專利名稱：一種以2－甲基萘為原料制備2－甲基－1,4－萘醌的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種以2-甲基萘為原料制備2-甲基-1，4-萘醌的新方法。
背景技術(shù)：
2-甲基-1，4-萘醌(2-Methyl-1，4-naphthoquinone，簡寫為2-MNQ，又名2-甲萘醌，)是最早使用的維生素K3和合成維生素K的關(guān)鍵中間體。它的藥理學(xué)活性引起了廣泛的興趣(Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，2729)，可用作促凝血藥(Science 1995，269，1684)，參與肝臟合成凝血酶原和凝血因子，也是家禽生長發(fā)育不可缺少的飼料添加劑。
2-甲基-1，4-萘醌有多種制備方法，大致分為直接氧化法和間接轉(zhuǎn)化法兩類直接氧化可由2-甲基萘(WO2005123644)或2-甲基-1-羥基萘(J.Mol.Cat.A2005，240，119)、2-甲基-1-甲氧基萘(Tetrahedron Lett.2005，46，1091)、2-甲基-1，4-二甲氧基萘(Synth.Commun.2006，36，1991)等為原料經(jīng)氧化反應(yīng)制備；間接轉(zhuǎn)化有甲基化反應(yīng)(JP 2002138063)、Diels-Alder反應(yīng)(Tur.J.Chem.2002，26，251)等方法。
各種制備方法中最便捷的是以2-甲基萘為原料經(jīng)氧化制得。氧化劑主要有鉻酸酐和過氧乙酸等。
2-甲基萘分子中有三個位置可以被氧化，分別生成6-甲萘醌(6-MNQ)、2-甲萘醌(2-MNQ)和2-萘甲酸(2-NFA)。其中只有2-MNQ才是需要的，另外兩種是副產(chǎn)物。因此直接氧化法雖然反應(yīng)步驟短，但氧化反應(yīng)的區(qū)域選擇性不高。
用鉻酸酐(J.Bio.Chem.1940，133，391)、重鉻酸(JP 10245358)或Jones試劑(Tetrahedron Lett.2005，46，1091)氧化2-甲基萘的產(chǎn)率約為50～60％，還有含鉻廢水，環(huán)境污染嚴(yán)重。
近年來用過氧乙酸直接氧化2-甲基萘制備2-甲基-1，4-萘醌取得重要進(jìn)展。椐報道(WO2002079133，App.Cat.A 2002，228，161)，用乙酸與30％的雙氧水原位生成的過氧乙酸作為氧化劑，能獲得100％的選擇性和100％的轉(zhuǎn)化率。然而，最近文獻(xiàn)中對該方法提出了不同看法(Pharm.Chem.J.2004，23，1017，WO2005123644)，指出過氧乙酸氧化工藝制備2-MNQ轉(zhuǎn)化率可能達(dá)到80％，但僅有約40％可以收回，余下的2-MNQ很難回收。可見，用過氧乙酸氧化的區(qū)域選擇性差，收率偏低，還有爆炸危險。為此有文獻(xiàn)報道，添加ReMeO3(Angew.Chem.Int.Ed.1994，33，2475)、Pd(OAc)2(JP2006206518)等催化劑以提高收率。然而催化劑投入成本高，難以回收，對設(shè)備腐蝕嚴(yán)重(WO2002079133)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一種選擇性好、收率高，而投入成本低的以2-甲基萘為原料制備2-甲基-1，4-萘酯的新方法。
本發(fā)明提出的以2-甲基萘為原料制備2-甲基-1，4-萘醌的方法，包括硝化、還原和氧化反應(yīng)三個步驟，其特點(diǎn)在于通過化學(xué)手段，先在2-甲基萘上接一個基團(tuán)，改變其反應(yīng)的選擇性，然后經(jīng)選擇性氧化得到目標(biāo)產(chǎn)物2-甲基萘醌。本發(fā)明的反應(yīng)過程如下式所示。
本發(fā)明所述的硝化反應(yīng)是由2-甲基萘與硝基化試劑進(jìn)行，生成2-甲基-1-硝基萘。硝基化試劑為硝酸，具體步驟是將2-甲基萘溶解于有機(jī)溶劑，加入硝酸，在0-75℃溫度下反應(yīng)2-5小時；反應(yīng)完成后，加入水稀釋，并用有機(jī)溶劑萃取。有機(jī)層分別用水和堿洗，除去有機(jī)溶劑，得到2-甲基-1-硝基萘粗產(chǎn)物。
作為硝基化試劑硝酸以發(fā)煙硝酸或者濃硝酸(重量含量65～68％)為宜；為使反應(yīng)完全，硝酸需適當(dāng)過量，然而硝酸用量過大，又會產(chǎn)生不必要的酸性廢液，因此它與2-甲基萘的摩爾比可控制在1∶1～2∶1；萃取用的有機(jī)溶劑為冰乙酸、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯或二甲苯等，以冰乙酸和二氯乙烷更為適宜；反應(yīng)溫度為0～75℃，優(yōu)選10～50℃；堿洗所用的堿液為50％NaOH溶液、飽和Na2CO3溶液或者飽和NaHCO3溶液。
本發(fā)明所述的還原反應(yīng)是由上述所得的2-甲基-1-硝基萘粗產(chǎn)物經(jīng)常壓催化氫化，轉(zhuǎn)化為2-甲基萘胺；氫化反應(yīng)所用的催化劑為10％--5％的Pd/C，其用量是2-甲基-1-硝基萘重量的1‰～5‰，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)時間24-72小時；然后過濾除去催化劑，用乙酸乙脂洗滌濾餅；濾液經(jīng)過干燥，除去溶劑，得2-甲基萘胺。收率接近100％，后處理操作簡便，易于分離。
本發(fā)明所述的氧化反應(yīng)是將上述所得的2-甲基萘胺氧化為最終產(chǎn)物2-甲基-1，4-萘醌。出于環(huán)境保護(hù)的考慮，本方法避免使用三氧化鉻、重鉻酸鈉、重鉻酸鉀等化合物作為氧化試劑。所用的氧化劑為溴酸鈉、高錳酸鉀、次氯酸鈉、二氧化錳或雙氧水等試劑，可以避免產(chǎn)生含重金屬工業(yè)廢水。
用二氧化錳為氧化劑的反應(yīng)在酸性介質(zhì)中進(jìn)行，將二氧化錳與稀硫酸混合，加入2-甲基萘胺的甲苯溶液，反應(yīng)1.5-2.5小時，反應(yīng)結(jié)束后過濾除去固體無機(jī)物，除去溶劑即得到產(chǎn)物2-甲基-1，4-萘醌。氧化劑二氧化錳的用量視其活性，適當(dāng)過量，與2-甲基萘胺的重量比例控制在2∶1～5∶1；反應(yīng)溫度不宜過高，以0℃～室溫為宜。用二氧化錳的氧化反應(yīng)條件溫和，氧化的區(qū)域選擇性高，反應(yīng)完成之后還可以通過過濾回收。
用雙氧水為氧化劑的反應(yīng)是將2-甲基萘胺溶于乙酸，加入雙氧水，至反應(yīng)結(jié)束；所用的雙氧水其含量為30～50％，反應(yīng)溫度控制在室溫～50℃。雙氧水的最大優(yōu)點(diǎn)是清潔無污染，反應(yīng)產(chǎn)率尚可。
本發(fā)明是一種以2-甲基萘為原料，通過硝化、還原和氧化等反應(yīng)制備2-甲基-1，4-萘醌的方法，也適用于2-烷基-1，4-萘醌及其類似物的制備。該方法具有氧化的區(qū)域選擇性高，反應(yīng)條件溫和，操作簡便和安全等特點(diǎn)。而且收率高，成本低。
具體實施例方式
實施例171g(0.5mol)2-甲基萘溶于200ml冰乙酸中，冰水浴冷卻，緩慢滴加50ml發(fā)煙硝酸，約半小時滴加完畢。在5～10℃攪拌2h，TLC跟蹤至反應(yīng)結(jié)束。加750ml水稀釋，用100ml×3二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥。過濾，除去溶劑，用甲醇重結(jié)晶得2-甲基-1-硝基萘70～75g，收率75～80％。mp.80～82℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.52(s，3H)，7.35-7.38(m，1H)，7.54-7.58(m，1H)，7.62-7.67(m，1H)，7.73-7.77(m，1H)，7.88-7.90(m，2H)ppm。
實施例236g(0.25mol)2-甲基萘溶于200ml二氯乙烷中，冰水浴冷卻，滴加1ml濃硫酸后，緩慢滴加30ml濃硝酸(含量65％～68％)，約30min滴加完畢。在5～10℃攪拌5h，TLC跟蹤至反應(yīng)結(jié)束。用100ml水和100ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，除去溶劑得粗產(chǎn)物。經(jīng)甲醇重結(jié)晶后純度為99％(HPLC)，產(chǎn)率70～75％。
實施例348g(0.25mol)2-甲基-1-硝基萘溶于20ml乙酸乙酯中，加入0.5g 10％Pd/C催化劑，在H2氣氛下室溫攪拌3天。過濾除去催化劑，并用少量乙酸乙酯洗滌濾餅。濾液經(jīng)無水硫酸鎂干燥后除去溶劑，得40g油狀液體產(chǎn)物2-甲基萘胺，純度98％(HPLC)，收率98％。
實施例410g活性二氧化錳加入500g的稀硫酸(15％-25％)中，冷卻(到4-10℃)，緩慢滴加18g(0.1mol)2-甲基萘胺溶于100ml甲苯的溶液，在4-10℃下反應(yīng)1.5-2.5h，TLC跟蹤至反應(yīng)結(jié)束。過濾除去固體無機(jī)物后，有機(jī)相用1.5M的稀鹽酸洗滌除去未反應(yīng)的原料，再用飽和碳酸鈉水溶液洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥。除去溶劑，得黃色固體12～1g4，純度可達(dá)95％(HPLC)，收率70-75％。粗產(chǎn)物2-甲基-1，4-萘醌可以用甲醇重結(jié)晶進(jìn)一步純化。mp104～107℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.19-2.22(m，3H)，6.84-6.86(m，1H)，7.70-7.75(m，2H)，8.05-8.13(m，2H)ppm。
實施例55g 2-甲基萘胺溶于100ml乙酸中，加入0.5ml濃硫酸，緩慢滴加50ml雙氧水(含量30％)，50℃下反應(yīng)1h，TLC跟蹤至反應(yīng)結(jié)束。加入200ml水稀釋，再用2×30ml二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥。過濾，除去溶劑，得黃色固體，純度97％(HPLC)，收率60-65％。
權(quán)利要求
1.一種以2-甲基萘為原料制備2-甲基-1，4-萘醌的方法，其特征在于包括硝化、還原和氧化反應(yīng)三個步驟，具體如下(1)硝化反應(yīng)，將2-甲基萘溶解于有機(jī)溶劑，加入硝酸，在0-75℃溫度下反應(yīng)2-5小時；反應(yīng)完成后，加入水稀釋，并用有機(jī)溶劑萃??；有機(jī)層分別用水和堿洗，除去有機(jī)溶劑，得到2-甲基-1-硝基萘粗產(chǎn)物；(2)還原反應(yīng)，由上述所得的2-甲基-1-硝基萘粗產(chǎn)物經(jīng)常壓催化氫化，轉(zhuǎn)化為2-甲基萘胺；氫化反應(yīng)所用的催化劑為10％--5％的Pd/C，其用量是2-甲基-1-硝基萘重量的1‰～5‰，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)時間24-72小時；然后過濾除去催化劑，用乙酸乙脂洗滌濾餅；濾液經(jīng)過干燥，除去溶劑，得2-甲基萘胺；(3)氧化反應(yīng)，將上述所得的將2-甲基萘胺氧化為最終產(chǎn)物2-甲基-1，4-萘醌；所用的氧化劑為溴酸鈉、高錳酸鉀、次氯酸鈉、二氧化錳或雙氧水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述硝酸為發(fā)煙硝酸或含量為65％-68％的濃硝酸，硝酸與2-甲基萘的摩爾比為1∶1-2∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化反應(yīng)中，氧化劑采用二氧化錳，反應(yīng)在酸性介質(zhì)中進(jìn)行，具體步驟為將二氧化錳與稀硫酸混合，加入2-甲基萘胺的甲苯溶液，反應(yīng)1.5-2.5小時，反應(yīng)結(jié)束后過濾除去固體無機(jī)物，除去溶劑即得到產(chǎn)物2-甲基-1，4-萘醌；氧化劑二氧化錳與2-甲基萘胺的重量比例為2∶1～5∶1；反應(yīng)溫度為0℃～室溫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化反應(yīng)中氧化劑采用雙氧水，具體步驟為將2-甲基萘胺溶于乙酸，加入雙氧水，至反應(yīng)結(jié)束；所用的雙氧水其含量為30～50％，反應(yīng)溫度控制在室溫～50℃。
全文摘要
本發(fā)明屬于化工技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種以2－甲基萘為原料制備2－甲基－1－萘醌的方法。該方法包括硝化、還原和氧化反應(yīng)三個步驟。其中硝化采用的硝基化試劑為發(fā)煙硝酸或濃硝酸，得到粗產(chǎn)物2－甲基－1－硝基萘；還原反應(yīng)將粗產(chǎn)物在常壓下催化氫化，轉(zhuǎn)化為2－甲基萘胺，氫化反應(yīng)所用催化劑為Pd/C；氧化反應(yīng)是將上述產(chǎn)物氧化為最終產(chǎn)物，氧化劑采用二氧化猛、雙氧化水等。本發(fā)明具有氧化的區(qū)域選擇性高，反應(yīng)條件溫和，操作簡便和安全等特點(diǎn)，而且收率高，成本低。
文檔編號C07C46/00GK101070279SQ20071004232
公開日2007年11月14日 申請日期2007年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月21日
發(fā)明者桑大永, 孫猛, 趙志林, 文佳 申請人:上海力智生化科技有限公司