專利名稱：一種改進(jìn)的維生素a乙酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及共軛多烯類的不飽和碳架化合物的制備方法，特別 是維生素A乙酸酯的制備方法。
技術(shù)背景維生素A及其衍生物是一種重要的藥品，用于治療夜盲癥、眼干燥癥、角膜軟化癥、皮 膚干燥癥，對(duì)人體生長、發(fā)育有促進(jìn)作用，能增強(qiáng)對(duì)疾病的抵抗能力，同時(shí)也是一種重要的 飼料添加劑。常用的維生素A衍生物是其烷基酸酯，如乙酸酯、丙酸酯、棕櫚酸酯等，其結(jié) 構(gòu)如下式所示(Ri為烷基)在維生素A眾多衍生物中，以乙酸酯最常用。目前合成維生素A乙酸酯的技術(shù)路線主要 有以下3種1、以Grignard反應(yīng)為特征的d4+C6路線以P-紫羅蘭酮為原料，經(jīng)Darzens 反應(yīng)、Grignard反應(yīng)、氫化、乙?；?、羥基溴化和脫溴化氫六個(gè)步驟完成，該方法工藝成熟、 收率穩(wěn)定，但所需原料多達(dá)50種，固定投資大，反應(yīng)步驟多，且為串聯(lián)反應(yīng)，不易于控制；2、以wittig反應(yīng)為特征的d5+Cs路線以e-紫羅蘭酮為原料，經(jīng)乙炔化、氫還原后與(C6H5)fHX反應(yīng)生成十五碳磷鹽，最后與五碳醛在強(qiáng)堿作用下反應(yīng)生成維生素A衍生物；該方法路線短、工藝簡單、成本低，但需要反應(yīng)條件苛刻，如需要低溫、無水反應(yīng)環(huán)境等， 且主要生成維生素A乙酸酯的順式異構(gòu)體，經(jīng)過異構(gòu)化后仍有較多的順式異構(gòu)體存在，同時(shí) 反應(yīng)生成的副產(chǎn)物三苯基氧膦不溶于水，很難去除，使得維生素A乙酸酯提純難度增加；3、 以e-紫羅蘭酮為原料，經(jīng)Reformatsky反應(yīng)制得十五碳酯，將其還原、氧化后經(jīng) Claisen-Schimidt縮合得十八碳酮，再經(jīng)Reformatsky反應(yīng)制得二十碳酯，還原后即可；該方法雖然簡單，但是對(duì)C,5醛、ds酮、C20酯三種中間體的純度要求較高，都要經(jīng)過分子蒸餾提純。以Wittig反應(yīng)為特征的d5+C5路線由于具有工藝簡單、成本低等優(yōu)點(diǎn)，已成為維生素A制備的究熱點(diǎn)。日本專利JP06329623公開了一種維生素A乙酸酯的制備方法，該方法是 上述以Wittig反應(yīng)為特征的d5+Cs路線的改進(jìn)工藝，其關(guān)鍵反應(yīng)步驟如下式所示<formula>formula see original document page 4</formula>，其中A是3-甲基-5- (2, 6, 6-三甲基-l-環(huán)己烯-l-基)-2， 4-戊二烯基瞵酸二烷基酯。但在制備3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)已烯-1-基)-2，4-戊二烯基瞵酸二烷基酯時(shí)，會(huì)伴隨著3-甲基-5- (2,6,6-三甲基-l-環(huán)已烯-l-基)-1,3-戊二烯基瞵酸二烷基酯和3-甲基-5- (2， 6, 6-三甲基-1-環(huán)已烯-1-基)-1, 4-戊二烯基瞵酸二垸基酯的產(chǎn)生，該專利的發(fā)明人認(rèn)為3-甲基-5- (2, 6, 6-三甲基-1-環(huán)已烯-l-基)-1,3-戊二烯基瞵酸二烷基酯和3-甲基-5- (2，6, 6-三甲基-l-環(huán)已烯-l-基)-1,4-戊二烯基瞵酸二烷基酯不能直接和五碳醛反應(yīng)，需要將3-甲基-5- (2,6,6-三甲基-1-環(huán)已烯-1-基)隱l, 3-戊二烯基瞵酸二烷基酯和3-甲基-5- (2， 6， 6-三甲基-l-環(huán)已烯-l-基)-1, 4-戊二烯基 瞵酸二烷基酯異構(gòu)化為3-甲基-5-(2， 6, 6-三甲基-l-環(huán)已烯-l-基)-2，4-戊二烯基瞵酸二垸基酯， 才能獲得較理想的收率，同時(shí)需要苛刻的反應(yīng)溫度(-70°C -45°C)。另外，國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局2002年8月14日公告的一項(xiàng)發(fā)明專利"制備維生素A衍生物的 方法"(授權(quán)公告號(hào)為1363553)，該發(fā)明專利所記載的方法是日本專利JP06329623所記載的 方法的改進(jìn)，即3-甲基-5- (2, 6， 6-三甲基-l-環(huán)己烯-l-基)-1， 3-戊二烯基瞵酸二烷基酯或3-甲基-5- (2， 6， 6-三甲基-l-環(huán)已烯-l-基)-1，4-戊二烯基瞵酸二烷基酯不必經(jīng)過異構(gòu)化即可與五 碳醛在強(qiáng)堿作用下反應(yīng)生成全反式維生素A乙酸酯。該方法所用的溶劑為極性溶劑DMSO， DMF和非極性溶劑甲苯，正己垸等；反應(yīng)溫度可以是-70'C 7(TC，但要達(dá)到較高的收率， 反應(yīng)溫度仍需要控制-35t:以下，工業(yè)操作難度高，耗能大，不利于規(guī)?；a(chǎn)。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是降低以Wittig反應(yīng)為特征的C15+C5路線獲得維生素A乙酸酯 的制備方法對(duì)反應(yīng)溫度的苛刻要求。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案是一種改進(jìn)的維生素A乙酸酯的制備方法，該方法由以下步驟組成(1) 將碳十五膦酸二垸基酯與8 15倍的溶劑混合，調(diào)節(jié)并維持溫度為10 30°C，加 入碳十五膦酸二烷基酯摩爾量1 2倍的甲醇鈉或乙醇鈉，氮?dú)獗Ｗo(hù)攪拌5 10分鐘后在10 20分鐘內(nèi)滴加碳十五膦酸二垸基酯摩爾量1 1.5倍的4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-l醛，繼續(xù) 反應(yīng)15 30分鐘，保持反應(yīng)溫度為10 3CTC;(2) 以步驟(1)所用溶劑體積1 2倍的水洗滌，分取有機(jī)相，然后用無水硫酸鈉干燥， 過濾，蒸干溶劑；(3) 加入8 15倍甲醇，在溫度為-10 -15t:下結(jié)晶，濾去甲醇，即可； 上述步驟中，所述的溶劑是含有體積百分比為15 20%吡啶或其甲基取代物的甲苯溶液；所述的碳十五膦酸二烷基酯可以是3-甲基-5- (2, 6, 6-三甲基-l-環(huán)已烯-l-基)-2， 4-戊二烯基瞵 酸二垸基酯、3-甲基-5- (2，6，6-三甲基-1-環(huán)已烯-1-基)-1，3-戊二烯基瞵酸二烷基酯或3-甲基 -5- (2,6,6-三甲基-1-環(huán)已烯-1-基)-1,4-戊二烯基瞵酸二垸基酯，其中所述的垸基均為相同或 不同的小于5個(gè)碳原子的垸基。本發(fā)明方法中，所述的吡啶或其甲基取代物的結(jié)構(gòu)如下式所示本發(fā)明方法中，步驟(2)所述反應(yīng)溫度優(yōu)選20 25'C。本發(fā)明方法實(shí)際上是對(duì)現(xiàn)有技術(shù)所記載的維生素A乙酸酯的制備方法進(jìn)行了改進(jìn)，采用 甲苯和吡啶的混合物作為反應(yīng)溶劑，使得反應(yīng)在10 30'C下進(jìn)行也能達(dá)到現(xiàn)有技術(shù)在-35'C 下反應(yīng)的高收率，大大降低了能耗和生產(chǎn)操作的難度，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
將3-甲基-5- (2, 6， 6-三甲基-l-環(huán)已烯-l-基)-2, 4-戊二烯基瞵酸二乙酯(10g，含量為 95.5%， 27.5mmo1)溶解于80ml的甲苯中，然后將加入1.5g的甲醇鈉和20ml的吡啶，調(diào)節(jié) 并維持溫度在20。C，氮?dú)獗Ｗo(hù)攪拌5分鐘，將4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-l醛(5g，含量為 99%, 35mmoD在20ml的甲苯溶液中用20分鐘的時(shí)間滴加進(jìn)去，繼續(xù)反應(yīng)半個(gè)小時(shí)；加水 150ml，攪拌分層，分取有機(jī)層，干燥，減壓蒸干得黃色固體U.5g;加入甲醇100ml，冷卻 到-10。C，放置3小時(shí)，結(jié)晶，過濾，得淺黃色固體10.5g，根據(jù)《中國藥典2005版》(第二 部)附錄VD J維生素A測定方法中的第一法(附錄45-47頁)，檢測得收率為91.5%。，其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5分別是氫或甲基。將3-甲基-5-(2， 6, 6-三甲基-1-環(huán)已烯-1-基)-1, 3-戊二烯基瞵酸二乙酯(10g,含量為95.5%, 27.5mmo1)溶解于80ml的甲苯中，然后加入2g的乙醇鈉和25ml的3-甲基吡啶，維持溫度 在30°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)攪拌5分鐘，將4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-l醛(5g，含量為99%， 35mmo1) 在20ml的甲苯溶液中用20分鐘的時(shí)間滴加進(jìn)去，滴加結(jié)束后繼續(xù)反應(yīng)半個(gè)小時(shí)，加水150ml， 攪拌分層，分取有機(jī)層，干燥，減壓蒸干得黃色固體11.5g，然后加入甲醇100ml，冷卻到-10 'C，放置3小時(shí)，結(jié)晶，過濾，得淺黃色固體9.5g，根據(jù)《中國藥典2005版》(第二部)附 錄W J維生素A測定方法中的第一法(附錄45-47頁)，檢測得收率為87%。 例3將3-甲基-5- (2, 6, 6-三甲基-l-環(huán)已烯-l-基)-1, 4-戊二烯基瞵酸二丙酯(10g,含量為 95.5%, 25.2mmo1)溶解于85ml的甲苯中，然后加入1.8g的乙醇鈉和20ml的2， 5-二甲基吡 啶，維持溫度在25'C，氮?dú)獗Ｗo(hù)攪拌10分鐘，將4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-醛(5g，含量 為99%， 35mmo1)在10ml的甲苯溶液中用15分鐘 的時(shí)間滴加進(jìn)去，滴加結(jié)束后繼續(xù)反應(yīng) 20分鐘，加水150ml，攪拌分層，分取有機(jī)層，干燥，減壓蒸干得黃色固體llg，然后加入 甲醇100ml，冷卻到-l(TC，放置3小時(shí)，結(jié)晶，過濾，得淺黃色固體10g,根據(jù)《中國藥典 2005版》(第二部)附錄VII J維生素A測定方法中的第一法(附錄45-47頁)，檢測得收率為 88%。例4將3-甲基-5-(2, 6， 6-三甲基-l-環(huán)已烯-l-基)-l， 4-戊二烯基瞵酸二丁酯(10g，含量為95.5%, 25mmo1)溶解于100ml的甲苯中，然后加入2g的乙醇鈉和30ml的吡啶，維持溫度在l(TC， 氮?dú)獗Ｗo(hù)攪拌5分鐘，將4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-l醛(5g，含量為99%， 35mmo1)在20ml 的甲苯溶液中用IO分鐘的時(shí)間滴加進(jìn)去，滴加結(jié)束后繼續(xù)反應(yīng)15分鐘，加水150ml，攪拌 分層，分取有機(jī)層，干燥，減壓蒸干得黃色固體8g，然后加入甲醇100ml，冷卻到-10。C，放 置3小時(shí)，結(jié)晶，過濾，得淺黃色固體7g，根據(jù)《中國藥典2005版》(第二部)附錄W J維 生素A測定方法中的第一法(附錄45-47頁)，檢測得收率為60%。
權(quán)利要求
1、一種改進(jìn)的維生素A乙酸酯的制備方法，該方法由以下步驟組成(1)將碳十五膦酸二烷基酯與8～15倍的溶劑混合，調(diào)節(jié)并維持溫度為10～30℃，加入碳十五膦酸二烷基酯摩爾量1～2倍的甲醇鈉或乙醇鈉，氮?dú)獗Ｗo(hù)攪拌5～10分鐘后在10～20分鐘內(nèi)滴加碳十五膦酸二烷基酯摩爾量1～1.5倍的4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1醛，繼續(xù)反應(yīng)15～30分鐘，保持反應(yīng)溫度為10～30℃；(2)以步驟(1)所用溶劑體積1～2倍的水洗滌，分取有機(jī)相，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干溶劑；(3)加入8～15倍甲醇，在溫度為-10～-15℃下結(jié)晶，濾去甲醇，即可；上述步驟中，所述的溶劑是含有體積百分比為15～20％吡啶或其甲基取代物的甲苯溶液；所述的碳十五膦酸二烷基酯是3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯基瞵酸二烷基酯、3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-1，3-戊二烯基瞵酸二烷基酯或3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-1，4-戊二烯基瞵酸二烷基酯，其中所述的烷基均為相同或不同的小于5個(gè)碳原子的烷基。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述方法，其特征在于步驟(1)所述反應(yīng)溫度是20 25'C。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種改進(jìn)的維生素A乙酸酯的制備方法，該方法采用以Wittig反應(yīng)為特征的C₁₅+C₅路線，即用碳十五膦酸二烷基酯和五碳醛在堿的作用下反應(yīng)生成維生素A乙酸酯，其特征是以甲苯和吡啶(或吡啶的甲基取代物)的混合物作為反應(yīng)溶劑，使得上述反應(yīng)可在接近室溫的環(huán)境下進(jìn)行，并達(dá)到原本需要極低溫下進(jìn)行才能達(dá)到的收率，大大降低了能耗和生產(chǎn)操作的難度，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C403/00GK101219983SQ20071003300
公開日2008年7月16日 申請(qǐng)日期2007年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月29日
發(fā)明者吳世林, 邸維龍 申請(qǐng)人:安徽智新生化有限公司