專利名稱：：一種嘧啶衍生物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，提供了一種嘧啶衍生物及其醫(yī)藥用途，具體地說涉及一種用于治療與血管發(fā)生相關(guān)的疾病的含激酶插入?yún)^(qū)受體(KDR)抑制劑。
背景技術(shù)：
：血管發(fā)生(Angiogenesis)是一個(gè)從先前已存在的血管上長出新血管的物理過程，它往往發(fā)生于健康機(jī)體用于恢復(fù)傷口時(shí)，如恢復(fù)手損傷組織的血流。過量的血管增生可被一些特定的病理狀況所啟動(dòng)，如腫瘤、老年黃斑退變(Age-relatedMacularDegeneration,AMD)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病等。因此在這些狀況下，新生的血管往往營養(yǎng)病理組織而破壞正常組織，如在腫瘤中，新生血管可使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入到血循環(huán)，從而侵入其他正常組織。血管內(nèi)皮生長因子(VascularEndothelialGrowthFactor,VEGF),及其受體，如含激酶插入?yún)^(qū)受體(KinaseinsertDomain-containingReceptor,KDR)—起形成了一個(gè)很重要的血管生成途徑。研究表明，通過抑制KDK可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，從而抑制血管的形成(RubinM.Tuder,C力est，2000;117:281)。因此KDR抑制劑可作為治療與血管發(fā)生相關(guān)的疾病的制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種嘧啶衍生物及其醫(yī)藥用途，以解決現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷。本發(fā)明首先提供了一種如結(jié)構(gòu)式(I)的嘧啶衍生物，或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中X與Y分別為0、S或NR，其中R為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、或氨基磺?；黄渲衂為CR'或N，其中R'為H、鹵素、硝基、氰基、羥基、垸氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；其中V、U和T連接起來為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R,、R2、R3、R,和Re分別為H、鹵素、硝基、氨基、氰基、羥基、垸基、烯基、炔基、芳基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、雜芳基、烷氧基、烷硫基、垸基酮、羧基、烷氧羰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基、氨基磺?；黄渲蠷s為浣基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；其中R7為垸基。在本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)的嘧啶衍生物的一種優(yōu)選方式中，R,、R2、R:,和仏分別為H;Rs為芳基或雜芳基，可隨機(jī)被下列基團(tuán)所取代鹵素、硝基、氨基、氰基、羥基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、雜芳基、垸氧基、烷硫基、烷基酮、羧基、烷氧羰基、磺酰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲?；被酋；Ｔ诒景l(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)的嘧啶衍生物的另外一種優(yōu)選方式中，X為0;Y為氨基；V、11和VN、T連接起來為&，其中Ro為H，R7為甲基；Z為CR'，其中R'為H、鹵素或烷基。如本文所用，所述的"烷基"，除非另有說明，指的是含有1-IO個(gè)碳原子的直鏈或支鏈垸烴。例如，烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基。所述的"烷氧基"指的是含氧的烷基。如本文所用，所述的"芳基"，除非另有說明，指的是含有6個(gè)碳原子的單環(huán)芳烴，10個(gè)碳原子的雙環(huán)芳烴，H個(gè)碳原子的三環(huán)芳烴，并且每個(gè)環(huán)上可以有l(wèi)-4個(gè)取代基。例如，芳基包括但不限于苯基，萘基，蒽基。如本文所用，所述的"環(huán)烷基"，除非另有說明，指的是含有3-12個(gè)碳原子的飽和或者部分不飽和的環(huán)狀烴。例如，"環(huán)烷基"包括但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，環(huán)庚基，環(huán)辛基。如本文所用，所述的"芳雜環(huán)"，指的是5-8個(gè)原子的單環(huán)芳烴、8-12個(gè)原子的雙環(huán)芳烴或11-14個(gè)原子的三環(huán)芳烴，并且含有1個(gè)或多個(gè)雜原子(例如N，0，S)。"芳雜環(huán)"包括但不限于吡啶基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻吩基，喹啉基，吲哚基，噻唑基。如本文所用，所述的"雜環(huán)烷基"，指的是含有5-8個(gè)原子的單環(huán)非芳烴烷基、8-12個(gè)原子的雙環(huán)或U-H個(gè)原子的三環(huán)芳烴，并且含有1個(gè)或多個(gè)雜原子(例如N，0，S)。"雜環(huán)垸基"包括但不限于哌嗪基，吡咯烷基、二噁垸基、嗎啉基、四氫呋喃基。"雜環(huán)垸基"可以為糖環(huán)，如葡糖基。其中，垸基、環(huán)垸基、芳基、芳雜環(huán)、烷氧基等均可以含有或不含有取代基。例如，它們可以被含有0-6個(gè)包括鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、巰基、垸氧羰基、羧基、烷磺?；⑼榛?、氨基甲酰胺基、羧基、硫脲基、異硫氰基、磺酰胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)垸基等基團(tuán)所取代，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基又可以被進(jìn)一步所取代。本發(fā)明還包括上述化合物的相應(yīng)的所有藥學(xué)上可以接受的鹽、水合物或前藥。這些鹽可以由化合物中帶正電荷的部分(例如，胺基)與具有相反電性的帶負(fù)電荷(例如，三氟醋酸)形成；或者由化合物中帶負(fù)電荷的部分(例如，羧基)與正電荷(例如，鈉，鉀，鈣，鎂)形成?；衔锟梢院幸粋€(gè)非芳香性的雙鍵，具有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心。所以，這些化合物可以作為外消旋的混合物、單獨(dú)的對映異構(gòu)體、單獨(dú)的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、順式或反式異構(gòu)體存在。所有這些異構(gòu)體都是可預(yù)期的。6本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)的嘧啶衍生物是利用市售原料、通過現(xiàn)有技術(shù)中有的傳統(tǒng)的化合物合成方法合成的。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有公知技術(shù)可以合成本發(fā)明的化合物。例如，人們可以利用具有離去基團(tuán)(如氯、甲磺酸基等)的嘧啶化合物與含有羥基或胺基等親核基團(tuán)的化合物反應(yīng)(如Buchwald-Hartwig反應(yīng))。取代反應(yīng)可優(yōu)先2位或4位。所得的化合物可以進(jìn)一步的反應(yīng)而獲得目標(biāo)化合物。合成的化合物可以進(jìn)一步通過柱色譜法、高效液相色譜法或結(jié)晶等方式進(jìn)一步純化。合成化學(xué)改造、保護(hù)官能團(tuán)方法學(xué)(保護(hù)或去保護(hù))對合成應(yīng)用化合物是很有幫助的，并且是現(xiàn)有技術(shù)中公知的技術(shù)，如R.Larock，omAre/e/AS7>eOr《朋ic7y朋s/or邁a"o/7s,VCHPublishers(1989);T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,/^roteetJfVe6^row/751j./flrgaoic6y/7f:力e57's,3rdEd.,JohnWileyandSons(1999);L.FieserandM.Fieser，fYeser朋d,j'eser's/eage/7fs/or<9r《a/7J'ct力esj's，JohnWileyandSons(1994);andL.Paquette,ed.,￡Wc/c/。/7ec//a0//e銀ev^y/ir^r辟"/(5y"f力e57、JohnWileyandSons(1995)中都有公開。本發(fā)明還提供一種藥物組合物，含有治療有效量的本發(fā)明所述結(jié)構(gòu)式(I)的嘧啶衍生物，以及余量的藥學(xué)上可接受的載體。治療有效量(即可對人和/或動(dòng)物產(chǎn)生功能或活性的且可被人和/或動(dòng)物所接受的量)的本發(fā)明的化合物與醫(yī)學(xué)上可以接受的載體(用于治療給藥的載體，它們本身并不是必要的活性成分，且施用后沒有過分的毒性)可以組成藥物制劑，這些藥物制劑可以制備成口服制劑、注射劑、片劑、粉制劑、膠囊劑、分散片、緩釋制劑等。治療有效量的本發(fā)明的組合物的用量介于0.001-500mg/kg體重/天之間，任何介于上述范圍之內(nèi)的用量皆為本發(fā)明的有效量。優(yōu)選的，本發(fā)明的組合物的用量介于0.005-300mg/kg體重/天之間；更優(yōu)選的，本發(fā)明的組合物的用量介于0.01-100mg/kg體重/天之間。所述的"治療有效量"可用于相關(guān)疾病的單一用藥或聯(lián)合用藥治療。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在實(shí)際給藥時(shí)的用量可高于或低于上述劑量范圍。針對某一對象(如哺乳動(dòng)物-人)的"治療有效量"和具體治療方案可受諸多因素的影響，包括所用化合物或其前藥的藥效活性、給藥對象的年齡、體重、一般情況、性別、飲食、給藥時(shí)間、疾病易感性、疾病進(jìn)程以及收治醫(yī)師的判斷等。本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)的活性化合物或其組合物可以通過口服、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、鼻腔內(nèi)、直腸內(nèi)等途徑給藥。固體載體如淀粉、乳糖、磷酸二醇、微晶纖維素、蔗糖和白陶土，而液態(tài)載體如無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要適合活性成分的特性和所需要的特定給藥方式。在制備藥物組合物中通常使用的佐劑也可有利地被包括，如，調(diào)味劑、色素、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、維生素C、BHT和BHA。這些活性化合物也可腸胃外或腹腔內(nèi)給藥。也可在適當(dāng)混合有表面活性劑(如羥丙基纖維素)的水中制備這些活性化合物(作為游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽)的溶液或懸浮液。還可在甘油、聚乙二醇及其在油中的混合物中制備分散液。在常規(guī)儲存和使用條件下，這些制劑中含有防腐劑以防止微生物的生長。適用于注射的藥物形式包括無菌水溶液或分散液和無菌粉(用于臨時(shí)制備無菌注射液或分散液)。在所有情況中，這些形式必須是無菌的且必須是流體以易于注射器排出流體。在制造和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，且必須能防止微生物如細(xì)菌和真菌的污染和影響。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，其中含有如水、醇、它們的適當(dāng)混合物和植物油。上述組合物亦可用于抑制血管發(fā)生，可用于治療與血管發(fā)生相關(guān)的疾病，如腫瘤、老年黃斑退變、銀屑病、糖尿病、瘢痕肥大、瘢瘤、疣、牙周膜炎、硬皮病、青光眼等。本發(fā)明還提供了如下結(jié)構(gòu)式(II)的化合物用于制備抑制KDR活性的藥物的用途，其中結(jié)構(gòu)式(II)的化合物為其中R''為H、垸基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基；1V和R3'分別為H、鹵素、硝基、氨基、CN、羥基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、雜芳基、烷氧基、烷基酮、羧基或烷氧羰基；其中X'和Y'分別為0、S、或服4'，其中1V為H、垸基、烯基、炔基、芳基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、雜芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基甲?；虬被酋；?；其中Ar為芳基或雜芳基。對于結(jié)構(gòu)式(n)的化合物，本發(fā)明優(yōu)選的方式之一是，其中Ar為吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或苯并噁唑基；其中X'為0，Y'為NH;另外一種優(yōu)選方式為，其中R,'為芳基或雜芳基，芳基或雜芳基可被下列基團(tuán)隨機(jī)替換-鹵素、硝基、氨基、氰基、羥基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、雜芳基、烷氧基、烷硫基、烷基酮、羧基、垸氧羰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。本發(fā)明還提供了結(jié)構(gòu)式(n)的化合物用于制備抑制血管發(fā)生的藥物的用途；本發(fā)明還提供了結(jié)構(gòu)式(n)的化合物用于制備治療腫瘤、老年黃斑退變、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、或銀屑病的藥物的用途。本發(fā)明所公開的嘧啶衍生物可以通過體外實(shí)驗(yàn)(如抑制KDR的活性或抑制VEGF的活性)進(jìn)行初步篩選，對于在初步篩選中表現(xiàn)出高生物活性的化合物可進(jìn)一步通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)檢測其生物活性。如，通過給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(如具有腫瘤、老年黃斑退變)一定劑量的本發(fā)明的化合物，評價(jià)其所具有的治療效果，并且根據(jù)上述結(jié)果，可以評價(jià)其適合的劑量和給藥方式。本發(fā)明的其他方面由于本文的公開內(nèi)容，對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解為，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商提供或所建議的條件。除另有定義或說明，本文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所熟悉的意義相同。此外任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可用于本發(fā)明方法中。實(shí)施例l:N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-)-N2-苯基嘧啶-2,4-二胺(化合物1)的合成、V八N、(II)，化合物1在2，4-二氯嘧啶(l關(guān)ol),5-氨基-2-甲基-吲哚(lmmol)的乙醇溶液中加入三乙胺(lmmol)，混合物加熱回流5小時(shí)。減壓蒸棄溶劑，剩余物加水稀釋，乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析純化，得N-(2-氯嘧啶-4-)-2-甲基-1H-B引哚_5-氨基(產(chǎn)率80%)。把N-(2-氯嘧啶-4-)-2-甲基-1H-H引哚-5-氨基(O.1mmol)和苯胺(O.1mraol)溶解在0.5mlDMF，加入對甲苯磺酸(O.2mmol)?；旌弦荷郎刂?0°C反應(yīng)5小時(shí)，加水稀釋，乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析純化，得化合物1(產(chǎn)率85%)。"鍾(卿400他，Sppi):7.831(4/6.0fe'抑，7.633(t，j^&(H.他，抓7.262(t,^8.4-7.6ffe，3H)，7.064(djf6,8Hz，加，6.995((t,7.&~7.2Hz,加，6.133(t_/6.4-20他，對，2439(s對；JS(fl/e):3812歸.實(shí)施例2-283化合物2-283化合物2-283用實(shí)施例l類似的方法合成，不同點(diǎn)在于所用原料的替換，例如，將原料'替換為、^s或'等；將，"替換為m入^^等，從而獲得部分取代基發(fā)生變化的化合物，這些變換形式均是本領(lǐng)域人員在參考了實(shí)施例l所提供的制備方法和原料后所易5卩制備的，并且所用原料均是本領(lǐng)域已知或可商購的?；|名稱/結(jié)構(gòu)'HNMR(400MHz;5ppm)/MSKe)2N2"(3-乙炔^)"N4"(2-甲晷l(wèi)H-tl引哚-5-)嘧徒-2，4"二胺"》(CD3OD):7.848(d51M.8Hz11H)，7.730fe1H),7.704說W.OH^lH),7i07&1H),7275(4月,0取1H),7200ft月.OH^lH),7.093"7.036扭2H)，6.639(m^2H),2.425(s3H);MS:酉,1)3N2^(3-溴^)"N4"(2-甲基lH-吲哚-5-)喊婉-2，豐二胺》》(CD3OD):7.8791H)，7.784">6.0取1H),7.437(br,1H),7373g1印，7255">=8.8取1H),7.079扭,卿，6.968(4>=8.4取1印,6.133&1^6.041(4>6.4取1H),雄3印;MS:3943(Mf1)4N2《3-鮮勢N4^2-甲基lH-吲哚-5-)嘧啶-2,冬二胺》》(CP30D):7,923(saH)，7.759(d)>=6.0Hz(lH),7.6(dJ^8.01H),7397(sJ印，7247(4>8.4取l印，7.17，53扭lH),6,963"JN8,4Hz;1H),6,575ft>=8順蹄6.12^嗎6.0取1H)，2395(&3H);MS:3342(MH)N2"(3-E^S)"N4"(2-甲蟇lH-吲哚-5-)嘧啶-2，冬二胺(CD3OD):7.8381H),7.746(s>1H),7.526(It,2H),7298"月他即212ft月,0取即.102(4月,4取1H),7.001(4月.0取1H),6217(4".0Hz>1H),6.133&1H),2.436(s^3H);MS:3502,1)6N4"(2-甲基lH-卩引哚-5+N2"(3-(三氟甲萄,噴啶-2,冬二胺(CppD,5(d^7戮蹄7.788(d^0Hz^7529叫7366(d^Hz^蹄7276(d^他蹄7228(4>72攻蹄7.083,2取0>64N4^(2-甲基lH-吲哚-5-)-N2《3-(甲石M^)^)"嘧啶-2,+(CPPD):11.471fe1玲9.浙1&1HX936^1H),8.441(s^1H),8236fe1H),7.988(4月.61^1H),7396(H，邪，7303(4>8.4取111)，625地月.6取1),<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實(shí)施例284:3-(4-(2-甲基-lH-噴噪-5-胺基)嘧啶-2-胺基)苯酚的合成(化合物284)化合物8化合物284將N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(2-甲基-lH-吲哚-5-)嘧啶-2,4-二胺(0.1mmol)的5mlCH2C2溶液置于冰浴中，加入BBr3(0.5mmol)?；旌衔飻嚢柽^夜，倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉千燥，濃縮，柱層析純化，得化合物284，收率83%。lHNMR(EMSO4400M^3ppm):1Q501feltft9.115"嗎8S56fe嗎7508(4^/^嗎7.716(sJ玲7271(4>8^蹄7210((i^&峰嗎7.114((^^^a^嗎郷(1^M^1F^6322(dd^l戲ffla6097扭2Fft2377fe3玲MS(ff/e):33L4,1)實(shí)施例285-295:化合物285-295的合成化合物285-295按照實(shí)施例284相似的方法合成，不同點(diǎn)在于所用原料的替換，這些變換形式均是本領(lǐng)域人員在參考了實(shí)施例284所提供的制備方法和原料后所易于制備的，并且所用原料均是本領(lǐng)域已知或可商購的?；|名稱辯勾NMR(CD3OD，400MHz^5ppm2854^5乂4"(2-甲晷m』引哚-5-胺蜀瞎啶-2-I^HH-吡唑，》-3-)繊H°'W7.863(4^.0Hz^1H),7.286械盧8.8HA1H)，6.830(br,2H)，6.125"6.080(m,4H),5.558-5.527(叫2H),2.415(s,3H);MS:411.8(M+l).2862"(4"(2-甲晷l(wèi)H-B引哚-5-麟嘧啶-2-月纖苯酚5》7,791(d^.0取2H),7.584(s,1H),7.0478Hz,1H)，7.063械聲7.6取lH)，6.974ft聲7.6H^1H)，6.882(4月.0取H),6.794ft盧8.0H^1H),6.164(4h.0Hz,lH)，6.124(s,1H),2.027(s,3H);MS:332.2(M+l).287^K2-甲蟇lH-吲哚-5-職瞎使-2-胺基苯酚10.573(s,1H)，9.162(s,1H),9.007(s，1H),8.985(s,1H),7.952(4>5.敗1印，7.766(3,1印,7.301((1^=8取1H),7.262(4J-8Hz^1H)，7.123(4J=8Ha1H)，7.01l(m，1H),6.332(d4J=8，.敗1H),6.103(w2H)'2,391(s，3H);MS:331.4(M+l)2894^K2-甲蟇lH-卩引哚-5-氧-)嘧啶-2-S纖微淘哲8.133(4片.0取1H),7.324(4^8.4取1H)，7.225-7.183(叫3H)，6.819(d4聲8.8取聲2.4祖1H),6.533(s，1H)，6.530(s,1H),6.213(4^5.6取1H),6.172(s,1H)，2.428(s,3H);MS:374.3(M+l).2903"(4^2-甲晷l(wèi)H-吲哚-5-氧-)嘧啶-2-職娜，。8.179(4>6.0&1H),7.333(4弇8.8H^1H),7.193(s,1H)，7.095(s,1H),6.953(4^7.2Hz^1H)，6.902U盧8.0Hz>1H)，6.831(4^=8.81^1^,6.387(4^7.61^1H),6.244(4h.O取1H)，6,n〗(s，1H),3.332(s,3H),2.454(s,3H);MS:333.2(M+).2912《4-(冬氟-2-甲基lH』引哚-5-,瞎難-2-胺萄糊6》11.249(s，1H),8.943(d,Hz;1H)，7.920械^5.6HzJH),7.867(m'^MHz^H),7.!28(4^8.0Hz;1H)，7.078(t盧8.4"6.8HzJH),6.797(s,2H),6.589(s,1H),6217(s，1H),6.075(s，1H)，4.061(叫聲7.2^6.8Hz^H)2.406(s,3H);MS:350.2(M+1).2924_(4<4-氟-2-甲基111,哚-5-胺萄嘧啶-2-fl織苯酚1l,212(s，1H),8.糾5(s,1H),8說9(d,j^10.0HzJH),7.868(4>5.6Hz^2H),7.427">=8.4Hz^2H)，7.107(t>片8.".4Hz^H),6.509(4盧8.0Hz>2H)，6.208(s,1H)，5.940(叫f3.64.6Hz,lH),4.060(m,>7.2>6.8Hz4H);408(s，3H);MS:350.2(M+1).2933"(4"(豐氟-2-甲基m-l]引哚-5-M嘧啶-2-胺萄苯酚11.217(s,1H),9.069(s,1H),8.836(s，lH)，8.715(s，lH),30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實(shí)施例296:N2"2-甲縫嘧啶4VN4-f2-甲基lH-吲哚J)嘧啶-2,4-二胺(化合物296)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>2-氯-4-氨基嘧啶(lmmol)和甲醇鈉(.5mmol)回流反應(yīng)2小時(shí)，蒸除溶劑，用:固體，經(jīng)水洗后，無水硫酸鈉干燥，濃縮得2-甲氧基-4-氨基嘧啶。:氯甲垸溶解<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>2-甲氧基-4-氨基嘧啶(0.1mmol)和N-(2-氯嘧啶-4)-2-甲基-l氫』引哚-5-氨基(O.lmmol)溶解在3二氧六環(huán)中，加入碳酸鈰、醋酸鈀和Xantphos(市售產(chǎn)品)，反應(yīng)混合物在微波輻射條件下于200攪拌40分鐘。過濾，濾液濃縮后經(jīng)反相柱層析分離得1^(2-甲氧基嘧啶-4-)-1^(2-甲基-11^-B引哚-5-)嘧啶-2,4-二胺。tfNMRjpVB0^4(XMH2;SFpn):10539(s1瑰9.718(s1印9281fe1玲8.162((4,1^6.啤1H、8.032(m蹄7.ffi8(s時(shí)7251((4^蹄l投7,鵬((i,72H^蹄6300(cl^^O歐蹄6J07(sl玲3巡(0^2383fe3瑰MS(wfe):3^2(MH)實(shí)施例297-299:化合物297-299的合成化合物297-299按照實(shí)施例296相似的方法合成，不同點(diǎn)在于所用原料的替換，這些變換形式均是本領(lǐng)域人員在參考了實(shí)施例296所提供的制備方法和原料后所易于制備的，并且所用原料均是本領(lǐng)域已知或可商購的。__<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>化合物300在N-(2-氯嘧啶-4-)-2-甲基-IH-R引哚-5-胺(0.1mmoi)和對氟苯酚(O.lmmol)的0.5mlDMF溶液中加入K2C03(0.2mmo1混合物在60°C反應(yīng)5h,加水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析純化，得化合物300，收率76%.。'HNMR(PMSCW6,400MHz;Sppm):10.8Q2fe1H)，9.491&1H),7.990"月.4Hzl印'7.495fe1F0，7295(m335.1(M+I).實(shí)施例301-303:化合物301-303的合成化合物301-303按照實(shí)施例300相似的方法合成，不同點(diǎn)在于所用原料的替換，例如，將原料hcA一替換為"。"等；從而獲得部分取代基發(fā)生變化的化合物，這些變換形式均是本領(lǐng)域人員在參考了實(shí)施例300所提供的制備方法和原料后所易于制備的，并且所用原料均是本領(lǐng)域己知或可商購的-<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實(shí)施例304:5-(2-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-O-)-2-甲基-lH-吲哚(化合物304)的合成化合物304<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>將Et3N(lmmol)加入2，4-二氯嘧啶(1mmol)和5-羥基-2-甲基』引哚(1mmol)的乙醇溶液中?；旌衔锛訜峄亓?h.減壓蒸去溶劑，加水稀釋，乙酸乙酯。有機(jī)相水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉千燥，真空濃縮，柱層析純化，得5-(2-氯嘧啶-4-0)-2-甲基-lH-B引哚，收率75%。在5-(2-氯嘧啶-4-0)-2-甲基-lH-吲哚(0.1mmol)和間甲氧基苯酚(0.1mmol)的0.5mlDMF溶液中加入K2C03(0.2mmol).混合物在60°C反應(yīng)5h,加水稀釋，乙酸乙酯萃取.有機(jī)相水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析純化，得化合物304,收率76%。1H)，6.8166.7&H叫3機(jī)6.463械月.6HzJH),6226felH),3.780(s^H),2465MS(w/e):3465(M-l).實(shí)施例305:3-(4-(2-甲基-lH-H引哚-S-胺基)嘧啶-2-胺基)苯甲腈(化合物305)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>化合物305將Et3N(lmmol)加入2,4-二氯嘧啶(1mmol)和5-氨基-苯并咪唑(1mmol)的乙醇溶液中?；旌衔锛訜峄亓?h。減壓蒸去溶劑，加水稀釋，乙酸乙酯。有機(jī)相水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，柱層析純化，得N-(2-氯嘧啶-4-)-lH-苯并咪唑-5-胺，收率80%。將N-(2-氯噴啶-4-)-lH-苯并咪唑-5-胺(0.1mmol),3-氨基苯甲睛(0.1mmol),和對甲苯磺酸(0.2mmo1)加入0.5mlDMF中?；旌衔镌?0°C反應(yīng)5h，加水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉千燥，濃縮，柱層析純化，得化合物305,收率76%。1HNMR(CD3OD,400MH^§ppm):58.178(s)1H)，ftJ^，4Hz^，7.825(]br，lH),7.633"7.603(n^2H),7.469(啦實(shí)施例306:N2-(3-甲氧基^^)-N冬(2-甲基苯并噁^6-)嘧咬-2,4-二胺(化合物306)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>化合物306在2,4-二氯嘧啶(1mmol)和2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-胺(1mmol)的5mlEtOH溶液中加入Et3N(lmmol)?；旌衔锛訜峄亓?h。減壓蒸去溶劑，加水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，柱層析純化，得N-(2-氯嘧啶斗)-2-甲基苯并噁唑一6-胺，收率73%。N-(2-氯嘧啶-4-)-2-甲基苯并噁唑一6-胺(0.1mmol),間甲氧基苯胺(0.1mmol),和對甲苯磺酸(0.2mrao1)加入0.5mlDMF中?；旌衔镌?0°C反應(yīng)5h,加水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉千燥，濃縮，柱層析純化，得化合物306，收率82%。7517"月.8取1H),7,418lH)，7367說月.0Hz1H)，7.126ft月,4取1H),6.490(1^1H),6224(4月2取1H)，3.674fe3H)，2609(s3H);MS(m/e):m3(M+l).實(shí)施例307:N2-(3"乙,苯基KW-(2-甲基苯并噁l^"6")嘧啶-2，4~二胺(化合物307)的合成化合物307按照實(shí)施例306相似的方法合成。實(shí)施例308N2-(3-乙炔基苯基)-N4-(lH-a引唑-6-)嘧啶-2，4-二胺化合物30S的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>化合物308在2,4-二氯嘧啶(lmmol)和5-氨基吲唑(lmmo1)的5mlEtOH溶液中加入Et3N(1觀ol).混合物加熱回流5h。減壓蒸去溶劑，加水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，柱層析純化，得N-(2-氯嘧啶-4-)-lH-n引唑-5-胺，收率80%。N-(2-氯嘧啶-4-)-lH-吲唑-5-胺(0.1mmol),3-乙炔基苯胺(0.1mmol),和對甲苯磺酸(0.2mmol)加入0.5mlDMF中?；旌衔镌?0°C反應(yīng)5h，加水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析純化，得化合物308,收率74%。^NMR(DMSO4400MH^5ppm):512966^l玲9344(btsJH)^234(^lH^,145fel投8.0Q5(m2H)7.柳feI*7.795械l投7527tt^MSH^1H^7.471(4月S改ffl)J212ft1H)J,021私11^6.626"l說4,037(slH);MS(m/e):3272,l)i實(shí)施例3095-氟-N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(2-甲基-lH-吲哚-5-胺基)嘧啶-2，4-二胺(化合物309)的合成化合物3092,4-二氯-5-氟嘧啶(lmmol)and5-氨基-2-甲基吲哚(1.5mmo1)溶于3mlCH3OH禾口9mlH20?；旌衔锸覝?cái)嚢鑜h，用H20稀釋，2NHC1酸化，超聲。過濾，水洗，干燥，得N-(2-氯-5-氟嘧啶-4-)-2-甲基-111-吲哚-5-胺，收率78%。sl-(2-氯-5-氟嘧啶-4-)-2-2-甲基-m-吲哚-5-胺(0.1mmol)，3-甲氧基苯基(0.1mmo1)，和對甲苯磺酸(0.2mmo1)加入0.5mlDMF中，混合物在60°C反應(yīng)5h，加水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機(jī)相水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析純化，得化合物309，收率60%.'HNMR(CD3OD,400MHz,5ppm):7.854(d，J=4.0Hz，1H)，7.703(d,.6，1H),7.24S(s,2H),7.177(br,2H),7.054(t,J=4.2Hz,2H)，6.942(s,2H),3.506(s,3H)，2.235(s，3H);MS(m/e):364.2(M+l).成實(shí)施例310:2-(3-甲氧基苯胺基)-4-(2-甲基-lH』引哚-5-氨基)嘧啶-5-腈(化合物310)的合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>化合物310在2-甲基硫脲(5mmol)和2-乙氧基甲烯基-2-氰基乙酸乙酉旨)(5mmo1)的20mlEtOH溶液中加入K2CO3(10ramo1)?；旌衔锘亓?8h，冷卻，過濾。濃縮，然后柱層析得4-羥基-2-(甲硫基)噴啶-5-腈，得率65%。將4-經(jīng)基-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈(3mmol)和3-甲氧基苯胺(3mmoi)的正戊醇溶液在氮?dú)庀禄亓?0h?；旌衔餄饪s，水洗，千燥的4-羥基-2-(3-甲氧基苯胺基)嘧啶-5-腈。將DMF0.5ml加入4-羥基-2-(3-甲氧基苯胺基)嘧啶-5-腈的POCb溶液中然后回流3h。混合物冷卻至室溫，倒入冰水中。用NaHC03溶液調(diào)節(jié)pH-8-9并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉千燥，濃縮4-氯-2-(3-甲氧基苯胺基)嘧啶-5-腈。4-氯-2-(3-甲氧基苯胺基)嘧啶-5-腈按照實(shí)施例1相似的方法可合成化合物310。"HNMRpvfiOdM00廳)10a25(諷9.710,l鵬卿3^((tHQ4H^蹄闊諷7.474(諷72S2(諷72Z3(4賴改時(shí)7.187(slFft7.股(m^時(shí)6923(ci^20I^imi鄉(xiāng)(lilPft6098(s嗎3.453(s3Fft2387(s對MSKe)3712,1)實(shí)施例311-317:化合物311-317的合成化合物3U-317腈按照實(shí)施例310相似的方法合成，不同點(diǎn)在于所用原料的替換，例如，將原料<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>,替換為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>等；從而獲得部分取代基發(fā)生變化的化合物，這些變換形式均是本領(lǐng)域人員在參考了實(shí)施例310所提供的制備方法和原料后所易于制備的，并且所用原料均是本領(lǐng)域已知或可商購的。___<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>(c)加入2.540ATP溶液，包括C2。在C1，C3孔中，加入2.5pL1.33X激酶反應(yīng)緩沖液替代ATP。(d)在1000rpm短暫離心，使所有反應(yīng)組分進(jìn)入孔底。以鋁箔封板，于室溫在搖床上(250rpm)反應(yīng)1小時(shí)。(e)稀釋熒光促進(jìn)劑根據(jù)廠商推薦，使用前將4^iL熒光促進(jìn)劑以508i^L稀釋緩沖液稀釋128倍。(f)熒光促進(jìn)反應(yīng)每孔中加入5^iL稀釋的熒光促進(jìn)劑，在IOOOrpm短暫離心，使所有反應(yīng)組分進(jìn)入孔底。以鋁箔封板，于室溫在搖床(250rpm)上繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。(g)加入5pL反應(yīng)終止劑，在IOOOrpm短暫離心，使所有反應(yīng)組分進(jìn)入孔底。室溫?fù)u動(dòng)2分鐘，于Victor3讀板機(jī)上讀各反應(yīng)熒光信號激發(fā)波長400nm，發(fā)射波長為445nm和530nm。抑制率計(jì)算(1)計(jì)算發(fā)射比ER(EmissionRatio)ER=香豆素發(fā)射信號(445n邁)熒光素發(fā)射信號(520m)(ERxFkw)—CLI(U-C腿)+[ERx(F"(2)計(jì)算磷酸化率(%)%磷酸化=100%-其中U-100。/。磷酸化對照孔(C3)的香豆素發(fā)射信號的平均值(445mn);C=0y。磷酸化對照孔(Cl)的香豆素發(fā)射信號的平均值(445rai);F腦,=100y。磷酸化對照孔(C3)的熒光素發(fā)射信號的平均值(520nm);FOT=0。/。磷酸化對照孔(C3)的熒光素發(fā)射信號的平均值(520nnO。(C2的磷酸化率-化合物孔的磷酸化率)磷酸化抑制率％C2的磷酸化率X100%實(shí)驗(yàn)結(jié)果按照上述方法檢測了實(shí)施例中各個(gè)化合物對KDR活性的抑制作用。結(jié)果表明,檢測得到的ICs。均在0.001PM和10MM之間，具有對KDR活性的抑制作用。在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。權(quán)利要求1.一種如結(jié)構(gòu)式(I)的嘧啶衍生物，其中結(jié)構(gòu)式(I)為其中X與Y分別為O、S或NR，其中R為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、或氨基磺?；?；其中Z為CR’或N，其中R’為H、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；其中V、U和T連接起來為id="icf0002"file="A2007100395090002C2.tif"wi="74"he="15"top="84"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中R1、R2、R3、R4和R6分別為H、鹵素、硝基、氨基、氰基、羥基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、烷氧基、烷硫基、烷基酮、羧基、烷氧羰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲?；被酋；黄渲蠷5為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；其中R7為烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的X為O。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的Y為NH。4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的V、U和T連接起來為5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的Z為CR'，其中R'為H、鹵素或烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的Rs為H，R7為甲基。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的Rs為芳基或雜芳基，芳基或雜芳基可隨機(jī)被下列基團(tuán)所取代鹵素、硝基、氨基、氰基、羥基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、烷氧基、烷硫基、垸基酮、羧基、垸氧羰基、磺酰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲?；虬被酋；?。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的R,、R2、R3和R4分別為H。9.根據(jù)權(quán)利要求l所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的Z為CR，，其中R，為H、卣素或垸基。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的R5為芳基或雜芳基，芳基或雜芳基可隨機(jī)被下列基團(tuán)所取代鹵素、硝基、氨基、氰基、羥基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、垸氧基、烷硫基、烷基酮、羧基、垸氧羰基、磺?；Ⅴ０被?、磺酰氨基、氨基甲?；虬被酋；?1.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的R,、R2、R3和R4分別為H。12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的嘧啶衍生物在制備治療與血管發(fā)生相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的與血管發(fā)生相關(guān)疾病為腫瘤或老年黃斑退變。14.結(jié)構(gòu)式(II)的化合物在制備抑制含激酶插入?yún)^(qū)受體活性的藥物中的應(yīng)用，其中結(jié)構(gòu)式(II)的化合物為其中R,'為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基；其中IV和R3'分別為H、鹵素、硝基、氨基、CN、羥基、垸基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、雜芳基、烷氧基、烷基酮、羧基或垸氧羰基；其中X'和Y'分別為O、S、或NR4';其中&，為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基甲?；虬被酋；?；其中Ar為芳基或雜芳基。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的Ar為吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或苯并噁唑基。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的Ar為吲哚基。17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的X'為0,Y'為NH。18.根據(jù)權(quán)利要求14或17所述的應(yīng)用，其特征在于所述的Rr為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基可被下列基團(tuán)隨機(jī)替換鹵素、硝基、氨基、氰基、羥基、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、雜芳基、烷氧基、垸硫基、垸基酮、羧基、烷氧羰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲?；虬被酋；?。19.結(jié)構(gòu)式(II)的化合物在制備治療與血管發(fā)生相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，其中結(jié)構(gòu)式(II)的化合物為其中IV為H、垸基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基；其中R2'和R3'分別為H、鹵素、硝基、氨基、CN、羥基、垸基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、烷氧基、烷基酮、羧基或烷氧羰基；其中X'和Y'分別為O、S、或NR4';其中R4'為H、垸基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、烷基羰基、垸氧基羰基、氨基甲?；虬被酋；?；其中Ar為芳基或雜芳基。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的Ar為吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或苯并噁唑基。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的Ar為吲哚基。22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的X'為O，Y'為NH。23.根據(jù)權(quán)利要求19或22所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的R,'為芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基可被下列基團(tuán)隨機(jī)替換鹵素、硝基、氨基、氰基、羥基、垸基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、垸氧基、垸硫基、烷基酮、羧基、烷氧羰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲?；虬被酋；?。24.根據(jù)權(quán)利要求19-21任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的與血管發(fā)生相關(guān)的疾病為腫瘤或老年黃斑退變。25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的與血管發(fā)生相關(guān)的疾病為腫瘤或老年黃斑退變。26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的與血管發(fā)生相關(guān)的疾病為腫瘤或老年黃斑退變。27.—種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的化合物，以及余量的藥學(xué)上可接受的載體。全文摘要本發(fā)明公開了一種如結(jié)構(gòu)式(I)的嘧啶衍生物，其中結(jié)構(gòu)式(I)如右，該嘧啶衍生物可用于制備治療與血管發(fā)生相關(guān)疾病的藥物，尤其可用于制備治療腫瘤或老年黃斑退變的藥物。文檔編號C07D403/12GK101289444SQ200710039509公開日2008年10月22日申請日期2007年4月16日優(yōu)先權(quán)日2007年4月16日發(fā)明者嚴(yán)孝強(qiáng),任永欣,崔玉敏,張維漢,段繼峰,蘇慰國,紅賈,楊賽申請人:和記黃埔醫(yī)藥(上海)有限公司