專利名稱：：具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性的前列腺素及相關(guān)化合物的前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物的帶有正電荷的水溶性前藥以及它們在治療人或動物的任何前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物可以治療的狀態(tài)上的應(yīng)用。具體地說，本發(fā)明旨在使前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物能快速穿透皮膚。
背景技術(shù)：
：天然的前列腺素和前列腺環(huán)素都是類花生酸類的化合物，它們是衍生自生物膜磷脂的自身活性物質(zhì)。它們幾乎存在于身體的任何部位。前列腺素的基本結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu)式l所示。OH結(jié)構(gòu)式l所有天然的前列腺素都有一個15a-羥基和一個C-13位的反式雙鍵(William0.Foye,etal.PrinciplesofMedicinalChemistry,fourthedition,Williams&Wilkins,1995，pg538)。含有羧基的鏈稱為alpha-鏈而含有羥基的鏈稱為omega-鏈。根據(jù)在9-和11-位的氧取代基的性質(zhì)及其立體構(gòu)型，前列腺素(PG)可用大寫字母分為A，B，C，D，E，F(xiàn)，G，H，和I。不同的前列腺素所起的作用各不相同。PGE2通過陰道給藥時，其會刺激妊娠子宮的內(nèi)膜產(chǎn)生收縮，其收縮方式與分娩時觀察到的子宮收縮類似。因此，用于治療的PGE2如地諾前列酮(pr0StinE2，Upjohn)可以用作人工流產(chǎn)藥。PGE2還是高效的胃腸道平滑肌刺激劑，可升高體溫，以及在大多數(shù)管道組織中具有高效的血管舒張性質(zhì)，在某些位置還具有收縮劑的活性。PGFh具有前列腺素E的許多特點，而且也可以作為人工流產(chǎn)藥(ProstinF2alpha,Upjohn)。人工合成的PGF2。15-甲基衍生物，卡前列素，在治療上也用作人工流產(chǎn)藥(Prostin15/M,Upjohn)。PGD2可以引起血管擴張和收縮。雖然前列腺素E能使支氣管和氣管的平滑肌松弛，然而前列腺素F和前列腺素D卻可以引起收縮。PGEi如前列地爾可以幫助新生兒在做先天性心臟缺損修復(fù)手術(shù)前維持動脈導(dǎo)管的力量。PGEi及其類似物可以用于治療男性勃起功能障礙(Yeager,JamesL.美國專利號6，693，135)和提高女性的性興奮(Scott，NathanEarl,美國專利號6,291,528)。前列腺素的類似物是一類非常重要的青光眼治療藥物，在控制眼壓方面被證明為安全有效。這些前列腺素類似物包括比馬前列素《(Z)-7-[(lR,2R,3R,5S)-3，5-二羥基-2-[(lE,3S)-3-羥基-5-苯基-l-戊烯基]環(huán)戊基]-5-N-乙基庚烯酰胺)，拉坦前列素(13,14-二氫-17-苯基-18，19，20-三失碳-PGF2a異丙酯)，曲伏前列素KZ)-7-[(lR,2R,3R，5S)-3,5-二羥基-2-[(lE,3R)-3羥基-4-[(o^a-三氟-附-甲苯基)氧]-1-丁烯基]環(huán)戊基]-5-庚稀酸}和烏諾前列酮(13，14-二氫-15-酮-20-乙基PGF2a)。然而，前列腺素，前列腺環(huán)素，及相關(guān)化合物代謝的速度很快，可經(jīng)多種氧化和還原的途徑失活。口服前列腺素時，首過代謝即化合物在肝臟和胃腸道里的化學(xué)降解，會使它們在幾秒鐘內(nèi)被破壞和失活。注射給藥前列腺素時，會帶來疼痛，而且許多情況下為治療慢性疾病狀態(tài)需要頻繁地拜訪醫(yī)生且花費昂貴，并且大多數(shù)的前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物在到達目的作用位點之前在血液和肝臟中已被破壞和失活。一種替代的給藥方法就是局部給藥。局部給藥有幾大優(yōu)點。這種方法可以避免藥物因肝臟和胃腸道的首過代謝而導(dǎo)致的藥物失活。該方法可以在不需系統(tǒng)藥物暴露的情況下將藥物局部傳遞至目的作用位點并達到適當?shù)木植繚舛取ishman(Fishman;Robert,美國專利號7,052,715)指出伴隨口服用藥產(chǎn)生的另一問題是，為了有效治療遠端位置的疼痛或炎癥，血液循環(huán)中的藥物濃度必須達到很高。這些濃度往往遠高于假設(shè)藥物能直接靶向作用于疼痛或受傷部位的實際所需。Yeager等嘗試過利用滲透促進劑傳遞PGE!用于治療男性勃起功能障礙(Yeager,JamesL.美國專利號6,693,135)。SusanMilosovich等設(shè)計并合成了4-二甲基氨基丁酸睪酮鹽酸鹽(TSBH)，其具有一脂溶性的部分和一個在生理pH下能以質(zhì)子化形式存在的三級胺結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)這個前藥(TSBH)透過人體皮膚的速度是母藥本身(TS)的近60倍[SusanMilosovich,etal.，J.Pharm.Sci.,82,227(1993)]。
發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問題不同前列腺素(PGs)的作用是不一樣的。前列腺素(PGs)在醫(yī)藥上有多種用途。PGE2和PGF2a都可作為藥用。人工合成的PGF2a的15-甲基衍生物，卡前列素，可以作為人工流產(chǎn)藥物(Prostin15/M，Upjohn)。PGEi前列地爾可以幫助嬰兒在做先天性心臟缺損修復(fù)手術(shù)前維持動脈導(dǎo)管的力量。PGE,及其類似物可以用于治療男性勃起功能障礙(Yeager，JamesL.美國專利號6,693,135)和提高女性的性興奮(Scott,NathanEarl,美國專利號6,291,528)。前列腺素的類似物是一類非常重要的青光眼治療藥物，在控制眼壓方面被證明為安全有效。這些前列腺素包括比馬前列素KZ)-7-[(lR，2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(lE,3S)-3-羥基-5-苯基1-戊烯基]環(huán)戊基]-5-N-乙基庚烯酰胺)，拉坦前列素(13,14-二氫-17-苯基-18，19，20-三失碳PGF2a異丙酯)，曲伏前列素KZ)-7-[(lR,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(lE,3R)-3羥基-4-[(a，a,a-三氟-附-甲苯基)氧]-1-丁烯基]環(huán)戊基]-5-庚稀酸}和烏諾前列酮(13，14-二氫-15-酮-20-乙基前列腺素F2)。然而，前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物會很快地被代謝，可經(jīng)多種氧化和還原的途徑失活。當口服前列腺素時，首過代謝效應(yīng)，即藥物因經(jīng)過肝臟和胃腸道而引起的化學(xué)降解，可以使它們在幾秒鐘內(nèi)被破壞和失活。注射給藥前列腺素時，會帶來疼痛，而且許多情況下為治療慢性疾病狀態(tài)需要頻繁地拜訪醫(yī)生且花費昂貴，并且大多數(shù)的前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物在到達目的作用位點之前在血液和肝臟中已被破壞和失活。當前列腺素直接局部給藥于眼睛用于治療青光眼和高眼壓時，由于它們透過眼膜的速度很慢，會引起視力模糊，眼睛或眼瞼發(fā)炎或感染，灼燒感，刺痛或不適。解決方案本發(fā)明涉及前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物的新型帶有正電荷的前藥的合成以及它們在醫(yī)藥學(xué)上的應(yīng)用。這些前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物的前藥具有通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"的結(jié)構(gòu)。Cx-Cy——R4結(jié)構(gòu)式2其中，Ri代表H,任一1-12碳原子的烷基，l-12碳原子的垸氧基，l-12碳原子的烯基，1-12碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R2代表H，任一1-12碳原子的垸基，l-12碳原子的烷氧基，l-12碳原子的烯基，l-12碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R3代表H，任一1-12碳原子的烷基，l-12碳原子的烷氧基，l-12碳原子的烯基，l-12碳原子的炔基，芳基或雜芳基；X代表O，S或NH;A—代表Cr，Br、F，1—，AcCT，檸檬酸根，或其它任何負離子；R代表直鏈或支鏈，-(CH2)n-，其中11=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或雜芳基，Z代表-(CH2)6-，-(CH2)n-，-(CH2)m-0-CH2-，-(CH2)m-S-CH2-，-CH2C^-(CH2)n-，-CH2C《-(CH2)n-0-CH2-，-CH2C《-(CH2)n-S-CH2-，-CH2-CO-(CH2)n-，-CH2-CH=C=CH-(CH2)n-，-CH2-CH=C=CH-0-(CH2)n-，-CH2-CH=C=CH-S-(CH2)n-，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，X3和X4代表H，OH，Cl,F，OCH3，S-CH3，CH3，C2H5，CH=CH2，CH2CH二CH2，和CF3;m和n可以是0到8之間的整數(shù)，包括0和8;Cx-Cy是-CH2-CH2-，-S-CH2-，-0-CH2-，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，Rs代表H，OH，乙?；；?，異丁?；□；?，特戊?；?，戊?；彤愇祯；?X3，X4和Xs代表H，OH，Cl，F(xiàn)，OCH3，S-CH3，CH3，C2H5，CH-CH2，CH2CH=CH2禾口CF3;Y3和Y4分開時各自代表不同，可分別代表H，OH，OR5，OOH，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OCOC5Hu，OCOC6H13，CH3，CH2OH，CH2OCOCH3，CH2OCOC2H5，CH2OCOC3H7，CH2OCOC4H9，Cl，F(xiàn)，Br，I，或者兩者結(jié)合起來一起代表一個O或兩個H;Y5代表CH2，NH，S或O;m和n可以是0到6之間的整數(shù)，包括0和6。12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中，Rs代表H，OH，乙?；；惗□；?，丁酰基，特戊?；?，戊?；彤愇祯；?；X！和Y！分開時各自代表不同，可分別代表H，OH，OR5，OOH，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OCOCsHu,OCOC6H13，CH2-OH，Cl，F(xiàn)，Br，I,或者兩者結(jié)合起來一起代表一個O或兩個H;X2和Y2分開時各自代表不同，可分別代表H，OH，OOH，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OCOC5H，OCOC6H13，CH2-OH，Cl，F(xiàn)，Br，I，無(當虛線鍵為雙鍵時)或者兩者結(jié)合起來一起代表一個O或兩個H;和Z2代表H，OH，OR5，OOH，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OCOC5Hn,OCOC6H13，CH2-OH或Cl。W代表H，CH3，Cl，F(xiàn)，Br，I或OH;虛線鍵代表單鍵或雙鍵；所有的R，-(CH2)n-或-(CH2)m-基團可以是支鏈或直鏈，可以包含C，H，O，S或N原子，可以有單鍵、雙鍵和三鍵；任何CH2基團可以被O，S或NH取代。藥物無論是經(jīng)過腸胃道吸收還是其他途徑吸收，都需要以單個分子的形式穿過屏障膜。藥物需首先溶解，且如果藥物具有理想的生物藥學(xué)特性，它會通過高濃度的區(qū)域到低濃度的區(qū)域，跨過細胞膜進入血液或全身循環(huán)系統(tǒng)。所有的生物膜都含有脂類作為主要成份。生物膜結(jié)構(gòu)中起主要作用的分子都具有含有磷酸鹽的高極性的頭部結(jié)構(gòu)和，在大多數(shù)情況下，兩條高度疏水的碳氫尾鏈。生物膜具有雙層結(jié)構(gòu)，親水的頭部結(jié)構(gòu)面向兩側(cè)的水相區(qū)域。非常親水性的藥物不能穿過生物膜的脂質(zhì)層，而非常疏水性的藥物則因相似相容的原因會作為生物膜的一部分而停留在膜中，從而不能有效進入內(nèi)部的細胞質(zhì)。本發(fā)明的目的是通過提高前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物在皮膚表面水分中的溶解度和提高其透過生物膜和皮膚屏障的速度，使其可透皮給藥(局部給藥)。這些前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物的新型前藥有兩個共同的結(jié)構(gòu)特點它們都有一個親脂性的部分(油溶性部分)和一個在生理pH條件下以質(zhì)子化形式存在的一級，二級，或三級胺基團(水溶性部分)。這樣的水溶-油溶的平衡是藥物能有效穿過生物膜所必需的[SusanMilosovich，etal.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。帶有正電荷的氨基大大增加了藥物在水里的溶解度。這些前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物的前藥在水里的溶解度為>100mg/ml，而前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物在水里的溶解度則O.Olmg/ml。在多數(shù)情況下，藥物的溶解是系列過程中最慢的或限制速度的步驟。前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物在皮膚表面的水分中的溶解度非常低，它們不能以單個分子的形式穿過皮膚屏障。它們長時間停留在眼膜或皮膚外面，從而會引起眼睛或皮膚疼痛、瘙癢或腫脹。當這些新型的前藥按一定劑型如溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠等透皮給藥時，它們能迅速地溶解在眼睛或皮膚表面的水分中。前藥分子的氨基上的正電荷會與細胞膜的磷酸鹽端基的負電荷鍵合。因此，生物膜外面的藥物局部濃度很高，從而有助于前藥分子通過高濃度區(qū)域到低濃度的區(qū)域。當這些前藥進入細胞膜后，前藥分子中的親水性部分推動前藥進入細胞質(zhì)，一種半液態(tài)的水溶液或懸浮液。由于前藥在眼睛或皮膚外面停留的時間很短，這些前藥不會引起眼睛或皮膚的灼燒感、疼痛、瘙癢或腫脹。這些前藥在人體皮膚中的穿透速度在體外通過改進的Franz池進行測量。其中人體皮膚分離自大腿部位前面或后面的人體皮膚組織(360-400/ma厚)。接受溶液由2ml2。/。的牛血清蛋白的生理鹽水組成，并以600轉(zhuǎn)/分的速度攪拌。這些前藥及其母藥穿過皮膚的累積總量對時間的關(guān)系用特定的高效液相色譜法來測定。以0.2ml溶于pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)的含有10%某些前藥的溶液，或0.2ml溶于pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)的含有10%某些前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物的混懸液作為供體溶液，結(jié)果如圖1、圖2和圖3所示。計算得到，11,15-二羥基-9-酮-13-前列烯酸N，N-二乙氨基乙酯醋酸鹽，11,15-二羥基-9-酮-5,13-前列腺二烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽，9,11,15-三羥基-13-前列烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽，9,11,15-三羥基-5,13省列腺二烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽，9,11,15-三羥基-15-甲基-5，13-前列腺二烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽，9，11，15-三羥基-15-甲基-4，5，13-前列腺三烯酸N，N-二乙氨基乙酯醋酸鹽，9，11-二羥基-15-酮-20-乙基-5，13-前列腺二烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽(9，11-二羥基-15-酮-20-乙基前列腺素F2aN,N-二乙氨基乙酯)，11,16-二羥基-9-酮-16-甲基-13-前列烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽，(Z)-7-[(lR,2R,3R，5S)-3,5-二羥基-2-[(lE,3R)-3-羥基-4-[(cwa-三氟-m-甲苯基)氧]-l-丁烯基]環(huán)戊基]-5-庚烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽，(Z)-7-[(lR,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-5苯基戊基]環(huán)戊基]-5-庚烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽，(Z)-7-[(lR，2R，3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(lE,3S)-3-羥基-5-苯基-l-戊烯基]環(huán)戊基]-庚烯酸N，N-二乙氨基乙酯醋酸鹽，11，15-二羥基-16，16-二甲基-9-酮-2，13-前列腺二烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽,7-[3-羥基-2-(3-羥基-4-苯氧基-l-丁烯基)-5-氧代環(huán)戊基]-5-庚烯酸N，N-二乙氨基乙酯醋酸鹽，6，9-環(huán)氧-11，15-二羥基-5，13-前列腺二烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽，7-[3，5-二羥基-2-(3-羥基-4-(3-三氟甲基苯氧基)-1-丁烯基)環(huán)戊基]-5-庚烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽，7-[2-[4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-l-丁烯萄-3，5-二羥基環(huán)戊基-5-庚烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽，7-[3,5-二羥基-2-(3-羥基-4-苯氧基-l-丁烯基)環(huán)戊基]-4，5-庚二烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽，前列腺素E,，前列腺素E2，前列腺素F^，前列腺素F2a，卡前列素，前列他林，烏諾前列酮，米索前列醇，曲伏前列素，拉坦前列素，比馬前列素，吉美前列素，硫前列酮，前列腺素12，氟前列醇，氯前列醇和芬前列林透過人體皮膚的表觀穿透值分別為1.01mg，1.10mg，0.85mg，0.94mg，0.80mg，0.90mg，1.05mg，1.09mg，0.91mg，0,95mg，0.85mg，0.88mg，1.01mg，1.11mg，0.86mg，0.92mg，0.81mg，0.001mg，0.001mg，0.001mg，0.001mg，0.001mg，0週mg，0,001mg，0.001mg，0扁mg，0.001mg，0,001mg，0.001mg，0.001mg,0.001mg，0.001mg，0.001mg禾口0扁mg/cm2/h。實驗結(jié)果說明前藥在人體皮膚中的擴散速度比前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物快了近1000倍。結(jié)果證明二垸基胺基乙基上的正電荷對藥物穿過生物膜和皮膚屏障非常重要。通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所表示的其它前藥具有極快的滲透速度，與11,15-二羥基-9-酮-13-前列烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽的透皮速度接近。前列腺素是非常有效的治療高眼壓的藥物，是長期治療青光眼的理想藥物(Woodward,D.Retal.，美國專利號5,688,819)。有報道稱前列腺素如PGA，PGB，PGD，PGF2a，PGFla,PGE2，PGEi及它們的垸基酯有降低眼壓的活性，但是通常會引起炎癥，以及以結(jié)膜充血和水腫為特征的皮膚刺痛。歐洲專利申請0364417中公開了某些苯基和苯氧基取代單、三和四失碳前列腺素以及它們的酯可用于治療青光眼或高眼壓。Buchman等人(Buchmann.Etal.，美國專利號5,756,818)提出某些環(huán)戊基庚酸、2-環(huán)烷基或芳香基垸基的化合物可降低眼內(nèi)壓。Woodward等人(Woodward,D.F.etal.，美國專利號5，688，819)提出環(huán)戊基庚酸、2-環(huán)垸基或芳香基烷基的化合物可以用于治療青光眼和高眼壓。近來，烏諾前列酮、曲伏前列素、拉坦前列素和比馬前列素成為治療青光眼主要藥物。由于滲透速度很慢，這些藥物都有副作用。這些副作用包括視力模糊、眼睛發(fā)紅、眼睛有異物感、虹膜變色、發(fā)癢、灼燒感、刺痛、眼睛干澀、流淚、眼睛疼痛和其它眼睛不適。對貓進行激光小梁成形術(shù)引發(fā)高眼壓癥，通過這些高眼壓癥的貓來評價本發(fā)明涉及的某些化合物降低眼內(nèi)壓方面的作用。用稀釋的丙美卡因進行輕微的角膜麻醉后，用氣壓式眼壓計測量眼內(nèi)壓。在使用受試化合物的水溶液前測定基礎(chǔ)眼壓(以mmHg計)。在三天的實驗期間，分別給藥六次(每12個小時給一次藥)。初次給藥24小時后測量眼內(nèi)壓，然后每12個小時測定一次眼壓。有效治療濃度一般為0.001%到0.01。/。的藥物溶于pH7.2的磷酸鹽緩沖溶液(0.1M)。每次治療使用一滴組合物(大約30微升)。11,15-二羥基-9-酮-13-前列烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽(A)、11,15-二羥基-9-酮-5，13-前列腺二烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽(B)、9,11，15畫三羥基-5，13-前列腺二烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽(C)、9,11-二羥基-15-酮-20-乙基-5,13-前列腺二烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽(9，11-二羥基-15-酮-20-乙基前列腺素F^N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽)(D)、(Z)-7-[(lR，2R,3R,5S)-3，5-二羥基-2-[(lE,3R)-3-羥基-4-[(0^仏三氟-/-甲苯基)氧]-1-丁烯基]環(huán)戊基]-5-庚烯酸N,N-t乙氨基乙酯醋酸鹽(E)、(Z)-7-[(lR，2R，3R，5S)-3,5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-5苯基戊基]環(huán)戊基]-5-庚烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽(F)，和(Z)-7-[(lR,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(lE,3S)-3-羥基-5-苯基-l-戊烯基]環(huán)戊基]庚烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽(G)的測定結(jié)果見表1所示。表1.天然前列腺素及其修飾類似物的前藥降低貓眼內(nèi)壓的作用.<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>局部給藥天然存在的和修飾后的前列腺素及其新型前藥后，在最初的幾個小時中評價相應(yīng)測試藥物對貓眼睛的刺激作用或眼部不適。眼部不適從0到4的標準打分評價，0表示完全沒有任何不適的跡象，4表示最大刺激明顯導(dǎo)致眼瞼完全閉起。結(jié)果如表2所示。表2.局部給藥天然存在的和修飾后的前列腺素及其新型前藥后在最初的兩個小時中相應(yīng)測<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>局部給藥天然存在的和修飾后的前列腺素及其新型前藥后，在最初的2個小時中評價相應(yīng)測試藥物對兔子眼睛的結(jié)膜充血作用。結(jié)膜充血程度從0到4的標準打分評價，O表示為完全沒有任何充血的跡象，4表示有顯著的充血并伴有結(jié)膜水腫。結(jié)果如表3所示。表3.局部給藥天然存在的和修飾后的前列腺素及其新型前藥后在最初的兩個小時中相應(yīng)測試藥物對兔子眼睛的結(jié)膜充血作用化合物劑量％刺激程度PGE!0.0014A0.0011PGE20.001B0.0011PGF2a0.001C0.0011烏諾前列酮0.012,5D0.011曲伏前列素0.0012.5E0.0011拉坦前列素0.0012.5F0.0011比馬前列素0.0012.5G0.0011實驗結(jié)果顯示這些前藥治療高眼壓和青光眼的效果要優(yōu)于它們的母藥。它們減低眼內(nèi)壓的療效非常顯著，而且不會引起副作用或副作用很小。前列腺素及相關(guān)化合物是非常脂溶性的物質(zhì)。當前列腺素局部給藥于眼睛時，它們不溶于眼睛的水狀體。它們長時間停留在眼膜外側(cè)，因此可能會引起眼睛疼痛、瘙癢或腫脹。而前列腺素進入眼膜后，因為相似相容的原因它們會成為疏水膜的一部分停留在膜內(nèi)，從而不能有效地進入細胞質(zhì)。當前列腺素的前藥局部用于眼睛時，它們能迅速溶解于眼睛的水狀體中。這些前藥分子中氨基上的正電荷可與眼膜的磷酸鹽端基的負電荷鍵合。因此藥物在生物膜外面的局部濃度很高，有利于這些前藥通過高濃度區(qū)域到低濃度的區(qū)域。當前藥分子進入生物膜后，親水性部分會推動前藥進入細胞質(zhì)。由于前藥在眼膜或皮膚外停留的時間很短，它們不會引起眼睛灼燒感、疼痛、瘙癢或腫脹。前列腺素可治療男性勃起功能障礙(Yeager;J丄.，etal.美國專利號6,693,135)和提高女性的性興奮(Scott，N.E.美國專利號6291528)。但是，前列腺素制劑如單獨使用不能有效地滲透進入皮膚而達到藥物治療濃度。一個商品化的前列腺素產(chǎn)品前列地爾(前列腺素E。(MUSE.RTM，Vivus，MenloParkCalif.)，通過長3.2厘米直徑3.5毫米的空心管(Padma-Nathan，H.，etal.，N.Engl.J.Med.，336:1-7(1997))將藥粒放置在尿道中治療陽痿。這種治療方式的副作用是陰莖疼痛和輕微尿道外傷。通過尿道給藥前列腺素或前列腺素E2是治療陽痿非常有效的途徑，但是會引起尿道灼燒感或疼痛感以及生殖器的海綿竇疼痛等副作用。通過尿道給藥前列腺素產(chǎn)生的另外一個問題是如何除去組合物以停止給藥，這個問題可能導(dǎo)致給藥過量，以及將過量的前列腺素留在伴侶的陰道中。一個已經(jīng)商品化了的前列腺素E!產(chǎn)品是通過海綿體注射給藥。前列地爾(前列腺素EO的海綿體注射給藥的主要副作用是疼痛，可能發(fā)生纖維化以及注射部位會留下傷疤。本發(fā)明涉及的新型前藥能以極快的速度(lmg/h/cm2)透過皮膚，為治療勃起功能障礙17或提高女性性興奮提供了一種幾乎沒有副作用的治療方法。將約0.01ml含0.0005%[~0.05Mg(微克)]11，15-二羥基-9-酮-13-前列烯酸N，N-二乙氨基乙酯醋酸鹽的pH7.0磷酸鹽緩沖溶液(0.1M)用藥于雄性大鼠GO只)的生殖部位，每天一次，持續(xù)5天。結(jié)果顯示同沒有用藥的大鼠比，接受用藥的大鼠性沖動增加了6倍，性交配次數(shù)增加了4倍。然后將相等量的11,15-二羥基-9-酮-13-前列烯酸N，N-二乙氨基乙酯醋酸鹽的pH7.0磷酸鹽緩沖溶液(0.1M)用藥于雄性大鼠(30只)和雌性大鼠(30只)的生殖部位，每天一次，持續(xù)5天。結(jié)果顯示同沒有用藥的大鼠比，接受用藥的大鼠性沖動增強了6倍，性交配增加了6倍。最重要的是用藥后大鼠沒有表現(xiàn)出任何不適的跡象。天然前列腺素E、前列腺素A和前列腺素F或它們的合成類似物可用于降低全身血壓(動脈收縮壓)。將溶于0.3mlpH7.0的磷酸鹽緩沖溶液(0.1M)的0.02mg11,15-二羥基-9-酮-5，13-前列腺二烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽(A)和11,16-二羥基-9-酮16-乙烯基-5，13-前列腺二烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽(B)，給藥于自發(fā)性高血壓大鼠的背部(由富鎢食物引發(fā)高血壓)。用多通道生理記錄儀持續(xù)記錄大鼠的血壓。結(jié)果如表4所示。表4.前列腺素前藥對自發(fā)性高血壓大鼠的平均動脈血壓的影響。所有數(shù)據(jù)都是平均值±SD<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>前列腺素前藥透皮給藥于自發(fā)性高血壓大鼠后，大鼠的平均動脈血壓顯著降低，而且給藥的大鼠沒有表現(xiàn)出任何不適。上述通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所表示的化合物可以由前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物與通式(3)"結(jié)構(gòu)式3"所表示的化合物通過偶合劑反應(yīng)來制備，偶合劑包括N，N'-二環(huán)己基碳酰亞胺、N,N'-二異丙基碳酰亞胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N，-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、0-苯并三氮唑-N,N,N，，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-l-基氧基三(二甲基氨基)磷鎿六氟磷酸鹽(BOP)等。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>結(jié)構(gòu)式3其中，R,代表H，任一l-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基，l-12個碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R2代表H，任何1-12個碳原子的垸基、1-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基，l-12個碳原子的炔基，芳基或者雜芳基；R代表支鏈或直鏈，-(CH2)n-，其中，n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或雜芳基；X代表O，S或NH;n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10.當X代表O時，上述通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所表示的化合物可以由前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物的金屬鹽、有機堿鹽或固定化堿鹽與通式(4)"結(jié)構(gòu)式4"所表示的化合物反應(yīng)合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>結(jié)構(gòu)式4其中，Ri代表H，任一1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基，l-12個碳原子的炔基，芳基或者雜芳基；R2代表H,任一1-12個碳原子的垸基、1-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基，l-12個碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R3代表H，任一l-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基，l-12個碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R代表支鏈或直鏈，-(CH2)n-，其中『0，1，2，3，4，5，6，7,8，9，10……，芳基或雜芳基；Z代表鹵素，或?qū)妆交酋；?，A—代表Cr，Br—，F(xiàn)，1—，AcO.，檸檬酸根，或其它任何負離子。優(yōu)點本發(fā)明中的前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物的前藥結(jié)構(gòu)中都有一個脂溶性部分和一個水溶性部分(在生理PH值時以質(zhì)子化形式存在的胺基)。這些前藥結(jié)構(gòu)中帶正電荷的氨基有兩大好處。首先，它大大提高了這些藥物在水中的溶解度；當這些前藥以溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠等劑型透皮給藥時，它們能很快地與皮膚、眼睛、生殖部位、嘴巴、鼻子或身體其他部位表面的水分結(jié)合。第二，這些前藥氨基上的正電荷可與生物膜的磷酸鹽端基負電荷鍵合。因此膜外的局部濃度會很高，從而促進藥物從高濃度區(qū)域傳到低濃度區(qū)域。當這些前藥分子進入生物膜以后，親水性的部分推動藥物進入細胞質(zhì)，一種半液態(tài)濃縮的水溶液或懸浮液。由于這些前藥在皮膚、眼睛、生殖部位、嘴巴、鼻子或身體其他部位的停留時間很短，因此不會引起瘙癢、灼燒感或疼痛。實驗結(jié)果表明超過90%的前藥能在幾分鐘內(nèi)回到母藥的結(jié)構(gòu)。這些前藥的吸收率更好，而且通過透皮給藥避免了藥物的首過代謝，所以相同劑量時前藥的療效比前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物更強。這些前藥的透皮給藥的另一大好處是給藥更加方便，特別是對兒童給藥。圖1:通過Fnmz池(i^5)中分離的人體皮膚組織的11,15-二羥基-9-酮-13-前列烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液(A，10%溶液)，11,15-二羥基-9-酮-5，13-前列腺二烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液(B，10%溶液)，9,11,15-三羥基-13-前列烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液(C，10%溶液)，9,11,15-三羥基-5，13-前列腺二烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液(D，10%溶液)；9,11,15-三羥基-15-甲基-5，13-前列腺二烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液(E，10%溶液)，9,11，15-三羥基-15-甲基-4，5，13-前列腺三烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液(F，10%溶液)，前列腺素E!混懸液(G，10%混懸液)，前列腺素E2混懸液(H，10。/。混懸液)，前列腺素F^混懸液(1，10%混懸液)，前列腺素F2a混懸液(J，10%混懸液)，卡前列素混懸液(K，10%混懸液)，前列他林混懸液(L，10%混懸液)的累積總量。在每個例子中，載體溶液是pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)。圖2:通過Franz池(n=5)中分離的人體皮膚組織的9，11-二羥基-15-酮-20-乙基-5，13-前列腺二烯酸N，N-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液(A，10%溶液)，11,16-二羥基-9-酮-16甲基-13-前列烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液(B，10%溶液)；(Z)-7-[(lR,2R，3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(lE,3R)-3-羥基-4-[(a^a-三氟-w-甲苯基)氧]-l-丁烯基]環(huán)戊基]-5-庚烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液(C，10%溶液)(Z)-7-[(lR,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-5苯基戊基]環(huán)戊基]-5-庚烯酸N，N-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液(D，10%溶液)，(Z)-7-[(lR,2R,3R，5S)-3,5-二羥基-2-[(lE,3S)-3-羥基-5-苯基-l-戊烯萄環(huán)戊基]-庚烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液(E，10%溶液)，11，15-二羥基-16，16-二甲基-9-酮-2，13-前列腺二烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液(F，10%溶液)，烏諾前列酮混懸液(G,10%混懸液)，米索前列醇混懸液(H，10%混懸液)，曲伏前列素混懸液(1，10%混懸液)，拉坦前列素混懸液(J，10%混懸液)，比馬前列素混懸液(K，10%混懸液)，吉美前列素混懸液(L，10%混懸液)的累積總量。在每種情形下，載體溶液是pH7.4磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)。圖3:通過Franz池(n=5)中分離的人體皮膚組織的7-[3-羥基-2-(3-羥基-4-苯氧基-1-丁烯基)-5-氧代環(huán)戊基]-5-庚烯酸N，N-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液(A，10%溶液)，6，9-環(huán)氧-11，15-二羥基-5，13-前列腺二烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液(B，10%溶液)，7-[3,5-二羥基-2-[3-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-l-丁烯基]環(huán)戊基]-5-庚烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液(C，10%溶液)，7-[2-[4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-l-丁烯基]-3，5-二羥基環(huán)戊基-5-庚烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽(D，10%溶液)，7-[3，5-二羥基-2-(3-羥基-4苯氧基-l-丁烯基)環(huán)戊基]4,5-庚二烯酸N，N-二乙氨基乙酯醋酸鹽溶液(E，10%溶液)，硫前列酮混懸液(F，10%混懸液)，前列腺素I2混懸液(G，10%混懸液)，氟前列醇混懸液(H，10%混懸液)，氯前列醇混懸液(1，10%混懸液)，芬前列林混懸液(J，10%混懸液)的累積總量。在上述各例中，載體溶液是pH7.4磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)。圖4:其中，^代表H，任一1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的烷氧基，1-12個碳原子的烯基，l-12個碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R2代表H，任一1-12個碳原子的垸基、1-12個碳原子的垸氧基，1-12個碳原子的烯基，1-12個碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R3代表H，任一1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基，1-12個碳原子的烯基，1-12個碳原子的炔基，芳基或雜芳基；X代表O，S，或NH;A—代表Cr，Br—，F(xiàn)—，I—，AcO—，檸檬酸根，或其它任何負離子；R代表支鏈或直鏈，-(CH2)n-，其中11=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，芳基或雜芳基；Z代表a(alpha)-鏈和Cx-Cy-R4代表Q(omega)-鏈；Cy代表前列腺素的環(huán)戊基系統(tǒng)。最佳實施方式11，15-二羥基-9-酮-13-前列烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽的制備將37.7g(0.1mol)11,15-二羥基-9-酮-13-前列烯酸鈉溶解在100ml乙腈中。反應(yīng)混合液中加入26.1g(0.1mol)2-溴-N,N-二乙基乙胺溴化氫鹽和8.6g碳酸氫鈉。反應(yīng)混合溶液在室溫下攪拌過夜。蒸干溶劑。反應(yīng)混合物中加入250ml乙酸乙酯，并用水洗三次，每次100ml。有機溶液用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。將6g醋酸攪拌加入反應(yīng)混合液。加入200ml己垸。過濾收集固體產(chǎn)品。干燥后得到42g易吸濕的目標產(chǎn)品，產(chǎn)率為81.8%。水中溶解度100mg/ml;元素分析C28H51N07;分子量513.37。理論值(％)C:65.47;H:10.01;N:2.73;0:21.80;實測值(%)C:65.42;H:10.03;N:2.70;0:21.85。'H-雇R(400MHz，D20):S:0.96(t，3H)，1.25-1.33(m，12H)，1,48-1.53(m，4H)1.55(t，6H)，1.68(m，2H)，2.08(m，1H)，2.18(s，3H)，2.21(m，2H)，2.25(t，2H)，2.77(m，1H)，3.22(m，4H)，3.50(m，2H)，3.76(m，1H)，3.90(m，1H)，4.52(m，2H)，5.65-5.69(m，2H)。實施方案N，N-二乙氨基乙基11,15-二乙酰氧基-9-酮-5，13-前列腺二烯酸-1-酰胺醋酸鹽的制備方法將43.7g(0.1mol)11,15-二乙酰氧基-9-酮-5,13-前列腺二烯酸溶解在300ml氯仿中。反應(yīng)混合物中加入20.6gN，N'-二環(huán)己基碳酰亞胺。反應(yīng)混合物中加入11.7gN，N-二乙基氨基乙胺溴化氫鹽?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。過濾除去固體。氯仿溶液用5%的碳酸氫鈉水溶液洗兩次，每次100ml，并用水洗三次，每次100ml。有機層用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。反應(yīng)混合物在攪拌下加入6g醋酸。加入200ml己垸。過濾收集固體產(chǎn)品。干燥后得到45g易吸濕的目標產(chǎn)品，產(chǎn)率為85.8%。水中溶解度100mg/ml。元素分析C34H59N09S;分子量657.90。理論值(%):C:62.07;H:9.04;N:2.13;0:21.89;S:4.87;實測值(%):C:62.02;H:9.06;N:2.11，0:21.95;S:4.86。'H陽NMR(400MHz，D20):5:0.95(t，3H)，1.25-1.33(m，14H)，1.54(m，2H)1.56(t，6H)，1.62(m，2H)，1.99(m，2H)，2.01(s，3H),2.02(s,3H)，2.05(s，3H)，2.10(m，1H)，2.18(s，3H)，2.35(t，2H)，2.77(m，1H)，3.22(m，4H)，3.35(m，2H)，3.89(m，2H)，3.97(m，1H)，4.02(m，1H)，4.60(m，1H)，5.45-5.69(m，2H)。9，11，15-三乙酰氧基-13前列烯酸N,N-二甲氨基乙硫醇酯醋酸鹽的制備將49.9g(0.1mol)9，11，15-三乙酰氧基-13前列烯酸溶解在300ml氯仿中。反應(yīng)混合液中加入20.6gN,N'-二環(huán)己基碳酰亞胺。反應(yīng)混合液中加入13.1g二甲氨基乙硫醇。混合液在室溫攪拌3小時。過濾除去固體。氯仿溶液用5%的碳酸氫鈉水溶液洗兩次，每次100ml，21以及用水洗三次，每次100ml。有機溶液用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。將6g醋酸攪拌加入至反應(yīng)混合液中。加入200ml己垸。過濾收集固體產(chǎn)品。干燥后得到45g易吸濕的產(chǎn)品，產(chǎn)率為85.8%。水中溶解度100mg/ml。元素分析C32H53N09;分子量657.9。理論值(％):C:64.51;H:8.97;N:2.35;0:24.17;實湖lj值(％):C:64.47;H:8.99;N:2.34，0:24.20。'H-NMR(400MHz，D20):S:0.95(t，3H)，1.25-1.31(m，6H)，1.54(m，2H)1.56(t，6H)，1.72(m，2H),1.95(m，2H)'2.01(s，3H)，2.02(s，3H)，2.10(m，1H)，2.18(s，3H),2.2(Hm，2H)，2.25(t，2H),2.30(m，2H)，3.18(m，1H)，3.22Cm，4H)，3.50(m，2H)，4.50(m，1H)，4.52(m，2H)，4.58(m，1H),5.45-5.69(m，4H)。9，11，15-三羥基-5，13-前列腺二烯酸二乙氨基乙酯醋酸鹽的合成方法將37.7g(0.1mol)9,11,15-二羥基-5，13-前列腺二烯酸鈉二乙氨基乙酯溶解在100ml乙腈中。反應(yīng)混合液中加入39g(0.15mol)2-溴-N，N-二乙基乙胺溴化氫鹽。反應(yīng)溶液在室溫攪拌反應(yīng)3小時。將8g碳酸氫鈉加入至反應(yīng)混合液?；旌弦菏覝叵吕^續(xù)攪拌2小時。蒸去溶劑。反應(yīng)混合物中加入250ml乙酸乙酯，混合物用水洗三次，每次100ml。有機溶液用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。反應(yīng)混合物中攪拌加入6g醋酸。加入200ml己烷。過濾收集固體產(chǎn)品。干燥后得到45g易吸濕的目標產(chǎn)品，產(chǎn)率為87.6%。水中溶解度100mg/ml;元素分析C2SH51N07;分子量513.71。理論值(％)C:65.47;H:10.01;N:2.73;0:21.80;實測值(％)C:65.42;H:10.03;N:2.70;0:21.85。ifi-NMR(400MHz,D20):S:0.96(t，3H)，1.25-1.33(m，6H)，1.48(m,2H),1.55(t，6H)，1.65(m，1H)，1.72(m，2H)，1.81(m，2H),1.92(m，2H)'1.96(m，2H),2.26(m，1H)，2.18(s，3H)，2.25(t，2H)，3,21(m,1H)，3.23(m，1H)，3.25(m，4H),3.52(m，2H)，3.86(m，1H)，4.52(m，2H)，5.65-5.69(m，4H)。9，11，15-三羥基-15-甲基-5，13-前列腺二烯酸N,N-二乙氨基乙酯醋酸鹽將60g聚合物固定化的三乙胺(3mol/g，100-200目)懸浮在lSOml氯仿中。將29.6g(O.lmol)9，11，15-三羥基-15-甲基-5，13-甜列腺二烯酸N,N-二乙氨基乙酯攪拌加入混合液中。43g(0.15mol)N，N-二乙基氨基乙基溴化物溴化氫加入混合物中，混合物在室溫下攪拌5小時。過濾去除高分子聚合物，用四氫呋喃洗三次，每次50ml。在混合液中攪拌加入8.2g(O.lmol)乙酸鈉。而后繼續(xù)攪拌2小時。過濾去除固體，用氯仿洗三次，每次50ml。將溶液真空濃縮至100ml。然后在溶液中加入300ml己垸。過濾收集固體產(chǎn)品，并用己垸洗三次，每次100ml。干燥后得到47g易吸濕的目標產(chǎn)品，產(chǎn)率為87.8%。水中溶解度100mg/ml;元素分析C28H51N07;分子量527.73;理論值(％):C:66.00;H:10.12;N:2.65;0:21.22;實測值(%)C:65.96;H:10.15;N:2.64;0:21.24。力-NMR(400MHz,D20):S:0.95(t，3H)，1.24-1.34(m，6H)，1.41(s，3H),1.47(m，2H)，1.56(t，6H)，1.65(m，1H)，1.72(m，2H)，1.82(m，2H)，1.92(m，2H)，1.97(m，2H)'2.26(m，1H)，2.18(s，3H)，2.25(t，2H)，3.21(m，1H)，3.23(m，1H)，3.25(m，4H)，3.52(m，2H),4.52(m，2H)，5.64-5.68(m，4H)。22工業(yè)實用性通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所示的前藥要優(yōu)于前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物。它們可以用于治療人或動物的任何前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物能夠治療的狀態(tài)。它們可以用于治療青光眼或高眼壓，可以治療男性勃起障礙和提高女性性興奮，降低全身血壓，用于人工流產(chǎn)，低血壓控制，抑制血小板聚集，治療肺疾病、腸胃疾病、休克、生殖疾病、不育癥等癥狀。權(quán)利要求1.通式(2)“結(jié)構(gòu)式2”所表示的化合物結(jié)構(gòu)式2其中，R1代表H，任一1-12碳原子的烷基，1-12碳原子的烷氧基，1-12碳原子的烯基，1-12碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R2代表H，任一1-12碳原子的烷基，1-12碳原子的烷氧基，1-12碳原子的烯基，1-12碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R3代表H，任一1-12碳原子的烷基，1-12碳原子的烷氧基，1-12碳原子的烯基，1-12碳原子的炔基，芳基或雜芳基；X代表O，S或NH；A-代表Cl-，Br-，F(xiàn)-，I-，AcO-，檸檬酸根，或其它任何負離子；R代表直鏈或支鏈，-(CH2)n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或雜芳基；Cx-Cy是-CH2-CH2-，-S-CH2-，-O-CH2-，-C≡C-，或-CH＝CH-；Z代表-(CH2)6-，-(CH2)n-，-(CH2)m-O-CH2-，-(CH2)m-S-CH2-，-CH2C≡C-(CH2)n-，-CH2C≡C-(CH2)n-O-CH2-，-CH2C≡C-(CH2)n-S-CH2-，-CH2-CO-(CH2)n-，-CH2-CH＝C＝CH-(CH2)n-，-CH2-CH＝C＝CH-O-(CH2)n-，-CH2-CH＝C＝CH-S-(CH2)n-，其中，m和n代表0到6之間的整數(shù)，包括0和6；R4代表其中，R5代表H，OH，乙?；?，丙?；?，異丁酰基，丁酰基，特戊?；祯；彤愇祯；籜3，X4和X5代表H，OH，Cl，F(xiàn)，OCH3，S-CH3，CH3，C2H5，CH＝CH2，CH2CH＝CH2和CF3；Y3和Y4分開時各自代表不同，可代表H，OH，OR5，OOH，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OCOC5H11，OCOC6H13，CH3，CH2OH，CH2OCOCH3，CH2OCOC2H5，CH2OCOC3H7，CH2OCOC4H9，Cl，F(xiàn)，Br，I，或者兩者結(jié)合共同代表一個O或兩個H；Y5代表CH2，NH，S或O；m和n是0到8之間的整數(shù)，包括0和8；代表其中，R5代表H，OH，乙?；?，丙酰基，異丁?；?，丁?；?，特戊?；祯；彤愇祯；?；X1和Y1分開時各自代表不同，可代表H，OH，OR5，OOH，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OCOC5H11，OCOC6H13，CH2-OH，Cl，F(xiàn)，Br，I，或者兩者結(jié)合共同代表一個O或兩個H；X2和Y2分開時各自代表不同，可代表H，OH，OOH，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OCOC5H11，OCOC6H13，CH2-OH，Cl，F(xiàn)，Br，I，或無(當虛線鍵為雙鍵時)或者兩者結(jié)合共同代表一個O或兩個H；Z1和Z2代表H，OH，OR5，OOH，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OCOC5H11，OCOC6H13，CH2-OH或Cl。W代表H，CH3，Cl，F(xiàn)，Br，I或OH；虛線鍵代表單鍵或雙鍵；所有的R，-(CH2)n-或-(CH2)m-基團可以是支鏈或直鏈，可以包含C，H，O，S或N原子，可以有單鍵、雙鍵和三鍵；任何CH2基團可以被O，S或NH取代。2.如權(quán)利要求1所述的通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所表示化合物的制備方法，其中所述化合物可由保護的前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物在偶合劑的作用下，與通式(3)"結(jié)構(gòu)式3"所示的化合物反應(yīng)制得，偶合劑包括N,N'-二環(huán)己基碳酰亞胺、N,N'-二異丙基碳酰亞胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N，-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-苯并三氮唑-N,N，N'，N，-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-l-基氧基三(一甲基氨基)磷鏠六氟磷酸鹽(BOP)等，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，R!代表H，任一l-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基，l-12個碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R2代表H，任一l-12個碳原子的垸基、1-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基，1-12個碳原子的炔基，芳基或者雜芳基；R代表支鏈或直鏈，-(CH2)n-，其中11=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10芳基或雜芳基，X代表O，S或NH;n=0,1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……3.如權(quán)利要求1所述的通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"所表示化合物的合成方法，其中所述化合物可由前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物的金屬鹽、有機堿鹽或固定化堿鹽與通式(4)"結(jié)構(gòu)式4"所表示的化合物反應(yīng)得到，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>結(jié)構(gòu)式4其中，R！代表H，任一1-12個碳原子的垸基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基，l-12個碳原子的炔基，芳基或者雜芳基；R2代表H，任一1-12個碳原子的垸基、1-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基，l-12個碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R3代表H，任一l-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基，l-12個碳原子的炔基，芳基或雜芳基；R代表支鏈或直鏈，-(CH2)n-，其中11=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或雜芳基；Z代表鹵素，或?qū)妆交酋；?，A—代表Cr，Br—，F(xiàn)，I—，AcO—，檸檬酸根，或其它任何負離子；n=0，1，2，3，4，5,6，7，8，9，10……4.如權(quán)利要求1所述的通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物或含有至少一種通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物作為活性成分的組合物，其可通過透皮給藥或口服的方式用于治療人或動物的任何可用前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物治療的狀態(tài)；前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物治療的狀態(tài)包括但不限于青光眼或高眼壓，男性勃起功能障礙和女性的性功能障礙，全身性高血壓，人工流產(chǎn)，控制低血壓，抑制血小板的凝聚，肺部疾病，胃腸道疾病，炎癥，休克，生殖疾病，不孕等癥狀。5.治療人或動物的任何前列腺素、前列腺環(huán)素及其相關(guān)物可以治療的狀態(tài)的方法，該方法通過在身體的任何部位透皮給藥的方式給予如權(quán)利要求1所述的通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物或含有至少一種通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物作為活性成分的組合物，并達到治療有效血漿濃度，其中透皮給藥方式包括溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠。6.治療男性勃起功能障礙或女性性功能障礙的方法，該方法通過對人或動物的生殖部位透皮給藥如權(quán)利要求1所述的通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物或含有至少一種通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物作為活性成分的組合物，并達到治療有效濃度，其中透皮給藥方式包括溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠。7.治療青光眼或高眼壓的方法，該方法通過對人或動物的眼部透皮給藥如權(quán)利要求1所述的通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物或含有至少一種通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物作為活性成分的組合物，并達到治療有效濃度，其中透皮給藥方式包括溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠。8.治療全身性高血壓的方法，該方法通過對人或動物的任何部位透皮給藥如權(quán)利要求1所述的通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物或含有至少一種通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物作為活性成分的組合物，并達到治療有效濃度，其中透皮給藥方式包括溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠。9.如權(quán)利要求1所述的通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物或含有至少一種通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物作為活性成分的組合物，其可以溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠等劑型透皮給藥至女性陰道用于人工流產(chǎn)。10.治療胃腸道潰瘍以及皮膚潰瘍的方法，該方法通過對人或動物的任何部位透皮給藥如權(quán)利要求l所述的通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物或含有至少一種通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物作為活性成分的組合物，并達到治療有效濃度，其中透皮給藥方式包括溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠。11.治療炎癥的方法，該方法通過對人或動物的眼睛或其他身體部位透皮給藥如權(quán)利要求1所述的通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物或含有至少一種通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物作為活性成分的組合物，并達到治療有效濃度。12.透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，含如權(quán)利要求1所述通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物或含有至少一種通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"表示的化合物作為活性成分的組合物，可用于治療人或動物的任何前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物可治療的狀態(tài)；以上所述系統(tǒng)可以是繃帶或貼片，其含有一包含活性物質(zhì)的基質(zhì)層和一非滲透的保護層，最優(yōu)選的系統(tǒng)是一活性物質(zhì)儲庫，含有一可滲透的面向皮膚的底部；通過控制釋放速度，該系統(tǒng)可使前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物穩(wěn)定在最佳治療血藥濃度從而提高療效并減少前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物的副作用。全文摘要通式(2)“結(jié)構(gòu)式2”中的新型的帶有正電荷的前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物的前藥已被設(shè)計并合成。上述通式(2)“結(jié)構(gòu)式2”所表示的化合物可以由保護的前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物與適當?shù)拇?、硫醇或胺與偶合劑反應(yīng)制備獲得，偶聯(lián)劑例如N，N’-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)、N，N’-二異丙基碳酰亞胺(DIC)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三唑-1基-氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸酯等。前藥分子中帶正電荷的氨基不僅大大提高了藥物在水中的溶解度，而且可以與生物膜的磷酸鹽端基負電荷鍵合，推動前藥分子進入細胞質(zhì)。實驗結(jié)果證明這些前藥透過人體皮膚的速度比前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物快了近1000倍。在血漿中，超過90％的前藥能在幾分鐘內(nèi)回到母藥結(jié)構(gòu)。這些前藥可用于治療人或動物的任何前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物可治療的狀態(tài)。在治療中，該前藥可通過透皮給藥，避免了前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物所產(chǎn)生的大多數(shù)副作用。通過前藥的控釋透皮給藥系統(tǒng)可以使血液中前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物的濃度穩(wěn)定在最佳的治療濃度，提升療效并減少前列腺素、前列腺環(huán)素及相關(guān)化合物產(chǎn)生的副作用。這些前藥的透皮給藥的另一大好處是給藥更加方便，特別是對兒童給藥。文檔編號C07C215/00GK101535240SQ200680055997公開日2009年9月16日申請日期2006年10月2日優(yōu)先權(quán)日2006年10月2日發(fā)明者于崇曦,徐麗娜申請人:于崇曦;上海泰飛爾生化技術(shù)有限公司