專利名稱：一種(7-甲氧基-3,4-二氫-1-萘基)乙酸乙酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中間體化合物的合成方法，具體的涉及一種(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙酸乙酯的合成方法。
背景技術(shù)：
阿戈美拉汀，即N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺(式I)，是一種褪黑激 素受體激動劑，也是一種5-HT2c受體的拮抗劑，在治療抑郁癥、季節(jié)性壓抑紊 亂、睡眠障礙、心血管系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、失眠以及由于飛行時差引起 的疲勞、食欲紊亂和肥胖癥等方面具有很好的藥理活性。
(7-甲氧基-3,4-二氫-1-萘基)乙酸乙酯(式ll)是一種制備阿戈美拉汀的中間 體，它是芳構(gòu)化反應(yīng)的一種優(yōu)良底物，能夠在溫和條件下高收率地得到(7-甲氧 基-1-萘基)乙酸乙酯(式IV)，式IV經(jīng)后續(xù)6步反應(yīng)即可制得阿戈美拉汀。
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文獻(Construction of Functionalized Indans by Thallium(III) Promoted Ring Contraction of 3-Alkenols; Tetrahedron, 57， 2001, 9939國9949)報道了一種合成(7畫甲 氧基-3,4-二氫-1-萘基)乙酸乙酯(式ll)的方法以7-甲氧基四氫萘-1-酮為原料，與溴乙酸乙酯進行Reformatsky反應(yīng)，得到(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙酸乙 酯(式ll)和(7-甲氧基-3，4-二氫-1(2H)-萘撐基)乙酸乙酯(式lll)的混合物，其比例 為4.3:1。該方法條件較為苛刻，且用到毒性較大的溶劑苯。
文獻(l-imidazolyl(alkyl)畫substituted di畫and tetrahydroquinolines and analogs: syntheses and evaluation of dual inhibitors of thromboxane A2 synthase and aromatase; J.Med.Chem., 2000, 43(9)， 1841-1851)報道了Wittig-Horner反應(yīng)的應(yīng) 用在乙醇中，乙醇鈉為堿，四氫萘-l-歐式IV)與二乙氧基磷酰乙酸乙酯8(TC反 應(yīng)2.5小時，得到(3,4-二氫-l-萘基)乙酸乙酯(式V),收率為670/。，反應(yīng)式如下
IV V
但將該方法以相同條件應(yīng)用到以7-甲氧基四氫萘-l-酮為底物制備(7-甲氧基 -3,4-二氫-1-萘基)乙酸乙酯(式II)時，即使加大二乙氧基磷酰乙酸乙酯用量，以 及延長反應(yīng)時間，反應(yīng)均無法進行完全。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)合成(7-甲氧基-3，4-二氫 -1-萘基)乙酸乙酯(式ll)的方法條件較為苛刻，且用到毒性較大的溶劑苯，或者反應(yīng)不完全的缺陷而提供一種條件溫和，不使用溶劑苯，且收率較高，反應(yīng)完 全的合成方法。
本發(fā)明的方法包括如下步驟在非質(zhì)子性溶劑中，有機堿的存在下，將7-甲氧基四氫萘-l-酮與二乙氧基磷酰乙酸乙酯進行反應(yīng)即可。本發(fā)明中，Et表示乙基。
ni
其中，所述的7-甲氧基四氫萘-l-酮與二乙氧基磷酰乙酸乙酯的摩爾比較佳 的為1: 1~1: 5，更佳的為1: 1.5-1: 2.5。所述的有機堿較佳的選自甲醇鈉、 乙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鉀和氫化鈉中的一種或多種，更佳的為乙醇鈉。所 述的有機堿的用量較佳的為底物7-甲氧基四氫萘-l-酮摩爾量的1 5倍，更佳的 為L5 2.5倍。所述的非質(zhì)子性溶劑較佳的選自四氫呋喃、乙酸乙酯、1,4-二氧 六環(huán)和N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種，溶劑的用量為反應(yīng)物可溶解量的 2~20倍。所述的反應(yīng)的溫度較佳的為0 150'C，更佳的為60 8(TC。反應(yīng)的時間 由TLC檢測控制，以底物7-甲氧基四氫萘-l-酮消耗完為止，展開劑為石油醚 乙酸乙酯=10: 1，產(chǎn)物R^0.5。
本發(fā)明所用的二乙氧基磷酰乙酸乙酯可通過文獻((Z)-l-溴-2-甲基-l-丁烯的 合成，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004， 35(2), 67-68)的制備方法制得。本發(fā)明所用試 劑及原料除特別說明外均市售可得。
本發(fā)明的積極進步效果在于本發(fā)明的方法條件溫和，反應(yīng)完全，避免了 溶劑苯的使用，且選擇性高，反應(yīng)后經(jīng)柱層析，(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙酸乙酯(式11)和(7-甲氧基-3,4-二氫-1(2H)-萘撐基)乙酸乙酯(式川)的摩爾比例可達 到8:1 11:1，收率較高，純度可達97。/。以上。
具體實施例方式
下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所 述的實施例范圍之中。
實施例1 (7-甲氧基-3，4-二氫-l-萘基)乙酸乙酯的合成 鈉(1.38g， 60mmol)溶于無水乙醇(50ml)中，減壓濃縮干乙醇制得乙醇鈉， 加干燥四氫呋喃(50ml)溶解，室溫下加入二乙氧基磷酰乙酸乙酯(13.44g， 60mmo1)，攪拌10分鐘，加入7-甲氧基四氫萘-l-酮(5.28g， 30mmol)， 65 70°C 下反應(yīng)12小時。反應(yīng)液減壓濃縮去四氫呋喃，殘余物加乙酸乙酯(100ml)和水 (50ml)，分出有機層，水層用乙酸乙酯(30ml)提取一次，合并有機層，水洗 (30mlx3)，鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮干乙酸乙酯，得液體產(chǎn)物10.6g， 硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=60:1)，得化合物II 6.6g，無色油狀物，收率89.4%, 純度98.5%，化合物III0.7g，無色油狀物，收率9.5%，純度98.9%，化合物II 與化合物III之比9.4:1。
化合物II的光譜數(shù)據(jù)如下
ESI畫MS (m/z): 269.00 ([M+Na])
&麗R (CDC13,400M) 5: 1.24(t, J=7.4Hz,3H)， 2.27誦2.32(m，2H)， 2.72(t，
J=8.0Hz，2H)， 3.40(s，lH)， 3.41(s，lH)， 3.78(s，3H)，4.14(q, J=7.1Hz，2H)， 6.02(t，
J=4.4Hz，lH), 6.68(dd, J=2.8Hz and 8.0Hz, 1H)，6.80(d, J=2.4Hz,lH)， 7.04(d, J=8.0Hz，lH)化合物III的光譜數(shù)據(jù)如下
ESI-MS (m/z): 269.03 ([M+Na]),
& NMR (CDC13，400M) S: 1.32(t， J=7.2Hz， 3H)， 1.84(t， J=6.0Hz， 2H)， 2.73(t， J=6.4Hz， 2H), 3.15畫3.18(m, 2H)，3.82(s,3H), 4.21(q, J= 7.2Hz, 2H)，6.29(s，lH), 6.87(dd， J=2.4Hz and 8.4Hz， 1H), 7.06(d, J=8.8Hz,lH)， 7.15(d, J=2.4Hz， 1H).
實施例2
鈉(L38g， 60mmol)溶于無水乙醇(50ml)中，減壓濃縮千乙醇制得乙醇鈉， 加干燥1，4-二氧六環(huán)(50ml)溶解，室溫下加入二乙氧基磷酰乙酸乙酯(13.44g， 60mmo1)，攪拌10分鐘，加入7-甲氧基四氫萘-l-酮(5.28g， 3Ommo1)， 70。C攪拌 12小時。反應(yīng)液減壓濃縮去1,4-二氧六環(huán)，殘余物加乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)， 分出有機層，水層用乙酸乙酯(30ml)提取一次，合并有機層，水洗(30mlX3)， 鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮干乙酸乙酯，得液體產(chǎn)物10.5g，硅膠柱層 析(石油醚:乙酸乙酯-60:l)，得化合物II 6.5g，無色油狀物，收率88%,純度98.9%, 化合物III 0.6g，無色油狀物，收率8.1%，純度98.5%，化合物II與化合物III 之比10.8:1。。鑒定結(jié)果同實施例l。
實施例3
鈉(3.45g， 150mmol)溶于無水甲醇(150ml)中，減壓濃縮干甲醇制得甲醇鈉， 加干燥乙酸乙酯(150ml)溶解，室溫下加入二乙氧基磷酰乙酸乙酯(33.6g， 15Ommo1)，攪拌10分鐘，加入7-甲氧基四氫萘-l-酮(5.28g， 3Ommo1)， 8(TC攪 拌48小時。反應(yīng)液冷卻至室溫，水洗(30mlX3)，鹽水洗，無水硫酸鎂干燥， 減壓濃縮干乙酸乙酯，得液體產(chǎn)物11.3g，硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯-60:l), 得化合物116.2§，純度99.0%，無色油狀物，收率84%，化合物III0.6g，無色油狀物，收率8.1%，純度98.2%，化合物II與化合物III之比10.3:1。。鑒定結(jié) 果同實施例1。 實施例4
鈉(1.73g， 75mmol)溶于無水異丙醇(100ml)中，減壓濃縮干異丙醇制得異丙 醇鈉，加干燥N,N-二甲基甲酰胺(75ml)溶解，室溫下加入二乙氧基磷酰乙酸乙 酯(16.8g， 75mmo1)，攪拌10分鐘，加入7-甲氧基四氫萘-l-酮(5.28g， 3Ommo1)， IO(TC攪拌6小時。反應(yīng)液減壓濃縮去N，N-二甲基甲酰胺，殘余物加乙酸乙酯 (100ml)和水(50ml),分出有機層，水層用乙酸乙酯(30ml)提取一次，合并有機層， 水洗(30mlX3)，鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮干乙酸乙酯，得液體產(chǎn)物 11.6g，硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯-6(U)，得化合物II6.4g，無色油狀物，收 率86.7%，純度98.3%，化合物III0.7g，無色油狀物，收率9.5%,純度98.5%, 化合物n與化合物III之比9.1:1。。鑒定結(jié)果同實施例1。
實施例5
鉀(1.76g， 45mmol)溶于無水叔丁醇(60ml)中，減壓濃縮干叔丁醇制得叔丁 醇鉀，加干燥1，4-二氧六環(huán)(60ml)溶解，室溫下加入二乙氧基磷酰乙酸乙酯 (10.08g， 45mmo1)，攪拌10分鐘，加入7-甲氧基四氫萘-l-酮(5.28g， 3Ommo1)， 60。C攪拌24小時。反應(yīng)液減壓濃縮去1，4-二氧六環(huán)，殘余物加乙酸乙斷100ml) 和水(50ml),分出有機層，水層用乙酸乙酯(30ml)提取一次，合并有機層，水洗 (30ml X3),鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮干乙酸乙酯，得液體產(chǎn)物10. 9g， 硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=60:1)，得化合物II6.5g，無色油狀物，收率88%, 純度97.8%，化合物III0.8g，無色油狀物，收率10.8%，純度97.5%，化合物II 與化合物III之比8.1:1。。鑒定結(jié)果同實施例l。實施例6
50ml干燥四氫呋喃中加入氫化鈉(0.72g， 3Ommo0， (TC下加入二乙氧基磷 酰乙酸乙酯(6.72g， 3Ommo1)，攪拌10分鐘，加入7-甲氧基四氫萘-l-酮(5.28g， 30mmo1)， (TC攪拌12小時。反應(yīng)液加水(50ml)，乙酸乙酯(50ml X 3)提取，合并 有機層，水洗(30mlX3)，鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮干乙酸乙酯，得 液體產(chǎn)物10.5g，硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=60:1)，得化合物II 6.6g，無色 油狀物，收率89.4%，純度97.5%，化合物III0.8g，無色油狀物，收率10.8%， 純度99.1%，化合物II與化合物III之比8.3:1。。鑒定結(jié)果同實施例l。
實施例7
鈉(1.73g， 75mmol)溶于無水甲醇(100ml)中，減壓濃縮干甲醇制得甲醇鈉， 加干燥N,N-二甲基甲酰胺(100ml)溶解，室溫下加入二乙氧基磷酰乙酸乙酯 (16.8g， 75mmo1)，攪拌10分鐘，加入7-甲氧基四氫萘-l-酮(5.28g， 3Ommo1)， 150。C攪拌4小時。反應(yīng)液減壓濃縮去N，N-二甲基甲酰胺，殘余物加乙酸乙酯 (100ml)和水(50ml)，分出有機層，水層用乙酸乙酯(30ml)提取一次，合并有機層， 水洗(30mlX3)，鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮干乙酸乙酯，得液體產(chǎn)物 10.3g，硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=60:1)，得化合物II 6.2g，無色油狀物，收 率84%，純度97.6%，化合物III0.7g，無色油狀物，收率9.5%，純度97.9%, 化合物II與化合物III之比8.9:1。。鑒定結(jié)果同實施例1。
權(quán)利要求
1. 一種合成如式II所示的化合物(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙酸乙酯的合成方法，其特征在于包括如下步驟在非質(zhì)子性溶劑中，有機堿的存在下，將7-甲氧基四氫萘-1-酮與二乙氧基磷酰乙酸乙酯進行反應(yīng)即可。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的7-甲氧基四氫萘-l-酮與二乙 氧基磷酰乙酸乙酯的摩爾比為1: 1 1: 5。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的7-甲氧基四氫萘-l-酮與二乙 氧基磷酰乙酸乙酯的摩爾比為1: 1.5 1: 2.5。
4. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的有機堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、 異丙醇鈉、叔丁醇鉀和氫化鈉中的一種或多種。
5. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的有機堿的用量為底物7-甲氧 基四氫萘-l-酮摩爾量的1~5倍。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述的有機堿的用量為底物7-甲氧 基四氫萘-l-酮摩爾量的1.5~2.5倍。
7. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為0 15(TC。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為60 80。C。
9. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的非質(zhì)子性溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六環(huán)和N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成如式II所示的化合物(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙酸乙酯的合成方法，其包括如下步驟在非質(zhì)子性溶劑中，有機堿的存在下，將7-甲氧基四氫萘-1-酮與二乙氧基磷酰乙酸乙酯進行反應(yīng)即可。本發(fā)明的方法條件溫和，反應(yīng)完全，避免了有毒溶劑的使用，且選擇性高，反應(yīng)后經(jīng)柱層析(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙酸乙酯(式II)和(7-甲氧基-3，4-二氫-1(2H)-萘撐基)乙酸乙酯(式III)的摩爾比例可達到8∶1～11∶1，收率較高，純度可達97％以上。
文檔編號C07C67/00GK101429125SQ20071004804
公開日2009年5月13日 申請日期2007年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月9日
發(fā)明者唐家鄧, 岑均達, 林 李 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院