專利名稱：2,4,5－三氟芐氯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明時一種2，4，5-三氟芐氯的制備方法，該化合物是重要的醫(yī)藥中間體。
背景技術(shù)：
2，4，5-三氟芐氯是合成治療糖尿病新藥的關(guān)鍵中間體。中國專利200510030162.0報道了用多聚甲醛和氯化試劑進(jìn)行的Blanc反應(yīng)，從而引入氯甲基，但該反應(yīng)容易導(dǎo)致異構(gòu)體的產(chǎn)生，并且收率不高，從而造成合成路線的經(jīng)濟性不高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有的技術(shù)缺陷，提供一種工藝流程簡單，反應(yīng)條件溫和，后處理簡便且產(chǎn)物純度高，成本低的2，4，5-三氟芐氯的制備方法。
本發(fā)明中2，4，5-三氟芐氯的制備是通過如下路線來實現(xiàn) 本發(fā)明的方法是在1，2，4-三氟苯、氯甲基化試劑和路易士酸進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)和反應(yīng)產(chǎn)物水解，采用的氯甲基化試劑是ClCH2OR、氯甲基乙酰氯或氯甲基特戊酰氯，其中，R是氯代或無氯代的C1～C12的烷基。進(jìn)一步的描述可以是氯甲基甲醚、雙氯甲基醚、氯甲基乙醚、氯甲基正辛基醚、1-氯-4-(氯甲氧基)丁烷、氯甲基乙酰氯或氯甲基特戊酰氯等。
具體步驟在-10～100℃溫度下，1，2，4-三氟苯、氯甲基化試劑和路易士酸反應(yīng)1～10小時；然后在水中水解得到2，4，5-三氟芐氯。
本發(fā)明中所述的氯甲基化試劑為氯甲基甲醚、雙氯甲基醚、氯甲基乙醚、氯甲基正辛基醚、氯甲基乙酰氯或1-氯-4-(氯甲氧基)丁烷等，優(yōu)選氯甲基甲醚。1，2，4-三氟苯與氯甲基化試劑的摩爾比為1∶(1～10)，最佳的為1∶(5～6)。
本發(fā)明中所述的路易斯酸為氯化鋅、三氯化鋁、四氯化錫或三氯化鐵等，優(yōu)選三氯化鋁。1，2，4-三氟苯與路易斯酸的摩爾比為1∶(0.5～5)，最佳的為1∶(1～1.5)。
本發(fā)明的方法對反應(yīng)溫度沒有嚴(yán)格限制，在-10～100℃都是可行，通常常溫即可，優(yōu)選20～40℃。
采用本發(fā)明的方法，不僅方法簡便，反應(yīng)條件溫和，后處理簡便，且產(chǎn)物純度高，產(chǎn)率也比較高，質(zhì)量穩(wěn)定，完全符合作為藥物中間體的使用要求。是一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
具體實施方案通過下述實施例可以進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。任何在本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員對發(fā)明所做的簡單替換或改進(jìn)等均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。
實施例1
250mL干燥的反應(yīng)瓶中加入氯甲基甲醚96g，三氯化鋁40g，室溫下滴加1，2，4-三氟苯26.4g，滴加結(jié)束室溫反應(yīng)8小時，倒入冰水中水解，分出有機層，水洗到中性，干燥后減壓蒸餾，得到2，4，5-三氟芐氯28.8g，GC檢測含量99.5％，收率80％。
實施例2按實施例1，以氯化鋅41g代替三氯化鋁得到2，4，5-三氟芐氯27.5g，GC檢測含量98.5％，收率76％。
實施例3按實施例1，以四氯化錫60g代替三氯化鋁得到2，4，5-三氟芐氯25.6g，GC檢測含量97.6％，收率71％。
實施例4按實施例1，以雙氯甲基醚130g代替氯甲基甲醚，室溫反應(yīng)6小時得到2，4，5-三氟芐氯27.0g，GC檢測含量99.1％，收率75％。
實施例5按實施例1，以氯甲基乙醚110g代替氯甲基甲醚，室溫反應(yīng)10小時得到2，4，5-三氟芐氯26.7g，GC檢測含量98.7％，收率74％。
實施例6按實施例1，以氯甲基正辛基醚200g代替氯甲基甲醚得到2，4，5-三氟芐氯26.0g，GC檢測含量96.9％，收率72％。
實施例7按實施例1，以氯甲基乙酰氯150g代替氯甲基甲醚得到2，4，5-三氟芐氯24.5g，GC檢測含量97.4％，收率68％。
實施例8按實施例1，以1-氯-4-(氯甲氧基)丁烷210g代替氯甲基甲醚，室溫反應(yīng)10小時得到2，4，5-三氟芐氯23.6g，GC檢測含量95.2％，收率65％。
權(quán)利要求
1.一種2，4，5-三氟芐氯的制備方法，該方法包括在1，2，4-三氟苯、氯甲基化試劑和路易士酸進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)和反應(yīng)產(chǎn)物水解，其特征在于所述的氯甲基化試劑是ClCH2OR、氯甲基乙酰氯或氯甲基特戊酰氯，其中，R是氯代或無氯代的C1～C12的烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的2，4，5-三氟芐氯的制備方法，其特征在于，所述的氯甲基化試劑為氯甲基甲醚。
3.如權(quán)利要求1所述的2，4，5-三氟芐氯的制備方法，其特征在于，所述的路易斯酸為氯化鋅、三氯化鋁、四氯化錫或三氯化鐵。
4.如權(quán)利要求1所述的2，4，5-三氟芐氯的制備方法，其特征在于所述的氯甲基化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-10～100℃。
5.如權(quán)利要求4所述的2，4，5-三氟芐氯的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度為20～40℃。
6.如權(quán)利要求1所述的2，4，5-三氟芐氯的制備方法，其特征在于，所述的1，2，4-三氟苯與氯甲基化試劑的摩爾比為1∶(1～10)。
7.如權(quán)利要求6所述的2，4，5-三氟芐氯的制備方法，其特征在于，反應(yīng)步驟中所述的1，2，4-三氟苯與氯甲基化試劑的摩爾比為1∶(2～2.5)。
8.如權(quán)利要求1所述的2，4，5-三氟芐氯的制備方法，其特征在于，所述的1，2，4-三氟苯與路易士酸的摩爾比為1∶(0.5～5)。
9.如權(quán)利要求8所述的2，4，5-三氟芐氯的制備方法，其特征在于，所述的1，2，4-三氟苯與路易士酸的摩爾比為1∶(1～1.5)。
10.如權(quán)利要求1所述的2，4，5-三氟芐氯的制備方法，其特征在于，所述的氯甲基化反應(yīng)產(chǎn)物在冰水中水解。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體2，4，5－三氟芐氯的制備方法。系以1，2，4－三氟苯和氯甲基化試劑ClCH
文檔編號C07C25/13GK101033169SQ20071003950
公開日2007年9月12日 申請日期2007年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月16日
發(fā)明者包長城, 張牧群, 徐愛武 申請人:上海展昱生化科技有限公司