,CH2CH之一)，3.945(2H,m,CH2CFbO)，4.515(2H,m，CH7CH20),4.747(1H,dd,J=4.5Hz,10Hz,CH，CH),6.694(2H,dd,J=8.25Hz,PhH(3，5)),7.004(2H,d，J=8.25Hz,PhH(2,6)),7.048(1H，d，J=9.25Hz,InH6),7.394(1H,s,InH4),7.476(1H,d,J=9.25Hz，InH7)，8.055(1H,s，InH3),9.346(1H,s,NH)。實施例75-{4-[2-(1-(5-甲基吲唑基))乙氧基]芐基}-5-甲基-2，4-噻唑垸二酮的制備(化合物7)按實施例l的方法，不同在于，以5-(4-羥基芐基)-5-甲基-2，4-噻唑垸二酮(制備例12)(0.47g,2.0mmol)和5-甲基-l-(2-溴乙基)H引唑(制備例5)(0.48g,2.0mmol)為原料，制備得目標化合物，為白色固體0.68g，產(chǎn)率85.5%，m.p.:54~56°C。&NMR(DMSO-d6,500MHz)Sppm:1.068(3H，s，TZD-CH2).2.028(3H，s，Indazole-CHA2.473(2H,q,J=15Hz,CH7C、,3.444(2H,t,J=5.5Hz,CH2CH70),4.169(2H,m,J=5.5Hz,CH7CH20),6.316(2H,d,J=8.5Hz,PhH(3,5)),6.575(2H,d，J=8.5Hz，PhH(2，6)),6.895(1H,d，J=8.25Hz，InH6),7.073(1H，s,J=8.25Hz,InH7),7.137(1H,s,InH4),7.572(1H,s,InH3),9.012(1H,s,NH)。實施例85-{4-[2-(2-(5-甲基吲唑基))乙氧基1芐基}-5-甲基-2,4-噻唑烷二酮的制備(化合物8)按實施例1的方法，不同在于，以5-甲基-2-(2-溴乙基)B引唑(制備例5)(0.48g,2.0mmol)和5-(4-羥基節(jié)基)-5-甲基-2,4-噻唑烷二酮(制備例12)(0.47g,2.0mmol)為原料，制備得目標化合物，為白色固體0.40g，產(chǎn)率51.2%,m.p.:143145°C。'HNMR(DMSO-d6,500MHz)Sppm:1.563(3H，s,TZD-CH2)、2.329(3H,s,Indazole-CH2)，2.928(1H,d,J=14Hz,CH2C之一),3.056(1H,d，J=14Hz，CH2C之一)，3.878(2H,m,CH2CH70),4.466(2H,m,CH7CH20),6.680(2H,d,J=8.75Hz，PhH(3,5)),6.964(2H,d,J=8.75Hz,PhH(2,6。，7.029(1H,d,J=8.5Hz,InH6),7.379(1H,s,InH4)，7.422(1H,d，J=8.5Hz,InH7),7.972(1H,s，InH3),9.358(1H,s,NH)。實施例95-{4-[2-(1-(5-氟吲唑基》乙氧基]芐基}-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物9)按實施例1的方法，不同在于，以5-(4-羥基芐基)-2,4-噻唑烷二酮(制備例11)(0.18g,0.8mmo1)和5-氟-l-(2-溴乙基)H引唑(制備例4)(0.19g,0.8mmo1)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.22g，產(chǎn)率69.7%，m.p.:146~149°C。&NMR(DMSO-d6,500MHz)Sppm:2.517(1H,dd,J=10.5Hz,13.5Hz,CH2CH之一),3.113(1H,dd,J=4Hz,13.5Hz,CH2CH之一)，3.813(2H,m,CH2CH70),4.555(2H,brs,CHbCH20),4.621(1H，dd,J=4Hz,10.5Hz,CH，CH),6.622(2H,d,J=8Hz,PhH(3,5))，6.926(2H,d,J=8Hz,PhH(2,6)),7'282(1H,t,^8.5Hz(與InF5耦合)，9Hz,InH6),7.479(1H,d,J=9Hz(與InF5耦合)，InH4),7.554(1H,q,h4Hz(與InF5耦合)，9Hz,InH7),7.990(1H,s,InH3),9.280(1H,s,NH)。實施例105-{4-[2-(2-(5-氟吲唑基))乙氧基]芐基}-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物10)按實施例l的方法，不同在于，以5-氟-2-(2-溴乙基)H引唑(制備例4)((U78g，0.73rnmo1)和5-(4-羥基節(jié)基)-2,4-噻唑烷二酮(制備例11)(0.163g，0.73mrno1)為原料，制備得目標化合物，為淡黃色固體0.25g，產(chǎn)率89.3%，m.p.:88~90°C。JHNMR(DMSO-d6,500MHz)Sppm:2'859(1H,dd,J=10Hz,14Hz,CH2CH之一),3:179(1H，dd,J=4.5Hz，14Hz,CH2CH之一)，3.947(2H,m,CH2CH70),4.550(2H,m,CH7CH20),4.745(1H,dd,J=4.5Hz,lOHz，CH7CH),6.681(2H,d,J=8Hz,PhH(3,5)),6.995(2H,d,J=8Hz,PhH(2,6)),7'118(1H,td,J=2.5Hz,9.5Hz(與InF5及InH7耦合)，InH6),7.394(1H,dd，J=2.5Hz,9.5Hz(與InF5耦合)，InH4)，7.638(1H,q,^4.5Hz(與InF5耦合)，9.5Hz,InH7),8.178(1H,s，InH3),9.342(1H,s,NH)。實施例115-{4-[2-(1-(5-氟吲唑基))乙氧基芐基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物11)按實施例1的方法，不同在于，以5-(4-羥基芐基)-5-甲基-2,4-噻唑烷二酮(制備例12)(0.19g,0.8mmol)和5陽氟-l-(2-溴乙基)卩引唑(制備例4)(0.19g,0.8mmo1)為原料，制備得目標化合物，為白色固體0.23g，產(chǎn)率72.1%，m.p.:152~153°C。&NMR(DMSO-d6，500MHz)Sppm:1.422(3H，s,CH3),2.861(2H，s,CH2C),3.789(2H，brs,CH2CH70),4.567(2H,m，CH7CH20),6.643(2H,d,J=8Hz,PhH(3,5))，6'915(2H,d，J=8Hz,PhH(2,6)),7.309(1H,td,J=2Hz，9Hz(與InF5及InH7耦合)，InH6),7.504(1H,dd,J=2Hz,9Hz(與InF5耦合)，InH4),7'592(1H,q,h4.5Hz(與InF5耦合)，9Hz，InH7)，8.005(1H,s，InH3)，9'328(1H，s,NH)。實施例125-{4-[2-(2-(5-氟吲唑基))乙氧基芐基}-5-甲基-2，4-噻唑垸二酮的制備(化合物12)按實施例1的方法，不同在于，以5-氟-2-(2-溴乙基)卩引唑(制備例4)((U8g,0.73mmol)和5-(4-羥基芐基)-5-甲基-2,4-噻唑烷二酮(制備例12)(0.17g,0.73mmo1)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.24g，產(chǎn)率81.0%,m.p.:5557°C。^雨R(DMSO-d6,500MHz)Sppm:1.547(3H,s,CH3)，2.917(1H,d,J=14Hz,CH2C之一)，2.934(1H,d,J=14Hz,CH2C之一)，3.880(2H,brs，CH2CH70),4.499(2H,m,CH7CH20),6.672(2H,d,J=8.5Hz,PhH(3,5))，6.951(2H,d,J=8.5Hz,PhH(2,6))，7扁(1H,td，J=2.25Hz,9.5Hz(與InF5及InH7耦合)，InH6)，7.375(1H,dd,J=2.25Hz,9.5Hz(與InF5耦合)，InH4),7'586(1H,q,J=4.5Hz(與InFs耦合),9.5Hz,InH7),8.088(1H,s,InH3),9.356(1H,s，NH)。實施例135-{4-[2-(1-(4-溴-5-甲氧基吲唑基》乙氧基芐基}-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物13)按實施例1的方法，不同在于，以5-(4-羥基芐基)-2,4-噻唑垸二酮(制備例11)(0.31g，1.4mmol)和4-溴-5-甲氧基-l-(2-溴乙基)B引唑(0.36g,1.07mmol)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.15g，產(chǎn)率29.5。/。，m.p.:162~164°C。'HNMR(DMSO-d6,500MHz)Sppm:2.568(1H,dd,J=10Hz,14Hz,CH2CH之一),3.146(1H，dd,J=4.5Hz,14Hz,CH2CH之一)，3.822(2H，t，CH2CH0)，3.886(3H，s,CH20、,4.559(2H,t,CH，CH20),4.676(1H，dd,J=4.5Hz，10Hz，CHCH),6.667(2H,d,J=8.5Hz,PhH(3，5)),6.970(2H,d,J=8.5Hz，PhH(2,6))，7.392(1H,d,J=9,0Hz,InH6),7.599(IH，d,J=9.0Hz，InH7),7駕(1H,s,InH3),9.326(1H，s,麗)。實施例145-{4-[2-(2-(4-溴-5-甲氧基吲唑基》乙氧萄芐基}-2，4-噻唑垸二酮的制備(化合物14)按實施例1的方法，不同在于，以4-溴-5-甲氧基-2-(2-溴乙基)卩引唑(0.43g,1.3mmo1)和5-(4-羥基芐基)-2，4-噻唑垸二酮(制備例ll)(0.38g，1.7mmo1)為原料，制備得目標化合物，為白色固體0.31g，產(chǎn)率50.1%，m.p.:181184°C。^NMR(DMSO-d6，500MHz)Sppm:2.830(1H,dd，J=10Hz,14Hz,CH2CH之一)，3.190(IH,dd，J=4.5Hz,14Hz，CH2CH之一)，3.861(3H，s，CHiO)，3.976(2H,m,幽0,4.572(2H,brs,CH7CH20),4.735(1H,dd,J=4.5Hz，10Hz,CH7CH),6.674(2H,d,J=8.75Hz,PhH(3,5)),6.995(2H,d,J=8.5Hz,PhH(2,6))，7.280(1H,d,J=9.5Hz,InH6),7.635(1H,d,J=9.0Hz，InH7),8.265(1H,s,InH3)，9.325(1H，s，麗)。實施例155-{4-[2-(1-(4-溴-5-甲氧基吲唑基))乙氧基]芐基}-5-甲基-2，4-噻唑垸二酮的制備(化合物15)按實施例l的方法，不同在于，以5-(4-羥基芐基)-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮(制備例12)(0.33g,1.4腿oD和4-溴-5-甲氧基-l-(2-溴乙基)卩引唑(0.36g,l.l薩ol)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.43g，產(chǎn)率81.6%，m.p.:171173°C。&畫R(DMSO-d6，500MHz)Sppm:1.432(3H,s，CH3)，2,850(2H,dd，J=13.5Hz,19.5Hz,CH2C),3.791(2H,t,J=5.5Hz,CH2CH0),3扁(3H，s，Ct^O)，4.543(2H,m,J=5.5Hz,CKbCH;O),6.649(2H,d,J=8.5Hz,PhH(3，5))，6.919(2H,d,J=8.5Hz,PhH(2,6。，7.379(1H,d,J=9.0Hz,InH6),7.591(1H,d,J=9.0Hz,InH7),7.876(1H,s,InH3),9.336(1H,s,NH)。實施例165-{4-[2-(2-(4-溴-5-甲氧基吲唑基))乙氧基1芐基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物16)按實施例1的方法，不同在于，以4-溴-5-甲氧基-2-(2-溴乙基)卩引唑(0.43g，1.3mmol)和5-(4-羥基節(jié)基)-5-甲基-2,4-噻唑烷二酮(制備例12)(0.40g,1.7mmol)為原料，制備得目標化合物，為白色固體0.23g，產(chǎn)率35.32%，m.p.:133~134。C。^NMR(DMSO-d6,500MHz)Sppm:L539(3H,s,CH3),2.907(1H，d，J=13.8Hz,CH二C之一)，3.024(1H,d,J=13.8Hz,CH7C之一)，3.856(3H,s,C歸)，3.卯1(2H,t,J=5.5Hz,CH2CH7Q),4.529(2H,m，J=5.5Hz,CH，CH，O),6.656(2H,d,J=8.5Hz,PhH(3,5)),6.942(2H,d,J=8.5Hz,PhH(2,6))，7.261(1H,d,J=9.0Hz,InH6),7.581(1H,d,J=9.0Hz,InH7),8.227(1H,s,InH3),9.331(IH,s,NH)。實施例175-{4-[2-(1-吲唑基))乙氧基芐基}-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物17)按實施例1的方法，不同在于，以l-(2-溴乙基)B引唑(制備例6)(0.56g,2.5mmol)和5-(4-羥基芐基)-2,4-噻唑烷二酮(制備例ll)(0.56g，2.5mmol)為原料，制備得目標化合物，為白色固體0.60g，產(chǎn)率65.4%，m.p.:178~180°C。&NMR(DMSO-d6,300MHz)Sppm:3.00(1H,dd，J=8.7Hz,J=14.1Hz,CH2CH之一)，3.28(1H，dd,J=4.2Hz,J=14.1Hz,CH2CH之一)，4.36(2H,t,J=5.4Hz,CH2CH70),4.75(2H,t,J=5.4Hz,CH，CH20),4.81(1H,dd,J=4.2Hz,J=8.7Hz,CH2￡H),6.76(2H,d，J=8.7Hz,PhH(3,5))，7.08(2H,d,J=8.7Hz,PhH(2,6))，7.11(1H,dd，InH5),7.37(1H,t,InH6),7.66-7.74(2H,m,InH(4,7)),8.06(1H，s,InH3),1L93(1H,s,NH)。實施例185-{4-[2-(2-吲唑基))乙氧基芐基}-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物18)按實施例1的方法，不同在于，以2-(2-溴乙基)d引唑(制備例6)(0.68g,3.0mmol)和5-(4-羥基芐基)-2，4-噻唑垸二酮(制備例ll)(0.71g,3.0mmol)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.57g，產(chǎn)率51.8%，m.p.:209~210°C。NMR(DMSO-d6,300MHz)Sppm:3.01(1H,dd,J=9.0Hz,J=14.1Hz,CH2CH之一),3.38(1H,dd,J=4.2Hz,J=14.1Hz,CH2CH之一)，4.46(2H,t,J=5.1Hz,CH2CH，0),4.80(2H，t,J=5.1Hz,CH，CH20),4.83(1H,dd,J=4.2Hz,J=9.0Hz,CH，CH),6.84(2H,d，J=8.4Hz，PhH(3,5)),7.00(1H，d，InH5),7.11(2H,d，J=8.7Hz,PhH(2,6)),720(1H,t,InH6),7.57(1H,d,InH7),7.68(1H,d,InH4)，8.42(1H，s,InH3),H.97(1H,s,NH)。實施例195-{4-[2-(1-卩引唑基》乙氧基]芐基}-5-甲基-2,4-噻唑垸二酮的制備(化合物19)按實施例1的方法，不同在于，以l-(2-溴乙基)吲唑(制備例6)(0.45g,2.0mmol)和5-(4-羥基節(jié)基)-5-甲基-2,4-噻唑烷二酮(制備例12)(0.48g,2.0mmol)為原料，制備得目標化合物，為白色固體0.58g，產(chǎn)率76.1%，m.p.:15(M53'C。工HNMR(DMSO-d6,300MHz)S卯m:1.38(3H,s,CH3)，3.23-3.37(2H,dd,CH2),3.78(2H,t,J=6.0Hz,CH7CH20),4.46陽4.60(2H,m,CH2CH，0),6.63(2H,d,J=9.0Hz,PhH(3,5)),6.90(2H,d,J=9.0Hz,PhH(2,6)),7.11(1H,d,InH5),7.38(1H,t,InH6),7.51(1H,d,InH7),7.72(1H，d,InH4)，8.15(1H,s,InH3),9.32(1H，s，NH)。實施例205-{4-[2-(2-吲唑基))乙氧基1芐基}-5-甲基-2，4-噻唑垸二酮的制備(化合物20)按實施例1的方法，不同在于，以2-(2-溴乙基)B引唑(制備例6)(0.68g,3.0mmol)和5-(4-羥基芐基)-5-甲基-2,4-噻唑垸二酮(制備例12)(0.75g,3.0mmol)為原料，制備得目標化合物，為白色固體0.66g，產(chǎn)率57.8%，m.p.:156~159°C。!HNMR(DMSO-d6,300MHz)Sppm:L55(3H，s,CH3),2.91(1H,d,J=13.8Hz,CH2C之一)，3.04(1H,d,J=13.8Hz,CH;C之一)，3.88(2H,t，J=6.0Hz,CH7CH70),4.41-4.58(2H,m,CH2CH0),6.66(2H,d,J=9.0Hz，PhH(3,5)),6.95(2H,d，J=9.0Hz，PhH(2,6)),6.98(1H，d,InH5),7.18(1H，t，InH6),7.51(1H，d,InH7)，7.64(1H,d,InH4)，8.10(1H,s,InH3)，9.35(1H,s，NH)。實施例215-{4-[2-(1-(4，5，6，7-四氫吲唑基))乙氧基1芐基}-2，4-噻唑垸二酮的制備(化合物21)按實施例1的方法，不同在于，以l-(2-氯乙基)-4,5,6，7-四氫吲唑(O.llg，0.5mmol)和5-(4-羥基芐基)-2,4-噻唑烷二酮(制備例ll)(O.llg,0.5mmol)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.10g，產(chǎn)率53.7%，m.p.:138~139°C。&NMR(DMSO-d6，300MHz)Sppm:1.59-1.73(4H,m，ThInH(5,6)),2.37(2H，t，J=6.0Hz，THInH4),2.51(2H,t,J=6.0Hz,THInH7),2.84(1H,dd，J=9.9Hz,J=13.8Hz,CH2CH之一)，3.26(1H,dd,J=4.5Hz,J=13.8Hz,CH2CH之一)，3.73(2H,t,J=6.3Hz,CH,CH20),4.06(2H，t,J=6.3Hz,CH2CH70),4.75(1H,dd，J=4.5Hz,J=9.9Hz，CH2￡H),6.67(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3,5)),7.01(2H,d,J=8.4Hz,PhH(2,6))，7.14(1H,s,THInH3),9.33(1H，s，NH)。實施例225-{4-[2-(2-(4，5，6，7-四氫吲唑基))乙氧基芐基}-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物22)按實施例1的方法，不同在于，以2-(2-氯乙基)-4,5,6,7-四氫吲唑(0.18g,l.Ommol)和5-(4-羥基節(jié)基)-2，4-噻唑烷二酮(制備例ll)(0.22g，l.Ommol)為原料，制備得目標化合物，為白色固體0.14g，產(chǎn)率37.7%，m.p.:146~149°C。&NMR(DMSO-d6,300MHz)Sppm:1.60-1.70(4H,m,ThInH(5,6)),2.42(2H，t，J=6.0Hz,THInH4),2.50(2H,t,J=6.0Hz,THInH7),2.91(1H,dd,J=9.6Hz,J=14.1Hz,CH2CH之一)，3.27(1H,dd,J=4.2Hz,J=14.1Hz，CH，CH之一)，3.76(2H,t,J=6.0Hz,CH，CH20),4.09(2H,t,J=6.0Hz，CH2CHQ),4.76(1H,dd,J=4.2Hz,J=9.6Hz,CH2￡H),6.70(2H，d,J=8.4Hz,PhH(3,5)),7.03(2H,d,J=8.4Hz,PhH(2,6)),7.20(1H,s，THInH3),9.34(1H,s,NH)。實施例235-{4-[2-(1-(4，5，6，7-四氫吲唑基))乙氧基1芐基}-5-甲基-2，4-噻唑垸二酮的制備(化合物23)按實施例1的方法，不同在于，以l-(2-氯乙基)-4,5,6,7-四氫吲唑(0.19g,l.Ommol)和5-(4-羥基芐基)-5-甲基-2,4-噻唑垸二酮(制備例12)(0.24g，l.Ommol)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.20g，產(chǎn)率52.2%，m.p.:132-134°C。力NMR(DMSO-d6,300MHz)Sppm:L56(3H,s,CH3),1.58-1.72(4H，m，ThInH(5,6))，2.35(2H,t,J=6.0Hz,THInH4),2.51(2H,t,J=6.0Hz,THInH7)，2.95(1H,d,J=13.8Hz,CH2C之一),3.04(1H,d,J=13.8Hz,CH2CH之一),3.66(2H,t,J=6.3Hz，CH7CH20),3.98(2H,t,J=6.3Hz,CH2CH70),6.65(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3,5)),6.95(2H,d,J=8.4Hz,PhH(2,6)),7.10(1H,s，THInH3),9.32(1H,s,麗)。實施例245-{4-[2-(2-(4，5，6，7-四氫吲唑基》乙氧基1芐基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物24)按實施例1的方法，不同在于，以2-(2-氯乙基)-4,5,6,7-四氫吲唑(0.19g,l.Ommol)和5-(4-羥基芐基)-5-甲基-2,4-噻唑垸二酮(制備例12)(0.24g,l.Ommol)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0,23g，產(chǎn)率59.4%，m.p.:152-154°C。&NMR(DMSO-d6,300MHz)Sppm:L60(3H,s，CH3),1.59-L67(4H,m,ThInH(5,6)),2.40(2H,t,J=6.0Hz,THInH4),2.46(2H,t,J=6.0Hz,THInH7),2.97(1H,d,J=13.8Hz,CH2C之一)，3.08(1H,d,J=13.8Hz,CH2C之一)，3.69(2H,t,J=6.0Hz,CH7CH20),3.94-4.10(2H,m,CH2CH70),6'67(2H，d，J=8.4Hz,PhH(3,5)),6'98(2H,d,J=8.4Hz,PhH(2，6)),7'15(1H,s,THInH3)，9'34(1H,s,NH)。實施例255-{4-[2-(l-(5-硝基吲唑基》乙氧基]芐基}-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物25)在100ml三頸瓶中加入5-(4-羥基芐基)-2，4-噻唑垸二酮(制備例11)(0.45g,2.0mmol)及4ml無水DMF，攪拌至完全溶解后分次加入NaH(0.08g，2.0mmol)，室溫攪拌約30min，滴入5-硝基-l-羥乙基吲唑甲基磺酸酯(制備例3)(0.57g，2.0mmol)的無水DMF(6ml)溶液，滴畢，室溫攪拌4小時，升溫至80。C繼續(xù)攪拌約16小時至反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷至室溫后倒入冰水中，用冰醋酸調(diào)pH至5-6。用乙酸乙酯(4X60ml)提取，合并乙酸乙酯層用飽和食鹽水(4X40ml)洗滌，無水Na2S04干燥，過濾，減壓濃縮得0.50g棕黃色油狀物，用減壓柱分離(洗脫劑為石油醚-乙酸乙酯=1:1)得目標化合物，為淡黃色固體0.48g，產(chǎn)率58.7%，m.p.:171173°C。^NMR(DMSO-d6,500MHz)Sppm:2.601(1H,dd,J=10Hz,14Hz,CH2CH之一),3.166(1H,dd,J=4.5Hz,14Hz,CH2CH之一),3.885(2H，m，CH2CH0),4.6564.7即H,m,CH，CH&CH7CH20),6.652(2H，d,J=8.5Hz,PhH(3，5))，6.957(2H,d,J=8.5Hz，PhH(2,6)),7.782(1H,d,J=9Hz,InH7),8.258(1H,dd,J=2Hz,9Hz,InH6),8.378(1H,s，InH3),8扁(1H,d,J=2Hz,InH4)，9.319(1H，s，NH)。實施例265-{4-12-(2-(5-硝基吲唑基》乙氧基芐基}-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物26)按實施例25的方法，不同在于，以5-硝基-2-羥乙基吲唑甲基磺酸酯(制備例3)(0,57g,2.0mmol)和5-(4-羥基節(jié)基)-2,4-噻唑烷二酮(制備例11)(0.45g,2.0mmol)為原料，制備得目標化合物，為淡黃色固體0.52g，產(chǎn)率62.8%,m.p.:170~172°C。&NMR(DMSO-d6，500MHz)5卯m:2.875(1H，dd,J=9.5Hz,14Hz,CHCH之一)，3.201(1H,dd，J=4.25Hz，14Hz,CH2CH之一)，4.018(2H,t,J=5.25Hz,CH2CH70),4.666(2H,t,J=5.25Hz,CH7CH2。)、4.758(1H,dd,J=4.25Hz,9.5Hz,CHCH),6.686(2H,d,J=8.25Hz,PhH(3,5)),7.007(2H,d,J=8.25Hz,PhH(2,6)),7.779(1H,d，J=8.75Hz，InH7),7.999(1H，d,J=8.75Hz，InH6),8.699(1H,s,InH3),8.863(1H,s,I線)，9.350(1H,s,NH)。實施例275-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基))乙氧基1芐基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物27)按實施例25的方法，不同在于，以5-(4-羥基芐基)-5-甲基-2,4-噻唑烷二酮(制備例12)(0.47g，2.0mmol)和5-硝基-l-羥乙基卩引唑甲基磺酸酉旨(制備例3)(0.57g,2.0mmol)為原料，制備得目標化合物，為淡黃色固體0.65g，產(chǎn)率76.3%，m.p.-MS—M^C。&NMR(DMSO-d6,500MHz)5ppm:1.431(3H,s,CH3),2'867(2H，s,CH2C),3.821(2H,t,J=5.5Hz,CH2CH0),4.648(2H，m,J=5.5Hz，CH7CH20),6.633(2H,d,J=8.25Hz，PhH(3,5)),6.903(2H,d,J=8.25Hz,PhH(2，6>),7.782(1H,d,J=9Hz,InH7),8.244(1H,dd,J=2Hz,9Hz,InH6),8.349(1H,s,InH3),8.791(1H,d,J=2Hz,InH4),9.336(1H,s,NH)。實施例285-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧萄芐基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物28)按實施例25的方法，不同在于，以5-硝基-2-羥乙基吲唑甲基磺酸酯(制備例3)(0.34g,1.2mmol)和5-(4-羥基芐基)-5-甲基-2,4-噻唑垸二酮(制備例12)(0.28g,1.2mmo1)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.42g，產(chǎn)率82.2%，m.p.:139~141。C。！HNMR(DMSO-d6,500MHz)Sppm:L555(3H,s,CH3),2.925(1H,d:J=13.75Hz,CH2C之一)，3.042(1H，d,J=13,75Hz，CH2C之一),3.926(2H,brs，CH2CH70),4.617(2H，m,CH2￡|^0),6.670(2H,d,J=8.5Hz,PhH(3,5))，6.952(2H,d,J=8.5Hz,PhH(2,6)),7.726(1H，d,J=9.5Hz，InH7),7.981(1H，dd,J=2Hz:9.5Hz,InH6),8.616(1H,s，InH3),8.851(1H,d,J=2Hz,I線),9.367(1H，s,NH)。實施例295-{4-[2-(l-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]芐基}-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物29)按實施例25的方法，不同在于，以5-(4-羥基節(jié)基)-2,4-噻唑烷二酮(制備例11)(0.34g，1.5mmol)和5-甲氧基-l-羥乙基吲唑甲基磺酸酯(制備例7)(0.41g，1.5mmol)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.51g，產(chǎn)率86.2%,m.p.:163~165°C。&NMR(DMSO-d6,500MHz)Sppm:2.541(1H,dd,J=10.5Hz,MHz,CH2CH之一)，3.148(1H,dd,J=4Hz,14Hz,CH2CH之一)，3.766(3H，s,CH20),3.835(2H,m,CHCH0),4.541(2H,brs,CHCH20),4.655(1H,dd,J=4Hz,10.5Hz,CH2CH),6,668(2H,d，J=8Hz,PhHG,5。，6.965(2H,d，J=8Hz，PhH(2,6)),7.069(1H,d,J=9.0Hz,InH6),7.157(1H,s,InH4),7.442(1H,d,J=9.0Hz，InH7),7.918(1H，s，InH3)，9.326(1H，s，NH)。實施例305-{4-[2-(2-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基芐基}-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物30)按實施例25的方法，不同在于，以5-甲氧基-2-羥乙基吲唑甲基磺酸酯(制備例7)(0.41g，L5mmoD和5-(4-羥基芐基)-2,4-噻唑烷二酮(制備例11)(0.34g,1.5mmo1)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.52g，產(chǎn)率86.5%，m.p.:107~109°C。&NMR(DMSO-d6,500MHz)Sppm:2.870(1H,dd,J=9.5Hz,14Hz,CH2CH之一)，3.192(1H,dd,J=4.5Hz,14Hz,CH2CH之一)，3.747(3H，s,CH30)，3.943(2H，m,J=5.5Hz,CH2CH70),4.512(2H,t,J=5.5Hz,CH7CH20),4.745(1H,q,J=4.5Hz,9.5Hz,CH7CH),6.697(2H,d,J=8.5Hz,PhH3，5),6.890(1H,dd，J=9.0Hz,InH6),6.959(1H,s,InH4),7.006(2H,d，J=8.5Hz,PhH(2，6))，7.489(1H,d,J=9.0Hz,InH7),8.037(1H,s,I線),9.353(1H,s,NH)。實施例315-{4-2-(1-(5-甲氧基吲唑基》乙氧萄芐基}-5-甲基-2，4-噻唑垸二酮的制備(化合物31)按實施例25的方法，不同在于，以5-(4-羥基芐基)-5-甲基-2,4-噻唑垸二酮(制備例12)(0.36g,1.5mmol)和5-甲氧基-l-羥乙基吲唑甲基磺酸酯(制備例7)(0.41g,L5mmol)為原料，制備得目標化合物，為淡黃色固體0.54g，產(chǎn)率87.1%,m.p.:64~66°C。&NMR(DMSO-d6,500MHz)Sppm:L431(3H，s，CH3),2.865(2H，s,CH2C),3.751(3H,s,C即)，3.773(2H,t,CH2CH0),4.496(2H,m,CHCH20)，6.651(2H,d,J=8Hz,PhH(3，5)),6.920(2H,d,J=8Hz,PhH(2，6)),7.051(1H,dd,J=2.25Hz,7.75Hz,InH6),7.136(1H，d,J=2.25Hz,InH4),7.436(1H,d,J=7.75Hz,InH7),7.887(1H,s,InH3),9.335(1H,s，NH)。實施例325-{4-2-(2-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基1芐基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物32)按實施例25的方法，不同在于，以5-甲氧基-2-羥乙基吲唑甲基磺酸酯(制備例7)(0.41g,1.5mmol)和5-(4-羥基節(jié)基)-5-甲基-2,4-噻唑烷二酮(制備例12)(0.36g,1.5mmo1)為原料，制備得目標化合物，為白色固體0.45g，產(chǎn)率73.3%，m.p.:178~180°C。&NMR(DMSO-d6,500MHz)Sppm:1.555(3H,s,CH3),2.923(1H,d,J=13.5Hz,CH2C之一)，3.041(1H,d,J=13.5Hz,CH2C之一),3.741(3H，s,CH20)，3.875(2H,q,CH2CH0),4.451(2H,m，CHCH20)、6.673(2H,d,J=8.5Hz,PhH(3，5)),6.863(1H,dd,J=9.5Hz,InH6),6.949(1H,s,I線)，6.958(2H,d,J=8.5Hz，PhH(2,6))，7.428(1H，d，J=9.5Hz，InH7),7.967(1H,s，InH3),9.356(1H,s,NH)。實施例335-{4-[2-(l-(4-硝基吲唑基))乙氧基芐基}-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物33)按實施例25的方法，不同在于，以5-(4-羥基芐基)-2,4-噻唑烷二酮(制備例11)(0.14g,0.63mmo1)和4-硝基-l-羥乙基吲唑甲基磺酸酯(0.17g，0.59mmol)為原料，制備得目標化合物，為白色固體0.10g，產(chǎn)率41.1%，m.p.:150°C-152°C。工HNMR:(CDC13，400MHz),2.7372.796(1H,dd,J=9.8Hz，J=14.0Hz,CH2CH之一)，3.286-3.331(lH，dd,J=4.0Hz，J=14.0Hz，CH2CH之一)，4.036-4.0758(2H，m,J=6.0Hz，CH2CH70)、4.218-4.252(1H，dd,J=4.0,J=9.8Hz,CH7CH),4.652-4.682(2H,m,J=6.0Hz，CHCH2(J),6.761(2H,d，J=8.4Hz,PhH(3,5)),7.027(2H,d，J=8.4Hz,PhH(2，6)),7.552(1H，t,J=8.0Hz，InH7)，7.755(1H,d,J=8.0Hz,InH6)，8.171(1H,d,J=8.0Hz,InH4),8.634(1H,s,InH3)實施例345-{4-[2-(1-吲唑基))乙氧基]芐基}-2，4-噁唑垸二酮的制備(化合物34)按實施例l的方法，不同在于，以l-(2-溴乙基)B引唑(制備例6)和5-(4-羥基節(jié)基)-2,4-噁唑烷二酮(制備例13)為原料，制備得目標化合物，為白色固體，m.p.:158~160°C。iH陽NMR(DMS0-4，400MHz)S:2扁(2H,m,Q^CH),3.734(2H,m,￡H2CH20),4.529(2H,m,CH，CH20)，5.043(1H，dd,J=4.0Hz,CH2￡H),6.662(2H,d,J=8.4Hz,PhH3,H5),6.944(2H,d,J=8.4Hz,PhH2，H6)，7.139(1H，t，J=7.6Hz,InH5),7.418(1H,t,J=7.6Hz,InH6),7.554(1H,d,J=8.4Hz,InH7),7.753(1H,d,=8.4Hz,InH4)，8.063(1H,s,InH3),9.292(1H，s，NH)。實施例355-{4-[2-(2』引唑基))乙氧基芐基}-2，4-噁唑垸二酮的制備(化合物35)按實施例1的方法，不同在于，以2-(2-溴乙基)D引唑(制備例6X0.34g,1.5rnrno1)和5-(4-羥基芐基)-2,4-噁唑垸二酮(制備例13)(0.31g,1.5mmo1)為原料，制備得目標化合物，為白色固體0.22g，產(chǎn)率41.8%，m.p.:185~188°C。^-NMR(DMSO陽c4，400MHz)5:2.952(2H,dddd,J=4.4Hz,7.6Hz,CH2CH),3.834(2H,m,CH2CH0),4.509(2H,m,CH7CH20),5.144(1H,dd,風(fēng)4Hz,CH，CH),6.683(2H，d,J=8.4Hz,PhH3,H5),6.968(2H,d，J=8.4Hz，PhH2,H6),7.010(1H，t，J=6.8Hz,8.4Hz,InH5),7.210(1H,t,J=6.8Hz，8.4Hz,InH6),7.563(1H，d，J=8.8Hz,InH7),7.672(1H,d,J=8.4Hz,InH4),8.164(1H,s,InH3),9.331(1H,s,NH)。實施例365-{4-[2-(1』引唑基》乙氧萄芐基}-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮的制備(化合物36)按實施例1的方法，不同在于，以l-(2-溴乙基)卩引唑(制備例6X0.68g,3.0mmol)和5-(4-羥基節(jié)基)-5-甲基-2,4-噁唑烷二酮(制備例14)(0.66g,3.0mmo1)為原料，制備得目標化合物，為白色固體0.64g，產(chǎn)率58.4%，m.p.:134~136°C。'H隱NMR(DMSO-^400MHz)5:1.267(3H，s,CH3),2.824(2H,s，J=CH2CH),3.627(2Hm,CH2CH，0),4.466(2H,m,CH7CH20)，6.650(2H，d，J=8.0Hz,PhH3,H5)，6.871(2H，d,J=8.0Hz,PhH2，H6)，7.131(1H，t,J=7.6Hz,7.2Hz,InH5)，7.407(1H,t,J=7.2Hz，8.4Hz:InH6),7.548(1H,d,J=8.4Hz,InH7),7.746(1H,d,J=8.0Hz,InH4)，8.048(1H,s,InH3),9.352(1H,s，NH)。實施例375-{4-[2-(2-吲唑基))乙氧基芐基}-5-甲基-2,4-噁唑垸二酮的制備(化合物37)按實施例1的方法，不同在于，以2-(2-溴乙基)卩引唑(制備例6X0.68g,3.0mmol)和5-(4-羥基節(jié)基)-5-甲基-2,4-噁唑烷二酮(制備例14)(0.66g,3.0mmo1)為原料，制備得目標化合物，為白色固體0.55g，產(chǎn)率50.2%，m.p.:224~227°C。；'H陽NMR(DMS0-c4，400MHz)S:1.425(3H,s,CH3),2.934(2H，dd,J=14.4Hz，7.6Hz，CH2CH),3.731(2H，m,CH2CH0),4.437(2H,m,CH，CH20)，6.664(2H,d,J=8.4Hz,PhH3,H5),6.892(2H,d,J=8.4Hz，PhH2，H6),7.002(1H,t,J=6.8Hz,8.0Hz,InH5),7.196(1H,t,J=6.8Hz，8.0Hz,InH6),7.517(1H,d,J=8.8Hz,InH7),7.664(1H,d,J=8.4Hz,InH4)，8.176(1H，s,InH3)，9.352(1H，s，NH)。實施例385-{4-[2-(1-(4，5，6,7-四氫吲唑基))乙氧萄芐基}-2，4-噁唑烷二酮的制備(化合物38)按實施例1的方法，不同在于，以1-(2-溴乙基)-4,5,6,7-四氫吲唑和5-(4-羥基芐基)-2,4-噁唑烷二酮(制備例13)為原料，制備得目標化合物，為白色固體，m.p.:154~156°C，'H-NMR(DMS0-c4，400MHz)S:1.707(2H,m，2THInH5),1.817(2H,m,2THInH6),2.468(2H,t,J=6.0Hz,2THInH4),2,524(2H,t,J=6.0Hz，2THInH7),3.123(2H,dddd,J=4.0Hz,6.0Hz,CH2CH),3.6%(2H，t,J=6.4Hz,CH2CH70),4.337(2Ht,J=6.4Hz，CHCH20),4.918(1H,t,J=4.4Hz,CH7CH),6.760(2H,d,J=8.4Hz,PhH3,H5),7.074(2H,d,J=8.4Hz,PhH2,H6),7.235(1H,s,THInH3)。實施例395-{4-[2-(2-(4,5，6,7-四氫吲唑基》乙氧基1芐基}-2，4-噁唑烷二酮的制備(化合物39)按實施例1的方法，不同在于，以2-(2-溴乙基)-4,5,6，7-四氫吲唑(0.34g,1.5mmol)和5-(4-羥基節(jié)基)-2,4-噁唑烷二酮(制備例13)(0.31g，1.5mmol)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.18g，產(chǎn)率32.5%，m.p.:169~172°C，!H國NMR(DMSO陽i4，400MHz)S:L647(4H,m,2THInH5,2THInH6)，2.423(4H，m,2THInH4,2THInH7),2'979(2H,dddd,J=4.4Hz,J=6.4Hz,CH2CH),3.609(2H,m,CH2CH0),4.006(2H,m,CH，CH20),5.148(1H,dd,J=4.4Hz,CH2￡H),6.682(2H,d,J=8.4Hz,PhH3,H5)，6.990(2H,d,J=8.4Hz,PhH2，H6)，7.191(1H,s,THInH3)，9.301(1H，s,NH)。實施例405-{4-[2-(1-(4,5，6,7-四氫吲唑基))乙氧基1芐基}-5-甲基-2,4-噁唑烷二酮的制備(化合物40)按實施例1的方法，不同在于，以l-(2-溴乙基)-4,5,6,7-四氫吲唑(0.47g,2.0mmol)和5-(4-羥基芐基)-5-甲基-2,4-噁唑烷二酮(制備例14)(0.44g，2.0mmol)為原料，制備得目標化合物，為白色固體0.40g，產(chǎn)率54.2%，m.p.:161~164°C，)H陽NMR(DMSO-A，400MHz)S:1.435(3H，s,CH3),1.605(4H,m，2THInH5,2THInH6)，1.721(2H，m,2THI線)，2.363(2H,t,J=6.0Hz,2THInH7),2.944(2H,dd,J=14.4Hz,函CH),3.488(2H,m，CH2CH70),3.864(2H,m，CH，CH20),6.656(2H,d,J=8.4Hz,PhH3，H5),6.906(2H,d,J=8.4Hz,PhH2，H6),7.111(1H，s,THInH3),9.332(1H，s,NH)。實施例415-{4-[2-(2-(4，5，6，7-四氫吲唑基))乙氧基1芐基}-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮的制備(化合物41)按實施例1的方法，不同在于，以2-(2-溴乙基)-4,5,6,7-四氫吲唑(0.47g，2.0mmol)和5-(4-羥基芐基)-5-甲基-2,4-噁唑烷二酮(制備例14)(0.44g,2.0rnrno1)為原料，制備得目標化合物，為白色固體0.47g，產(chǎn)率63.7%，m.p.:178~18rC，!H-NMR(DMSO-c4，400MHz)S:1.446(3H,s,CH3)，1.784(4H，m,2THInH5,2THInH6):2.419(4H,m,2THInH4,2THInH7),2.951(2H,dd,J=14.4Hz,CH2CH),3.515(2H，t，J=6.4Hz,CH2CH70),3.921(2H,t,J=6.4Hz,CH2￡HzO),6.658(2H,d，J=8.4Hz,PhH3,H5),6.912(2H,d，J=8.4Hz,PhH2,H6),7.199(1H,s,THInH3),9'329(1H，s，NH)。實施例425-{4-[2-(1』引唑基》乙氧基1亞芐基}-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物42)按實施例1的方法，不同在于，以l-(2-溴乙基)d引唑(制備例6)和5-(4-羥基亞芐基)-2,4-噻唑垸二酮(制備例IO)為原料，制備得目標化合物，為白色固體，m.p.:231~233°C。雇R(DMSO-d6，300MHz)Sppm:4.49(2H,t,J=5.1Hz,CH2CH70),4.80(2H,t，J=5.1Hz,CH7CH20),6.99(2H,d,J=8.7Hz,PhH(3,5)),7.12(1H,t,InH5)，7.38(1H,t，InH6),7.47(2H,d,J=8.7Hz,PhH(2，6)),7.69(1H,s,CH=C),7.74(2H,t，InH(4,7))，8.06(1H,s,InH3),12.42(1H，s,NH)。實施例435-{4-[2-(2-吲唑基))乙氧基1亞芐基}-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物43)按實施例1的方法，不同在于，以2-(2-溴乙基)卩引唑(制備例6)和5國(4-羥基亞芐基)-2,4-噻唑垸二酮(制備例IO)為原料，制備得目標化合物，為白色固體，m.p.:235~237°C。&NMR(DMSO-d6，300MHz)Sppm:4.58(2H,t,J=5.1Hz,￡^CH20),4.S2(2H,t,J=5.1Hz，CH7CH20、,7.01(1H,t,InH5),7.07(2H,d,J=9.0Hz，PhH(3,5>)，7.21(1H,t,InH6),7.50(2H，d,J=9.0Hz，PhH(2,6))，7.57(1H，d,InH7),7.68(1HLd,I線)，7.71(1H,s,CH=C),8.42(1H,s,InH3),12.47(1H,s,NH)。實施例445-{4-[2-(1-(4，5，6，7-四氫吲唑基》乙氧基亞芐基}-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物44)按實施例1的方法，不同在于，以l-(2-溴乙基)-4,5,6,7-四氫吲唑和5-(4-羥基亞芐基)-2,4-噻唑垸二酮(制備例IO)為原料，制備得目標化合物，為白色固體，m.p.:201~203°C。&NMR(DMSO-d6,300MHz)Sppm:1.60-1.69(4H,m,THInH(5,6))，2.42(2H,t,J=6.0Hz,THInH4),2.49(2H,t,J=6.0Hz,THInH7),4.37(4H,m，CH2CH20),7.06(2H,d,J=9.0Hz，PhH(3,5)),7.39(1H,s,THInH3),7.53(2H,d,J=9.0Hz,PhH(2,6)),7.72(1H，s，CH=C),12.51(1H,s,NH)。實施例455-{4-[2-(2-(4，5，6，7-四氫吲唑基))乙氧基1亞芐基}-2,4-噻唑垸二酮的制備(化合物45)按實施例1的方法，不同在于，以l-(2-溴乙基)-4,5，6,7-四氫吲唑和5-(4-羥基亞芐基)-2,4-噻唑烷二酮(制備例IO)為原料，制備得目標化合物，為白色固體，m.p.:212~215°C。&NMR(DMSO-d6,300MHz)Sppm:1.61-1.74(4H,m，THInH(56)),2.45(2H,t,J=6.6Hz,THInH4),2.52(2H,t,J=3.9Hz,THInH7)，4.37(4H,m，CH2CH20),7.07(2H,d,J=5.4Hz,PhH(3,5)),7.39(1H，s,THInH3),7.53(2H,d,J=5.4Hz,PhH(2,6)),7.73(1H,s,CH=C、,12.47(1H,s,麗)。實施例465-{4-[2-(l-(5-硝基吲唑基》乙氧基芐基}-2，4-噁唑垸二酮的制備(化合物46)按實施例25的方法，不同在于，以5-(4-羥基芐基)-2,4-噁唑烷二酮(制備例13)和5-硝基-l-羥乙基吲唑甲基磺酸酯(制備例3)為原料，制備得目標化合物，為白色固體，m.p.:89。C國91。C。!H畫R(CD3COCD3,400MHz)Sppm:1.413(3H,s,CH3),2.909-2.991(2H,dd,J=14.4Hz,CH2Ph),3.708-3.847(2H,m,CH2CH0),4.547-4.677(2H,m,CHCH20),6.735(2H，d,J=8.4Hz，PhH(3,5))，6.965(2H,d,J=8.4HzPhH(2，6)),7.775(IH,d,J=9.2Hz,InH7),8.274(1H,s,NH),8.277-8.305(lH，d,d,J=9.2Hz,J=2.0HzInH6),8.329(1H,s,InH3),8.800(1H,s，InH4)。實施例475-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧基]節(jié)基}-2，4-噁唑烷二酮的制備(化合物47)按實施例25的方法，不同在于，以5-(4-羥基芐基)-2,4-噁唑烷二酮(制備例13)和5-硝基-2-羥乙基吲唑甲基磺酸酯(制備例3)為原料，制備得目標化合物，為白色固體，m.p.:166。C隱168。C。&NMR(CD3COCD3,400MHz)Sppm:L515(3H，s,CH3)，2.955-3.077(2H,dd，J=14.4Hz,CH2Ph),3.832-3.905(2H,m,CH2CH70),4.538-4.712(2H，m，CH7CH20)，6.768(2H,d,J=8.4Hz，PhH(3,5)),6.993(2H,d,J=8.4Hz,PhH(2,6))，7.740(IH,d,J=9.2Hz,InH7),8.040(1H,d,J=9.2Hz，InH6),8.384(1H，s,In恥8.514(1H,s,NH),8.821(1H,s,I線)。實施例485-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基》乙氧萄芐基}-5-甲基-2，4-噁唑垸二酮的制備(化合物48)按實施例25的方法，不同在于，以5-(4-羥基芐基)-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮(制備例14)和5-硝基-l-羥乙基吲唑甲基磺酸酯(制備例3)為原料，制備得目標化合物，為白色固體，m.p.:160°C-162°C。&NMR(CD3COCD3,400MHz)5ppm:2.767-3.096(2H,m,J=14.8Hz,J=7.2Hz,J=4.0Hz,CH2Ph),3.882-3.912(2H,m,J=6.0Hz,CH2CH，0),4.674-4.719(2H,m,J=6.0Hz,CHCH2Q),5.016-5.044(1H,dd，J=7.2Hz,J=4.0Hz，CH2￡H),6.750(2H,d,J=8.4Hz，PhH(3,5)),7.032(2H,d,J=8.4HzPhH(2,6)),7.785(1H,d,J=9.2Hz,InH7),8.294-8.3IO(IH,d,J=9.2Hz,InH6),8.351(1H,s,InH3),8.810(1H,s,InH4)。實施例495-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧基芐基}-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮的制備(化合物49)按實施例25的方法，不同在于，以5-(4-羥基芐基)-5-甲基-2,4-噁唑烷二酮(制備例14)和5-硝基-2-羥乙基吲唑甲基磺酸酯(制備例3)為原料，制備得目標化合物，為白色固體，m.p.:198°C-200°C。！HNMR(CD3COCD3,400MHz)8ppm:3.954-4.037(2H，m,J=8.0Hz,CHCH70),4.621隱4.759(2H,m,J=8.0Hz,CH7CH20),6.791(2H,d,J=8.4Hz，PhH(3,5)),7扁(2H，d，J=8.4HzPhH(2,6)),7.768(1H,d,J=9.2Hz,InH7),8.034-8.062(lH，dd,J=9.2Hz,J=2.0Hz,InH6),8.325(1H,s,InH3),8.487(1H,s,NH),8.814(1H,d，J=2.0Hz,InH4)。實施例505-{4-[2-(l-(5-硝基吲唑基))乙氧基l亞芐基}-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物50)按實施例25的方法，不同在于，以5-(4-羥基亞芐基)-2,4-噻唑垸二酮(制備例10)和5-硝基-l-羥乙基吲唑甲基磺酸酯(制備例3)為原料，制備得目標化合物，為白色固體，m.p.:〉250°C。NMR(DMSO-d6,400MHz)Sppm:4.046(2H,t,J=5.6Hz,CH2CH70、,4.786(2H,t,J=5.6Hz,CHbCH20),6.898(2H,d,J=8.4Hz，PhH(3,5)),7.441(2H,d,J=8.4HzPhH(2,6))，7.716(1H,s,￡HPh)，7細(IH,d,J=9.2Hz,InH7),8.229(1H,d,J=9.2Hz,J=2.0Hz,InH6),8.328(1H,s，InH3),8.978(1H,d,J=2.0Hz,InH4),10.351(1H,s,NH)。實施例515-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基》乙氧基]亞芐基}-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物51)按實施例25的方法，不同在于，以5-(4-羥基亞節(jié)基)-2,4-噻唑烷二酮(制備例10)和5-硝基-2-羥乙基吲唑甲基磺酸酯(制備例3)為原料，制備得目標化合物，為白色固體，m.p.:〉250°C。！HNMR(DMSO-d6,400MHz)Sppm:4.167(2H,t,J=5.6Hz,CH2CH，0),4.771(2H,t,J=5.6Hz，CHCH20),6.906(2H,d,J=8.4Hz，PhH(3,5)),7.463(2H,d,J=8.4HzPhH(2,6))，7.721(1H，d,J=9.2Hz,InH7)，7.750(1H,s,匿h),7.996(1H,d,J=9.2Hz,J=2.0Hz,InH6),8.866(2H,s,InH(3,4)),10.347(1H,s,NH)。實施例525-{4-[2-(1-吲唑基)乙氧基1芐基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物52)按實施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羥基芐基)-2，4-噻唑垸二酮(制備例15)(0.30g，l.Ommol)和l-羥乙基B引唑甲基磺酸酉旨(制備例8X0.24g，l.Ommol)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.25g，收率56.4%，m.p.:174-178°C。!HNMR(DMSO-d6，400MHz)Sppm:3.38(1H,d,J=13.6Hz,CH2Ph之一)，3.54(1H,d,J=13.6Hz,CH2Ph之一),3.69-3.85(2H,m,CH2CH0),4.45-4.57(2H,m,CHCH20),6.61(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3,5)),6.85(2H,d,J=8.4Hz,PhH(2,6)),7.05-7.13(lH,m,InH5),7.32-7.34(6H,m,InH6,Ph'H)，7.48(1H,d,J=8.8Hz,InH7),7.73(1H,d,J=8.4Hz,I線)，7.97(1H,s，InH3),9.33(1H,s,NH)。LC-MS:444.1363(M+H)+。實施例535-{4-[2-(2』引唑基)乙氧萄芐基}-5-苯基-2，4-噻唑垸二酮的制備(化合物53)按實施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羥基芐基)-2，4-噻唑烷二酮(制備例15)(0.30g，1.0mmol)和2-羥乙基n引唑甲基磺酸酯(制備例8)(0.24g，l.Ommol)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.31g，收率68.8%，m.p.:123-125°C。&NMR(DMSO-d6,400MHz)Sppm:3.47(1H,d,J=13.6Hz,CH2Ph之一)，3.60(1H,d,J=13.6Hz,CH2Ph之一)，3.78-3.97(2H,m,CH2CH0),4.420-4.60(2H,m,CH7CH20),6.65(2H,d，J=8.4Hz,PhH(3,5)),6.93(2H,d,J=8.4Hz,PhH(2,6)),6.99國7.03(1H,m,InH5)，7.19-7.23(1H,m,InH6),7.31國7.45(5H，m,Ph，H)，7.52(1H，d,J=8.8Hz,InH7),7.63(1H,d,J=8.4Hz,InH4)，8.07(1H,s，InH3),9.37(1H,s,NH)。LC-MS:444.1389(M+H)+。實施例545-{4-[2-(1-(5-氯吲唑基))乙氧基1芐基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物54)按實施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羥基芐基)-2,4-噻唑垸二酮(制備例15)(0.39g，1.3mmo1)和l-羥乙基-5-氯吲唑甲基磺酸酯(制備例9)(0.36g，1.3mmo1)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.40g，收率64.4%，m.p.:212-213°C。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)Sppm:3.33(1H，d,J=13.6Hz,CH2Ph之一)，3.58(1H，d，J=13.6Hz,CH2Ph之一)，3.63-3.84(2H,m，CH2CHbO),4.45-4.59(2H，m,CH7CH20),6.58(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3,5)),6.83(2H,d，J-8.4Hz,PhH(2,6)),7.31-7.35(5H，m，Ph'H),7.52(1H,d，J=8.8Hz,InH6),7.67(1H,d，J=8.8Hz,InH7),7.80(1H,s,I線),7.95(1H,s,InH3)，9.33(1H,s,NH)。LC-MS:478.0975(M+H)+。實施例555-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基))乙氧基]芐基}-5-苯基-2，4-噻唑垸二酮的制備(化合物55)按實施例l的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羥基芐基)-2，4-噻唑烷二酮(制備例15)(0.39g，1.3mmol)和2-羥乙基-5-氯H引唑甲基磺酸酯(制備例9)(0.36g，L3mmo1)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.30g,收率48.3%，m.p.:185陽187。C。！HNMR(DMSO-d6,400MHz)Sppm:3.46(1H,d,J=14.4Hz,CH2Ph之一)，3.58(1H，d,J=14.4Hz,CH2Ph之一)，3.77-3.95(2H,m,CH2CH70)，4.42-4.61(2H,m,CH7CH20),6.65(2H,d,J=8.4Hz,PhHa5)),6.92(2H，d,J-8.4Hz,PhH(2，6))，7.19(1H，dd,J=1.2Hz,J=8.8Hz,InH6),7.33-7.46(5H,m,Ph，H),7.55(1H,d,J=8.8Hz,I線),7.72(1H，d，J=1.2Hz,I線),8.06(1H,s,InH3),9.38(1H,s，NH)。LC-MS:478.0982(M+H)+。實施例565-{4-[2-(1-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基芐基}-5-苯基-2，4-噻唑垸二酮的制備(化合物56)按實施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羥基芐基)-2,4-噻哇烷二酮(制備例15)(0.39g,1.3mmol)和l-羥乙基-5-甲氧基H引唑甲基磺酸酯(制備例7X0.35g，1.3mmol)為原料，制備得目標化合物，為黃色固體0.40g，收率64.4%，m.p.:168陽170。C。^NMR(DMSO-d6,400MHz)Sppm:3.34(1H，d,J=13.6Hz,CH2Ph之一)，3.55(1H，d,J=13.6Hz,CH2Ph之一)，3.76(3H,s,OCH3)，3.63-3.81(2H,m,CH2CH70),4.44-4.51(2H，m,CHCH20),6.60(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3,5)),6.85(2H,d，J=8.4Hz，PhH(2,6)),6.97(1H,dd,J=8.8Hz，J=2.4Hz,InH6),7.13(1H，d,J=2.4Hz，InH4),7.33-7.35(5H,m,Ph'H),7.38(1H，d，J=8.8Hz,InH7),7,84(1H,s,InH3),9.33(1H,s,NH)。LC-MS:474.1487(M+H)+。實施例575-{4-[2-(2-(5-甲氧基吲唑基》乙氧基1芐基}-5-苯基-2，4-噻唑垸二酮的制備(化合物57)按實施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羥基芐基)-2,4-噻唑垸二酮(制備例15)(0.39g，1.3mmol)和2-羥乙基-5-甲氧基吲唑甲基磺酸酉旨(制備例7)(0.35g，L3mmo1)為原料，制備得目標化合物，為淡黃色固體0.35g,收率56.9%，m.p.:147-148°C。'HNMR(CDCl3,400MHz)Sppm:3.38(1H，d，J=13.6Hz,CH2Ph之一)，3.63(1H,d,J=13.6Hz,CH2Ph之一)，3.87(3H,s,OCH3)，3.91陽4.13(2H，m,CH2CH，0),4.23-4.58(2H,m,CH7CH20、,6.80(1H，d,J=2.4Hz,InH4)，6.80(2H,d,J=8.4Hz，PhH(3,5)),7.03(2H,d,J=8.4Hz,PhH(2,6)),7.07(1H,dd,J=9.2Hz，J=2.4Hz,InH6),7.19(1H,s,InH3),7.32-7.44(5H,m，Ph，H)，7.61(1H，d，J=9.2Hz,InH7)。LC-MS:474.1761(M+H)+。實施例585-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基))乙氧基]芐基}-5-苯基-2，4-噻唑垸二酮的制備(化合物58)按實施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羥基芐基)-2,4-噻唑垸二酮(制備例15)(0.30g，l.Ommol)和l-羥乙基-5-硝基吲唑甲基磺酸酯(制備例3)(0.28g，lmmol)為原料，制備得目標化合物，為灰白色固體0.20g，收率41.0%，m.p.:232-235°C。&NMR(DMSO-d6，400MHz)Sppm:3.34(1H,d,J=13.6Hz,CH2Ph之一)，3.50(1H,d,J=13.6Hz,CH2Ph之一)，3.70-3.89(2H,m,CH2CH0),4.61-4.66(2H:m,CH，CH20),6.58(2H,d，J=8.4Hz,PhH(3，5)),6.80(2H,d,J=8.4Hz，PhH(2,6))，7.34-7.31(5H,m，Ph'H),7.65(1H,d,J=9.2Hz,InH7),8.09(1H，dd，J=2.0Hz,J=9.2Hz,InH6),8.28(1H,s,InH3),8.75(1H,d,J=2.0Hz，InH4)，9.33(1H,s,NH)。LC-MS:489.1108(M+H)+。實施例595-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧萄芐基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物59)按實施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羥基芐基)-2，4-噻唑烷二酮(制備例15)(0.30g，l.Ommol)和2-羥乙基-5-硝基吲唑甲基磺酸酯(制備例3)(0.28g，l.Ommol)為原料，制備得目標化合物，為淡黃色固體0.37g，收率75.8%，m.p.:184-186。C。&NMR(DMSO-d6,400MHz)Sppm:3.46(1H,d，J=13.6Hz,CH2Ph之一)，3.57(1H，d,J=13.6Hz,CH2Ph之一)，3.80-4.03(2H,m,CHCH0),4.53-4.71(2H，m,CH，CH，O),6.64(2H,d,J=8.4Hz，PhH(3,5)),6'89(2H,d,J=8.4Hz,PhH(2,6))，7.34-7.47(5H，m,Ph，H),7.68(1H,d,J=9.6Hz，InH7)，7.98(1H,dd,J=2.4Hz,J=9.6Hz，InH6),8.56(1H,s,InH3)，8.79(1H,d,J=2.4Hz，InH4),9.38(1H,s,NH)。LC-MS:489.1126(M+H)+。實施例605-{4-[2-(1-卩引唑基)乙氧基芐基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮的制備(化合物60)按實施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羥基芐基)-2,4-噁唑烷二酮(制備例16)(0.31g，l.lmmol)和l-羥乙基口引唑甲基磺酸酉旨(制備例8)(0.26g，l.lmmol)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.16g，收率34.1%，m.p.:164-167°C。'HNMR(CDC13,400MHz)Sppm:3.18(1H,d,J=14.4Hz，CH2Ph之一)，3.25(1H,d,J=14.4Hz,CH2Ph之一)，3.73-3.77(2H,m,O^CH20),4國30(2H，t，J=6.8Hz,CH7CH20).6.72(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3,5)),7.03(2H,d，J=8.4Hz,PhH(2,6)),7.05-7.83(10H,m,Ph'H,InH(3.7)。LC-MS:428.1603(M+H)+。實施例615-{4-[2-(2-吲唑基)乙氧基]芐基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮的制備(化合物61)按實施例l的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羥基芐基)-2,4-噁唑烷二酮(制備例16X0.43g，1.5mmol)和2-羥乙基卩引唑甲基磺酸酯(制備例8)(0.34g，1.4mmo1)為原料，制備得目標化合物，為灰白色固體0.42g，收率70.3%，m.p.:213-215°C。&NMR(DMSO-d6,400MHz)5ppm:3.29(1H,d,J=14.4Hz，CH2Ph之一)，3.43(1H,d,J=14.4Hz,CH2Ph之一)，3.69-3.81(2H,m,CH2CH0),4.37-4.48(2H,m,CH7CH2Q),6.64(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3,5)),6.89(2H,d,J=8.4Hz,PhH(2,6)),6.96-7.00(lH,m,InH5),7.14-7.18(1H,m,InH6),7.36(1H,d，J=8.8Hz,InH7),7.39-7.45(5H,m，Ph'H),7.59(1H,d,J=8.4Hz,InH4),8.08(1H,s,InH3),9.37(1H,s,NH)。LC-MS:428.1614(M+H)+。實施例625-{4-[2-(1-(5-氯吲唑基》乙氧基芐基}-5-苯基-2，4-噁唑垸二酮的制備(化合物62)按實施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羥基芐基)-2，4-噁唑烷二酮(制備例16)(0.43g，1.5mmo1)和l-羥乙基-5-氯吲唑甲基磺酸酯(制備例9)(0.44g，1.5mmo1)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.17g，收率24.6%，m.p.:200-202。C。力NMR(DMSO-d6,400MHz)S卯m:3.22(1H,d,J=14.4Hz,CH2Ph之一)，3.30(1H,d,J=14.4Hz,CH2Ph之一)，3.54-3.72(2H,m,CH2CH70;>,4.44-4.51(2Hm,CH7CH20),6.60(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3,5)),6.83(2H,d，J=8.4Hz，PhH(2,6)),7.22(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.8Hz，InH6)，7.30-7.39(5H，m,Ph'H),7.46(1H,d,J=8.8Hz，InH7),7.73(1H,d,J=2.0Hz,InH4),7.77(1H,s,InH3),9J2(1H，s,NH)。LC-MS:462.1219(M+H)+。實施例635-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基))乙氧基芐基}-5-苯基-2，4-噁唑垸二酮的制備(化合物63)按實施例l的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羥基節(jié)基)-2,4-噁唑烷二酮(制備例16)(0.43g，1.5mmol)和2-羥乙基-5-氯吲唑甲基磺酸酯(制備例9)(0.36g,1.3mmol)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.40g，收率66.0%，m.p.:194-196°C。！HNMR(DMSO-d6,400MHz)Sppm:3.27(1H,d，J=14.4Hz,CH2Ph之一)，3.41(1H，d，J=14.4Hz,CH2Ph之一)，3.70-3.78(2H,m,CH2CH0),4.41-4.50(2H，m,CH7CH20),6.64(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3,5))，6.88(2H,d，J=8.4Hz,PhH(2,6))，7.13(1H,d,J=9.2Hz,InH7)，7'36(1H,d,J=8.8Hz,InH6),7.40-7.43(5H，m,Ph'H),7.67(1H,d，J=2.0Hz,InH4),8.09(1H，s,InH3),9.37(1H,s，NH)。LC-MS:462.1116(M+H)+。實施例645-{4-[2-(1-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]芐基}-5-苯基-2,4-噁唑烷二酮的制備(化合物64)按實施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羥基芐基)-2,4-噁唑烷二酮(制備例16)(0.43g，1.5mmol)和l-羥乙基-5-甲氧基吲唑甲基磺酸酯(制備例7X0.38g，L4mmo1)為原料，制備得目標化合物，為黃色固體0.28g，收率43.7%，m.p.:155-157。C。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)Sppm:3.24(1H,d，J=14.4Hz,CH2Ph之一)，3.30(1H，d，J=14.4Hz,CH2Ph之一)，3.53-3.70(2H,m，CH2CH70),3.74(3H,s，OCH3),4.32-4.40(2H,m,CH，CH20),6.61(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3，5))，6.85(2H,d，J=8.4Hz,PhHl2,6)),6.91(1H,dd,J=9.2Hz，J=2.4Hz,InH6),7.07(1H，d,J=2.4Hz，I線),7.32誦7.33(6H,m，InH7，Ph，H),7.66(1H，s,InH3),9.32(1H,s,NH)。實施例655-{4-[2-(2-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基芐基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮的制備(化合物65)按實施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羥基芐基)-2,4-噁唑垸二酮(制備例16)(0.43g，1.5mmol)和2-羥乙基-5-甲氧基吲唑甲基磺酸酯(制備例7)(0.35g，1.3mmo1)為原料，制備得目標化合物，為淡黃色固體0.37g，收率62.3%，m.p.:96-98。C。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)S卯m:3.28(1H,d,J=14.4Hz,CH2Ph之一)，3.42(1H,d,J=14.4Hz，CH2Ph之一)，3.64-3.78(2H，m，CH2CH70),3.74(3H，s,OCH3)，4.31-4.44(2H,m,CH7CH20),6.64(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3,5))，6.83(1H,dd，J=2.4Hz，J=9.6Hz,InH6)，6.87(1H,d,J=2.4Hz，I線)，6.89(2H，d,J=8.4Hz，PhH(2,6))，7.26(1H，d,J=9.6Hz,InH7),7.39-7.45(5H,m,Ph'H),7.91(1H,s,InH3)，9.36(1H,s,NH)。LC-MS:458.1713(M+H)+。實施例665-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基))乙氧基1節(jié)基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮的制備(化合物66)按實施例l的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羥基芐基)-2,4-噁唑垸二酮(制備例16)(0.28g，l.Ommol)和l-羥乙基-5-硝基H引唑甲基磺酸酯(制備例3)(0.28g，l.Ommol)為原料，制備得目標化合物，為淡黃色固體0.18g，收率38.1%，m.p.:210-213°C。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)S卯m:3.181H,d,J=14.4Hz，CH2Ph之一)，3'29(1H,d,J=14.4Hz,CH2Ph之一)，3.60陽3.77(2H，m,CH2CH70),4,55-4.62(2H，m,CH7CH20),6.58(2H，d，風(fēng)4Hz,PhH(3,5))，6.81(2H，d,J=8.4Hz，PhH(2,6))，7.26-7.32(5H，m,Ph'H),7.56(1H,d,J=9.2Hz,InH7),7.96(1H,dd,J=2.0Hz,J=9.2Hz,InH6)，8.12(1H,s,InH3),8.665(1H，d,J=2.0Hz,I線),9.32(1H,s，NH)。LC-MS:473.1443(M+H)+。實施例675-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基》乙氧基芐基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮的制備(化合物67)按實施例l的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羥基芐基)-2,4-噁唑烷二酮(制備例16)(0.28g，l.Ommol)和2-羥乙基-5-硝基卩引唑甲基磺酸酯(制備例3)(0.28g，l.Ommol)為原料，制備得目標化合物，為淡黃色固體0.20g，收率42.4%,m.p.:183-185°C。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)Sppm:3.26(1H,d,J=14.4Hz，CH2Ph之一)，3.41(1H，d,J=14.4Hz,CH2Ph之一)，3.72-3.85(2H，m，CHCHO),4.52-4.62(2H:m,CHCH20),6.62(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3,s)),6.87(2H,d,J=8.4Hz,PhH(2,6)),7.39(5H,s,Ph'H),7.47(1H,d,J=9.6Hz，InH7),7.93(1H,d,J=9.6Hz,InH6),8.56(1H，s,InH3),8.73(1H，s,InH4),9'36(1H,s,NH)。LC-MS:473.1445(M+H)+。實施例685-{4-[2-(1-(5-氯吲唑基))乙氧基芐基}-5-芐基-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物68)按實施例l的方法，不同在于，以5-芐基-5-(4-羥基芐基)-2,4噻唑烷二酮(制備例17)(0.16g，0.5mmol)和1-羥乙基-5-氯嗎|唑甲基磺酸酯(制備例9)(0.14g，0.5mmd)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.20g，收率81.4%，m.p.:82-84°C。NMR(DMSO-d6，400MHz)Sppm:2.94(1H,d，J=13.6Hz,CH2Ph之一)，3.04(1H，d,J=13.6Hz,CH2Ph，之一)，3.11(1H，d,J=13.6Hz,CH2Ph之一)，3.20(1H,d,J=13.6Hz,CH2Ph'之一)，3.58(2H，t，6.0Hz，CH2CH0),4.32(2H，t，6.0Hz,CH7CH20),6.65(2H，d,J=8.4Hz,PhH(3,5)),6.93(2H,d，J=8.4Hz,PhH(2,6))，7.12陽7.29(5H,m，Ph'H)，7.41(1H,dd，J=1.6Hz,J=8.8Hz,InH6)，7.47(1H,d,J=8.8Hz，InH7),7.83(1H，s,InH4)，8.02(1H，s,InH3),9.35(1H,s,NH)。LC-MS:492.1126(M+H)+。實施例695-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基》乙氧基1芐基卜5-芐基-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物69)按實施例l的方法，不同在于，以5-芐基-5-(4-羥基芐基)-2,4噻唑垸二酮(制備例17)(0.05g，0.15mmol)和2-羥乙基-5-氯B引唑甲基磺酸酯(制備例9)(0.04g，0.15mmol)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.05g，收率65.1%，m.p.:83-88°C。NMR(DMSO-d6，400MHz)Sppm:3.03(1H,d，J=13.6Hz,CH2Ph之一)，3.14(1H,d，J=13.6Hz，CH2Ph，之一)，3.32(1H,d,J=13.6Hz，CH2Ph之一)，3.40(1H，d，J=13.6Hz，CH2Ph，之一)，3.67-3.70(2H，m,QiaCHsO),4.27-4.37(2H,m,CH7CH20),6.70(2H，d,J=8.4Hz,PhH(3,5)),6.99(2H,d，J=8.4Hz,PhH(2,6)),7.16-7.32(6H,m,Ph，H，InH6),7.51(1H,s,InH4),7.59(1H,s,InH3),7.69(1H，s,InH7),9.41(1H，s,NH)。實施例705-{4-[2-(2-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基1芐基}-5-芐基-2，4-噻唑垸二酮的制備(化合物70)按實施例1的方法，不同在于，以5-芐基-5-(4-羥基芐基)-2,4噻唑烷二酮(制備例17)(0.02g，0.5mmol)和2-羥乙基-5-甲氧基吲唑甲基磺酸酯(制備例7)(0.13g，0.5mmo1)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.20g，收率82.1%，m.p.:167-169°C。iHNMR(DMS0-d6,400MHz)Sppm:3.03(1H,d,J=13.6Hz，CH2Ph之一)，3.14(1H，d,J=13.6Hz,CH2Ph，之一)，3.30(1H,d,J=13.6Hz,CH2Ph，之一),3.65-3.68(2H,m,CH2CH70),4.20-4.23(2H,m,CH7CH20),6.69(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3,5)),6.85陽6.89(2H,m,InH4,InH6)，6.99(2H,d,J=8,4Hz,PhH(2,6)),7.17-7.32(5H，m，Ph'H),7.43(1H,d,J=8.8Hz，InH6),7.51(1H,s,InH3),9.39(1H，s，NH)。LC-MS:488.1703(M+H)+。實施例715-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基》乙氧基]芐基}-5-芐基-2，4-噻唑烷二酮的制備(化合物71)按實施例l的方法，不同在于，以5-芐基-5-(4-羥基芐基)-2,4噻唑烷二酮(制備例17)(0.02g，0.5mmol)和2-羥乙基-5-硝基吲唑甲基磺酸酯(制備例3)(0.14g，0.5mmol)為原料，制備得目標化合物，為淡黃色固體0.15g，收率60.0%，m.p.:179-181°C。&NMR(DMSO-d6，400MHz)Sppm:3.01國3.42(4H,m,CH2Ph,CH2Ph')，3.72-3.75(2H,m,CH2CH0),4.40-4.41(2H,m,CHCH20),6.69(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3,5)),6.98(2H,d,J=8.4Hz,PhH(2,6)),7.16-7.36(5H,m,Ph'H),7.74(1H,d，J=9.6Hz，InH7)，7.98(1H,dd,J=2.0Hz,J=9.6Hz，InH6),8.16(1H,s,InH3),8.78(1H,d,J=2.0Hz,InH4),9.41(1H，s,NH)。LC-MS:503.1375(M+H)+。實施例725-{4-[2-(1』引唑基)乙氧萄芐基}-5-芐基-2，4-噁唑烷二酮的制備(化合物72)按實施例l的方法，不同在于，以5-節(jié)基-5-(4-羥基節(jié)基)-2,4噁唑烷二酮(制備例18X0.30g，l.Ommol)禾卩l(xiāng)-羥乙基吲唑甲基磺酸酯(制備例8)(0.24g，l.Ommol)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.28g，收率63.5%，m.p.:143-145°C。&NMR(CD3COCD3，400MHz)Sppm:3.00-3.200(4H,m，CH2Ph'和CH2Ph),3.46-3.500(2H,m,CHzCH，0),4.01-4.05(2H,m,CH7CH70),6.76(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3,5)),7.02(2H,d,J=8.4Hz,PhH(2,6)),7.11-7.45(8H,m,Ph'H，InH(5.7)),7.74(1H，d,8.0=Hz,InH4),7.97(1H,s,InH3),8.30(1H,s,NH)。LC-MS:442.1751(M+H)+。實施例735-{4-[2-(2-吲唑基)乙氧基芐基}-5-芐基-2，4-噁唑垸二酮的制備(化合物73)按實施例1的方法，不同在于，以5-芐基-5-(4-羥基芐基)-2，4噁唑烷二酮(制備例18)(0.30g，l.Ommol)和2-羥乙基卩引唑甲基磺酸酯(制備例8X0.24g，l.Ommol)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.20g，收率45.3%，m.p.:195-197°C。&NMR(DMSO-d6，400MHz)Sppm:2.99(1H,d,J=14.4Hz,CH2Ph之一)，3.11(IH，d，J=14.4Hz,CH2Ph'之一)，3.16(1H,d，J=14.4Hz,CH2Ph之一)，3.25(1H,d,J=14.4Hz，CH2Ph，之一)，3.50(2H,t，6.4Hz，CH2CH70),4.09墨4.13(2H，m，CH,CH20).6.68(2H，d，J=8.4Hz,PhH(3,5)),6.92(2H,d,J=8.4Hz,PhH(2,6)),6.98-7.02(lH,m，InH5),7.118-7.137,7.28-7.29(5H,m,Ph'H),7.51(1H,d,J=8.8Hz,InH7),7.64(1H,d,J=8.4Hz，I線),7.78(1H,s,InH3),9.400(1H,s，NH)。LC-MS:442.1764(M+H)+。實施例745-{4-[2-(1-(5-氯吲唑基))乙氧基1芐基}-5-芐基-2，4-噁唑垸二酮的制備(化合物74)按實施例1的方法，不同在于，以5-芐基-5-(4-羥基芐基)-2,4-噁唑垸二酮(制備例18)(0.3g，l.Ommol)和l-羥乙基-5-氯吲唑甲基磺酸酯(制備例8)(0.27g，l.Ommol)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.25g，收率52.6%，m.p.:156-158°C。'HNMR(DMSO-d6，400MHz)Sppm:2.89-3.12(4H，m，CH2Ph，CH2Ph'),3.41(2H,t,J=6.4Hz,CH2CH70).4.11(2H,t，J=6.4Hz,CHCH20),6.66(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3,5)),6.89(2H,d,J=8.4Hz,PhH(2,6)),7.09-7.29(5H,m,Ph，H),7.42(1H,d，J=8.8Hz,InH7),7,50(1H,d，J=8.8Hz，InH6),7.84(1H,s,I線),8.02(1H,s,InH3),9.35(1H,s,NH)。LC-MS:476.1370(M+H)+。實施例755-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基))乙氧基1芐基}-5-芐基-2，4-噁唑烷二酮的制備(化合物75)按實施例l的方法，不同在于，以5-芐基-5-(4-羥基芐萄-2,4噁唑烷二酮(制備例18)(0.30g，l.Ommol)和2-羥乙基-5-氯ti引唑甲基磺酸酯(制備例9)(0.27g，l.Ommol)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.27g，收率56.8%，m.p.:165-167°C。'HNMR(DMSO-d6，400MHz)Sppm:2.98(1H,d,J=14.0Hz,CH2Ph之一)，3.10(1H,d,J=14.0Hz,CH2Ph，之一)，3.15(1H,d，J=14.0Hz，CH2Ph之一),3.24(1H，d,J=14.0Hz,CH2Ph'之一)，3.50(2H,t,J=6.0Hz,CH，CH，O),4.12-4.16(2H，m，CH，CH20),6.68(2H，d,J=8.4Hz,PhH(3,5)),6.91(2H,d,J=8.4Hz,P叫2'6))，7.19(1H，d,J=9.2Hz，InH7)，7.11-7.13，7.28-7.29(5H,m,Ph'H)，7.57(1H，d,J=9.2Hz，InH6)，7.74(1H,s，I線)，7.77(1H,s,InH3)，9.41(1H,s,NH)。LC國MS:476.1576(M+H)+。實施例765-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基》乙氧基]芐基}-5-芐基-2，4-噁唑烷二酮的制備(化合物76)按實施例l的方法，不同在于，以5-芐基-5-(4-羥基芐基)-2,4噁唑烷二酮(制備例18)(0.30g，l.Ommol)和l-羥乙基-5-硝基吲唑甲基磺酸酯(制備例3)(0.28g，l.Ommol)為原料，制備得目標化合物，為淡黃色固體0.26g，收率53.5%，m.p.:135-137°C。'HNMR(DMS0-d6，400MHz)Sppm:2.92(1H，d，J=14,0Hz,CH2Ph之一)，3.04(1H,d,J=14.0Hz,CH2Ph'之一)，3.04(1H，d,J=14.0Hz,CH2Ph之一),3.13(1H，d，J=14.0Hz，CH2Ph，之一)，3.46(2H,t,J=6.4Hz,CH2CH70),4.23(2H,t,J=6.4Hz,CH7CH20),6.64(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3，s))，6.88(2H,d，J=8.4Hz,PhH(2,6))，7.09-7.29(5H,m,Ph'H),7.67(1H,d，J=9.2Hz，InH7)，8.24(1H,dd，J=2.0Hz，J=9.2Hz，InH6),8.35(1H,s,InH3)，8.81(1H，d,J=2.0Hz,InH4),9.35(1H,s,NH)。LC-MS:487.1506(M+H)+。實施例775-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基》乙氧割芐基}-5-芐基-2,4-噁唑烷二酮的制備(化合物77)按實施例l的方法，不同在于，以5-芐基-5-(4-羥基芐基)-2，4噁唑烷二酮(制備例18)(0.30g，l.Ommol)和2-羥乙基-5-硝基B引唑甲基磺酸酯(制備例3)(0.28g，l.Ommol)為原料，制備得目標化合物，為類白色固體0.21g，收率43.2%，m.p.:165-167°C。iHNMR(DMSO-d6，400MHz)S卯m:2.97(1H,d，J=14.4Hz,CH2Ph之一)，3.04(1H,d,J=14.4Hz,CH2Ph，之一)，3.15(1H,d,J=14.4Hz,CH2Ph之一),3.24(1H,d,J=14.4Hz,CH2Ph'之一)，3.53-3.56(2H，m，CH2CH70),4.23-4.27(2H,m，CH7CH20),6.67(2H,d,J=8.4Hz,PhH(3,5)),6.90(2H，d,J=8.4Hz,PhH(2,6))，7.11-7.29(5H,m,Ph'H)，7.73(1H,d,J=9.6Hz,InH7),7.99(1H，dd，J=2.0Hz,J=9.6Hz，InH6)，8.28(1H,s,InH3),8.83(1H,d,J=2.0Hz,I線),9.43(1H,s，NH)。LC-MS:487.1596(M+H)+。藥理實驗一、化合物對肝細胞葡萄糖利用的促進作用和對細胞活力的影響(lxlO—5M)該法是將H印G2細胞培養(yǎng)于含10%新生牛血清的MEM培養(yǎng)基。取對數(shù)生長期細胞，以2X104cells/well密度鋪板，同時加入不同濃度的樣品。37'C培養(yǎng)箱孵育20小時后，以葡萄糖氧化酶法測定培養(yǎng)液的葡萄糖濃度，以CCK-8試劑盒測定細胞活力，并計算HepG2細胞的葡萄糖消耗(葡萄糖消耗量/細胞活力)。同時測定了化合物對WB-F344細胞活力的影響，以進一步考察了不同濃度下化合物的細胞毒性。該法以胰島素增敏劑羅格列酮(Rosiglitazone)為陽性對照藥。表l.化合物對肝細胞株葡萄糖利用的促進ff乍用和對細胞活力的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>實驗結(jié)果說明本發(fā)明的化合物對HepG2葡萄糖利用的有促進作用，部分化合物的作用強于陽性對照藥羅格列酮。并且對HepG2細胞和WB-F344細胞的毒性較低。二.對H印G2肝細胞葡萄糖攝取的影響(lxlO—SM)對具有較高HepG2葡萄糖利用促進作用及較低肝細胞毒性的部分化合物繼續(xù)進行活性(促葡萄糖攝取)的考察，結(jié)果見表4。該法是將H印G2細胞培養(yǎng)于含10%新生牛血清的MEM培養(yǎng)基。取對數(shù)生長期細胞，以2X104cells/well密度鋪板，于37t:培養(yǎng)箱孵育20小時。吸出培養(yǎng)液，加入含NBDG和不同濃度樣品的MEM培養(yǎng)基繼續(xù)培養(yǎng)1小時。棄去培養(yǎng)液，以0.25%胰酶消化細胞，流式細胞儀檢測細胞對葡萄糖的轉(zhuǎn)運。該法設(shè)空白對照組，并以羅格列酮為陽性對照藥。表4:化合物對肝細胞株葡萄糖攝取的促進作用<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>實驗結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對HepG2葡萄糖攝取的促進作用。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明的化合物因具有對肝細胞株葡萄糖利用和攝取的促進作用，因此可用于制備抗糖尿病藥物，降低糖尿病病人的血糖濃度及抑制糖尿病病人并發(fā)癥的產(chǎn)生。權(quán)利要求1、如通式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑化物和前體藥物，其中X代表未被取代或取代的吲唑基，四氫吲唑基；結(jié)構(gòu)如式(a)—(d)所示其中AL代表氫原子，羥基，鹵原子，三氟甲基，氰基，硝基，C1-6烷基，芳基烷基，C1-6烷氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-C1-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，C1-6烷基，芳基烷基，芳基，C1-12脂族羧酸?；籞代表5-(2，4-二氧代亞噻唑烷基)甲基(i)，5-(2，4-二氧代噻唑烷基)甲基(ii)，5-(5-R’-2，4-二氧代噻唑烷基)甲基(iii)，5-(2，4-二氧代噁唑烷基)甲基(iv)，5-(5-R’-2，4-二氧代噁唑烷基)甲基(v)，其中R’代表氫，C1-6烷基，芳烷基，芳香基；式(i)—(v)的結(jié)構(gòu)如下所示R代表氫原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵原子，羥基，硝基，芳烷基或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，C1-6烷基，芳基烷基，芳基，C1-12脂族羧酸酰基；m代表整數(shù)1至5。2、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，如通式(Ia)所示，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中:m及R的定義如權(quán)利要求l;R1,R2可以共同一起代表C-C單鍵；或R1選自氫原子，R2選自氫原子、d.6烷基、芳烷基、芳香基。3、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于，如通式(Iaa)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，W選自氫原子、6垸基、芳烷基、芳香基c4、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，如通式(Ib)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中m及R的定義如權(quán)利要求1;R1,R2可以共同一起代表C-C單鍵；或R1選自氫原子，R2選自氫原子、d.6垸基、芳垸基、芳香基。5、根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其特征在于，如通式(Iba)所示(Iba)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，其中，W選自氫原子、Cl6焼基、芳烷基、芳香基。6、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其特征在于，如通式(Ic)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中m及R的定義如權(quán)利要求1;R1,R2可以共同一起代表C-C單鍵；或R1選自氫原子，R2選自氫原子、d.6垸基、芳烷基、芳香基。7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其特征在于，如通式(Ica)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，W選自氫原子、d-6烷基、芳烷基、芳香基:8、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，如通式(Id)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>m及R的定義如權(quán)利要求l;R1,R2可以共同一起代表C-C單鍵；或R1選自氫原子，R2選自氫原子、d.6烷基、芳烷基、芳香基。9、根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其特征在于，如通式(Ida)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(Ida)其中，W選自氫原子、Cl6院基、芳烷基、芳香基c10、根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其特征在于，如通式(Ie)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R3代表羥基，鹵原子，三氟甲基，氰基，硝基，d-6垸基，芳基垸基，d.6烷氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-d-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，CL6烷基，芳基烷基，芳基，Cw2脂族羧酸?；籱及R的定義如權(quán)利要求1;Q代表氧、硫；R1，R2可以共同一起代表C-C單鍵；或R1選自氫原子，R2選自氫原子、Cw烷基、芳烷基、芳香基。11、根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其特征在于，如通式(Iea)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R3代表羥基，鹵原子，三氟甲基，氰基，硝基，d-6烷基，芳基烷基，d.6垸氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-CL6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，d-6垸基，芳基烷基，芳基，Cw2脂族羧酸?；?；W選自氫原子、Cl6焼基、芳垸基、芳香基。12、根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其特征在于，如通式優(yōu)選的通式(Ieb)所示通式(Ieb)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R3代表羥基，鹵原子，三氟甲基，氰基，硝基，C"6烷基，芳基烷基，Cw垸氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-C"烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，Cw垸基，芳基烷基，芳基，Cw脂族羧酸酰基；W選自氫原子、Cl6焼基、芳垸基、芳香基。13、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其特征在于，如通式(If)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(If)其中R3代表羥基，鹵原子，三氟甲基，氰基，硝基，Cw垸基，芳基垸基，Q-6烷氧基，芳基垸氧基，4-溴-5-d-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，d-6垸基，芳基垸基，芳基，Cw2脂族羧酸酰基；m及R的定義如權(quán)利要求l;Q代表氧、硫；R1,R2可以共同一起代表C-C單鍵；或R1選自氫原子，R2選自氫原子、d-6烷基、芳烷基、芳香基。14、根據(jù)權(quán)利要求13化合物，其特征在于，如通式(Ifa)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(Ifa)其中，R3代表羥基，鹵原子，三氟甲基，氰基，硝基，d-6烷基，芳基烷基，d-6烷氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-d—6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，d-6烷基，芳基烷基，芳基，d.n脂族羧酸?；籛選自氫原子、C"烷基、芳烷基、芳香基。15、根據(jù)權(quán)利要求13化合物，其特征在于，如通式(Ifb)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(Ifb)其中，R3代表羥基，鹵原子，三氟甲基，氰基，硝基，Cw烷基，芳基烷基，C"烷氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-d-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，d-6垸基，芳基垸基，芳基，Cw2脂族羧酸?；籛選自氫原子、CL6烷基、芳烷基、芳香基。16、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，如通式(Ig)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(ig)其中R3代表羥基，鹵原子，三氟甲基，氰基，硝基，C!-6垸基，芳基烷基，d-6烷氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-d-6垸氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，C"烷基，芳基烷基，芳基，Cw2脂族羧酸?；籱及R的定義如權(quán)利要求1;Q代表氧、硫；R1,R2可以共同一起代表C-C單鍵；或R1選自氫原子，R2選自氫原子、d-6烷基、芳烷基、芳香基。17、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其特征在于，如通式(Ih)所示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R3代表羥基，鹵原子，三氟甲基，氰基，硝基，Cw烷基，芳基垸基，d-6烷氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-d—6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分別代表氫原子，Cl6焼基，芳基垸基，芳基，Cw2脂族羧酸?；籱及R的定義如權(quán)利要求1;Q代表氧、硫；R1,R2可以共同一起代表C-C單鍵；或R1選自氫原子，R2選自氫原子、d-6垸基、芳垸基、芳香基。18、根據(jù)權(quán)利要求1-17所述的吲唑及四氫吲唑類化合物，其特征在于，所述的化合物選自1)5-{4-[2-(1-(5-氯吲唑基》乙氧基]芐基}-2，4-噻唑烷二酮2)5-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基》乙氧基]芐基}-2,4-噻唑烷二酮3)5-{4-[2-(1-(5-氯吲唑基))乙氧基]芐基}-5-甲基-2,4-噻唑烷二酮4)5-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基》乙氧基]芐基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮5)5-{4-[2-(1-(5-甲基吲唑基))乙氧基]芐基}-2,4-噻唑烷二酮6)5-{4-[2-(2-(5-甲基吲唑基》乙氧基]芐基}-2,4-噻唑垸二酮7)5-{4-[2-(1-(5-甲基吲唑基))乙氧萄芐基}-5-甲基-2,4-噻唑垸二酮8)5-{4-[2-(2-(5-甲基吲唑基》乙氧基]芐基}-5-甲基-2,4-噻唑垸二酮9)5-{4-[2-(1-(5-氟吲唑基))乙氧基]芐基}-2,4-噻唑垸二酮10)5-{4-[2-(2-(5-氟吲唑基))乙氧基]芐基}-2,4-噻唑烷二酮11)5-{4-[2-(1-(5-氟吲唑基))乙氧基]芐基}-5-甲基-2，4-噻唑垸二酮12)5-{4-[2-(2-(5-氟吲唑基))乙氧蜀芐基}-5-甲基-2,4-噻唑垸二酮13)5-{4-[2-(1-(4-溴-5-甲氧基吲唑基》乙氧基]芐基}-2，4-噻唑烷二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>44)5-{4-[2-[1-(4，5,6,7-四氫吲唑基)乙氧基]亞芐萄-2，4-噻唑烷二酮45)5-{4-[2-[2-.(4，5,6,7-四氫吲唑基)乙氧基]亞芐基]-2,4-噻唑垸二酮46)5-{4-[2-(1.-(5-硝基吲唑基))乙氧基]芐基}-2,4-噁唑烷二酮47)5隱{4-[2-(2--(5-硝基吲唑基))乙氧基]芐基}-2，4-噁唑烷二酮48)5-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基))乙氧萄芐基}-5-甲基-2，4-噁唑垸二酮49)5-{4-[2-(2--(5-硝基吲唑基》乙氧萄芐基}-5-甲基-2,4-噁唑烷二酮50)5-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基))乙氧基]亞節(jié)基}-2,4-噻唑烷二酮51)5-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧基]亞芐基}-2,4-噻唑烷二酮52)5-{4-[2陽(1-吲唑基)乙氧基]芐基}-5-苯基-2,4-噻唑烷二酮53)5-{4-[2-吲唑基)乙氧基]芐基}-5-苯基-2,4-噻唑烷二酮54)5-{4-[2-(1-(5-氯吲唑萄)乙氧基]節(jié)基}-5-苯基-2,4-噻唑烷二酮55)5-{4陽[2-(2國(5-氯吲唑基》乙氧萄芐基}-5-苯基-2,4-噻唑烷二酮56)5-{4濕[2-(1-(5-甲氧基吲唑基》乙氧基]芐基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮57)5-{4陽[2-(2-(5-甲氧基吲唑基》乙氧基]芐基}-5-苯基-2,4-噻唑烷二酮58)5-{4-[2-〔1-(5-硝基吲唑萄)乙氧基]芐基}-5-苯基-2，4-噻唑垸二酮59)5-{4-[2-P-(5-硝基吲唑基》乙氧基]芐基}-5-苯基-2,4-噻唑烷二酮60)5-{4-[2-〔1-吲唑基)乙氧基]芐基}-5-苯基-2,4-噁唑烷二酮61)5-{4-[2-〔2-吲唑基)乙氧基]芐基卜5-苯基-2,4-噁唑烷二酮62)5-{4-[2陽〔1-(5-氯吲唑萄)乙氧基]芐基}-5-苯基-2，4-噁唑垸二酮63)5-{4-[2-P國(5-氯吲唑基))乙氧蜀節(jié)基}-5-苯基-2，4-噁唑垸二酮64)5隱{4-[2曙〔1-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]芐基}-5-苯基-2,4-噁唑烷二酮65)5-{4-[2-P-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]芐基}-5-苯基-2,4-噁唑烷二酮66)5-{4-[2-〔1-(5-硝基吲唑萄)乙氧萄芐基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮67)5-{4-[2-〔2-(5-硝基吲唑基))乙氧基]芐基}-5-苯基-2,4-噁唑烷二酮68)5-{4-[2隱〔1-(5-氯吲唑基))乙氧基]芐基}-5-芐基-2,4-噻唑烷二酮69)5-{4-[2-〔2-(5-氯吲唑基))乙氧基]芐基}-5-節(jié)基-2,4-噻唑烷二酮70)5-{4-[2-P-(5-甲氧基吲唑萄)乙氧基]芐基}-5-節(jié)基-2,4-噻唑烷二酮71)5-{4-[2-P-(5-硝基吲唑基》乙氧萄芐基}-5-節(jié)基-2,4-噻唑垸二酮72)5-{4-[2-〔1-吲唑基)乙氧基]芐基}-5-芐基-2,4-噁唑烷二酮73)5-{4-[2-〔2-吲唑基)乙氧萄芐基}-5-芐基-2,4-噁唑垸二酮1174)5-{4-[2-(1-(5-氯吲唑基》乙氧基〗芐基}-5-芐基-2,4-噁唑烷二酮75)5-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基))乙氧基]芐基}-5-芐基-2，4-噁唑烷二酮76)5-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基》乙氧基]芐基}-5-芐基-2，4-噁唑垸二酮77)5-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧萄芐基}-5-芐基-2,4-噁唑烷二酮。19、制備權(quán)利要求1一18所述的化合物，其特征在于，將式(II)表述的化合物與式(III)表述的化合物進行縮合反應(yīng)制備式(I)所示的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中:X、Z、R、m的定義如權(quán)利要求l;Y代表離去基團。20、根據(jù)權(quán)利要求19的制備方法，其特征在于，式(II)表述的化合物可按下述方法制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>21、根據(jù)權(quán)利要求19的制備方法，其特征在于，式(III)表述的化合物可按下述方法制備(i)當式(m)為(nia)時，制備方法如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>(ii)當式(III)為(IIIb)時，制備方法如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>射:(iia)當R'代表氫原子，d—6烷基，芳烷基時，具體制備方法如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>R'代表氫原子，Cl6綜基，芳垸基；R"'代表d-6烷基，芳垸基；P代表氫原子，或酚羥基的保護基;Y表示離去基團；其中(iib)當R'代表芳香基時，具體制備方法如下(iii)當式(III)為(Hie)時，制備方法如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>R'代表氫原子，CL6垸基，芳垸基，芳香基；R"'代表Cl6院基，芳垸基；P代表氫原子，或酚羥基的保護基，如烷基、芳烷基等，優(yōu)選甲基、節(jié)基。22、一種藥物組合物，其特征在于，含有藥物有效劑量的如權(quán)利要求1_18所述的任一化合物及藥用載體。23、根據(jù)權(quán)利要求1—3所述的化合物在制備抗糖尿病藥物上的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一類通式(I)所示的吲唑及四氫吲唑類化合物，這類化合物的制備方法、含有這類化合物的藥物組合物，本發(fā)明的化合物因具有對肝葡萄糖利用和攝取的促進作用及較低的肝毒性，因此可以用于制備抗糖尿病藥物，降低糖尿病病人的血糖濃度及抑制糖尿病病人并發(fā)癥的發(fā)生。文檔編號C07D417/12GK101463031SQ200710303688公開日2009年6月24日申請日期2007年12月20日優(yōu)先權(quán)日2007年12月20日發(fā)明者泉劉,孫素娟,張東峰,林紫云,燕王,申竹芳,金宏山,陳躍騰,馬惠勇,黃海洪申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所