專利名稱：一種含鹵素的喹唑啉分子中芐基的脫除新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及分子中含有鹵素的喹唑啉選擇性脫除芐基而保留鹵素的新方法。它屬于有機化學技術(shù)領(lǐng)域。
背景資料 有些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物在合成過程中，其羥基、氨基和羧基常常需要保護。芐基在有機合成中是一種最常用的保護基，因為芐基易于引入有機化合物中，而且非常穩(wěn)定。目前已有20多種不同的芐基型官能團用于保護醇、酚、羧酸及酰胺等。但這些芐基官能團在完成其保護基的使命后往往還需要脫去。目前，針對不同含芐基的化合物，其芐基的脫除方法較多。但有關(guān)分子中同時含有鹵素和芐基時，選擇性脫除芐基而保留鹵素的方法文獻報道較少。
喹唑啉類化合物具有許多的生物活性，被廣泛地用于藥物合成中，如它們可以應(yīng)用于抗癌藥、肌肉松弛劑、安眠藥、抗炎藥、利尿藥和抗高血壓藥等的合成中。具體地如抗腫瘤藥曲美沙特、鎮(zhèn)靜藥甲喹酮、抗高血壓藥多沙唑嗪和酮舍林等藥物的關(guān)鍵藥效團就是喹唑啉。目前，阿斯利康公司上市的抗腫瘤重磅炸彈藥物吉非替尼(英文名gefinitib，商品名易瑞沙(Iressa))的關(guān)鍵部分便含有喹唑啉結(jié)構(gòu)，所以現(xiàn)在喹唑啉類化合物的合成成為目前研究的熱點之一。
中國專利200610001544.5和200610045240.9采用強酸-三氟乙酸對芐基保護的喹唑啉進行脫芐，不僅成本較高，產(chǎn)率低，對設(shè)備要求也非常苛刻，工藝后處理較為繁瑣，而且也對環(huán)境造成了嚴重的污染，不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。中國專利200610081237.2采用Pd/C催化加氫脫芐，反應(yīng)使用易燃、易爆的氫氣，同時反應(yīng)時間非常長(反應(yīng)需要12小時)，而且反應(yīng)中使用的溶劑為高沸點的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，后處理需要蒸除，亦不適合工業(yè)化生產(chǎn)。專利US 20070167470報道了另外一種脫芐的方法發(fā)明者用Pd/C-HCOONH4對下列化合物(I)進行脫芐反應(yīng)，但得到的產(chǎn)品中含有芐基和鹵素同時被脫去的產(chǎn)物，造成了產(chǎn)物分離的困難，同時反應(yīng)時間也較長(5小時)。



發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找一種高產(chǎn)率、高選擇性催化脫芐制備(II)的新方法。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下本發(fā)明通過下述反應(yīng)制備通式(II)所示結(jié)構(gòu)式化合物。

本發(fā)明還提供了化合物(II)的制備方法以化合物(I)為起始原料，Pd/C為催化劑，1，4-環(huán)己二烯為供氫劑，在一定的溶劑和溫度下，中性條件惰氣保護下一步反應(yīng)制得化合物(II)，粗產(chǎn)品(II)在混合溶劑A/B體系中進行重結(jié)晶可制得純度非常高的化合物(II)。
其中 Z為N或O原子； R1為2-F，4-F、或者是2，4-二氟； R2為3-Cl或4-Br； 其中，化合物(I)的合成可以參考以下文獻合成 (1)Li，F(xiàn).；Feng，Y.Q.；Meng，Q.Q.Li，W.H.；Li，Z.M.；Wang，Q.R.；Tao，F(xiàn).G.ARKIVOC.2007，(i)，40-50. (2)Stevenson，T.M.；Kazmierczak，F(xiàn).；Leonard，N.J.J.Org.Chem.1986，51，616-620. (3)Matsuno，K.；Ushiki，J.；Seishi，T.；Ichimura，M.；Giese，N.A.；Yu，J.C.；Takahashi，S.； Oda，S.；Nomoto，Y.J.Med.Chem.2003，46，4910-4925. 具體制備方法為 將化合物(I)溶解于一定量的溶劑中，加入Pd/C催化劑。向反應(yīng)體系中通入惰氣，將反應(yīng)瓶中的空氣排出，然后一次性加入1，4-環(huán)己二烯，在一定溫度下攪拌反應(yīng)10～60分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，過濾掉Pd/C催化劑，蒸干溶劑，得到固體，然后用A/B混合溶劑體系對粗產(chǎn)品進行重結(jié)晶，得到純度較高的產(chǎn)品(II)。
其中 Pd/C催化劑指10％的Pd/C催化劑； 所述溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇或四氫呋喃等質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選溶劑為甲醇、乙醇，最優(yōu)選的溶劑為甲醇。
所述惰氣為N2、Ar。
所述溫度為0℃～80℃； 反應(yīng)體系比例為(質(zhì)量比)化合物(I)∶Pd/C∶1，4-環(huán)己二烯＝1∶0.01～0.2∶1～10； A/B混合溶劑體系為A組分指甲醇、乙醇、丙酮；B組分指乙醚、石油醚、環(huán)己烷、CH2Cl2、CHCl3。兩種組分任意的組合均可得到較好的結(jié)果。
本發(fā)明的上述方法，操作簡便，反應(yīng)時間極短，后處理簡單，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品選擇性好，純度高。經(jīng)LC-MS檢測，均無脫鹵素副產(chǎn)物生成，收率高達85～95％，所用試劑對環(huán)境無污染，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施例方式 下面通過非限制性實施例來對本發(fā)明進行說明。
實施例1 4-(3’-氯-4’-氟苯胺)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉 4-(3’-氯-4’-氟苯胺)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉的分子結(jié)構(gòu)式為
其具體制法如下 在干燥的50ml單口瓶中加入磁攪拌子及20ml甲醇，然后加入原料4-(3’-氯-4’-氟苯胺)-6-芐氧基-7-甲氧基喹唑啉0.2g(0.488mmol)，室溫攪拌使之溶解。快速、小心地加入10％Pd/C粉末0.01g。向反應(yīng)體系中通入經(jīng)濃硫酸干燥過的N2氣，將反應(yīng)瓶中的空氣排出。用注射器一次性加入1，4-環(huán)己二烯1.2ml(1g，12.5mmol)。在N2氣保護下，室溫下反應(yīng)進行40分鐘后結(jié)束。過濾除去Pd/C粉術(shù)，減壓蒸干溶液，得到淡黃色的固體，該固體用20ml乙醇/乙醚(體積比＝4∶1)重結(jié)晶，得到白色固體0.144g，產(chǎn)率92.3％，HPLC顯示純度為99.5％。
實施例2 4-(2’-氟-4’-溴苯氧基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉 4-(2’-氟-4’-溴苯氧基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉的分子結(jié)構(gòu)式為
其具體制法如下 在干燥的25ml三口瓶中加入磁攪拌子，中間口裝上冷凝回流管，兩個側(cè)口分別用丁基橡膠塞密封。向反應(yīng)瓶中加入15ml無水乙醇，然后加入原料4-(2’-氟-4’-溴苯氧基)-6-芐氧基-7-甲氧基喹唑啉0.145g(0.32mmol)，攪拌下加熱到40℃使之溶解。然后快速、小心地加入10％Pd/C粉末0.012g。向反應(yīng)體系中通入高純度的Ar氣，將反應(yīng)瓶中的空氣排出。用注射器從側(cè)口一次性加入1，4-環(huán)己二烯1.74ml(1.45g，18.1mmol)。在Ar氣保護下反應(yīng)進行60分鐘后結(jié)束。過濾除去Pd/C粉末，減壓蒸干溶液，得到黃色固體，該固體用15ml甲醇/CH2Cl2(體積比＝5∶1)重結(jié)晶，得到白色固體0.101g，產(chǎn)率87.1％，HPLC顯示純度為99.8％。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物催化氫化脫芐制備式(II)化合物的方法，反應(yīng)式如下
其中，Z為N或O原子；
R1為2-F，4-F、或者是2，4-二氟；
R2為3-Cl或4-Br；
其特征在于以Pd/C為催化劑，1，4-環(huán)己二烯為供氫劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于所述Pd/C催化劑為10％的Pd/C催化劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制備方法，其特征在于反應(yīng)物的質(zhì)量比為化合物(I)Pd/C1，4-環(huán)己二烯＝1∶0.01～0.2∶1～10。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于所述溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇或四氫呋喃。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的制備方法，其特征在于所述溶劑為甲醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于反應(yīng)在惰氣的保護下進行。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的制備方法，其特征在于所述惰氣為N2或Ar。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為0℃～80℃，反應(yīng)時間為10～60分鐘。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于反應(yīng)結(jié)束后，過濾掉Pd/C催化劑，蒸干溶劑，得到固體，然后用A/B混合溶劑體系對粗產(chǎn)品進行重結(jié)晶，所述A/B混合溶劑體系為A組分指甲醇、乙醇、丙酮；B組分指乙醚、石油醚、環(huán)己烷、CH2Cl2、CHCl3。
全文摘要
本發(fā)明涉及分子中含有鹵素的喹唑啉選擇性脫除芐基而保留鹵素的新方法。本發(fā)明的方法，操作簡便，反應(yīng)時間極短，后處理簡單，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品選擇性好，純度高。經(jīng)LC-MS檢測，均無脫鹵素副產(chǎn)物生成，收率高達85～95％，所用試劑對環(huán)境無污染，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D239/88GK101182311SQ200710191489
公開日2008年5月21日 申請日期2007年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月20日
發(fā)明者朱永強, 張連第, 欣 趙, 磊 丁, 楊少寧, 朱新榮 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司