專利名稱：牛磺酸及其衍生物的制備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于有機合成技術領域，具體涉及牛磺酸及其衍生物的制備方法。

背景技術：
氨基磺酸既是一類天然存在的氨基酸(Timothy，C.；Birdsall，N.D.Alt.Med.Rev.1998，3，128)，也是天然氨基酸的一類具有四面體結構的重要類似物(許家喜，有機化學，2003，23，1)。?；撬崾亲詈唵蔚摩?氨基磺酸，是一類具有重要生物功能的有機分子(Liebowitz，S.M.；Lombardini，J.B.；Salva，P.S.Biochem.Pharmac.1988，37，1303)，也是一類重要的營養(yǎng)物質，廣泛用作食品添加劑等。牛磺酸也是人體必不可少的氨基酸之一?？捎脕眍A防治療感冒、發(fā)熱、神經(jīng)痛、扁桃體發(fā)炎、風濕性關節(jié)炎、膽囊炎、充血性心力衰竭、高血壓、藥物中毒和缺乏?；撬嵋鸬囊暰W(wǎng)膜炎、高膽固醇血脂癥等。牛磺酸還有利于胎兒、嬰幼兒的生長發(fā)育，特別是對神經(jīng)細胞的分化、發(fā)育，增強機體免疫能力有顯著作用。在牛奶和奶粉中加入適量?；撬?，其營養(yǎng)價值接近母乳。β-氨基磺酸可以看作是取代的?；撬?，也是合成磺酰肽的重要原料和單體。對氨基磺酸的生物功能研究發(fā)現(xiàn)某些氨基磺酸還具有抗癌和抗病毒活性(Neelakantan，L.；Hartung，W.H.J.Org.Chem.1959，24，1943)，許多氨基磺酸的生物功能研究正在開發(fā)中。具有四面體結構的氨基磺酸及其衍生物可用于模擬酯鍵和酰胺鍵水解的過渡態(tài)，特別是含有四面體結構的磺酰胺鍵的磺酰肽作為天然肽的硫類似物，近二十年來廣泛用于酶抑制劑及誘導抗體酶的半抗原研究中，氨基磺酸衍生物的合成也因此得到了發(fā)展。
具有不同結構的氨基磺酸將表現(xiàn)出不同的生物功能，因此，發(fā)展結構多樣性的氨基磺酸的有效合成方法非常重要。目前?；撬嶂饕ㄟ^下列方法合成通過氮雜環(huán)丙烷與二氧化硫和水反應得到(Jpn.Kokai Tokkyo Koho，JP 40-23007)；將乙醇胺制備成硫酸酯，然后用亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉等取代得到(Rumpf，P.Bull.Soc.Chim.Fr.，1965，945-6；Senoo，A.；Enomoto，T.；Nagata，T.Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 93-323741；許國賢；王再新；葉峰，中國發(fā)明專利說明書，CN2002113031；崔艷麗；毛建衛(wèi)，中國發(fā)明專利說明書，CN200410053497.X)；通過將乙醇胺轉化為噁唑烷酮，再用亞硫酸鈉開環(huán)得到(Truong，P.；Nguyen，T.；Minh，P.Tap Chi Duoc Hoc，2004，44，15-19)；通過2-氯乙胺鹽酸鹽和亞硫酸鹽反應得到(Ozawa，S.；Kuma，S.；Mita，R.Jpn.Kokai Tokkyo Koho，JP 93-244298；Yamamoto，I.；Noguchi，Y.；Iwasaki，K.；Arai，K.PCT，WO 83-JP301；Arai，K.；Iwasaki，K；Iida，H；Takahara，M；Nakamura，H.Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 84-66805；Hagiwara，Y.；Seki，R.；Kuwazuka，T.；Tanaka，Y.Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 90-272282；Ozwa，S.；Kuma，S.；Mita，R.Jpn.KokaiTokkyo Koho JP 93-244298)等方法來合成。N-保護的1-取代的?；撬峥梢酝ㄟ^對鄰氨基硫醇乙酸酯的氧化得到(Xu，J.X.；Xu，S.Synthesis，2004，(2)，276.；Xu，J.X.；Xu，S.；Zhang，Q.H.Heteroatom Chem.，2005，16，466.)。1-取代和1，1-二取代的牛磺酸可以通過氨或胺對硫雜環(huán)丙烷的開環(huán)和氧化得到(Huang，J.X.；Wang，F(xiàn).；Du，D.M.；Xu，J.X.Synthesis，2005，(13)，2122.；Huang，J.X.；Du，D.M.；Xu，J.X.Synthesis，2006，(2)，315.；許家喜，黃家興，杜大明.中國發(fā)明專利說明書，2005，CN200510011724.7.)。2-取代的牛磺酸可以通過亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽對鄰鹵代醇或鄰氨基醇的甲磺酸酯的取代反應來制備(Higashiura，H.；Morino，H.；Matsuura，H.；Toyomaki，Y.；Ienaga，K.J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1 1989，1479；Gude，M.；Piarulli，U.；Potenza，D.；Salom，B.；Gennari，C.Tetrahedron Lett.1996，37，8589；Braghiroli，D.；Di Bella，M.TetrahedronAsymmetry 1996，7，2145；Braghiroli，D.；Avallone，R.；Di Bella，M.TetrahedronAsymmetry 1997，8，2209；Braghiroli，D.；Mussati，E.；Di Bella，M.；Saladini，M.TetrahedronAsymmetry 1996，7，831；Braghiroli，D.；Di Bella，M.Tetrahedron Lett.1996，37，7319)；也可以通過對鄰氨基硫醇乙酸酯的氧化來制備(Higashiura，K.；Ienaga，K.J.Org.Chem.1992，57，764；Moree，W.J.；van der Marel，G.A.；Liskamp，R.M.J.Tetrahedron Lett.1992，33，6389；Moree，W.J.；van der Marel，G.A.；Liskamp，R.M.J.J.Org.Chem.1995，60，5157；Monnee，M.C.F.；Marijne，M.F.；Brouwer，A.J.；Liskamp，R.M.J.Tetrahedron Lett.2000，41，7991；Brouwer，A.J.；Monnee，M.C.F.；Liskamp，R.M.J.Synthesis 2000，1579；Lowik，D.W.P.M.；Liskamp，R.M.J.Eur.J.Org.Chem.2000，1219)；通過亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽對氮雜環(huán)丙烷的開環(huán)反應來制備(Xu，J.X.TetrahedronAsymmetry 2002，13，1129)；以及通過對烯烴的氨磺?；退鈦碇苽?Cordero，F(xiàn).M.；Cacciarini，M.；Machetti，F(xiàn).；De Sarlo，F(xiàn).Eur.J.Org.Chem.2002，1407)。
在上述這些方法中，絕大多數(shù)都要用到無機鹽，為了得到高純度的產(chǎn)品，必須反復進行除鹽等純化過程，需要煩雜的操作和處理，不利于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。因此，尋找一種原料簡單易得，又可以用于合成結構多樣性的氨基磺酸，即?；撬岷腿〈；撬峒捌銷-?；苌锏挠行Х椒▽τ诎被撬嵫芯颗c應用具有十分重要的意義，對于氨基磺酸的工業(yè)生產(chǎn)也具有重要的意義。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種?；撬峒捌溲苌?，包括?；撬岷腿〈；撬峒捌銷-?；苌锏挠行е苽浞椒ǎ摲椒ㄔ谥苽溥^程中不需要無機鹽，因此不需繁瑣的除鹽純化過程，是一種適合于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的有效制備高純度?；撬岷腿〈；撬峒捌銷-?；苌锏暮啽惴椒?。
本發(fā)明的技術方案如下 利用本發(fā)明的方法制備得到的?；撬岷腿〈；撬岬慕Y構如式[1]所示，而它們的N-酰化衍生物的結構如式[2]所示
式[1]和式[2]中 R1、R2、R3和R4表示氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、烯基、芳烷基、羥烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、烷胺基烷基等，其中烷基、烷氧基烷基和烷胺基烷基中的烷基均可以為環(huán)狀；環(huán)烷基和芳基可以是駢環(huán)；芳基可以是雜環(huán)芳基，如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基等；R1和R2，R1和R3，R1和R4還可以成環(huán)形成環(huán)狀取代?；撬?。R5表示氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、烯基、芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基等，其中的雜環(huán)可以是吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、吡嗪、嘧啶、喹啉、異喹啉、吲哚等。
其中所述的烷基一般指具有1～15個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基等。優(yōu)選具有1～12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別優(yōu)選具有1～10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最優(yōu)選具有1～8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
所述的環(huán)烷基一般指具有3～12個碳原子的環(huán)狀烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。
所述的芳基一般指具有6～15個碳原子的芳基。優(yōu)選為苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、取代萘基等。
所述的烯基一般指具有2～15個碳原子的烯基。優(yōu)選為乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基等。
所述的芳烷基一般指具有7～15個碳原子的芳烷基。優(yōu)選為苯甲基、取代苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、聯(lián)苯甲基、取代萘甲基、苯乙基、取代苯乙基、1-萘乙基、2-萘乙基、聯(lián)苯乙基、取代萘乙基、苯丙基、取代苯丙基、1-萘丙基、2-萘丙基、聯(lián)苯丙基、取代萘丙基、苯丁基、取代苯丁基、1-萘丁基、2-萘丁基、取代萘丁基、苯戊基、取代苯戊基、1-萘戊基、2-萘戊基、取代萘戊基等。
所述的羥烷基一般指具有1～15個碳原子的羥烷基。優(yōu)選為羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基、羥己基、1-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基等。
所述的氨基烷基一般指具有1～15個碳原子的氨烷基。優(yōu)選為氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基、氨戊基、氨己基、1-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。
所述的烷氧基烷基一般指具有2～15個碳原子的烷氧基烷基。優(yōu)選為甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、甲氧戊基、甲氧己基、1-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、乙氧戊基、乙氧己基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丙氧戊基、丙氧己基等。
所述的烷胺基烷基一般指具有2～15個碳原子的烷胺基烷基。優(yōu)選為甲胺甲基、甲胺乙基、甲胺丙基、甲胺丁基、甲胺戊基、甲胺己基、1-甲胺基乙基、1-甲胺基丙基、2-甲胺基丙基、乙胺甲基、乙胺乙基、乙胺丙基、乙胺丁基、乙胺戊基、乙胺己基、丙胺甲基、丙胺乙基、丙胺丙基、丙胺丁基、丙胺戊基、丙胺己基等。
優(yōu)選的R1代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、苯基、對甲苯基、對氯苯基、對溴苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基，更優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、苯基，最優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。
優(yōu)選的R2代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、苯基、對甲苯基、對氯苯基、對溴苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基，更優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、苯基，最優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。
優(yōu)選的R3代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、苯基、對甲苯基、對氯苯基、對溴苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基，更優(yōu)選苯基、對甲苯基、對氯苯基、對溴苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基。
優(yōu)選的R4代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、苯基、對甲苯基、對氯苯基、對溴苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基，更優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、己基、異己基、仲己基、庚基、異庚基、仲庚基、環(huán)戊基、環(huán)己基、辛基、苯基。
優(yōu)選的R5代表氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、環(huán)戊甲基、環(huán)己甲基、環(huán)庚甲基、環(huán)辛甲基、苯甲基、對甲苯甲基、對氯苯甲基、對溴苯甲基、對氟苯甲基、對硝基苯甲基、對甲氧基苯甲基，更優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、苯基、苯甲基。
所述的?；撬峒捌溲苌?，優(yōu)選為如下十四種化合物中的一種 1aR1＝R2＝R3＝R4＝H； 1bR1＝CHMe2，R2＝R3＝R4＝H，(S)-構型； 1cR1＝CH2CHMe2，R2＝R3＝R4＝H，(S)-構型； 1dR1＝Bn，R2＝R3＝R4＝H，(S)-構型； 1eR1＝R2＝R4＝H，R3＝Ph，(R)-構型； 1fR1＝R2＝Me；R3＝R4＝H； 1gR1，R2＝(CH2)5，R3＝R4＝H； 1hR1，R3＝-(CH2)3-，R2＝R4＝H，反式； 1iR1，R3＝-(CH2)4-，R2＝R4＝H，反式； 1jR1，R4＝-(CH2)3-，R2＝R3＝H，(S)-構型； 2aR1＝R2＝Ph；R3＝R4＝H，R5＝CH3； 2bR1＝R2＝Me；R3＝R4＝H，R5＝CH3； 2cR1＝CHMe2，R2＝R3＝R4＝H，R5＝Ph，(S)-構型； 2dR1＝R2＝Me；R3＝R4＝H，R5＝Ph。
上述?；撬岷腿〈；撬峒捌銷-酰化衍生物的制備方法依次包括以下步驟
(上述反應式中M代表金屬離子、銨離子或有機銨離子) (1)開環(huán)氮雜環(huán)丙烷或取代氮雜環(huán)丙烷與硫代羧酸或硫代羧酸鹽反應得到N-?；陌被虼?； (2)氧化N-?；陌被虼寂c氧化劑攪拌反應，得到相應的N-?；；撬嵫苌?； (3)水解N-?；；撬嵫苌镌谙∷嶂屑訜岱磻?，得到牛磺酸或取代?；撬帷?br> 上述的制備方法，步驟(1)通常是在-20～100℃反應2-50h。當所用的取代氮雜環(huán)丙烷為光活性取代氮雜環(huán)丙烷時，能用來制備光活性取代?；撬峒捌銷-酰化的衍生物。
上述的制備方法，步驟(1)中，所述原料用的取代氮雜環(huán)丙烷可以通過公開的商業(yè)市場渠道購買到，還可以通過文獻報道的合成方法制備。
上述的制備方法，步驟(1)中，所述原料硫代羧酸通常為含有1～12個碳原子的硫代羧酸，如硫代乙酸、硫代丙酸、硫代苯甲酸。
上述的制備方法，步驟(1)中，開環(huán)所用的硫代羧酸鹽一般為含有1～12個碳原子的硫代羧酸鹽，可以為其堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽、有機銨鹽或其他金屬鹽，如鋅鹽或鐵鹽等。常用的硫代羧酸鹽為硫代乙酸和硫代丙酸的銨鹽、鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽。
上述的制備方法，步驟(1)中，所用的溶劑為水和常用有機溶劑，如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等。
上述的制備方法，步驟(2)通常在-20℃～120℃的溫度下攪拌反應1～24h，所用的氧化劑一般為含有1～12個碳原子的有機過酸，可選自過甲酸、過乙酸、過丙酸、過苯甲酸、間氯過苯甲酸、間硝基過苯甲酸和其他過芳香甲酸等。有機過酸可以通過商業(yè)渠道購買，或者將過氧化氫和有機酸一起攪拌即可制得有機過酸，如直接使用甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、間氯苯甲酸、間硝基苯甲酸等與過氧化氫的混合物。其他可以將硫醇或硫醇羧酸酯氧化為磺酸基的氧化劑也可以用作該步驟的氧化劑。
上述的制備方法，步驟(3)一般加熱到50～110℃反應1～24h，所述的酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、乙酸、丙酸和丁酸等。
本發(fā)明的優(yōu)點和積極效果 本發(fā)明制備的牛磺酸和取代?；撬峒捌銷-酰化衍生物因其生物活性具有潛在的藥用價值和作為食品營養(yǎng)添加劑等的應用價值，可以作為營養(yǎng)物質、藥物、酶抑制劑、抗菌劑、表面活性劑、植物生長調(diào)節(jié)劑、制備抗體酶的半抗原、合成磺酰肽的原料等。
本發(fā)明的牛磺酸和取代?；撬峒捌銷-?；苌镆子谥苽洌弦椎?。本發(fā)明提供的制備方法，以簡單易得的氮雜環(huán)丙烷和取代的氮雜環(huán)丙烷，其可以通過公開的商業(yè)市場渠道購買到或按文獻報道的已知方法來制備，經(jīng)開環(huán)和氧化，及水解等步驟制備，這個方法操作簡單，由于整個制備過程中沒有引入無機鹽，因此，不需要繁瑣的除鹽純化過程，可以用來方便地制備高純度的?；撬岷腿〈；撬峒捌銷-酰化衍生物，還能用來制備高純度的光活性的取代?；撬峒捌銷-酰化衍生物。

具體實施例方式 下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，并不因此將本發(fā)明限制在所述實施例的范圍之中。
實施例一 N-乙酰?；撬峒芭；撬?1a)的制備 (1)開環(huán) 向250mL三口瓶中加入1.332g(31mmol)氮雜環(huán)丙烷，5.89g(77.4mmol)硫代乙酸和150mL四氫呋喃，回流攪拌8h后，旋去溶劑，得到油狀物產(chǎn)物。
(2)氧化 將上述得到的油狀物溶于88％HCO2H(27mL)中。將30％H2O2(45mL)和88％HCO2H(150mL)在室溫下混和攪拌1h，在冰水浴冷卻下將其滴加到上述溶液中，保持反應溫度在0～5℃。反應混和物恢復至室溫并攪拌一天。蒸除溶劑，得到固體產(chǎn)物N-乙酰?；撬?，兩步總產(chǎn)率98％。
(3)水解 將上述固體產(chǎn)物溶解在10％鹽酸中回流反應過夜。蒸除溶劑，殘余物用乙醇洗滌后得到白色固體，然后用乙醇和水重結晶得到無色晶體?；撬?.742g，產(chǎn)率99％，熔點325℃。
實施例二 (S)-3-甲基-2-乙酰氨基-丁基磺酸及(S)-3-甲基2-氨基-丁基磺酸(1b)的制備 按實施例一中描述的方法，用(S)-2-異丙基氮雜環(huán)丙烷為原料得到(S)-3-甲基-2-乙酰氨基-丁基磺酸，無色晶體，兩步總產(chǎn)率65％；其水解得到(S)-3-甲基-2-氨基-丁基磺酸，無色晶體，熔點326～329℃，三步總產(chǎn)率61％。
實施例三 (S)-3-甲基2-氨基-丁基磺酸(1b)的制備 按實施例一中描述的方法，在苯中用硫代乙酸開環(huán)，用(S)-2-異丙基氮雜環(huán)丙烷為原料得到(S)-3-甲基-2-氨基-丁基磺酸，無色晶體，熔點326～329℃，三步總產(chǎn)率70％。13C NMR(75.5MHz，HCO2H)δ16.2，17.1，30.3，49.3，54.6. 實施例四 (S)-4-甲基-2-乙酰氨基-戊基磺酸及(S)-4-甲基-2-氨基-戊基磺酸(1c)的制備 按實施例一中描述的方法，用(S)-2-異丁基氮雜環(huán)丙烷為原料得到(S)-4-甲基-2-乙酰氨基-戊基磺酸，無色晶體，兩步總產(chǎn)率69％；其水解得到(S)-4-甲基-2-氨基-戊基磺酸，無色晶體，熔點343～346℃，三步總產(chǎn)率64％。熔點＞300℃.[α]D20＝+27.3(c 1.03，HCO2H)1H NMR(300MHz，D2O)δ0.81(d，J＝5.7Hz，CH3)，0.82(d，J＝4.8Hz，CH3)，1.45-1.63(m，3H，CHCH2)，2.98(d，J＝9.6，15.0Hz，1H in CH2)，3.15(d，J＝3.0，15.0Hz，1H in CH2)，2.98(d，J＝3.0，9.6Hz，1H，CH).13C NMR(75.5MHz，D2O)δ20.9，21.7，23.9，40.9，48.2，51.7.IR(KBr)v 1184.7(SO2)，1039.9(SO2)cm-1.MS(ESI)m/z182(M+H)+，204(M+Na)+.Anal.Calcd for C6H15NO3S·1/2HCl(199.48)C，36.13；H，7.83；N，7.02.FoundC，35.99；H，7.56；N，7.00. 實施例五 (S)-4-甲基-2-氨基-戊基磺酸(1c)的制備 按實施例三中描述的方法，用(S)-2-異丁基氮雜環(huán)丙烷為原料得到(S)-4-甲基-2-氨基-戊基磺酸，無色晶體，熔點343～346℃，三步總產(chǎn)率90％。
實施例六 (S)-4-甲基-2-乙酰氨基-戊基磺酸及(S)-4-甲基-2-氨基-戊基磺酸(1c)的制備 向50mL三口瓶中加入99mg(1mmol)(S)-2-異丁基氮雜環(huán)丙烷，硫代乙酸鉀228mg(2mmol)，20mL四氫呋喃與水(10∶1，v/v)的混合溶劑，室溫攪拌14h后，旋去溶劑，用二氯甲烷萃取，濃縮得到油狀物開環(huán)產(chǎn)物。
按實施例一中所述的方法進行氧化得到(S)-4-甲基-2-乙酰氨基-戊基磺酸，無色晶體，兩步總產(chǎn)率50％；其水解得到(S)-4-甲基-2-氨基-戊基磺酸，無色晶體，熔點343～346℃，三步總產(chǎn)率40％。
實施例七 (S)-3-苯基-2-乙酰氨基丙基磺酸及(S)-3-苯基-2-氨基丙基磺酸(1d)的制備 按實施例一中描述的方法，用(S)-2-芐基氮雜環(huán)丙烷為原料得到(S)-3-苯基-2-乙酰氨基-丙基磺酸，無色晶體，兩步總產(chǎn)率64％；其水解得到(S)-3-苯基-2-氨基-丙基磺酸，無色晶體，熔點340～343℃，三步總產(chǎn)率61％。13C NMR(75.5MHz，HCO2H)δ38.0，50.8，51.4，127.8，129.1，129.4，134.1. 實施例八 (S)-3-苯基-2-氨基丙基磺酸(1d)的制備 按實施例三中描述的方法，用(S)-2-芐基氮雜環(huán)丙烷為原料得到(S)-3-苯基-2-氨基-丙基磺酸，無色晶體，熔點340～343℃，三步總產(chǎn)率91％。
實施例九 (R)-1-苯基-2-乙酰氨基乙基磺酸及(R)-1-苯基-2-氨基乙基磺酸(1e)的制備 按實施例三中描述的方法，用(S)-2-苯基氮雜環(huán)丙烷為原料得到(R)-1-苯基-2-乙酰氨基-乙基磺酸，無色晶體，兩步總產(chǎn)率18％；其水解得到(R)-1-苯基-2-氨基-乙基磺酸，無色晶體，熔點357～359℃，三步總產(chǎn)率19％。
實施例十 2-甲基-2-氨基丙基磺酸(1f)的制備 按實施例三中描述的方法，用2，2-二甲基氮雜環(huán)丙烷為原料得到2-甲基-2-氨基丙基磺酸，無色晶體，熔點325℃，三步總產(chǎn)率89％。13C NMR(75.5MHz，HCO2H)δ25.3，54.2，57.6. 實施例十一 1-乙酰氨基環(huán)己烷-1-甲基磺酸及1-氨基環(huán)己烷-1-甲基磺酸(1g)的制備 按實施例三中描述的方法，用1-氮雜螺[2.5]辛烷為原料得到1-乙酰氨基環(huán)己烷-1-甲基磺酸，無色晶體，兩步總產(chǎn)率90％；其水解得到1-氨基環(huán)己烷-1-甲基磺酸，無色晶體，熔點331℃，三步總產(chǎn)率87％。IR(KBr)v(cm-1)1187.5(SO2)，1040.6(SO2)；1H NMR(200MHz，D2O)δ1.21-1.56(m，6H，3CH2 & 2H in 2CH2)，1.85-1.96(m，2H in 2CH2)，3.22(s，2H，CH2)；13C NMR(75.5MHz，HCO2H)δ20.7，23.7，33.7，53.6，56.9。
實施例十二 反式-2-乙酰氨基環(huán)戊烷磺酸及反式-2-氨基環(huán)戊烷磺酸(1h)的制備 按實施例三中描述的方法，用2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷為原料得到反式-2-乙酰氨基環(huán)戊烷磺酸，無色晶體，兩步總產(chǎn)率83％；其水解得到反式-2-氨基環(huán)戊烷磺酸，無色晶體，熔點330℃，三步總產(chǎn)率78％。13C NMR(75.5MHz，HCO2H)δ21.6，26.2，30.2，54.9，62.5. 實施例十三 反式-2-乙酰氨基環(huán)己烷磺酸及反式-2-氨基環(huán)己烷磺酸(1i)的制備 按實施例一中描述的方法，用2-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷為原料得到反式-2-乙酰氨基環(huán)己烷磺酸，無色晶體，兩步總產(chǎn)率49％；其水解得到反式-2-氨基環(huán)己烷磺酸，無色晶體，熔點360℃，三步總產(chǎn)率42％。13C NMR(75.5MHz，HCO2H)δ23.3，23.4，26.0，30.3，51.3，60.0. 實施例十四 反式-2-氨基環(huán)己烷磺酸(1i)的制備 按實施例三中描述的方法，用2-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷為原料得到反式-2-氨基環(huán)己烷磺酸，無色晶體，熔點360℃，三步總產(chǎn)率78％。
實施例十五 (S)-1-乙酰-四氫吡咯烷-2-基甲基磺酸和(S)-四氫吡咯烷-2-基甲基磺酸(1j)的制備 按實施例三中描述的方法，用(S)-1-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷為原料得到(S)-1-乙酰-四氫吡咯烷-2-基甲基磺酸，無色晶體，兩步總產(chǎn)率74％；其水解得到(S)-四氫吡咯烷-2-基甲基磺酸，無色晶體，熔點302～305℃，三步總產(chǎn)率71％。13C NMR(75.5MHz，HCO2H)δ21.6，26.2，30.2，54.9，62.5. 實施例十六 2-乙酰氨基-2，2-二苯基乙基磺酸(2a)的制備 (1)開環(huán) 向50mL三口瓶中加0.486g(2.5mmol)2，2-二苯基氮雜環(huán)丙烷，硫代乙酸0.76g(10mmol)和20mL四氫呋喃，回流攪拌8h后，旋去溶劑，得到油狀物產(chǎn)物。
(2)氧化 將上述得到的油狀物溶于88％HCO2H(2mL)中。將30％H2O2(3.5mL)和88％HCO2H(15mL)在室溫下混和攪拌1h，在冰水浴冷卻下將其滴加到上述溶液中，保持反應溫度在0-5℃。反應混和物恢復至室溫并攪拌一天。蒸除溶劑，殘余物用二氯甲烷萃取除去有機物雜質后得到白色固體，兩步總產(chǎn)率83％，熔點141-143℃。1H NMR(200MHz，D2O)δ1.96(s，3H，CH3)，4.12(s，2H，CH2)，7.16-7.30(m，10H，ArH).13C NMR(50MHz，HCO2H)δ22.5，55.8，64.5，127.7，128.3，128.8，129.7，142.6，177.9.IR(KBr)v 1734.8(C＝O)，1176.0(S02)，1101.9(SO2)cm-1.MS(ESI，negative ion)m/z318(M-H)-.Anal.Calcd forC16H17NO4S·HCO2H·H2O(383.42)C，53.25；H，5.52；N，3.65.FoundC，53.15；H，5.29；N，3.96. 實施例十七 2-甲基-2-乙酰氨基丙基磺酸(2b)的制備 按實施例十六中描述的方法，用2，2-二甲基氮雜環(huán)丙烷為原料得到2-甲基-2-乙酰氨基-丙基磺酸，無色晶體，兩步總產(chǎn)率84％，熔點206℃。
實施例十八 (S)-3-甲基-2-苯甲酰氨基-丁基磺酸(2c)及(S)-3-甲基-2-氨基-丁基磺酸(1b)的制備 按實施例一中描述的方法，用硫代苯甲酸代替硫代乙酸，用(S)-2-異丙基氮雜環(huán)丙烷為原料得到(S)-3-甲基-2-苯甲酰氨基-丁基磺酸；13C NMR(50MHz，HCO2H)δ(ppm)17.5，18.1，32.1，51.7，53.8，127.7，129.0，131.0，133.4，ESI(負離子)m/z270(M-H)-；其水解得到(S)-3-甲基-2-氨基-丁基磺酸，無色晶體，熔點325～326℃，產(chǎn)率58％。
實施例十九 2-甲基-2-苯甲酰氨基丙基磺酸(2d)的制備 按實施例十八中描述的方法，用2，2-二甲基氮雜環(huán)丙烷為原料，不水解得到2-甲基-2-苯甲酰氨基-丙基磺酸，無色晶體，兩步總產(chǎn)率80％，熔點180℃。
權利要求
1. 一種N-?；；撬嵫苌锏闹苽浞椒?，包括下列步驟
(1)開環(huán)將式[3]所示的氮雜環(huán)丙烷或取代氮雜環(huán)丙烷與硫代羧酸R5COSH或硫代羧酸鹽R5COSM反應得到N-?；陌被虼?；
(2)氧化N-酰化的氨基硫醇與氧化劑攪拌反應，得到式[2]所示的N-酰化?；撬嵫苌?；
其中R1、R2、R3和R4表示氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、烯基、芳烷基、羥烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、烷胺基烷基，R1和R2、R1和R3、R1和R4相互獨立或成環(huán)；R5表示氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、烯基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；M表示金屬離子、銨離子或有機銨離子。
2. 如權利要求1所述的N-?；；撬嵫苌锏闹苽浞椒?，其特征在于，步驟(1)中所述的取代氮雜環(huán)丙烷為光活性的取代氮雜環(huán)丙烷。
3. 如權利要求1或2所述的N-?；；撬嵫苌锏闹苽浞椒?，其特征在于，步驟(1)中所述的硫代羧酸為含有1～12個碳原子的硫代羧酸。
4. 如權利要求1或2所述的N-?；；撬嵫苌锏闹苽浞椒?，其特征在于，步驟(1)中所述的硫代羧酸鹽為含有1～12個碳原子的硫代羧酸的銨鹽、堿金屬鹽、堿土金屬鹽或有機銨鹽。
5. 如權利要求1或2所述的N-?；；撬嵫苌锏闹苽浞椒ǎ涮卣髟谟?，所述步驟(1)所用溶劑選自水、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇。
6. 如權利要求1或2所述的N-?；；撬嵫苌锏闹苽浞椒?，其特征在于，步驟(2)中所述的氧化劑為有機過酸或有機酸與過氧化氫的混合物。
7. 一種牛磺酸和取代?；撬岬闹苽浞椒ǎㄏ铝胁襟E
(1)開環(huán)將式[3]所示的氮雜環(huán)丙烷或取代氮雜環(huán)丙烷與硫代羧酸R5COSH或硫代羧酸鹽R5COSM反應得到N-?；陌被虼迹?br> (2)氧化N-?；陌被虼寂c氧化劑攪拌反應，得到式[2]所示的N-?；；撬嵫苌铮?br> (3)水解N-?；；撬嵫苌镌谙∷嶂屑訜岱磻?，得到式[1]所示的牛磺酸或取代?；撬?；
其中R1、R2、R3和R4表示氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、烯基、芳烷基、羥烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、烷胺基烷基，R1和R2、R1和R3、R1和R4相互獨立或成環(huán)；R5表示氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、烯基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基；M表示金屬離子、銨離子或有機銨離子。
8. 如權利要求7所述的?；撬岷腿〈；撬岬闹苽浞椒?，其特征在于，步驟(1)中所述的取代氮雜環(huán)丙烷為光活性的取代氮雜環(huán)丙烷。
9. 如權利要求7或8所述的牛磺酸和取代?；撬岬闹苽浞椒ǎ涮卣髟谟?，步驟(1)中所述的硫代羧酸為含有1～12個碳原子的硫代羧酸。
10. 如權利要求7或8所述的?；撬岷腿〈；撬岬闹苽浞椒?，其特征在于，步驟(1)中所述的硫代羧酸鹽為含有1～12個碳原子的硫代羧酸的銨鹽、堿金屬鹽、堿土金屬鹽或有機銨鹽。
11. 如權利要求7或8所述的?；撬岷腿〈；撬岬闹苽浞椒?，其特征在于，所述步驟(1)所用溶劑選自水、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇。
12. 如權利要求7或8所述的?；撬岷腿〈；撬岬闹苽浞椒?，其特征在于，步驟(2)中所述的氧化劑為有機過酸或有機酸與過氧化氫的混合物。
13. 如權利要求7或8所述的牛磺酸和取代?；撬岬闹苽浞椒?，其特征在于，步驟(3)中所述的酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、乙酸、丙酸和丁酸。
全文摘要
本發(fā)明提供了?；撬岷腿〈；撬峒捌銷-?；苌锏男轮苽浞椒āＲ缘s環(huán)丙烷和取代的氮雜環(huán)丙烷為原料經(jīng)硫代羧酸或硫代羧酸鹽開環(huán)、氧化制得N-?；；撬嵫苌?，N-酰化?；撬嵫苌镌俳?jīng)水解反應得到?；撬峄蛉〈；撬?。該制備方法原料簡單易得且易于制備，特別是便于分離和純化，并可用于光學活性取代牛磺酸和N-?；〈；撬岬闹苽?。所得到的化合物可以作為營養(yǎng)物質、藥物、酶抑制劑、抗菌劑、表面活性劑、植物生長調(diào)節(jié)劑、制備磺酰肽的原料等。
文檔編號C07C309/00GK101255126SQ20071006414
公開日2008年9月3日 申請日期2007年3月2日 優(yōu)先權日2007年3月2日
發(fā)明者許家喜, 胡立博, 杜大明 申請人:北京大學